CN111233731A - 精神药剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文公开了新型氨磺必利衍生物及其药物组合物。与氨磺必利相比，本文公开的氨磺必利衍生物或其药物组合物可具有更好的膜渗透性。本文公开的氨磺必利衍生物或其药物组合物可单独或与其它CNS活性剂联合用于拮抗受试者中的多巴胺和/或血清素(例如5‑HT2a)和/或α2受体。本文公开的氨磺必利衍生物或其药物组合物可单独或与其它CNS活性剂联合用于治疗一种或多种响应于受试者中多巴胺和/或血清素(例如5‑HT2a)和/或α2受体的调节的病症。本文公开的氨磺必利衍生物或其药物组合物可单独或与其它CNS活性剂联合用于治疗与脑中多巴胺和/或血清素水平异常相关的一种或多种失调。

Description

精神药剂及其用途
本申请是2017年11月28日提交的名称为“精神药剂及其用途”、申请号为201780084938.8的中国发明申请的分案申请。
优先权要求
本申请要求2016年11月28日提交的美国临时申请第62/427,062号和2017年5月18日提交的美国临时申请第62/508,263号的权益，其均通过引用全文而纳入本文。
发明领域
本发明一般性涉及用于治疗神经精神性和/或心理疾病或障碍的药物组合物及方法。
背景技术
精神分裂症是一种慢性衰弱性精神疾病，影响约1％的人口。这种疾病表现为妄想行为，机能失调的思维，激动的身体运动，社交退缩，和抑郁。精神分裂症患者遭受极度降低的生活质量，自杀可能性是一般人群的十倍。
多巴胺(特别是D2和D3)拮抗剂被公认为可改善精神分裂症的症状，并且几十年来一直在临床上使用。在过去的二十年中，已经认识到精神分裂症的治疗与许多精神疾病一样，受益于包括血清素受体和肾上腺素受体在内的多种受体的参与。即使如此，实际上数十种已批准用于治疗精神分裂症的药物在许多患者中仍然治疗效果不佳。现有药剂的副作用包括：运动障碍，失静，体重增加，情绪障碍，性功能障碍，镇静，体位性低血压，过度唾液分泌，和(在某些情况下)粒性白血球缺乏症。
氨磺必利(4-氨基-N-(((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺)是1981年获得专利的抗精神病药物。氨磺必利选择性地与人多巴胺D2(Ki2.8nM)和D3(Ki3.2nM)受体亚型结合，而对D1，D4，和D5受体亚型没有任何亲和力。与典型和非典型的精神抑制药不同，氨磺必利对血清素，α-肾上腺素，组胺受体亚型，毒蕈碱受体，和σ位点表现出低亲和力，尽管它也被证明可与低双位数nM Ki的5-HT2B和HT7a受体结合。氨磺必利与5-HT受体结合的这种能力被认为会使得氨磺必利具有治疗抑郁症的症状的能力(有时在精神分裂症患者中有所体现)。有趣的是，与其他抗精神病药物相比，未发现氨磺必利对5-HT2a受体具有任何活性。
尽管氨磺必利具有独特的活性，氨磺必利穿越血脑屏障(BBB)以与脑中受体相互作用的能力较低。在2014年的一项研究中，氨磺必利穿过PAMPA膜(Pe)的被动扩散在所测试的30种精神病药物中最低。因此，氨磺必利的剂量很高，通常为400至800mg/d(尽管如此，高达1,200mg/天并不罕见)。如此高的剂量可能对接受治疗的受试者产生不利影响。
发明概要
在此提供新型氨磺必利衍生物及其药物组合物。在一些示例中，本文公开的氨磺必利衍生物是多巴胺和/或5血清素拮抗剂。在一些示例中，与氨磺必利相比，本文公开的氨磺必利衍生物具有改善的膜(例如BBB)渗透性。在一些示例中，氨磺必利衍生物可充当中枢神经系统(CNS)多巴胺和/或血清素拮抗剂。这些氨磺必利衍生物具有本文公开的式I，式IA，式IB或式IC的结构，包括其药学上可接受的盐，和其立体异构体(例如，式I-S，式I-R，式IA-S，式IA-R，式IB-S，式IB-R，式IC-S，和式IC-R)。在此还提供本文公开的氨磺必利衍生物的氘代类似物。
在此也提供将多巴胺和/或血清素(例如，5-HT2a)和/或α-2肾上腺素(α2)受体拮抗剂递送至受试者大脑的方法，包括向受试者给予本文公开的氨磺必利衍生物或其药物组合物；并且脑中的多巴胺和/或血清素和/或α2受体拮抗剂水平高于以相当的剂量给予的氨磺必利。
在此还提供用于拮抗受试者中的多巴胺和/或血清素(例如，5-HT2a)和/或α2受体的方法，包括以单独或与其他CNS活性剂联合的方式向受试者给予本文公开的氨磺必利衍生物或其药物组合物。
在此进一步提供治疗响应于受试者中多巴胺和/或血清素(例如，5-HT2a)和/或α2受体的调节的一种或多种病症的方法，包括以单独或与其他CNS活性剂联合的方式向受试者给予本文公开的氨磺必利衍生物或其药物组合物。
在此更进一步提供用于治疗与脑中多巴胺和/或血清素水平的异常相关的一种或多种失调的方法，包括以单独或与其他CNS活性剂联合的方式向受试者给予本文公开的氨磺必利衍生物或其药物组合物。
响应于多巴胺和/或血清素(例如，5-HT2a)和/或α2受体的病症和/或与脑中多巴胺和/或血清素水平的异常相关的失调的例子包括但不限于例如精神疾病。精神疾病的实例包括但不限于精神分裂症，精神分裂症症状，情感分裂性障碍，郁躁症，抑郁症，强迫症，帕金森精神病，阿尔茨海默精神病，对立违抗性障碍，攻击性，自杀性，敌意，人格障碍，慢性疲劳综合征，精神分裂症的主要阴性症状，查尔斯邦内特综合征，自闭症，和妥瑞症。
附图简要说明
图1A：来自大鼠的亚慢性PCP NOR研究的新物体探索数据(±SEM，n＝10/组)。描述了鉴别指数的差异((探索新物体的时间-探索熟悉物体的时间)/总探索时间)。
图1B：来自大鼠的亚慢性PCRNOR研究的鉴别指数数据(n＝10/组)。描述了鉴别指数的差异((探索新物体的时间-探索熟悉物体的时间)/总探索时间)。
图2：总走动距离(超过1小时)+SEM(n＝10/组)。与安非他明相比，所有治疗组的p＜0.05。
发明详述
如本文公开，氨磺必利的4-氨基取代衍生物(也称作4-氨基氨磺必利衍生物和4-氨基取代的氨磺必利衍生物)显示出改善的膜(例如，BBB)渗透性并可以低于氨磺必利的剂量用于标靶脑中的相关受体，与氨磺必利相比，对接受治疗的受试者具有更少副作用。例如，制备了4-氨基取代的氨磺必利衍生物化合物102(也称作LB-102，N-甲基氨磺必利和4-甲氨基取代的氨磺必利衍生物)(例子1和2)并且与氨磺必利相比(例子4，在pH 7.4下改善216.7倍，在pH 5下改善87.5倍)显示了意想不到的高膜渗透性。还制备了化合物102的立体异构体(化合物103和化合物104)(例子3)，以及其他4-氨基氨磺必利衍生物化合物105至110。此外，4-氨基取代的氨磺必利衍生物显示了与多巴胺D2受体和各种CNS受体的有效结合(例子5-7)。意想不到的是，4-氨基取代的氨磺必利衍生物显示出α2(例如，α2A，α2B，和α2C)受体拮抗作用(表4，例子7)，而氨磺必利对α2受体表现出低亲和力。4-氨基取代的氨磺必利衍生物显示出5-HT2a受体拮抗作用(表4，例子7)，而未发现氨磺必利对5-HT2a受体具有任何活性。此外，化合物102和化合物103在新物体识别(NOR)试验(例子8)中在大鼠中显示恢复已知物体探索举动，在新型和熟悉物体之间辨别能力受损。在苯丙胺诱导的运动活性(LMA)试验中，化合物102和103的标准化安非他明过度活性在统计学上优于氨磺必利或不能与之区分(例子9)。
