TW202100149A - 精神藥劑及其用途 - Google Patents

Abstract

本文揭示新型氨磺必利衍生物及其藥物組合物。與氨磺必利相比，本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物可具有更好的膜滲透性。本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物可單獨或與其它CNS活性劑聯合用於拮抗受試者中的多巴胺及/或血清素（例如5-HT_2a ）及/或α2受體。本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物可單獨或與其它CNS活性劑聯合用於治療一或多個回應於受試者中多巴胺及/或血清素（例如5-HT_2a ）及/或α2受體的調節的病症。本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物可單獨或與其它CNS活性劑聯合用於治療與腦中多巴胺及/或血清素水平異常相關的一或多個失調。 本文公開的氨磺必利R對映異構體和氨磺必利衍生物或其藥物組合物可單獨或與其它CNS活性劑聯合用於拮抗受試者中的血清素（例如5-HT_2a ，5-HT₇ ）受體。本文公開的氨磺必利R對映異構體和氨磺必利衍生物或其藥物組合物可單獨或與其它CNS活性劑聯合用於治療一或多個回應於受試者中血清素（例如5-HT_2a ，5-HT₇ ）受體的調節的病症。本文公開的氨磺必利R對映異構體和氨磺必利衍生物或其藥物組合物可單獨或與其它CNS活性劑聯合用於治療與腦中血清素水平異常相關的一或多個失調。

Description

精神藥劑及其用途

本發明一般性涉及用於治療神經精神性及/或心理疾病或障礙的藥物組合物及方法。

精神分裂症是一種慢性衰弱性精神疾病，影響約1%的人口。這種疾病表現為妄想行為，機能失調的思維，激動的身體運動，社交退縮，和抑鬱。精神分裂症患者遭受極度降低的生活品質，自殺可能性是一般人群的十倍。

多巴胺（特別是D₂ 和D₃ ）拮抗劑被公認為可改善精神分裂症的症狀，並且幾十年來一直在臨床上使用。在過去的二十年中，已經認識到精神分裂症的治療與許多精神疾病一樣，受益於包括血清素受體和腎上腺素受體在內的多種受體的參與。即使如此，實際上數十種已批准用於治療精神分裂症的藥物在許多患者中仍然治療效果不佳。現有藥劑的副作用包括：運動障礙，失靜，體重增加，情緒障礙，性功能障礙，鎮靜，體位性低血壓，過度唾液分泌，和（在某些情況下）粒性白血球缺乏症。

氨磺必利（4-氨基-N-（（（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基）-5-（乙基磺醯基）） - 2-甲氧基苯甲醯胺）是1981年獲得專利的抗精神病藥物。氨磺必利選擇性地與人多巴胺D₂ (K_i 2.8 nM)和D₃ (K_i 3.2 nM)受體亞型結合，而對D₁ ，D₄ 和D₅ 受體亞型沒有任何親和力。與典型和非典型的精神抑制藥不同，氨磺必利對血清素，α-腎上腺素，組胺受體亞型，毒蕈堿受體，和σ位點表現出低親和力，儘管它也被證明可與低雙位數nM K_i 的5-HT_2B 和HT_7a 受體結合。氨磺必利與5-HT受體結合的這種能力被認為會使得氨磺必利具有治療抑鬱症的症狀的能力（有時在精神分裂症患者中有所體現）。有趣的是，與其他抗精神病藥物相比，未發現氨磺必利對5-HT_2a 受體具有任何活性。

儘管氨磺必利具有獨特的活性，氨磺必利穿越血腦屏障（BBB）以與腦中受體相互作用的能力較低。在2014年的一項研究中，氨磺必利穿過PAMPA膜（P_e ）的被動擴散在所測試的30種精神病藥物中最低。因此，氨磺必利的劑量很高，通常為400至800 mg/d（儘管如此，高達1,200 mg /天並不罕見）。如此高的劑量可能對接受治療的受試者產生不利影響。

在此提供新型氨磺必利衍生物及其藥物組合物。在一些示例中，本文公開的氨磺必利衍生物是多巴胺及/或5血清素拮抗劑。在一些示例中，與氨磺必利相比，本文公開的氨磺必利衍生物具有改善的膜（例如BBB）滲透性。在一些示例中，氨磺必利衍生物可充當中樞神經系統（CNS）多巴胺及/或血清素拮抗劑。這些氨磺必利衍生物具有本文公開的式I，式IA，式IB或式IC的結構，包括其藥學上可接受的鹽，和其立體異構體（例如，式I-S，式I-R，式IA-S，式IA-R，式IB-S，式IB-R，式IC-S，和式IC-R）。在此還提供本文公開的氨磺必利衍生物的氘代類似物。

在此也提供將多巴胺及/或血清素（例如，5-HT_2a ）及/或α-2腎上腺素（α2）受體拮抗劑遞送至受試者大腦的方法，包括向受試者給予本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物；並且腦中的多巴胺及/或血清素及/或α2受體拮抗劑水平高於以相當的劑量給予的氨磺必利。

在此還提供用於拮抗受試者中的多巴胺及/或血清素（例如，5-HT_2a ）及/或α2受體的方法，包括以單獨或與其他CNS活性劑聯合的方式向受試者給予本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物。

在此進一步提供治療回應於受試者中多巴胺及/或血清素（例如，5-HT_2a ）及/或α2受體的調節的一或多個病症的方法，包括以單獨或與其他CNS活性劑聯合的方式向受試者給予本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物。

在此更進一步提供用於治療與腦中多巴胺及/或血清素水平的異常相關的一或多個失調的方法，包括以單獨或與其他CNS活性劑聯合的方式向受試者給予本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物。

回應於多巴胺及/或血清素（例如，5-HT_2a ）及/或α2受體的病症及/或與腦中多巴胺及/或血清素水平的異常相關的失調的例子係包括但不限於例如精神疾病。精神疾病的實例包括但不限於精神分裂症，精神分裂症症狀，情感分裂性障礙，鬱躁症，抑鬱症，強迫症，帕金森精神病，阿爾茨海默精神病，對立違抗性障礙，攻擊性，自殺性，敵意，人格障礙，慢性疲勞綜合征，精神分裂症的主要陰性症狀，查理斯邦內特綜合征，自閉症，和妥瑞症。

在此也提供將血清素（例如，5-HT_2a ，5- HT₇ ）受體拮抗劑遞送至受試者大腦的方法，包括向受試者給予本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物；並且腦中的血清素受體拮抗劑水平高於以相當的劑量給予的氨磺必利（外消旋混合物）。

在此還提供用於拮抗受試者中的血清素（例如，5-HT_2a ，5- HT₇ ）受體的方法，包括以單獨或與其他CNS活性劑聯合的方式向受試者給予氨磺必利的R異構體及/或本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物。

在此進一步提供治療回應於受試者中血清素（例如，5-HT_2a ，5- HT₇ ）受體的調節的一或多個病症的方法，包括以單獨或與其他CNS活性劑聯合的方式向受試者給予本文公開的氨磺必利的R異構體及/或氨磺必利衍生物或其藥物組合物。

在此更進一步提供用於治療與腦中血清素水平的異常相關的一或多個失調的方法，包括以單獨或與其他CNS活性劑聯合的方式向受試者給予本文公開的氨磺必利的R異構體及/或氨磺必利衍生物或其藥物組合物。

回應於血清素（例如，5-HT_2a ，5- HT₇ ）受體的病症及/或與腦中血清素水平的異常相關的失調的例子係包括但不限於例如精神疾病。精神疾病的實例包括但不限於精神分裂症，精神分裂症症狀，情感分裂性障礙，鬱躁症，抑鬱症，強迫症，帕金森精神病，阿爾茨海默精神病，對立違抗性障礙，攻擊性，自殺性，敵意，人格障礙，慢性疲勞綜合征，精神分裂症的主要陰性症狀，查理斯邦內特綜合征，自閉症，和妥瑞症。

