BR112019010127A2 - agentes psicotrópicos e usos dos mesmos - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a derivados da amissulprida e às composições farmacêuticas dos mesmos. o derivado da amissulprida aqui revelado ou uma composição farmacêutica do mesmo pode apresentar melhor permeabilidade da membrana quando comparados à amissulprida. o derivado da amissulprida descrito aqui ou a composição farmacêutica do mesmo pode ser utilizado para antagonizar os receptores de dopamina e/ou serotonina (por exemplo, 5-ht2a) e/ou a2 em um indivíduo, quer individualmente quer em combinação com outros agentes ativos do snc. o derivado da amissulprida aqui descrito ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser utilizado para tratar uma ou mais condições responsivas à modulação dos receptores de dopamina e/ou serotonina (por exemplo, 5-ht2a) e/ou a2 em um indivíduo, quer individualmente quer em combinação com outros agentes ativos do snc. o derivado da amissulprida aqui descrito ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser utilizado para tratar um ou mais transtornos associados a uma anormalidade nos níveis de dopamina e/ou serotonina no cérebro, quer individualmente quer em combinação com outros agentes ativos do snc.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para AGENTES PSICOTRÓPICOS E USOS DOS MESMOS.

Reivindicação de Prioridade [0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisória dos EUA N^Q 62/427.062, depositado em 28 de novembro de 2016, e do Pedido de Patente Provisória dos EUA N^Q 62/508.263, depositado em 18 de maio de 2017, ambos incorporados integral mente ao presente pedido por meio dessa citação.

Campo da Invenção [0002] A presente invenção refere-se, de maneira geral, às composições farmacêuticas e aos métodos para o tratamento de doenças ou transtornos neuropsiquiátricos e/ou psicológicos.

Antecedentes [0003] A esquizofrenia é uma doença mental crônica debilitante que atinge cerca de um porcento da população. A doença se manifesta sob a forma de comportamento delirante, pensamento disfuncional, movimentos corporais agitados, isolamento social, e depressão. Os pacientes esquizofrênicos têm uma qualidade de vida profundamente reduzida, e estão dez vezes mais propensos a cometer suicídio do que a população em geral.

[0004] É bastante conhecida a capacidade dos antagonistas da dopamina (particularmente D2 e D3) de minorar os sintomas da esquizofrenia, os quais têm sido utilizados clinicamente há décadas. Nos últimos vinte anos, percebeu-se que o tratamento da esquizofrenia, assim como o de muitas doenças mentais, é beneficiado quando múltiplos receptores, inclusive serotonérgicos e adrenérgicos, são envolvidos. A despeito, literalmente, das dezenas de fármacos aprovados para o tratamento da esquizofrenia, para muitos pacientes o tratamento da doença permanece insatisfatório. Os efeitos colaterais das medicações atuais incluem: discinesia, acatisia, ganho de peso,

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2/40 transtornos de humor, disfunção sexual, sedação, hipotensão ortostática, hipersalivação, e (em alguns casos) agranulocitose.

[0005] A amissulprida (4-amino-A/-(((1 -etil-2-pirrolidinil)metil)-5(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida) é um antipsicótico que foi patenteado em 1981. A amissulprida se liga seletivamente aos receptores dopaminérgicos dos subtipos D₂ (Ki 2,8 nM) e D₃ (K, 3,2 nM) humanos sem qualquer afinidade pelos receptores dos subtipos Di, D4 e D₅. Inversamente aos neurolépticos clássicos e atípicos, a amissulprida demonstra baixa afinidade pelos subtipos de receptores da histamina, alfa-adrenérgicos da serotonina, receptores muscarínicos e sítios sigma, apesar de também ter sido demonstrado que a substância se liga aos receptores 5-HT₂b e HT₇a com uma baixa Ki, com nM de dois dígitos. Acredita-se que essa capacidade de ligação da amissulprida aos receptores 5-HT resulte na capacidade da amissulprida de tratar os sintomas da depressão (às vezes observada em pacientes esquizofrênicos). É interessante que, comparada a outros antipsicóticos, a amissulprida não demonstra qualquer atividade no receptor 5-HT_2a.

[0006] Apesar das suas atividades singulares, a capacidade da amissulprida de cruzar a barreira hematoencefálica (BBB) para interagir com os receptores é baixa. Em um estudo de 2014, a difusão passiva da amissulprida através de uma membrana PAMPA (P_e) foi a mais baixa dentre os 30 fármacos psiquiátricos testados. Logo, a dosagem da amissulprida é alta, normalmente de 400 a 800 mg/d (embora uma dosagem de 1.200 mg/dia não seja incomum). Essa dose elevada pode acarretar efeitos adversos para os indivíduos tratados.

Sumário da Invenção [0007] A presente invenção fornece novos derivados da amissulprida e composições farmacêuticas desses derivados. Em certas modalidades, os derivados da amissulprida aqui revelados são

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3/40 antagonistas da dopamina e/ou serotonina. Em certas modalidades, os derivados da amissulprida aqui revelados possuem melhor permeabilidade da membrana (por exemplo, BBB) quando comparados à amissulprida. Em certas modalidades, os derivados da amissulprida podem agir como antagonistas da dopamina e/ou serotonina do sistema nervoso central (SNC). Esses derivados da amissulprida são dotados das estruturas da Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula IB ou Fórmula IC apresentadas neste documento, inclusive os seus estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, Fórmula l-S, Fórmula l-R, Fórmula IA-S, Fórmula IA-R, Fórmula IB-S, Fórmula IB-R, Fórmula IC-S, e Fórmula IC-R). A presente invenção também fornece análogos deuterados dos derivados da amissulprida revelados pela invenção. [0008] Além disso, a presente invenção fornece métodos para a entrega de um antagonista dos receptores da dopamina e/ou serotonina (por exemplo, 5-HT2a) e/ou adrenérgicos alfa-2 (a2) ao cérebro de um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo um derivado da amissulprida aqui revelado ou uma composição farmacêutica do mesmo; e o nível cerebral do antagonista de receptores a2 e/ou dopamina e/ou serotonina é mais alto do que administrar a amissulprida ao indivíduo em uma dose comparável.