4-氨基取代的氨磺必利衍生物
在此提供具有式I所示结构的氨磺必利衍生物：
Figure BDA0002379833610000041
包括其药学上可接受的盐和立体异构体，其中，：
R1是
Figure BDA0002379833610000042
且
X和Z相同或不同，并且独立地选自氢，烷基(分支或未分支，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，和仲丁基)，烯基(分支或未分支，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，和仲丁基)，炔基(分支或未分支，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，和叔丁基)，环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，和环己基)，环烷基烷基(例如环丙基甲基，环丁基乙基，和环戊基乙基)，杂环基，杂环基烷基，芳基(例如苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，和联苯基)，芳烷基(例如-CH2C6H5和-C2H5C6H5)，杂芳基烷基(例如-CH2C6H4N和-C2H5C6H4N)，以及具有一个或两个或三个或更多个杂环原子的杂芳基(如吡啶，吡咯，呋喃，噻吩，或嘧啶)，任选地烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基烷基，和杂芳基进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自诸如氯，溴，和氟的卤素，胺，羟基，羧酸，硝基，羰基，和其它本文定义的烷基和芳基；前提条件是X和Z中至少有一个不是氢。
在一些示例中，氨磺必利衍生物是具有式I-S的结构的立体异构体：
Figure BDA0002379833610000051
包括其药学上可接受的盐，其中，Z，X，和R1与式I中的上述限定相同。
在一些示例中，氨磺必利衍生物是具有式I-R的结构的立体异构体：
Figure BDA0002379833610000052
包括其药学上可接受的盐，其中，Z，X，和R1与式I中的上述限定相同。
在一些示例中，氨磺必利衍生物是氨磺必利的4-氨基取代衍生物，具有式IA的结构：
Figure BDA0002379833610000061
包括其药学上可接受的盐和立体异构体，且X和Z与式I中的上述限定相同。
在一些示例中，氨磺必利的4-氨基取代衍生物是具有式IA-S的结构的立体异构体：
Figure BDA0002379833610000062
包括其药学上可接受的盐，且X和Z的限定与式I中的上述限定相同。
在一些示例中，氨磺必利的4-氨基取代衍生物是具有式IA-R的结构的异构体：
Figure BDA0002379833610000063
包括其药学上可接受的盐，且X和Z与式I中的上述限定相同。
在一些示例中，氨磺必利衍生物是氨磺必利的4-氨基取代衍生物，具有式IB的结构：
Figure BDA0002379833610000071
包括其药学上可接受的盐和立体异构体，且Z与式I的上述限定相同，前提条件是Z不为H。
在一些示例中，氨磺必利的4-氨基取代衍生物是具有式IB-S的立体异构体：
Figure BDA0002379833610000072
包括其药学上可接受的盐，且Z与式I中的上述限定相同，前提条件是Z不为H。
在一些示例中，氨磺必利的4-氨基取代衍生物是具有式IB-R的结构的立体异构体：
Figure BDA0002379833610000073
包括其药学上可接受的盐，且Z与式I中的上述限定相同，前提条件是Z不为H。
在一些示例中，氨磺必利衍生物具有式IC的结构：
Figure BDA0002379833610000081
包括其药学上可接受的盐和立体异构体，且Z与式I中的上述限定相同，前提条件是Z不为H。
在一些示例中，氨磺必利衍生物是具有式IC-S的结构的立体异构体：
Figure BDA0002379833610000082
包括其药学上可接受的盐，且Z与式I中的上述限定相同，前提条件是Z不为H。
在一些示例中，氨磺必利衍生物是具有式IC-R的结构的立体异构体：
Figure BDA0002379833610000083
包括其药学上可接受的盐，且Z与式I中的上述限定相同，前提条件是Z不为H。
在一些示例中，本文公开的氨磺必利衍生物的膜(例如BBB)渗透性大于氨磺必利。在一些示例中，本文公开的氨磺必利衍生物是多巴胺和/或血清素和/或α2拮抗剂。例如，本文公开的氨磺必利衍生物与多巴胺D2和/或D3受体结合。在一些示例中，相比多巴胺D1，D4，和/或D5受体，本文公开的氨磺必利衍生物更为选择性地结合多巴胺D2和/或D3受体。在一些示例中，本文公开的氨磺必利衍生物能够与CNS中的多巴胺和/或血清素和/或α2受体相互作用。
在此还提供本文公开的氨磺必利衍生物的氘代类似物，其中氨磺必利衍生物的一个或多个氢被氘取代。在一些示例中，氘代类似物中的一个或多个氘的存在水平是天然丰度水平的至少100倍。
在此提供药物组合物，其包含一种或多种本文公开的氨磺必利衍生物及其氘代类似物和药学上可接受的载体。在一些示例中，药物组合物包含的一种或多种氨磺必利衍生物基本上是对映体纯的，且这种药物组合物也称作基本上对映体纯的药物组合物。在一些示例中，术语“基本上对映体纯的”是指对映体纯度为约50％或更高，约60％或更高，约70％或更高，约80％或更高，约90％或更高，约95％或更高，或约98％或更高。
在此还提供将多巴胺和/或血清素(例如，5-HT2a)和/或α2受体拮抗剂递送至受试者大脑的方法，包括向受试者给予本文公开的一种或多种氨磺必利衍生物及其氘代类似物，或其药物组合物；且大脑中的多巴胺和/或血清素(例如5-HT2a)和/或α2受体拮抗剂水平高于以相当剂量给予受试者的氨磺必利。在一些示例中，氨磺必利衍生物，氘代类似物和/或药物组合物是基本上对映体纯的。
在此还提供拮抗受试者中的多巴胺和/或血清素(例如，5-HT2a)和/或α2受体的方法，包括以单独或与CNS活性剂联合的方式向受试者给予本文公开的一种或多种氨磺必利衍生物及其氘代类似物或其药物组合物。在一些示例中，氨磺必利衍生物，氘代类似物，和/或药物组合物是基本上对映体纯的。