如本文公開，氨磺必利的4-氨基取代衍生物（也稱作4-氨基氨磺必利衍生物和4-氨基取代的氨磺必利衍生物）顯示出改善的膜（例如，BBB）滲透性並可以低於氨磺必利的劑量用於標靶腦中的相關受體，與氨磺必利相比，對接受治療的受試者具有更少副作用。例如，製備了4-氨基取代的氨磺必利衍生物化合物102（也稱作LB-102，N-甲基氨磺必利和4-甲氨基取代的氨磺必利衍生物）（例子1和2）並且與氨磺必利相比（例子4，在pH 7.4下改善216.7倍，在pH 5下改善87.5倍）顯示了意想不到的高膜滲透性。還製備了化合物102的立體異構體（化合物103和化合物104）（例子3），以及其他4-氨基氨磺必利衍生物化合物105至110。此外，4-氨基取代的氨磺必利衍生物顯示了與多巴胺D₂ 受體和各種CNS受體的有效結合（例子5-7）。意想不到的是，4-氨基取代的氨磺必利衍生物顯示出α2（例如，α2A，α2B，和α2C）受體拮抗作用（表4，例子7），而氨磺必利對α2受體表現出低親和力。4-氨基取代的氨磺必利衍生物顯示出5-HT_2a 受體拮抗作用（表4，例子7），而未發現氨磺必利對5-HT_2a 受體具有任何活性。此外，化合物102和化合物103在新物體辨識（NOR）試驗（例子8）中在大鼠中顯示恢復已知物體探索舉動，在新型和熟悉物體之間辨別能力受損。在苯丙胺誘導的運動活性（LMA）試驗中，化合物102和103的標準化安非他明過度活性在統計學上優於氨磺必利或不能與之區分（例子9）。此外，化合物102的立體異構體（化合物103和化合物104）在其與5-HT₇ 受體的結合中顯示出意想不到的K_i ，其中R對映異構體（化合物104）提供16nM的K_i ，相比之下，S對映異構體（化合物103）的K_i 為> 1,000 nM（例子10）。與氨磺必利的S對映異構體相比，氨磺必利R對映異構體顯示出意想不到的低K_i （圖4）。 4-氨基取代的氨磺必利衍生物 在此提供具有式I所示結構的氨磺必利衍生物：

式I 包括其藥學上可接受的鹽和立體異構體，其中：₁ 是

或

；且 X和Z相同或不同，並且獨立地選自氫，烷基（分支或未分支，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，和仲丁基），烯基（分支或未分支，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，和仲丁基），炔基（分支或未分支，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，和叔丁基），環烷基（例如環丙基，環丁基，環戊基，和環己基），環烷基烷基（例如環丙基甲基，環丁基乙基，和環戊基乙基），雜環基，雜環基烷基，芳基（例如苯基，萘基，四氫萘基，茚滿基，和聯苯基），芳烷基（例如-CH₂ C₆ H₅ 和-C₂ H₅ C₆ H₅ ），雜芳基烷基（例如-CH₂ C₆ H₄ N和-C₂ H₅ C₆ H₄ N），以及具有一個或兩個或三個或更多個雜環原子的雜芳基（如吡啶，吡咯，呋喃，噻吩，或嘧啶），任選地烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基烷基，和雜芳基進一步被一或多個取代基取代，所述取代基選自諸如氯，溴，和氟的鹵素，胺，羥基，羧酸，硝基，羰基，和其它本文定義的烷基和芳基；前提條件是X和Z中至少有一個不是氫。

在一些示例中，氨磺必利衍生物是具有式I-S的結構的立體異構體：

式I-S 包括其藥學上可接受的鹽，其中Z，X，和R₁ 與式I中的上述限定相同。

在一些示例中，氨磺必利衍生物是具有式I-R的結構的立體異構體：

式I-R 包括其藥學上可接受的鹽，其中Z，X，和R₁ 與式I中的上述限定相同。

在一些示例中，氨磺必利衍生物是氨磺必利的4-氨基取代衍生物，具有式IA的結構：

式IA 包括其藥學上可接受的鹽和立體異構體，且X和Z與式I中的上述限定相同。

在一些示例中，氨磺必利的4-氨基取代衍生物是具有式IA-S的結構的立體異構體：

式IA-S 包括其藥學上可接受的鹽，且X和Z的限定與式I中的上述限定相同。

在一些示例中，氨磺必利的4-氨基取代衍生物是具有式IA-R的結構的異構體：

式IA-R 包括其藥學上可接受的鹽，且X和Z與式I中的上述限定相同。

在一些示例中，氨磺必利衍生物是氨磺必利的4-氨基取代衍生物，具有式IB的結構：

式IB 包括其藥學上可接受的鹽和立體異構體，且Z與式I的上述限定相同，前提條件是Z不為H。

在一些示例中，氨磺必利的4-氨基取代衍生物是具有式IB-S的立體異構體：

式IB-S 包括其藥學上可接受的鹽，且Z與式I中的上述限定相同，前提條件是Z不為H。

在一些示例中，氨磺必利的4-氨基取代衍生物是具有式IB-R的結構的立體異構體：

式IB-R 包括其藥學上可接受的鹽，且Z與式I中的上述限定相同，前提條件是Z不為H。

在一些示例中，氨磺必利衍生物具有式IC的結構：

式IC 包括其藥學上可接受的鹽和立體異構體，且Z與式I中的上述限定相同，前提條件是Z不為H。

在一些示例中，氨磺必利衍生物是具有式IC-S的結構的立體異構體：

式IC-S 包括其藥學上可接受的鹽，且Z與式I中的上述限定相同，前提條件是Z不為H。

在一些示例中，氨磺必利衍生物是具有式IC-R的結構的立體異構體：

式IC-R 包括其藥學上可接受的鹽，且Z與式I中的上述限定相同，前提條件是Z不為H。

在一些示例中，本文公開的氨磺必利衍生物的膜（例如BBB）滲透性大於氨磺必利。在一些示例中，本文公開的氨磺必利衍生物是多巴胺及/或血清素及/或α2拮抗劑。例如，本文公開的氨磺必利衍生物與多巴胺D₂ 及/或D₃ 受體結合。在一些示例中，相比多巴胺D₁ ，D₄ ，及/或D₅ 受體，本文公開的氨磺必利衍生物更為選擇性地結合多巴胺D₂ 及/或D₃ 受體。在一些示例中，本文公開的氨磺必利衍生物能夠與CNS中的多巴胺及/或血清素及/或α2受體相互作用。

在此還提供本文公開的氨磺必利衍生物的氘代類似物，其中氨磺必利衍生物的一或多個氫被氘取代。在一些示例中，氘代類似物中的一或多個氘的存在水平是天然豐度水平的至少100倍。

在此提供藥物組合物，其包含一或多個本文公開的氨磺必利衍生物及其氘代類似物和藥學上可接受的載體。在一些示例中，藥物組合物包含的一或多個氨磺必利衍生物基本上是對映體純的，且這種藥物組合物也稱作基本上對映體純的藥物組合物。在一些示例中，術語「基本上對映體純的」是指對映體純度為約50%或更高，約60%或更高，約70%或更高，約80%或更高，約90%或更高，約95%或更高，或約98%或更高。

在此還提供將多巴胺及/或血清素（例如，5-HT_2a ）及/或α2受體拮抗劑遞送至受試者大腦的方法，包括向受試者給予本文公開的一或多個氨磺必利衍生物及其氘代類似物，或其藥物組合物；且大腦中的多巴胺及/或血清素（例如5-HT_2a ）及/或α2受體拮抗劑水平高於以相當劑量給予受試者的氨磺必利。在一些示例中，氨磺必利衍生物，氘代類似物及/或藥物組合物是基本上對映體純的。

在此還提供拮抗受試者中的多巴胺及/或血清素（例如，5-HT_2a ）及/或α2受體的方法，包括以單獨或與CNS活性劑聯合的方式向受試者給予本文公開的一或多個氨磺必利衍生物及其氘代類似物或其藥物組合物。在一些示例中，氨磺必利衍生物，氘代類似物，及/或藥物組合物是基本上對映體純的。

在此還提供用於治療回應於受試者中多巴胺及/或血清素（例如5-HT_2a ）及/或α2受體的調節的一或多個病症的方法，包括以單獨或與其他CNS活性劑聯合的方式向受試者給予治療有效量的一或多個本文公開的氨磺必利衍生物及其氘代類似物，或其藥物組合物。在一些示例中，氨磺必利衍生物，氘代類似物，及/或藥物組合物是基本上對映體純的。

在此提供用於治療與受試者大腦中多巴胺及/或血清素水平的異常相關的一或多個失調的方法，包括向受試者給予治療有效量的一或多個本文公開的氨磺必利衍生物及其氘代類似物，或其藥物組合物。在一些示例中，氨磺必利衍生物，氘代類似物，及/或藥物組合物是基本上對映體純的。

在一些示例中，本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物的治療有效量低於氨磺必利的治療有效量。因此，本文公開的方法可對接受治療的受試者產生更少的不良事件。

在此還提供將多巴胺及/或血清素（例如，5-HT_2a ，5-HT₇ ）及/或α2受體拮抗劑遞送至受試者大腦的方法，包括向受試者給予本文公開的一或多個氨磺必利衍生物及其氘代類似物，或其藥物組合物；且大腦中的多巴胺及/或血清素（例如5-HT_2a ，5-HT₇ ）及/或α2受體拮抗劑水平高於以相當劑量給予受試者的氨磺必利（外消旋混合物）。在一些示例中，氨磺必利衍生物，氘代類似物及/或藥物組合物是基本上對映體純的。

在此還提供拮抗受試者中的多巴胺及/或血清素（例如，5-HT_2a ，5-HT₇ ）及/或α2受體的方法，包括以單獨或與CNS活性劑聯合的方式向受試者給予本文公開的氨磺必利R對映異構體，氨磺必利衍生物及其氘代類似物或其藥物組合物的一或多個。在一些示例中，氨磺必利衍生物，氘代類似物，及/或藥物組合物是基本上對映體純的。

在此還提供用於治療回應於受試者中多巴胺及/或血清素（例如5-HT_2a ，5-HT₇ ）及/或α2受體的調節的一或多個病症的方法，包括以單獨或與其他CNS活性劑聯合的方式向受試者給予治療有效量的本文公開的氨磺必利的R對映異構體，氨磺必利衍生物及其氘代類似物或其藥物組合物的一或多個。在一些示例中，氨磺必利衍生物，氘代類似物，及/或藥物組合物是基本上對映體純的。

在此提供用於治療與受試者大腦中多巴胺及/或血清素水平的異常相關的一或多個失調的方法，包括向受試者給予治療有效量的本文公開的氨磺必利的R對映異構體，氨磺必利衍生物及其氘代類似物，或其藥物組合物的一或多個。在一些示例中，氨磺必利衍生物，氘代類似物，及/或藥物組合物是基本上對映體純的。

在一些示例中，本文公開的氨磺必利R對映異構體，氨磺必利衍生物或其藥物組合物的治療有效量低於氨磺必利的治療有效量。因此，本文公開的方法可對接受治療的受試者產生更少的不良事件。

回應於多巴胺及/或血清素（例如，5-HT_2a ，5-HT₇ ）及/或α2受體的調節的病症及/或與腦中多巴胺及/或血清素水平的異常相關的失調的例子例如包括但不限於精神疾病。精神疾病的例子係包括但不限於精神分裂症，精神分裂症的症狀，情感分裂性障礙，鬱躁症，抑鬱症，強迫症，帕金森精神病，阿爾茨海默精神病，對立違抗性障礙，侵略性，自殺性，敵意，人格障礙，自閉症，慢性疲勞綜合征，精神分裂症的主要陰性症狀，查理斯邦內特綜合征，和妥瑞症。

如本文所用，「一」，「一個」，和「該」的單數包括複數指代，除非上下文另有明確說明。例如，術語「細胞」包括多個細胞，包括其混合物。類似地，除非上下文另有明確說明，否則將「化合物」用於本文所述的藥物製劑的製備或治療包括使用一或多個本發明的化合物以進行這種治療或製備。

如本文所用，術語「包括」旨在表示組合物和方法包括所列舉的元素，但不排除其他元素。因此，基本上由本文定義的元素構成的組合物不排除來自分離和純化方法以及藥學上可接受載體的痕量污染物，例如磷酸鹽緩衝鹽水，防腐劑等。「由......構成」應指排除多於其他成分的痕量元素和用於給予本發明組合物的實質方法步驟。由每個過渡術語定義的示例都在本發明的範圍內。

術語「烷基」是指僅由碳和氫原子群組成的直鏈或支化烴鏈自由基，不具有不飽和度。除非另有說明，術語「烷基」是指具有一個，兩個，三個，四個，五個，六個，七個或八個碳原子（例如，一至六個碳原子，或一至四個碳原子）的基團，並且通過單鍵與分子的其餘部分連接。烷基的例子係包括但不限於甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，仲丁基，正戊基，和仲戊基。

術語「烯基」是指含有碳-碳雙鍵的脂族烴基，其可以是直鏈或分支鏈。除非另有說明，術語「烯基」是指具有2，3，4，5，6，7，8，9或10個碳原子的基團，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基（烯丙基），異丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，和2-丁烯基。

術語「炔基」是指具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或分支鏈烴基自由基。除非另有說明，術語「炔基」是指具有2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12個碳原子（例如，2至10，2至10個碳原子）的基團，例如乙炔基，丙炔基，和丁炔基。

術語「環烷基」表示3，4，5，6，7，8，9，10，11或12個碳原子的非芳族單環或多環環體系，例如環丙基，環丁基，環戊基，和環己基。

術語「環烷基烷基」是指與如上定義的烷基直接鍵合的如上定義的環烷基。

術語「芳基」是指具有6至20個碳原子的單環或多環芳族自由基，例如苯基，萘基，四氫萘基，茚滿基，和聯苯基。

術語「芳基烷基」是指與如上定義的烷基直接鍵合的如上定義的芳基，例如-CH₂ C₆ H₅ ，和-C₂ H₅ C₆ H₅ 。

術語「雜環基」是指非芳族3至15元環自由基，其由碳原子和至少一個選自氮，磷，氧，和硫的雜原子構成。雜環自由基可以是單環，雙環，三環或四環環體系，其可以包括稠合，橋連或螺環體系，且雜環自由基中的氮，磷，碳，氧或硫原子可任選地氧化至各種氧化態。另外，氮原子可任選地季銨化。

術語「雜環基烷基」是指與如上定義的烷基直接鍵合的如上定義的雜環基。

術語「雜芳基」是指任選取代的5-14元芳環，其具有一或多個選自N，O，和S的雜環原子作為環原子。雜芳基可以是單環，雙環或三環環系。此類雜芳環自由基的例子係包括但不限於噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡咯基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，苯並呋喃基，吲哚基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，哢唑基，喹啉基，和異喹啉基。

術語「雜芳基烷基」是指與如上定義的烷基直接鍵合的如上定義的雜芳基，例如-CH₂ C₆ H₄ N，和-C₂ H₅ C₆ H₄ N。

術語「受試者」是指哺乳動物，例如家養寵物（例如，狗或貓）或人。 在一些示例中，受試者是人。

短語「有效量」是指當給予受試者或患者來治療疾病時足以使這種治療對疾病起效的量。

「治療（treatment）」或「治療（treating）」包括（1）抑制經受或呈現疾病的病狀或症狀的受試者或患者的疾病（例如，阻止病狀及/或症狀的進一步發展），（2）改善經受或呈現疾病的病狀或症狀的受試者或患者的疾病（例如，逆轉病狀及/或症狀），及/或（3）使經歷或呈現疾病的病狀或症狀的受試者或患者的疾病發生任意可衡量的減輕。

術語「藥學上可接受的載體」是指在接受給藥的患者中不引起過敏反應或其他不良反應並且與製劑中的其他成分相容的載體。藥學上可接受的載體包括，例如，針對預期給藥形式適當選擇的藥物稀釋劑，賦形劑或載體，並且與一般藥學實踐一致。例如，固體載體/稀釋劑包括但不限於樹膠，澱粉（例如玉米澱粉，預膠化澱粉），糖（例如乳糖，甘露醇，蔗糖，右旋糖），纖維素材料（例如，微晶纖維素），丙烯酸酯（例如，聚甲基丙烯酸酯），碳酸鈣，氧化鎂，滑石，或其混合物。藥學上可接受的載體可進一步包含少量輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑，防腐劑或緩衝劑，其增強治療劑的保質期或有效性。

本文使用的術語「鹽」不受限制，只要該鹽通過氨磺必利衍生物的化合物形成並且在藥學上可接受；鹽的優選例子係包括氫鹵化物鹽（例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽等），無機酸鹽（例如，硫酸鹽，硝酸鹽，高氯酸鹽，磷酸鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽等），有機羧酸鹽（例如，乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽等），有機磺酸鹽（例如，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，樟腦磺酸鹽等），氨基酸鹽（例如，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽等），季銨鹽等。此外，鹽酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽，乙酸鹽等優選作為本文公開的氨磺必利衍生物的「藥理學上可接受的鹽」。

本文公開的氨磺必利衍生物的異構體（例如，幾何異構體，光學異構體，旋轉異構體，互變異構體等）可使用一般分離方法純化為單一異構體，包括例如重結晶，諸如非對映體鹽方法的光學拆分，酶分餾方法，各種色譜法（例如，薄層色譜法，柱色譜法，玻璃色譜法等）。 藥物製劑和給藥途徑

本文公開的氨磺必利衍生物及/或其氘代類似物可通過多種途徑給藥，包括口服和注射（例如皮下，靜脈內，和腹膜內）。本文公開的氨磺必利衍生物可製備成用於所公開方法的藥物組合物。此類組合物根據可接受的藥學方法製備，例如雷明頓藥物科學（Remington’s Pharmaceutical Sciences），第17版，Alfonso R. Gennaro編，麥克出版公司（Mack Publishing Company），賓夕法尼亞伊頓（1985）中描述的方法，其通過引用併入本文。

本文公開的氨磺必利衍生物及/或其氘代類似物可以固體或液體劑型的形式口服給藥。在兩者中，本文公開的氨磺必利衍生物化合物可被包裹在材料中，以保護其免受酸和其它可能使化合物失活的自然條件的作用。本文公開的氨磺必利衍生物可配製成水溶液，液體分散體，（可攝入的）片劑，口含片劑，錠劑，膠囊，酏劑，懸液，糖漿，和板劑（wafer）。口服劑型可包括本領域已知的賦形劑，例如粘合劑，崩解劑，矯味劑，抗氧化劑，和防腐劑。液體劑型可包括稀釋劑，例如鹽水或水性緩衝液。