在此还提供用于治疗响应于受试者中多巴胺和/或血清素(例如5-HT2a)和/或α2受体的调节的一种或多种病症的方法，包括以单独或与其他CNS活性剂联合的方式向受试者给予治疗有效量的一种或多种本文公开的氨磺必利衍生物及其氘代类似物，或其药物组合物。在一些示例中，氨磺必利衍生物，氘代类似物，和/或药物组合物是基本上对映体纯的。
在此提供用于治疗与受试者大脑中多巴胺和/或血清素水平的异常相关的一种或多种失调的方法，包括向受试者给予治疗有效量的一种或多种本文公开的氨磺必利衍生物及其氘代类似物，或其药物组合物。在一些示例中，氨磺必利衍生物，氘代类似物，和/或药物组合物是基本上对映体纯的。
在一些示例中，本文公开的治疗有效量的氨磺必利衍生物或其药物组合物低于氨磺必利的治疗有效量。因此，本文公开的方法可对接受治疗的受试者产生更少的不良事件。
响应于多巴胺和/或血清素(例如，5-HT2a)和/或α2受体的调节的病症和/或与脑中多巴胺和/或血清素水平的异常相关的失调的例子例如包括但不限于精神疾病。精神疾病的例子包括但不限于精神分裂症，精神分裂症的症状，情感分裂性障碍，郁躁症，抑郁症，强迫症，帕金森精神病，阿尔茨海默精神病，对立违抗性障碍，侵略性，自杀性，敌意，人格障碍，自闭症，慢性疲劳综合征，精神分裂症的主要阴性症状，查尔斯邦内特综合征，和妥瑞症。
如本文所用，“一”，“一个”，和“该”的单数包括复数指代，除非上下文另有明确说明。例如，术语“细胞”包括多个细胞，包括其混合物。类似地，除非上下文另有明确说明，否则将“化合物”用于本文所述的药物制剂的制备或治疗包括使用一种或多种本发明的化合物以进行这种治疗或制备。
如本文所用，术语“包括”旨在表示组合物和方法包括所列举的元素，但不排除其他元素。因此，基本上由本文定义的元素构成的组合物不排除来自分离和纯化方法以及药学上可接受载体的痕量污染物，例如磷酸盐缓冲盐水，防腐剂等。“由......构成”应指排除多于其他成分的痕量元素和用于给予本发明组合物的实质方法步骤。由每个过渡术语定义的示例都在本发明的范围内。
术语“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支化烃链自由基，不具有不饱和度。除非另有说明，术语“烷基”是指具有一个，两个，三个，四个，五个，六个，七个或八个碳原子(例如，一至六个碳原子，或一至四个碳原子)的基团，并且通过单键与分子的其余部分连接。烷基的例子包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，仲丁基，正戊基，和仲戊基。
术语“烯基”是指含有碳-碳双键的脂族烃基，其可以是直链或分支链。除非另有说明，术语“烯基”是指具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的基团，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，异丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，和2-丁烯基。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或分支链烃基自由基。除非另有说明，术语“炔基”是指具有2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12个碳原子(例如，2至10，2至10个碳原子)的基团，例如乙炔基，丙炔基，和丁炔基。
术语“环烷基”表示3，4，5，6，7，8，9，10，11或12个碳原子的非芳族单环或多环环体系，例如环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。
术语“环烷基烷基”是指与如上定义的烷基直接键合的如上定义的环烷基。
术语“芳基”是指具有6至20个碳原子的单环或多环芳族自由基，例如苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，和联苯基。
术语“芳基烷基”是指与如上定义的烷基直接键合的如上定义的芳基，例如-CH2C6H5，和-C2H5C6H5。
术语“杂环基”是指非芳族3至15元环自由基，其由碳原子和至少一个选自氮，磷，氧，和硫的杂原子构成。杂环自由基可以是单环，双环，三环或四环环体系，其可以包括稠合，桥连或螺环体系，且杂环自由基中的氮，磷，碳，氧或硫原子可任选地氧化至各种氧化态。另外，氮原子可任选地季铵化。
术语“杂环基烷基”是指与如上定义的烷基直接键合的如上定义的杂环基。
术语“杂芳基”是指任选取代的5-14元芳环，其具有一个或多个选自N，O，和S的杂环原子作为环原子。杂芳基可以是单环，双环或三环环系。此类杂芳环自由基的例子包括但不限于噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡咯基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，咔唑基，喹啉基，和异喹啉基。
术语“杂芳基烷基”是指与如上定义的烷基直接键合的如上定义的杂芳基，例如-CH2C6H4N，和-C2H5C6H4N。
术语“受试者”是指哺乳动物，例如家养宠物(例如，狗或猫)或人。在一些示例中，受试者是人。
短语“有效量”是指当给予受试者或患者来治疗疾病时足以使这种治疗对疾病起效的量。
“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括(1)抑制经受或呈现疾病的病状或症状的受试者或患者的疾病(例如，阻止病状和/或症状的进一步发展)，(2)改善经受或呈现疾病的病状或症状的受试者或患者的疾病(例如，逆转病状和/或症状)，和/或(3)使经历或呈现疾病的病状或症状的受试者或患者的疾病发生任意可衡量的减轻。
术语“药学上可接受的载体”是指在接受给药的患者中不引起过敏反应或其他不良反应并且与制剂中的其他成分相容的载体。药学上可接受的载体包括，例如，针对预期给药形式适当选择的药物稀释剂，赋形剂或载体，并且与常规药学实践一致。例如，固体载体/稀释剂包括但不限于树胶，淀粉(例如玉米淀粉，预胶化淀粉)，糖(例如乳糖，甘露醇，蔗糖，右旋糖)，纤维素材料(例如，微晶纤维素)，丙烯酸酯(例如，聚甲基丙烯酸酯)，碳酸钙，氧化镁，滑石，或其混合物。药学上可接受的载体可进一步包含少量辅助物质，例如润湿剂或乳化剂，防腐剂或缓冲剂，其增强治疗剂的保质期或有效性。