本文公開的氨磺必利衍生物及/或其氘代類似物也可通過注射來給藥。適於注射的製劑可包括無菌水溶液（水溶性的）或分散體，和用於臨時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。藥物組合物可以是無菌的，並且可以是易於注射程度的液體。它在製造和儲存條件下可以是穩定的，並且可以防止諸如細菌和真菌的微生物的污染作用。藥學上可接受的載體可以是溶劑或分散媒體，其含有例如水，乙醇，多元醇（例如甘油，丙二醇，和液體聚乙二醇），其合適的混合物，和植物油。例如，可通過使用諸如卵磷脂的塗層，通過在分散的情況下維持所需的細微性和通過使用表面活性劑來保持適當的流動性。可通過諸如對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，和抗壞血酸的各種抗細菌劑和抗真菌劑來防止微生物的作用。在許多情況下，優選在組合物中包括等滲劑，例如糖，氯化鈉，或諸如甘露醇和山梨糖醇的多元醇。通過在組合物中包括延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁或明膠，可實現可注射組合物的延長吸收。

將治療化合物以所需的量摻入適當的溶劑中，並依須求利用上文列舉的成分中的一種或組合，然後過濾滅菌，藉此可製備無菌可注射溶液。通常，將治療化合物摻入無菌載體中來製備分散體，所述無菌載體含有基礎分散媒體和來自上文列舉的那些所需的其他成分。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，製備方法包括真空乾燥和冷凍乾燥，其產生活性成分（即治療化合物）的粉末以及來自之前的經無菌過濾的溶液的任意其他所需成分。

給予受試者的化合物的實際劑量可以通過物理和生理因素決定，例如年齡，性別，體重，病症的嚴重程度，待治療疾病的類型，既往或同時的治療幹預，受試者的特發性和給藥途徑。這些因素可由技藝人士決定。負責給藥的從業者通常將決定組合物中活性成分的濃度和個體受試者的適當劑量。

在一個示例中，給予人受試者約0.01 mg/kg至約100 mg/kg的日劑量。

考慮了單劑量或多劑量的化合物。本領域一般技藝人士僅使用一般實驗即可決定遞送多劑量的所需時間間隔。例如，可以約12小時的間隔向受試者每天給予兩劑。在一些示例中，化合物每天給予一次。

本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物可通過一般方案給藥。如本文所用，一般方案是指預定的指定時間段。一般方案可包括相同時長的時間段或不同時長的時間段，只要方案是預定的。例如，一般方案可能涉及每天給藥兩次，每天給藥，每兩天給藥，每三天給藥，每四天給藥，每五天給藥，每六天給藥，每週給藥，每月給藥或在其之間的任何設定的天數或周數。或者，預定的一般方案可涉及在第一周每天給藥兩次，之後數月每天給藥。在其他示例中，本發明提供的本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物可口服，並且其時機取決於或不取決於食物攝取。因此，例如，可每天早晨及/或每天晚上服用藥劑，無論受試者何時用食或將要用食。 聯合治療

除了用作單一療法之外，本文公開的氨磺必利衍生物或其藥物組合物還可用於聯合治療。有效的聯合治療可以用單一藥物組合物或藥理學製劑實現，所述藥物組合物或藥理學製劑包括同時給藥的兩種藥劑或兩種不同的藥物組合物或藥理學製劑，其中一種組合物包括本發明的化合物，另一種包括第二藥劑。 或者，治療可在其他藥劑治療之前或之後，間隔數分鐘至數月。

另外的一或多個藥劑可選自可用於治療心理障礙的任何藥劑或多種藥劑，例如用於治療多巴胺，血清素，組胺或谷氨酸不均衡的任何藥劑或多種藥劑及/或α2。 在一個示例中，另外的藥劑或試劑可用於改善心理功能，例如抗精神病藥物，例如喹硫平，卓樂定，再普樂，魯拉西酮，奧氮平，利培酮，伊潘立酮，齊拉西酮，氯氮平，氟呱啶醇，氯丙嗪，西酞普蘭(citrlopram)，依他普侖，帕羅西汀，氟西汀，氟伏沙明，舍曲林，地文拉法辛，度洛西汀，米那普侖，文拉法辛，維拉佐酮，及其組合。 氨磺必利衍生物的合成

本發明的本文公開的氨磺必利衍生物可由氨磺必利（4-氨基-N-（（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基）-5-（乙基磺醯基））- 2-甲氧基苯甲醯胺）製備，氨磺必利容易獲得。氨磺必利的合成例如在美國專利第4,401,822中有描述。

用於製備式IB化合物的以下合成可進行調整以製備本發明的其他化合物，例如式I，IA，和IC的化合物。式IB化合物可以通過以下步驟製備：（a）用羧酸和其相應的酸酐的混合物處理氨磺必利以獲得相應的醯胺，（b）用例如硼烷：二甲基硫醚的合適的還原劑將醯胺還原成胺以形成式IB化合物：

式IB 其中Z與上文同樣限定，且Z = -C-R。 該反應方案如下所示：

方案1.  氨磺必利衍生物的製備

類似地，式IA化合物可通過用相應的X基團進一步取代相應的式IB化合物中的N-H來製備；式IC化合物可通過相應的式IB化合物中苯胺的醯化及後續的還原來製備。

另外，使氨磺必利與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應以提供相應的醯胺，然後通過還原劑（例如，NaBH₄ ，DMS: BH₃ ，Red-Al，和 LiAlH₄ ）還原以提供相應的4-甲氨基取代的氨磺必利衍生物，藉此可製備4-甲氨基取代的氨磺必利衍生物。

方案2.  4-甲氨基取代的氨磺必利衍生物的製備

本文公開的氨磺必利衍生物的立體異構體可通過使用氨磺必利的相應立體異構體作為起始材料而類似地製備。例如，（（S）-4-氨基-N-（（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基）-5-（乙基磺醯基））-2-甲氧基苯甲醯胺的合成可根據美國專利第6,169,094號中的描述來進行，其通過引用併入本文。氨磺必利衍生物的S異構體可以使用氨磺必利的S異構體製備（方案3和4）。氨磺必利衍生物的R異構體可以使用氨磺必利的R異構體類似地製備。

方案3.  氨磺必利衍生物的製備 (以S-異構體為例)

方案4.  4-甲氨基取代的氨磺必利衍生物(S-異構體)的製備

當式I的氨磺必利衍生物的Z或X均不為氫時，氨磺必利衍生物（二取代的4-氨基氨磺必利衍生物）可通過4-氨基的兩步取代來製備。首先，如上所示，用Z或X第一取代基取代4-氨基，得到單取代的4-氨基氨磺必利衍生物；然後在單取代的4-氨基氨磺必利衍生物的4-氨基處進一步進行第二取代，得到所需的二取代的4-氨基氨磺必利衍生物。參照例如例子3C和3D。

已參考示例和說明性的例子描述了本發明，本領域技藝人士可理解對所描述和示出的本發明進行不脫離說明書中公開的本發明的精神和範圍的修改。列出了例子以幫助理解本發明，但並不意圖也不應該解釋為以任何方式限制其範圍。這些例子不包括傳統方法的詳細描述。這些方法是本領域一般技藝人士所熟知的，並在許多出版物中有所描述。此外，上文和以下例子中引用的所有參考文件都通過引用其整體併入本文，如同在本文中完全闡述一樣。 例子 例子1:  4-甲醯胺-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(化合物1)的合成

化合物1

在5-10°C下向4-氨基-N-（（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基）-5-（乙基磺醯基））-2-甲氧基苯甲醯胺（2g，5.5 mmol）在20 mL甲酸中的溶液中分批添加乙酸酐（0.68 g，6.6 mmol）。 在室溫下整夜攪拌反應混合物，並在5-10°C下小心地倒入K₂ CO₃ 水溶液中。加入固體NaCl，用CHCl₃ 萃取混合物。用Na₂ SO₄ 將合併的有機萃取物整夜乾燥，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物通過柱色譜在矽膠上純化，用CHCl₃ 中的5-10%MeOH洗提，以得到1.82 g（83%）黃色膠狀物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 　 1.1 (t, 3H, CH₃ ), 1.3 (t, 3H, CH₃ ) 1.6 (br s, 2H), 1.7 (br s, 2H), 1.9 (br s, 1H), 2.3 (br s, 2H), 2.7 (br s, 1H), 2.9 (br s, 1H), 3.2 (q, 2H), 3.3 (br s, 1H), 3.4 (br s, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.1 (s, 3H, OCH₃ ), 8.4 (br s, 1H, NH), 8.5 (s, 1H, H_ar ), 8.6 (s, 1H, H_ar ), 8.7 (s, 1H, CHO), 10.1 (s, 1H, NH).  預期摩爾重量 [C₁₈ H₂₇ N₃ O₅ S]: 397.2，觀察到的摩爾重量398.1 [M + H⁺ ]。 例子2:  4-甲氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺 (化合物102)的合成

化合物102

在5-10°C下向4-甲醯胺-N-（（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基）-5-（乙基磺醯基））-2-甲氧基苯甲醯胺（化合物1，1.82 g，4.6 mmol）在80 mL THF中的溶液中分批添加BH₃ ^. Me₂ S (1.09 mL, 11.5 mmol)。在60 °C下將反應混合物攪拌3 h，並通過MeOH (40 mL)小心地猝滅。將反應混合物用10%HCl（15mL）酸化，並將混合物在60℃下整夜攪拌。溶劑在減壓下蒸發，將殘餘物水溶液用H₂ O稀釋並用NaOH水溶液鹼化至pH10。用CHCl₃ 萃取混合物，用Na₂ SO₄ 乾燥合併的有機萃取物並蒸發。殘餘物通過柱色譜在矽膠上純化，用CHCl₃ 中的5-10%MeOH洗提，然後通過RP-HPLC純化，用MeCN-H₂ O + 0.1%TFA梯度洗提。將含有目標物質的級分在減壓下部分蒸發，用NaOH水溶液鹼化至pH 10，並用CH₂ Cl₂ 萃取。合併的萃取物用Na₂ SO₄ 乾燥，並在減壓下蒸發以得到白色固體產物，貯存靜置後固化（0.93 g，53%）。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 　　 1.1 (t, 3H, CH₃ ), 1.3 (t, 3H, CH₃ ), 1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (app d, 3H, NHCH₃ ), 3.1 (q, 2H, CH₂ ), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH₃ ), 6.1 (s, 1H, H_ar ), 6.8 (br s, 1H, H_ar ), 8.1 (br s, NH), 8.5 (s, 1H, NH).¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃ ): 　　8.2, 14.9, 21.2, 29.0, 29.9, 40.5, 47.8, 49.5, 53.7, 56.9, 61.0, 92.1, 110.2, 111.9, 136.1, 150.0, 162.2, 164.0.  預期摩爾重量[C₁₈ H₂₉ N₃ O₄ S]:  383.2，觀察到的摩爾重量384.5[M + H⁺ ]。 例子3: 化合物102的立體異構體(化合物103和104)，和4-氨基氨磺必利衍生物 (化合物105至110)的合成。 A): ((S)-4-甲氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(化合物103)的合成

((S)-4-氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(11.1 g)在N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(33 mL)中懸浮並在90^o C下攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫並分批添加NaBH₄ (4 g)。混合物在室溫下攪拌1h。添加飽和NaCHO_3­ (50 mL)以猝滅該反應，並用二氯甲烷 (2 X 50 mL)萃取所得的懸液。用鹵水洗滌有機相，乾燥，過濾，並在減壓下移除溶劑。通過柱色譜純化殘餘物，用CH₂ Cl₂ /MeOH/NH₃ 洗提以得到白色固體產物，其進一步由丙酮進行重結晶而純化(5.3 g)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): 　　1.1 (2t, 2X3H, CH₃ ), 1.5 (2, 1H) 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (t, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (t, 3H), 3.1 (3, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH₃ ), 6.3 (s, 1H_ar ), 6.6 (m, 1H_ar ), 8.1 (m, 1H, NH), 8.3 (s, 1H, NH).¹³ C NMR (100 MHz, DMSO-d₆ ): 　　7.56, 14.51, 23.05, 28.54, 30.39, 41.64, 47.90, 48.77, 53.62, 56.79, 62.36, 94.45, 109.94, 111.63, 135.68, 151.48, 163.14, 163.82.  預期摩爾重量 [C₁₈ H₂₇ N₃ O₄ S] 383.2，觀察到的摩爾重量384.4 [M + H⁺ ]。 B): ((R)-4-甲氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(化合物104)的合成

((S)-4-氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(11.2 g)在N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(33 mL)中懸浮並在90^o C下攪拌2小時。溫度降至70^o C並以每批1 g的量以20分鐘的間隔加入NaBH₄ (4 g)。添加完成後，進一步在90^o C下將反應混合物攪拌1小時。反應混合物在冰浴中冷卻，並且通過添加150 mL的飽和NaHCO₃ 來使反應淬滅。用CH₂ Cl₂ (5 X 50 mL)萃取所得的溶液，合併的有機萃取物在Na₂ SO₄ 上乾燥。通過柱色譜進行了純化，用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 洗提以得到7.9 g的白色固體。

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ ): 　　1.2 (t, 3H, CH₃ ), 1.3 (t, 3H, CH₃ ), 1.7 (m, 1H) 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (q, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH₃ ), 6.1 (s, 1H_ar ), 6.8 (m, 1H_ar ), 8.1 (m, 1H, NH), 8.6 (s, 1H, NH).  預期摩爾重量[C₁₈ H₂₇ N₃ O₄ S] 383.2，觀察到的摩爾重量384.2 [M + H⁺ ]。 C):  (4-二甲基氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(化合物105)的合成

在30^o C 下於10 mL甲酸中將4-甲氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基) 甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(500 mg)攪拌21h，同時將NaBH₄ (8當量)分兩批加入，並且用NaOH水溶液洗滌以得到408 mg的化合物105。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 　　1.2 (t, 3H, CH₃ s), 1.7 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.4 (q, 2H), 4.0 (s, 3H, OCH₃ ), 6.8 (s, 1H_ar ), 8.0 (s, 1H, NH) 8.8 (s, 1H).¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃ ):    　　7.38, 14.21, 22.96, 28.40, 41.24, 46.14, 48.39, 53.66, 56.11, 62.19, 104.94, 118.52, 126.17, 136.07, 157.93, 161.56, 163.79.  預期摩爾重量[C₁₉ H₃₁ N₃ O₄ S] 397.2，觀察到的摩爾重量398.2 [M + H⁺ ]。 D): (4-乙基甲氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(化合物106)的合成

在6 mL的1,2-二氯甲烷中攪拌4-甲氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(500 mg)，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1 g)和乙醛(219 uL)並在室溫下攪拌17小時。通過添加NaOH水溶液來使反應淬滅，將產物萃取至二氯甲烷中並通過柱色譜純化，以得到98 mg的化合物106。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 　 1.2 (m, 6H, 2 CH₃ s), 1.6 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (q, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (q, 1H), 3.8 (m, 1H) 4.0 (s, 3H, OCH₃ ), 6.8 (s, 1H_ar ), 8.0 (s, 1H, NH) 8.8 (s, 1H).¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃ ):　　　 7.36, 12.84, 23.00, 28.42, 41.27, 42.99, 48.12, 52.30, 53.70, 56.16. 106.05, 126.41, 130.05, 142.41, 157.554, 157.54, 161.48, 163.90.  預期摩爾重量[C₂₀ H₃₃ N₃ O₄ S] 411.3，觀察到的摩爾重量412.3 [M + H⁺ ]. E):  (4-乙氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(化合物107)的合成

在6 mL的1,2-二氯乙烷及0.4 mL的乙酸中攪拌(乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(500 mg)。混合物在冰浴上冷卻並添加了1.15 g三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫下整夜攪拌混合物。通過添加NaOH水溶液來使反應淬滅，將產物萃取至二氯甲烷中，並通過柱色譜純化，由丙酮/MTBE進行重結晶以得到309 mg的化合物107。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 　　1.1(br t, 3H, CH₃ ), 1.3 (t, 3H, CH₃ ), 1.4 (t, 3H, CH₃ ), 1.5-1.8 (m, 5H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (q, 2H), 3.3 (m 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH₃ ), 6.1 (s, 1H_ar ), 6.7 (s, 1H_ar ), 8.1 (s, 1H, NH) 8.6 (s, 1H).¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃ ): 　　7.34, 14.17, 22.96, 28.47, 37.99, 41.35, 48.00, 49.82, 53.70, 55.80, 62.38, 93.35, 110.89, 111.91, 136.76, 150.76, 162.90, 164.29.  預期摩爾重量[C₁₉ H₃₁ N₃ O₄ S] 397.2, 觀察到的摩爾重量398.2 [M + H⁺ ]。 F):  (4-異丙氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(化合物108)的合成

在6 mL的DMF及0.12 mL的丙酮中攪拌(乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(500 mg)。在冰浴上冷卻混合物並添加0.3 mL TFA，然後添加441 mg三乙醯氧基硼氫化鈉。在40^o C下整夜攪拌混合物。將反應混合物倒入NaOH水溶液，並將產物萃取至二氯甲烷中，通過柱色譜純化以得到550 mg的化合物108。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 　 1.1 (br t, 3H, CH₃ ), 1.2 (t, 3H, CH₃ ), 1.3 (t, 6H, CH₃ ), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.1 (q, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH₃ ), 6.1 (s, 1H_ar ), 6.7 (s, 1H_ar ), 8.0 (s, 1H, NH) 8.6 (s, 1H).¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃ ): 　　7.36, 22.45, 23.02, 28.48, 41.35, 44.15, 49.95, 53.74, 55.80, 93.65, 111.83, 136.69, 150.03, 162.87, 164.33.  預期摩爾重量[C₂₀ H₃₃ N₃ O₄ S] 411.2，觀察到的摩爾重量412.2 [M + H⁺ ]。 G):  (4-正丙氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(化合物109)的合成