本文使用的术语“盐”不受限制，只要该盐通过氨磺必利衍生物的化合物形成并且在药学上可接受；盐的优选例子包括氢卤化物盐(例如，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐等)，无机酸盐(例如，硫酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，磷酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐等)，有机羧酸盐(例如，乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐等)，有机磺酸盐(例如，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，樟脑磺酸盐等)，氨基酸盐(例如，天冬氨酸盐，谷氨酸盐等)，季铵盐等。此外，盐酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐等优选作为本文公开的氨磺必利衍生物的“药理学上可接受的盐”。
本文公开的氨磺必利衍生物的异构体(例如，几何异构体，光学异构体，旋转异构体，互变异构体等)可使用常规分离方法纯化为单一异构体，包括例如重结晶，诸如非对映体盐方法的光学拆分，酶分馏方法，各种色谱法(例如，薄层色谱法，柱色谱法，玻璃色谱法等)。
药物制剂和给药途径
本文公开的氨磺必利衍生物和/或其氘代类似物可通过多种途径给药，包括口服和注射(例如皮下，静脉内，和腹膜内)。本文公开的氨磺必利衍生物可制备成用于所公开方法的药物组合物。此类组合物根据可接受的药学方法制备，例如雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第17版，Alfonso R.Gennaro编，麦克出版公司(Mack Publishing Company)，宾夕法尼亚伊顿(1985)中描述的方法，其通过引用并入本文。
本文公开的氨磺必利衍生物和/或其氘代类似物可以固体或液体剂型的形式口服给药。在两者中，本文公开的氨磺必利衍生物化合物可被包裹在材料中，以保护其免受酸和其它可能使化合物失活的自然条件的作用。本文公开的氨磺必利衍生物可配制成水溶液，液体分散体，(可摄入的)片剂，口含片剂，锭剂，胶囊，酏剂，悬液，糖浆，和板剂(wafer)。口服剂型可包括本领域已知的赋形剂，例如粘合剂，崩解剂，矫味剂，抗氧化剂，和防腐剂。液体剂型可包括稀释剂，例如盐水或水性缓冲液。
本文公开的氨磺必利衍生物和/或其氘代类似物也可通过注射来给药。适于注射的制剂可包括无菌水溶液(水溶性的)或分散体，和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。药物组合物可以是无菌的，并且可以是易于注射程度的液体。它在制造和储存条件下可以是稳定的，并且可以防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。药学上可接受的载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，和液体聚乙二醇)，其合适的混合物，和植物油。例如，可通过使用诸如卵磷脂的涂层，通过在分散的情况下维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可通过诸如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，和抗坏血酸的各种抗细菌剂和抗真菌剂来防止微生物的作用。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖，氯化钠，或诸如甘露醇和山梨糖醇的多元醇。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝或明胶，可实现可注射组合物的延长吸收。
将治疗化合物以所需的量掺入适当的溶剂中，并按需利用上文列举的成分中的一种或组合，然后过滤灭菌，藉此可制备无菌可注射溶液。通常，将治疗化合物掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基础分散介质和来自上文列举的那些所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分(即治疗化合物)的粉末以及来自之前的经无菌过滤的溶液的任意其他所需成分。
给予受试者的化合物的实际剂量可以通过物理和生理因素确定，例如年龄，性别，体重，病症的严重程度，待治疗疾病的类型，既往或同时的治疗干预，受试者的特发性和给药途径。这些因素可由技术人员确定。负责给药的从业者通常将确定组合物中活性成分的浓度和个体受试者的适当剂量。
在一个示例中，给予人受试者约0.01mg/kg至约100mg/kg的日剂量。
考虑了单剂量或多剂量的化合物。本领域普通技术人员仅使用常规实验即可确定递送多剂量的所需时间间隔。例如，可以约12小时的间隔向受试者每天给予两剂。在一些示例中，化合物每天给予一次。
本文公开的氨磺必利衍生物或其药物组合物可通过常规方案给药。如本文所用，常规方案是指预定的指定时间段。常规方案可包括相同时长的时间段或不同时长的时间段，只要方案是预定的。例如，常规方案可能涉及每天给药两次，每天给药，每两天给药，每三天给药，每四天给药，每五天给药，每六天给药，每周给药，每月给药或在其之间的任何设定的天数或周数。或者，预定的常规方案可涉及在第一周每天给药两次，之后数月每天给药。在其他示例中，本发明提供的本文公开的氨磺必利衍生物或其药物组合物可口服，并且其时机取决于或不取决于食物摄取。因此，例如，可每天早晨和/或每天晚上服用药剂，无论受试者何时用食或将要用食。
联合治疗
除了用作单一疗法之外，本文公开的氨磺必利衍生物或其药物组合物还可用于联合治疗。有效的联合治疗可以用单一药物组合物或药理学制剂实现，所述药物组合物或药理学制剂包括同时给药的两种药剂或两种不同的药物组合物或药理学制剂，其中一种组合物包括本发明的化合物，另一种包括第二药剂。或者，治疗可在其他药剂治疗之前或之后，间隔数分钟至数月。
另外的一种或多种药剂可选自可用于治疗心理障碍的任何药剂或多种药剂，例如用于治疗多巴胺，血清素，组胺或谷氨酸不均衡的任何药剂或多种药剂和/或α2。在一个示例中，另外的药剂或试剂可用于改善心理功能，例如抗精神病药物，例如喹硫平，卓乐定，再普乐，鲁拉西酮，奥氮平，利培酮，伊潘立酮，齐拉西酮，氯氮平，氟哌啶醇，氯丙嗪，西酞普兰(citrlopram)，依他普仑，帕罗西汀，氟西汀，氟伏沙明，舍曲林，地文拉法辛，度洛西汀，米那普仑，文拉法辛，维拉佐酮，及其组合。
氨磺必利衍生物的合成
本发明的本文公开的氨磺必利衍生物可由氨磺必利(4-氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺)制备，氨磺必利容易获得。氨磺必利的合成例如在美国专利第4,401,822中有描述。
用于制备式IB化合物的以下合成可进行调整以制备本发明的其他化合物，例如式I，IA，和IC的化合物。式IB化合物可以通过以下步骤制备：(a)用羧酸和其相应的酸酐的混合物处理氨磺必利以获得相应的酰胺，(b)用例如硼烷：二甲基硫醚的合适的还原剂将酰胺还原成胺以形成式IB化合物：
Figure BDA0002379833610000151