在6 mL的1,2-二氯乙烷及0.3 mL的丙醛中攪拌(乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(500 mg)。將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.2 g)間隔10分鐘分兩批加入，整夜攪拌混合物。將反應混合物倒入NaOH水溶液並將產物萃取至乙酸乙酯中，通過柱色譜純化以得到518 mg的化合物109。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ):　　　1.1 (br t, 3H, CH₃ ), 1.2 (t, 3H, CH₃ ), 1.3 (t, 6H, CH₃ ), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.1 (q, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH₃ ), 6.1 (s, 1H_ar ), 6.7 (s, 1H_ar ), 8.0 (s, 1H, NH) 8.6 (s, 1H).¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃ ):　　　7.36, 22.45, 23.02, 28.48, 41.35, 44.15, 49.95, 53.74, 55.80, 93.65, 111.83, 136.69, 150.03, 162.87, 164.33.  預期摩爾重量[C₂₀ H₃₃ N₃ O₄ S] 411.2, 觀察到的摩爾重量412.2 [M + H⁺ ]。 H): (4-苄氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(化合物110)的合成

在7 mL的DMF及1.25 mL的苯甲醛和1 mL的TFA中攪拌(乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺(500 mg)。三乙醯氧基硼氫化鈉(3.5 g)分兩批加入，在40^o C下將混合物攪拌整夜。將反應混合物倒入NaOH水溶液並將產物萃取至二氯甲烷，通過柱色譜純化以得到366 mg的化合物110。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 　　1.2 (t, 3H, CH₃ ), 1.2-1.3 (3, 3H,), 1.5-1.8 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (br s, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (br s, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH₃ ), 6.1 (s, 1H_ar ), 7.4 (m, 5H), 8.0 (s, 1H, NH) 8.6 (s, 1H).¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃ ):　　　7.36, 14.20, 22.91, 28.5, 41.32, 47.52, 50.03, 53.65, 55.77, 62.32, 94.62, 111.36, 112.24, 126.95, 128.97, 136.59, 137.43, 150.53, 162.69, 1664.15.  預期摩爾重量[C₂₄ H₃₃ N₃ O₄ S] 459.2，觀察到的摩爾重量460.2 [M + H⁺ ]。 例子4:  化合物102的膜滲透性

4-甲氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺醯基))-2-甲氧基苯甲醯胺) (化合物102)的膜滲透性通過使用PAMPA試驗在pH 5和7.4下測定。具體而言，製備了10 mM 的對照雷尼替丁溶液(1 mL DMSO中3.5 mg)，丙醇(1 mL DMSO中2.9 mg)，N-甲基氨磺必利(0.8 mL DMSO中3.3 mg)，以及氨磺必利(0.9 mL DMSO中3.4 mg)。在pH 5和pH 7.4下測定了穿過Pion PAMPA膜的擴散，分別如表1所示。

表1：化合物102，氨磺必利，心得安（Propanolol），和雷尼替丁在pH 5和7.4下穿過PAMPA膜的滲透性。

測試化合物	滲透性(cm/s) pH 5	滲透性(cm/s) pH 7.4
氨磺必利	2.4 X 10-10	2.4 X 10-11
N-甲基氨磺必利 (化合物102)	2.1 X 10-8	5.2 X 10-9
心得安（Propanolol）	3.1 X 10-8	7.8 X 10-6
雷尼替丁	1.1 X 10-10	1.5 X 10-10

例子5:  化合物102與多巴胺D2受體的結合(基於細胞的試驗)

在基於細胞的試驗中測定了化合物102結合多巴胺D₂ 受體的能力。將多巴胺D₂ 受體細胞接種在半黑透明底96孔板中。以15,000個細胞/孔的密度達到25 μL的體積，將其培育整夜。製備了鈣5染料在HEPES緩衝的HBSS（Hanks'平衡鹽溶液）中的溶液，並向每個孔中加入10 μL，將混合物在37℃下靜置1小時。平衡後，將5 μL的測試化合物和對照加入孔中，並在室溫下培育10分鐘。每1.52秒測定螢光。20秒後加入10 μL多巴胺（在EC₈₀ 濃度下），用激發波長452 nm和發射波長525 nm監測螢光2分鐘。化合物102的基於細胞的IC₅₀ 值與已知的多巴胺D₂ 抑制劑利培酮，氨磺必利和氯氮平共同列於表2中。

表2： 化合物102，利培酮，氨磺必利，和氯氮平相對於多巴胺D₂ 受體的IC₅₀ 值(基於細胞的試驗)。

例子6:  化合物102與多巴胺D₂ 受體的結合(膜準備(membrane preparation))

檢查了化合物102在膜準備中結合多巴胺D₂ 受體的能力。從多巴胺D₂ 受體細胞移除培養基並用PBS洗滌。加入裂解緩衝液（250 mM蔗糖，1 nM EDTA，pH7.2加蛋白酶抑制劑的10 mM Tris HCl緩衝液），並使用平板刮板將細胞刮下。在玻璃均化器中通過20個手動的上下衝程將細胞均化。通過在4℃下以500Xg離心勻漿10分鐘以除去完整細胞，細胞核，和細胞碎片，除去上清液，並將顆粒重懸於試驗緩衝液中。

將膜製劑與³ H螺呱隆一起培育直至平衡。使用Packard Filtermate Harvester和玻璃濾板將結合產物與遊離放射性配體進行分離。使用Packard Topcount測定了放射性。將20 μL的D₂ 膜與非結合96孔板中的結合緩衝液中的20 μL的³ H螺呱隆和10 μL測試化合物或參比配體混合，並培育>120分鐘。在過濾之前，將96孔收穫濾板用0.33%聚乙烯亞胺包被30分鐘，然後用試驗緩衝液洗滌。將結合反應轉移至濾板並用洗滌緩衝液洗滌三次，乾燥，加入閃爍劑，並在Topcount NXT上計數放射性。

使用濃度為1000，100，10，1，0.1，和0.01 nM的0.1 nM³ H螺呱隆一式三份測試化合物102，利培酮，氨磺必利和氯氮平。該基於膜的試驗的IC₅₀ 值示於表3中。

表3:  化合物102，利培酮，氨磺必利，和氯氮平相對於多巴胺D₂ 受體的IC₅₀ 值（基於膜的試驗）。

例子7:  化合物102和化合物103與多種CNS受體(多巴胺D₂ ，多巴胺D₃ , α2腎上腺素，和5-HT_2a 受體)的結合(表4)

化合物102和103結合α₂ (非選擇性)，α_2A ，α_2B ，α_2C ，5-HT_2A (激動劑)，5-HT_2A (拮抗劑)，D_2L ，D_2S ，和D₃ 的能力在10 X 10^-5 至10 X 10^-9 M的濃度範圍下測定，並測定取代與各單獨受體結合的參比配體(呱唑嗪用於α₂ (非選擇性)，育亨賓用於α_2A ，α_2B ，和α_2C ，DOI ([2,5-二甲氧基-4-碘苯基]-2-氨基丙烷)用於5-HT_2A (激動劑)，酮色林用於5-HT_2A (拮抗劑)，布他拉莫用於D_2L ，7-OH-DPAT用於D_2S ，以及(+)布他拉莫用於D₃ )。抑制資料包告於表4。

表4: 基於細胞的試驗中，化合物102 (LB102)和化合物103 (LB103)相對於各種CNS受體的IC50和K_i 值。

例子8:  新物體辨識 (NOR)試驗表明了化合物102和103的效用

在新物體辨識（NOR）測定中，在大鼠中評估了化合物102和103的效用，這是一種熟知的模型，其概括了精神分裂症的PANSS量表的認知和消極方面。在該試驗中，用低劑量的苯環己呱啶（PCP）處理動物數周，以損害大鼠辨別新物體和熟悉物體的能力。通常，像人類一樣，相對於熟悉物體，大鼠會花更多的時間來探索一個新物體。通過逆轉PCP損傷表現出的測試治療恢復正常腦功能的能力證明瞭該研究中的效用。

在該NOR研究中，將化合物102和103的效用與已知的抗精神病藥物氨磺必利和利培酮進行比較，以評價恢復PCP處理的大鼠中新的和熟悉的物體探索之間的正常分化。大鼠（n = 10 /組）每天兩次腹膜內給藥2mg/kg（i.p., b.i.d.）7天，然後7天無藥物給藥。在各種PO劑量測試劑下，在化合物102，103，和氨磺必利給藥後3小時時進行了認知測定，在利培酮給藥後30分鐘時進行了認知測定。測定了對大鼠進行的亞慢性PCP NOR研究（n = 10 /組）中的測試受試者的新物體探索時間。新的（Tnovel-）和熟悉（Tfamliar）物體之間探索時間的差異如圖1A所示（*：p >0.05；和**：p >0.01）。圖1B顯示了通過以下等式1獲得的NOR研究的鑑別指數： 鑑別指數= (探索新物體花費的時間–探索熟悉物體花費的時間)/總探索時間)             (等式1)