其中，Z与上文同样限定，且Z＝-C-R。
该反应方案如下所示：
Figure BDA0002379833610000152
类似地，式IA化合物可通过用相应的X基团进一步取代相应的式IB化合物中的N-H来制备；式IC化合物可通过相应的式IB化合物中苯胺的酰化及后续的还原来制备。
另外，使氨磺必利与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应以提供相应的酰胺，然后通过还原剂(例如，NaBH4，DMS：BH3，Red-Al，和LiAlH4)还原以提供相应的4-甲氨基取代的氨磺必利衍生物，藉此可制备4-甲氨基取代的氨磺必利衍生物。
Figure BDA0002379833610000161
本文公开的氨磺必利衍生物的立体异构体可通过使用氨磺必利的相应立体异构体作为起始材料而类似地制备。例如，((S)-4-氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺的合成可根据美国专利第6,169,094号中的描述来进行，其通过引用并入本文。氨磺必利衍生物的S异构体可以使用氨磺必利的S异构体制备(方案3和4)。氨磺必利衍生物的R异构体可以使用氨磺必利的R异构体类似地制备。
Figure BDA0002379833610000162
当式I的氨磺必利衍生物的Z或X均不为氢时，氨磺必利衍生物(二取代的4-氨基氨磺必利衍生物)可通过4-氨基的两步取代来制备。首先，如上所示，用Z或X第一取代基取代4-氨基，得到单取代的4-氨基氨磺必利衍生物；然后在单取代的4-氨基氨磺必利衍生物的4-氨基处进一步进行第二取代，得到所需的二取代的4-氨基氨磺必利衍生物。参照例如例子3C和3D。
已参考示例和说明性的例子描述了本发明，本领域技术人员可理解对所描述和示出的本发明进行不脱离说明书中公开的本发明的精神和范围的修改。列出了例子以帮助理解本发明，但并不意图也不应该解释为以任何方式限制其范围。这些例子不包括传统方法的详细描述。这些方法是本领域普通技术人员所熟知的，并在许多出版物中有所描述。此外，上文和以下例子中引用的所有参考文献都通过引用其整体并入本文，如同在本文中完全阐述一样。
例子
例子1：4-甲酰胺-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯 甲酰胺(化合物1)的合成
Figure BDA0002379833610000171
在5-10℃下向4-氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(2g，5.5mmol)在20mL甲酸中的溶液中分批添加乙酸酐(0.68g，6.6mmol)。在室温下整夜搅拌反应混合物，并在5-10℃下小心地倒入K2CO3水溶液中。加入固体NaCl，用CHCl3萃取混合物。用Na2SO4将合并的有机萃取物整夜干燥，溶剂在减压下蒸发。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用CHCl3中的5-10％MeOH洗提，以得到1.82g(83％)黄色胶状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.1(t，3H，CH3)，1.3(t，3H，CH3)1.6(br s，2H)，1.7(br s，2H)，1.9(brs，1H)，2.3(br s，2H)，2.7(br s，1H)，2.9(br s，1H)，3.2(q，2H)，3.3(br s，1H)，3.4(br s，1H)，3.7(m，1H)，4.1(s，3H，OCH3)，8.4(br s，1H，NH)，8.5(s，1H，Har)，8.6(s，1H，Har)，8.7(s，1H，CHO)，10.1(s，1H，NH).预期摩尔重量[C18H27N3O5S]：397.2，观察到的摩尔重量398.1[M+H+]。
例子2：4-甲氨基-N-((1-乙基-2-吡略烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯 甲酰胺(化合物102)的合成
Figure BDA0002379833610000181
在5-10℃下向4-甲酰胺-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物1，1.82g，4.6mmol)在80mL THF中的溶液中分批添加BH3·Me2S(1.09mL，11.5mmol)。在60℃下将反应混合物搅拌3h，并通过MeOH(40mL)小心地猝灭。将反应混合物用10％HCl(15mL)酸化，并将混合物在60℃下整夜搅拌。溶剂在减压下蒸发，将残余物水溶液用H2O稀释并用NaOH水溶液碱化至pH10。用CHCl3萃取混合物，用Na2SO4干燥合并的有机萃取物并蒸发。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用CHCl3中的5-10％MeOH洗提，然后通过RP-HPLC纯化，用MeCN-H2O+0.1％TFA梯度洗提。将含有目标物质的级分在减压下部分蒸发，用NaOH水溶液碱化至pH 10，并用CH2Cl2萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发以得到白色固体产物，贮存静置后固化(0.93g，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.1(t，3H，CH3)，1.3(t，3H，CH3)，1.6(m，3H)，1.9(m，1H)，2.2(m，2H)，2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，2.9(app d，3H，NHCH3)，3.1(q，2H，CH2)，3.2(m，1H)，3.3(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(s，3H，OCH3)，6.1(s，1H，Har)，6.8(br s，1H，Har)，8.1(br s，NH)，8.5(s，1H，NH).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ8.2，14.9，21.2，29.0，29.9，40.5，47.8，49.5，53.7，56.9，61.0，92.1，110.2，111.9，136.1，150.0，162.2，164.0.预期摩尔重量[C18H29N3O48]：383.2，观察到的摩尔重量384.5[M+H+]。
例子3：化合物102的立体异构体(化合物103和104)，和4-氨基氨磺必利衍生物(化 合物105至110)的合成。
A)：((S)-4-甲氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物103)的合成
((S)-4-氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(11.1g)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(33mL)中悬浮并在90℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温并分批添加NaBH4(4g)。混合物在室温下搅拌1h。添加饱和NaCHO3(50mL)以猝灭该反应，并用二氯甲烷(2X 50mL)萃取所得的悬液。用卤水洗涤有机相，干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。通过柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH/NH3洗提以得到白色固体产物，其进一步由丙酮进行重结晶而纯化(5.3g)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.1(2t，2X3H，CH3)，1.5(2，1H)1.6(m，2H)，1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.3(m，2H)，2.5(t，1H)，2.6(m，1H)，2.7(m，1H)，2.9(t，3H)，3.1(3，2H)，3.2(m，2H)，3.3(m，3H)，3.5(m，1H)，4.0(s，3H，OCH3)，6.3(s，1Har)，6.6(m，1Har)，8.1(m，1H，NH)，8.3(s，1H，NH).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ7.56，14.51，23.05，28.54，30.39，41.64，47.90，48.77，53.62，56.79，62.36，94.45，109.94，111.63，135.68，151.48，163.14，163.82.预期摩尔重量[C18H27N3O4S]383.2，观察到的摩尔重量384.4[M+H+]。
B)：((R)-4-甲氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物104)的合成
((S)-4-氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(11.2g)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(33mL)中悬浮并在90℃下搅拌2小时。温度降至70℃并以每批1g的量以20分钟的间隔加入NaBH4(4g)。添加完成后，进一步在90℃下将反应混合物搅拌1小时。反应混合物在冰浴中冷却，并且通过添加150mL的饱和NaHCO3来使反应淬灭。用CH2Cl2(5X 50mL)萃取所得的溶液，合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥。通过柱色谱进行了纯化，用10％MeOH/CH2Cl2洗提以得到7.9g的白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H，CH3)，1.3(t，3H，CH3)，1.7(m，1H)1.8(m，2H)，1.9(m，1H)，2.3(m，2H)，2.7(m，1H)，2.9(m，1H)，2.9(d，1H)，3.1(q，2H)，3.3(m，2H)，3.7(m，1H)，4.0(s，3H，OCH3)，6.1(s，1Har)，6.8(m，1Har)，8.1(m，1H，NH)，8.6(s，1H，NH).预期摩尔重量[C18H27N3O4S]383.2，观察到的摩尔重量384.2[M+H+]。
C)：(4-二甲基氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物105)的合成
在30℃下于10mL甲酸中将4-甲氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(500mg)搅拌21h，同时将NaBH4(8当量)分两批加入，并且用NaOH水溶液洗涤以得到408mg的化合物105。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H，CH3s)，1.7(m，1H)，1.8(m，2H)，1.9(m，1H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3(m，1H)，3.4(q，2H)，4.0(s，3H，OCH3)，6.8(s，1Har)，8.0(s，1H，NH)8.8(s，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ7.38，14.21，22.96，28.40，41.24，46.14，48.39，53.66，56.11，62.19，104.94，118.52，126.17，136.07，157.93，161.56，163.79.预期摩尔重量[C19H31N3O4S]397.2，观察到的摩尔重量398.2[M+H+]。
D)：(4-乙基甲氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物106)的合成
在6mL的1，2-二氯甲烷中搅拌4-甲氨基-M((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(500mg)，添加三乙酰氧基硼氢化钠(1g)和乙醛(219uL)并在室温下搅拌17小时。通过添加NaOH水溶液来使反应淬灭，将产物萃取至二氯甲烷中并通过柱色谱纯化，以得到98mg的化合物106。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.2(m，6H，2CH3s)，1.6(m，1H)，1.7(m，2H)，1.9(m，1H)，2.2(m，2H)，2.6(m，1H)，2.9(m，1H)，3.1(q，1H)，3.3(m，2H)，3.5(q，1H)，3.8(m，1H)4.0(s，3H，OCH3)，6.8(s，1Har)，8.0(s，1H，NH)8.8(s，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ7.36，12.84，23.00，28.42，41.27，42.99，48.12，52.30，53.70，56.16.106.05，126.41，130.05，142.41，157.554，157.54，161.48，163.90.预期摩尔重量[C20H33N3O4S]411.3，观察到的摩尔重量412.3[M+H+].