圖1A和1B顯示化合物102（Cpd 102）和103（Cpd 103）的所有劑量，除了一種，以與目前使用的抗精神病藥物氨磺必利和利培酮一致的方式增加了新的和熟悉的物體探索時間之間的差異。

在圖1A和1B所示的NOR研究中，化合物102和103能夠將用PCP處理的大鼠中的已知物體探索行為恢復到與未處理大鼠相似的水平，並且與使用已知抗精神病藥物氨磺必利和利培酮獲得的值為同等水平。 例子9:  安非他明-誘導的運動活性(LMA)試驗顯示了化合物102和103的效用

在安非他明-誘導的運動活性（LMA）試驗中，在大鼠中研究了化合物102和103的效用，該試驗是PANSS量表的積極方面的量度。在LMA測定中，給予大鼠安非他明（Amp, 1 mg/kg, s.c.），引起過度運動，在具有感測器的籠子中監測每只大鼠移動的距離。單獨給予安非他明的大鼠傾向於顯示過度活動，而給予抗精神病藥物的大鼠顯示出更正常，更平靜的活動。

在該LMA研究中，化合物102（Cpd 102，30 mg/kg）和103（Cpd 103，30 mg/kg），氨磺必利（30 mg/kg）和利培酮（1 mg/kg）以10只大鼠為一組口服給藥。在給予化合物102和103後6小時並在測定前1小時給予氨磺必利-利培酮，測定了在一小時內的移動距離。該研究的終點是總走動距離（每只動物在籠子中行進的距離）。來自該安非他明誘導的LMA研究的總走動距離資料總結在圖2中（*：p >0.01；**：p >0.05）。

在大鼠的LMA研究中，如圖2所示，化合物102（Cpd 102）的標準化安非他明過度活性在統計學上優於氨磺必利（p >0.05），並且化合物103（Cpd 103）的標準化安非他明過度活性在統計學上與氨磺必利（p >0.01）無法區分。 例子10：化合物102，103，和104與5- HT₇ 受體的結合

在1×10^-7 至3×10^-10 M的濃度範圍下測量化合物102，103和104結合5-HT₇ 的能力，並測量鈣敏感性螢光指示劑在表達5-HT₇ 的細胞中的置換。通過該試驗，發現化合物102（LB-102，實心圓，點線B，圖3）的K_i 為31 nM，而氨磺必利（LB101，實心圓，點線A，圖3）為106 nM。化合物103（化合物102的S對映異構體）出乎意料地是比化合物104（化合物102的R對映異構體）更強的對多巴胺受體的結合物（binder），化合物104（化合物102的R對映異構體）的結合提供了16 nM的K_i （LB104，實心圓，點線D，圖3），而化合物103（化合物102的S對映異構體）（LB103，實心三角形，點線C，圖3）的K_i 為> 1,000 nM。出乎意料的是，氨磺必利的R對映異構體（Ami（r），實心圓，點線A，圖4）顯示出比氨磺必利的S對映異構體（Ami（s），實心圓，點線C，圖4）更低的K_i 。氨磺必利外消旋混合物（Amic（rac），實心圓，點線B，圖4）的K_i 低於氨磺必利的R對映異構體，但高於氨磺必利的S對映異構體。 參考文件

下面列出的參考文件和說明書中引用的所有參考文件都通過引用整體併入本文，如同在本文中完全闡述一樣。 1)  H. Y. Meltzer和S. S. Stahl, 「精神分裂症的多巴胺假說-評論（The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia- A Review）,」 精神分裂症公報（Schizophr. Bull.）, 1976, 2, 19–76. 2)  J. J. Joyce和J. H. Meador-Woodruff, 「聯絡D2受體家族與人腦中的神經元電路聯絡：對精神分裂症的見解（Linking the Family of D2 Receptors to Neuronal Circuits in Human Brain: Insights into Schizophrenia）,」 神經心理藥物學（Neuropsychopharmacology）, 1997, 16, 1444–1449. 3)  S. Wulff, L. Hageman Pinborg, C. Svarer, L. Thorbjørn Jensen, M. Ødegaard Nielsen, P. Allerup, N. Bak, H. Rasmussen, E. Frandsen, E. Rostrup, 和B. Yding Glenthøj, 「藥物-初治精神分裂症患者的紋狀體D2/3結合潛能值與治療結果相關（Striatal D2/3 Binding Potential Values in Drug-Naïve First-Episode Schizophrenia Patients Correlate with Treatment Outcome）,」 精神分裂症公報（Schizophrenia Bulletin）, 2015, 41, 1143–1152. 4)  B. L. Roth, D. J. Sheffler, 和W. K. Kroeze, 「魔法霰彈槍與魔法子彈：用於情緒障礙和精神分裂症的選擇性的非選擇性藥物（Magic Shotguns Versus Magic Bullets: Selectively Non-Selective Drugs for Mood Disorders and Schizophrenia）,」 自然評論藥物發現（Nature Reviews Drug Discovery）, 2004, 3, 353–359. 5)  M. Thominet, J. Acher, 和 J.-C. Monier, 「4-氨基-5-烷基磺醯基正醯胺的衍生物（Derivatives of 4-Amino-5-Alkyl Sulphonyl Orthoamides）,」 美國專利第4,401,822號，1981年10月9日提出申請（1983年8月30日授權）。 6)  H. Shoemaker, Y. Claustre, D. Fage, L. Rouquier, K. Chergui, O. Curet, A. Oblin, F. Gonon, J. Benavides, 和 B. Scatton, 「氨磺必利的神經化學特徵，具有突觸前和邊緣選擇性的非典型多巴胺D2/D3受體拮抗劑（Neurochemical Characteristics of Amisulpride, An Atypical Dopamine D2/D3Receptor Antagonist with Both Presynaptic and Limbic Selectivity）,」 J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 280, 83–97. 7)  A. A. Abbas, P. B. Hedlund, X-P. Huang, T. B. Tran, H. Y. Meltzer, 和 B. L. Roth, 「氨磺必利是一種有效的5-Ht7拮抗劑：體內抗抑鬱作用的相關性（Amisulpride Is a Potent 5-Ht7 Antagonist: Relevance for Antidepressant Actions In Vivo）,」 精神藥理學（Psychopharmacology）, 2009, 119–128. 8) S. Jafari, F. Fernandez-Enright和X.-F. Huang, 「抗精神病藥物對其治療特徵和代謝副作用的結構貢獻（Structural Contributions of Antipsychtoic Drugs to Their Therapeutic Profiles and Metabolic Side Effects）,」 神經化學雜誌（J. Neurochemistry）, 2012, 120, 371–384. 9)  J. N. Dos Santos Pereira, S. Tadjerpisheh, M. Abu Abed, A. R. Saadatmand, B. Weksler, I. A. Romero, P.-O. Couraud, J. Brockmöller和M. V. Tzvetkov, 「不良膜透性抗精神病藥物氨磺必利和舒必利是SLC22家族有機陽離子轉運蛋白的底物（The Poorly Membrane Permeable Antipsychotic Drugs Amisulpride 和 Sulpride Are Substrates of the Organic Cation Transporters from the SLC22 Family）,」 AAPS雜誌（The AAPS Journal）, 2014, 16, 1247–1258. 10)  J. C. Neill, S. Barnes, S. Cook, B. Grayson, N. F. Idris, S. L. McLean, S. Snigdha, L. Rajagopal和M. K. Harte, 「認知功能障礙的動物模型和精神分裂症的負面症狀：關注NMDA受體拮抗作用（Animal Models of Cognitive Dysfunction and Negative Symptoms of Schizophrenia: Focus on NMDA Receptor Antagonism）,」 藥理學和治療學（Pharmacology & Therapeutics）, 2010, 128, 419–432. 11)  J. C. Neill, M. K. Harte, P. M. Haddad, E. S. Lydall, 和 D. M. Dwyer, 「Nmda受體拮抗劑在齧齒動物中的急性和慢性影響，與精神分裂症的負面症狀的相關性：與人類的轉化聯絡（Acute and Chronic Effects of Nmda Receptor Antagonists in Rodents, Relevance to Negative Symptoms of Schizophrenia: A Translational Link to Humans）,」 歐洲神經心理藥理學（European Neuropsychopharmacology）, 2014, 24, 822–835. 12)  J. C. Neill, B. Grayson, B. Kiss, I. Gyertyán, P. Ferguson和N. Adham, 「新型抗精神病藥物卡利拉嗪對精神分裂症症狀的齧齒動物模型中的認知缺陷和陰性症狀的影響（Effects of Cariprazine, A Novel Antipsychotic, On Cognitive Deficit and Negative Symptoms in a Rodent Model of Schizophrenia Symptomatology）,」 歐洲神經心理藥理學（European Neuropsychopharmacology）, 2016, 26, 3–14.

無

圖1A：來自大鼠的亞慢性PCP NOR研究的新物體探索資料（+ SEM，n=10 /組）。描述了鑑別指數的差異（（探索新物體的時間 - 探索熟悉物體的時間）/總探索時間）。

圖1B：來自大鼠的亞慢性PCR NOR研究的鑑別指數資料（n = 10 /組）。 描述了鑑別指數的差異（（探索新物體的時間 - 探索熟悉物體的時間）/總探索時間）。

圖2：總走動距離（超過1小時）+ SEM（n=10 /組）。與安非他明相比，所有治療組的p >0.05。

圖3：化合物102，103，104，和氨磺必利（101）與5- HT₇ 受體的結合。

圖4：氨磺必利(Ami(rac))，氨磺必利的R對映異構體(Ami(r))，和氨磺必利的S對映異構體(Amid(s))與5-HT₇ 受體的結合。

國內寄存資訊 (請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無

國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (57)

1. 具有式I所示結構的化合物：

   

   式I包括其藥學上可接受的鹽和立體異構體，其中：R₁ 是

   

   或

   

   ；及X和Z相同或不同，並且獨立地選自由氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環烷基，芳基，芳烷基，雜芳烷基，和雜芳基構成的組，任選地該烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳烷基，和雜芳基進一步被一或多個取代基取代，所述取代基選自例如氯，溴，和氟的鹵素，胺，羥基，羧酸，硝基，羰基，和本文定義的其他烷基和芳基；前提條件是X和Z中至少有一個不是氫。
2. 如請求項1之化合物，其中所述化合物是具有式I-S所示的結構的立體異構體：

   

   式I-S包括其藥學上可接受的鹽。
3. 如請求項1或2之化合物，其中R₁ 是

   

   。
4. 如請求項1或2之化合物，其中R₁ 是

   

   。
5. 如請求項1-4中任一項所述的化合物，其中X和Z相同或不同，並且獨立地選自由氫，烷基，烯基，炔基，芳基，和雜芳基構成的組，任選地該烷基，烯基，炔基，芳基，和雜芳基進一步被一或多個取代基取代，所述取代基選自例如氯，溴，和氟的鹵素，胺，羥基，羧酸，硝基，羰基，和本文定義的其他烷基和芳基；前提條件是X和Z中至少有一個不是氫。
6. 如請求項1-5中任一項所述的化合物，其中X是H。
7. 如請求項6之化合物，其中X = H且Z = CH₃ 。
8. 一種藥物組合物，其包含請求項1-7中任一項所述的化合物以及藥學上可接受的載劑。
9. 一種向受試者的腦中遞送多巴胺及/或血清素及/或α2受體拮抗劑的方法，包括給予受試者治療有效量的請求項1-7中任一項所述的化合物或請求項8之藥物組合物，其中腦中多巴胺及/或血清素及/或α2受體拮抗劑的水平高於當以相當的劑量向受試者施用氨磺必利時氨磺必利的水平。
10. 一種在受試者中拮抗多巴胺及/或血清素及/或α2受體的方法，包括以單獨或與其他CNS活性劑聯合的方式向受試者給予治療有效量的請求項1-7任一項所述的化合物或請求項8之藥物組合物。
11. 一種治療回應於受試者中多巴胺及/或血清素及/或α2受體的調節的一或多個病症的方法，包括以單獨或與其他CNS活性劑聯合的方式向受試者給予治療有效量的請求項1-7中任一項所述的化合物或請求項8之藥物組合物。
12. 一種治療與受試者大腦中多巴胺及/或血清素水平異常相關的一或多個失調的方法，該方法包括向受試者給予治療有效量的請求項1-7中任一項的化合物或請求項8之藥物組合物。
13. 如請求項11或12之方法，其中所述失調或病症是精神疾病。
14. 如請求項13之方法，其中所述精神疾病是精神分裂症。
15. 如請求項10-14中任一項所述的方法，其中該方法進一步包括向受試者給予治療有效量的另一藥劑。
16. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是抑鬱症。
17. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是躁鬱症。
18. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是妥瑞症。
19. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是情感分裂性障礙。
20. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是帕金森精神病。
21. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是阿爾茨海默精神病。
22. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是對立違抗性障礙。
23. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是人格障礙。
24. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是兒童期精神分裂症。
25. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是心境惡劣。
26. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是難治性精神分裂症。
27. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述血清素受體是5-HT_2a 受體。
28. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述α2受體選自α2A受體，α2B受體，α2C受體，和它們的組合。
29. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是慢性疲勞綜合症。
30. 如請求項10-15中任一項所述的方法，其中所述失調或病症主要是精神分裂症的陰性症狀。
31. 拮抗受試者中一或多個血清素受體的方法，包括以單獨或與其他CNS活性劑聯合的方式向受試者給予治療有效量的氨磺必利的R異構體及/或具有式I所示結構的化合物，

    

    式I包括其藥學上可接受的鹽和立體異構體，其中：R₁ 是

    

    或

    

    ；及X和Z相同或不同，並且獨立地選自由氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環烷基，芳基，芳烷基，雜芳烷基，和雜芳基構成的組，任選地該烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳烷基，和雜芳基進一步被一或多個取代基取代，所述取代基選自例如氯，溴，和氟的鹵素，胺，羥基，羧酸，硝基，羰基，和本文定義的其他烷基和芳基；前提條件是X和Z中至少有一個不是氫。
32. 一種治療回應於受試者中一或多個血清素受體的調節的一或多個病症的方法，包括以單獨或與其他CNS活性劑聯合的方式向受試者給予治療有效量的氨磺必利的R異構體及/或具有式I所示結構的化合物，

    

    式I包括其藥學上可接受的鹽和立體異構體，其中：R₁ 是

    

    或

    

    ；及X和Z相同或不同，並且獨立地選自由氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環烷基，芳基，芳烷基，雜芳烷基，和雜芳基構成的組，任選地該烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳烷基，和雜芳基進一步被一或多個取代基取代，所述取代基選自例如氯，溴，和氟的鹵素，胺，羥基，羧酸，硝基，羰基，和本文定義的其他烷基和芳基；前提條件是X和Z中至少有一個不是氫。
33. 一種治療與受試者大腦中血清素水平的異常相關的一或多個失調的方法，該方法包括以單獨或與其他CNS活性劑聯合的方式向受試者給予治療有效量的氨磺必利的R異構體及/或具有式I所示結構的化合物，

    

    式I包括其藥學上可接受的鹽和立體異構體，其中：R₁ 是

    

    或

    

    ；及X和Z相同或不同，並且獨立地選自由氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環烷基，芳基，芳烷基，雜芳烷基，和雜芳基構成的組，任選地該烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳烷基，和雜芳基進一步被一或多個取代基取代，所述取代基選自例如氯，溴，和氟的鹵素，胺，羥基，羧酸，硝基，羰基，和本文定義的其他烷基和芳基；前提條件是X和Z中至少有一個不是氫。
34. 如請求項31-33中任一項所述的方法，其中所述化合物是具有式I-S所示結構的立體異構體，

    

    式I-S包括其藥學上可接受的鹽。
35. 如請求項31-33中任一項所述的方法，其中所述化合物是具有式I-R所示結構的立體異構體，

    

    式I-R包括其藥學上可接受的鹽。
36. 如請求項31-35中任一項所述的方法，其中R₁ 是

    

    。
37. 如請求項31-36中任一項所述的方法，其中R₁ 是

    

    。
38. 如請求項31-37中任一項所述的方法，其中X和Z相同或不同，並且獨立地選自由氫，烷基，烯基，炔基，芳基，和雜芳基構成的組，任選地該烷基，烯基，炔基，芳基，和雜芳基進一步被一或多個取代基取代，所述取代基選自例如氯，溴，和氟的鹵素，胺，羥基，羧酸，硝基，羰基，和本文定義的其他烷基和芳基；前提條件是X和Z中至少有一個不是氫。
39. 如請求項31-38中任一項所述的方法，其中X是H。
40. 如請求項31-39中任一項所述的方法，其中X = H且Z = CH₃ 。
41. 如請求項31-40中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是精神疾病。
42. 如請求項41之方法，其中所述精神疾病是精神分裂症。
43. 如請求項31-42中任一項所述的方法，其中該方法進一步包括向受試者給予治療有效量的另一藥劑。
44. 如請求項31-43中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是抑鬱症。
45. 如請求項31-44中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是躁鬱症。
46. 如請求項31-45中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是妥瑞症。
47. 如請求項31-46中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是情感分裂性障礙。
48. 如請求項31-47中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是帕金森精神病。
49. 如請求項31-48中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是阿爾茨海默精神病。
50. 如請求項31-49中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是對立違抗性障礙。
51. 如請求項31-50中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是人格障礙。
52. 如請求項31-51中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是兒童期精神分裂症。
53. 如請求項31-52中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是心境惡劣。
54. 如請求項31-53中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是難治性精神分裂症。
55. 如請求項31-54中任一項所述的方法，其中所述血清素受體是5- HT_2a 或5-HT₇ 受體。
56. 如請求項31-55中任一項所述的方法，其中所述失調或病症是慢性疲勞綜合症。
57. 如請求項31-56中任一項所述的方法，其中所述失調或病症主要是精神分裂症的陰性症狀。

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