E)：(4-乙氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物107)的合成
在6mL的1，2-二氯乙烷及0.4mL的乙酸中搅拌(乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(500mg)。混合物在冰浴上冷却并添加了1.15g三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下整夜搅拌混合物。通过添加NaOH水溶液来使反应淬灭，将产物萃取至二氯甲烷中，并通过柱色谱纯化，由丙酮/MTBE进行重结晶以得到309mg的化合物107。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.1(br t，3H，CH3)，1.3(t，3H，CH3)，1.4(t，3H，CH3)，1.5-1.8(m，5H)，1.8(m，1H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，2.9(m，1H)，3.1(q，2H)，3.3(m 2H)，3.7(m，1H)，4.0(s，3H，OCH3)，6.1(s，1Har)，6.7(s，1Har)，8.1(s，1H，NH)8.6(s，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ7.34，14.17，22.96，28.47，37.99，41.35，48.00，49.82，53.70，55.80，62.38，93.35，110.89，111.91，136.76，150.76，162.90，164.29.预期摩尔重量[C19H31N3O4S]397.2，观察到的摩尔重量398.2[M+H+]。
F)：(4-异丙氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物108)的合成
在6mL的DMF及0.12mL的丙酮中搅拌(乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(500mg)。在冰浴上冷却混合物并添加0.3mL TFA，然后添加441mg三乙酰氧基硼氢化钠。在40℃下整夜搅拌混合物。将反应混合物倒入NaOH水溶液，并将产物萃取至二氯甲烷中，通过柱色谱纯化以得到550mg的化合物108。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.1(br t，3H，CH3)，1.2(t，3H，CH3)，1.3(t，6H，CH3)，1.6(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，1H)，2.2(m，1H)，2.6(m，1H)，2.9(m，1H)，2.1(q，2H)，3.2(m，2H)，3.7(m，1H)，4.0(s，3H，OCH3)，6.1(s，1Har)，6.7(s，1Har)，8.0(s，1H，NH)8.6(s，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ7.36，22.45，23.02，28.48，41.35，44.15，49.95，53.74，55.80，93.65，111.83，136.69，150.03，162.87，164.33.预期摩尔重量[C20H33N3O4S]411.2，观察到的摩尔重量412.2[M+H+]。
G)：(4-正丙氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物109)的合成
在6mL的1，2-二氯乙烷及0.3mL的丙醛中搅拌(乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(500mg)。将三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g)间隔10分钟分两批加入，整夜搅拌混合物。将反应混合物倒入NaOH水溶液并将产物萃取至乙酸乙酯中，通过柱色谱纯化以得到518mg的化合物109。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.1(br t，3H，CH3)，1.2(t，3H，CH3)，1.3(t，6H，CH3)，1.6(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，1H)，2.2(m，1H)，2.6(m，1H)，2.9(m，1H)，2.1(q，2H)，3.2(m，2H)，3.7(m，1H)，4.0(s，3H，OCH3)，6.1(s，1Har)，6.7(s，1Har)，8.0(s，1H，NH)8.6(s，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ7.36，22.45，23.02，28.48，41.35，44.15，49.95，53.74，55.80，93.65，111.83，136.69，150.03，162.87，164.33.预期摩尔重量[C20H33N3O4S]411.2，观察到的摩尔重量412.2[M+H+]。
H)：(4-苄氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物110)的合成
在7mL的DMF及1.25mL的苯甲醛和1mL的TFA中搅拌(乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺(500mg)。三乙酰氧基硼氢化钠(3.5g)分两批加入，在40℃下将混合物搅拌整夜。将反应混合物倒入NaOH水溶液并将产物萃取至二氯甲烷，通过柱色谱纯化以得到366mg的化合物110。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H，CH3)，1.2-1.3(3，3H，)，1.5-1.8(m，3H)，1.8-2.0(m，1H)，2.3(m，2H)，2.6(br s，1H)，2.9(m，1H)，3.1-3.3(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(s，3H)，4.5(br s，2H)，3.7(m，1H)，4.0(s，3H，OCH3)，6.1(s，1Har)，7.4(m，5H)，8.0(s，1H，NH)8.6(s，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ7.36，14.20，22.91，28.5，41.32，47.52，50.03，53.65，55.77，62.32，94.62，111.36，112.24，126.95，128.97，136.59，137.43，150.53，162.69，1664.15.预期摩尔重量[C24H33N304S]459.2，观察到的摩尔重量460.2[M+H+]。
例子4：化合物102的膜渗透性
4-甲氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-(乙基磺酰基))-2-甲氧基苯甲酰胺)(化合物102)的膜渗透性通过使用PAMPA试验在pH 5和7.4下测定。具体而言，制备了10mM的对照雷尼替丁溶液(1mL DMSO中3.5mg)，心得安(Propanolol)(1mL DMSO中2.9mg)，N-甲基氨磺必利(0.8mL DMSO中3.3mg)，以及氨磺必利(0.9mL DMSO中3.4mg)。在pH 5和pH7.4下测定了穿过Pion PAMPA膜的扩散，分别如表1所示。
表1：化合物102，氨磺必利，心得安，和雷尼替丁在pH5和7.4下穿过PAMPA膜的渗透性。
Figure BDA0002379833610000221
例子5：化合物102与多巴胺D2受体的结合(基于细胞的试验)
在基于细胞的试验中测定了化合物102结合多巴胺D2受体的能力。将多巴胺D2受体细胞接种在半黑透明底96孔板中。以15,000个细胞/孔的密度达到25μL的体积，将其培育整夜。制备了钙5染料在HEPES缓冲的HBSS(Hanks′平衡盐溶液)中的溶液，并向每个孔中加入10μL，将混合物在37℃下静置1小时。平衡后，将5μL的测试化合物和对照加入孔中，并在室温下培育10分钟。每1.52秒测定荧光。20秒后加入10μL多巴胺(在EC80浓度下)，用激发波长452nm和发射波长525nm监测荧光2分钟。化合物102的基于细胞的IC50值与已知的多巴胺D2抑制剂利培酮，氨磺必利和氯氮平共同列于表2中。
表2：化合物102，利培酮，氨磺必利，和氯氮平相对于多巴胺D2受体的IC50值(基于细胞的试验)。
Figure BDA0002379833610000231
例子6：化合物102与多巴胺D2受体的结合(膜准备(membrane preparation))
检查了化合物102在膜准备中结合多巴胺D2受体的能力。从多巴胺D2受体细胞移除培养基并用PBS洗涤。加入裂解缓冲液(250mM蔗糖，1nM EDTA，pH7.2加蛋白酶抑制剂的10mMTris HCl缓冲液)，并使用平板刮板将细胞刮下。在玻璃均化器中通过20个手动的上下冲程将细胞均化。通过在4℃下以500Xg离心匀浆10分钟以除去完整细胞，细胞核，和细胞碎片，除去上清液，并将颗粒重悬于试验缓冲液中。
将膜制剂与3H螺哌隆一起培育直至平衡。使用Packard Filtermate Harvester和玻璃滤板将结合产物与游离放射性配体进行分离。使用Packard Topcount测定了放射性。将20μL的D2膜与非结合96孔板中的结合缓冲液中的20μL的3H螺哌隆和10μL测试化合物或参比配体混合，并培育＜120分钟。在过滤之前，将96孔收获滤板用0.33％聚乙烯亚胺包被30分钟，然后用试验缓冲液洗涤。将结合反应转移至滤板并用洗涤缓冲液洗涤三次，干燥，加入闪烁剂，并在Topcount NXT上计数放射性。
使用浓度为1000，100，10，1，0.1，和0.01nM的0.1nM 3H螺哌隆一式三份测试化合物102，利培酮，氨磺必利和氯氮平。该基于膜的试验的ICs0值示于表3中。
表3：化合物102，利培酮，氨磺必利，和氯氮平相对于多巴胺D2受体的IC50值(基于膜的试验)。
Figure BDA0002379833610000241
例子7：化合物102和化合物103与多种CNS受体(多巴胺D2，多巴胺D3，α2肾上腺素， 和5-HT2a受体)的结合(表4)
化合物102和103结合α2(非选择性)，α2A，α2B，α2C，5-HT2A(激动剂)，5-HT2A(拮抗剂)，D2L，D2S，和D3的能力在10X 10-5至10X 10-9M的浓度范围下测定，并测定取代与各单独受体结合的参比配体(哌唑嗪用于α2(非选择性)，育亨宾用于α2A，α2B，和α2C，DOI([2，5-二甲氧基-4-碘苯基]-2-氨基丙烷)用于5-HT2A(激动剂)，酮色林用于5-HT2A(拮抗剂)，布他拉莫用于D2L，7-OH-DPAT用于D2S，以及(+)布他拉莫用于D3)。抑制数据报告于表4。
表4：基于细胞的试验中，化合物102(LB102)和化合物103(LB103)相对于各种CNS受体的IC50和Ki值。
Figure BDA0002379833610000251
例子8：新物体识别(NOR)试验表明了化合物102和103的效用
在新物体识别(NOR)测定中，在大鼠中评估了化合物102和103的效用，这是一种熟知的模型，其概括了精神分裂症的PANSS量表的认知和消极方面。在该试验中，用低剂量的苯环己哌啶(PCP)处理动物数周，以损害大鼠辨别新物体和熟悉物体的能力。通常，像人类一样，相对于熟悉物体，大鼠会花更多的时间来探索一个新物体。通过逆转PCP损伤表现出的测试治疗恢复正常脑功能的能力证明了该研究中的效用。
在该NOR研究中，将化合物102和103的效用与已知的抗精神病药物氨磺必利和利培酮进行比较，以评价恢复PCP处理的大鼠中新的和熟悉的物体探索之间的正常分化。大鼠(n＝10/组)每天两次腹膜内给药2mg/kg(i.p.，b.i.d.)7天，然后7天无药物给药。在各种PO剂量测试剂下，在化合物102，103，和氨磺必利给药后3小时时进行了认知测定，在利培酮给药后30分钟时进行了认知测定。测定了对大鼠进行的亚慢性PCP NOR研究(n＝10/组)中的测试受试者的新物体探索时间。新的(Tnovel-)和熟悉(Tfamliar)物体之间探索时间的差异如图1A所示(*：p＜0.05；和**：p＜0.01)。图1B显示了通过以下等式1获得的NOR研究的鉴别指数：
鉴别指数＝(探索新物体花费的时间-探索熟悉物体花费的时间)/总探索时间) (等式1)
图1A和1B显示化合物102(Cpd 102)和103(Cpd 103)的所有剂量，除了一种，以与目前使用的抗精神病药物氨磺必利和利培酮一致的方式增加了新的和熟悉的物体探索时间之间的差异。
在图1A和1B所示的NOR研究中，化合物102和103能够将用PCP处理的大鼠中的已知物体探索行为恢复到与未处理大鼠相似的水平，并且与使用已知抗精神病药物氨磺必利和利培酮获得的值为同等水平。
例子9：安非他明-诱导的运动活性(LMA)试验显示了化合物102和103的效用
在安非他明-诱导的运动活性(LMA)试验中，在大鼠中研究了化合物102和103的效用，该试验是PANSS量表的积极方面的量度。在LMA测定中，给予大鼠安非他明(Amp，1mg/kg，s.c.)，引起过度运动，在具有传感器的笼子中监测每只大鼠移动的距离。单独给予安非他明的大鼠倾向于显示过度活动，而给予抗精神病药物的大鼠显示出更正常，更平静的活动。
在该LMA研究中，化合物102(Cpd 102，30mg/kg)和103(Cpd 103，30mg/kg)，氨磺必利(30mg/kg)和利培酮(1mg/kg)以10只大鼠为一组口服给药。在给予化合物102和103后6小时并在测定前1小时给予氨磺必利-利培酮，测定了在一小时内的移动距离。该研究的终点是总走动距离(每只动物在笼子中行进的距离)。来自该安非他明诱导的LMA研究的总走动距离数据总结在图2中(*：p＜0.01；**：p＜0.05)。
在大鼠的LMA研究中，如图2所示，化合物102(Cpd 102)的标准化安非他明过度活性在统计学上优于氨磺必利(p＜0.05)，并且化合物103(Cpd 103)的标准化安非他明过度活性在统计学上与氨磺必利(p＜0.01)无法区分。
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下面列出的参考文献和说明书中引用的所有参考文献都通过引用整体并入本文，如同在本文中完全阐述一样。
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Claims (1)

1.具有式I所示结构的化合物：
Figure FDA0002379833600000011
包括其药学上可接受的盐和立体异构体，其中：
R1是
Figure FDA0002379833600000012
以及
X和Z相同或不同，并且独立地选自由氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，和杂芳基构成的组；前提条件是X和Z中至少有一个不是氢。
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