[0009] Além disso, a presente invenção fornece métodos para antagonizar receptores da dopamina e/ou serotonina (por exemplo, 5HT2a) e/ou a2 em um indivíduo que compreende administrar a um indivíduo os derivados da amissulprida aqui revelados ou composições farmacêuticas dos mesmos, quer individualmente quer em combinação com outros agentes ativos do SNC.

[0010] Além disso, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de uma ou mais condições responsivas à modulação do receptor da dopamina e/ou serotonina (por exemplo, 5-HT2a) e/ou a2 em um indivíduo que compreende administrar a um indivíduo os

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4/40 derivados da amissulprida aqui revelados ou composições farmacêuticas dos mesmos, quer individualmente quer em combinação com outros agentes ativos do SNC.

[0011] Além disso, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de um ou mais transtornos associados a uma anormalidade nos níveis cerebrais de dopamina e/ou serotonina, que compreende administrar a um indivíduo os derivados da amissulprida aqui revelados ou composições farmacêuticas dos mesmos, quer individualmente quer em combinação com outros agentes ativos do SNC.

[0012] Exemplos das condições responsivas à modulação dos receptores da dopamina e/ou serotonina (por exemplo, 5-HT2a) e/ou a2 e/ou e os transtornos associados à anormalidade nos níveis cerebrais de dopamina e/ou serotonina incluem, por exemplo, sem efeito limitante, as doenças mentais. Os exemplos de doenças mentais englobam, entre outros, esquizofrenia, sintomas da esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, transtorno bipolar, depressão, transtorno obsessivocompulsivo, psicose associada ao mal de Parkinson, psicose associada ao mal de Alzheimer, transtorno desafiador opositivo, agressão, suicidabilidade, hostilidade, transtornos de personalidade, sindrome da fadiga crônica, sintomas predominantemente negativos da esquizofrenia, sindrome de Charles Bonnet, autismo, e sindrome de Tourette.

Breve Descrição dos Desenhos [0013] Figura 1 A: Dados da exploração de objetos novos a partir de um estudo de NOR PCP subcrônico em ratos (+ SEM, n = 10/grupo). As diferenças no índice de discriminação ((tempo gasto explorando novos objetos - tempo gasto explorando objetos familiares)/tempo total de exploração) são representadas.

[0014] Figura 1B: Dados do índice de discriminação a partir de um estudo de NOR PCR subcrônico em ratos (n = 10/grupo). As diferenças

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5/40 no índice de discriminação ((tempo gasto explorando novos objetos tempo gasto explorando objetos familiares)/tempo total de exploração) são representadas.

[0015] Figura 2: Distância ambulatorial total (ao longo de 1 hora) + SEM (n = 10/grupo). p < 0,05 para todos os grupos tratados comparados à anfetamina.

Descrição Detalhada da Invenção [0016] Conforme revelado no presente pedido, os derivados da amissulprida 4-amino substituídos (também designados derivados da amissulprida 4-amino e derivados da 4-amino amissulprida substituídos) mostraram aumento na permeabilidade da membrana (por exemplo, BBB) e podem ser utilizados para direcionar os receptores relevantes no cérebro em uma dose mais baixa e com menos efeitos colaterais para os indivíduos tratados do que a amissulprida. Por exemplo, um Composto 102 do derivado da amissulprida 4-amino substituído (também designado LB-102, N-metil amissulprida, e derivado da amissulprida 4-metilamino substituído) foi preparado (Exemplos 1 e 2) e mostrou uma melhora inesperadamente elevada em termos de permeabilidade da membrana quando comparado à amissulprida (Exemplo 4, 216,7 melhor tempo no pH 7,4, e 87,5 melhor tempo no pH 5). Estereoisômeros do Composto 102 (Composto 103 e Composto 104) também foram preparados (Exemplo 3), assim como outros Compostos 105 a 110 dos derivados da amissulprida 4-amino. Adicionalmente, os derivados da 4-amino amissulprida substituídos mostraram ligação efetiva aos receptores D₂ da dopamina e a vários receptores do SNC (Exemplos 5-7). De maneira surpreendente, os derivados da 4-amino amissulprida substituídos mostraram antagonismo aos receptores a2 (por exemplo, α2Α, a2B, e a2C) (Tabela 4, Exemplo 7), enquanto a amissulprida exibiu baixa afinidade pelo receptor α2. O derivado da amissulprida 4-amino substituído mostrou antagonismo ao receptor 5

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HT_2a (Tabela 4, Exemplo 7), enquanto a amissulprida não mostrou qualquer atividade no receptor 5-HT_2a. Além disso, o Composto 102 e o Composto 103 demonstraram, em um ensaio de Reconhecimento de Objetos Novos (NOR) (Exemplo 8), que restauram o comportamento de exploração de objetos conhecidos em ratos com capacidade prejudicada de distinção entre objetos novos e familiares. As hiperatividades da anfetamina normalizada dos Compostos 102 e 103 foram estatisticamente superiores ou indistinguíveis das da amissulprida em um ensaio de Atividade Locomotora (LMA) induzida por anfetamina (Exemplo 9).

Derivados da amissulprida 4-amino substituídos [0017] A presente invenção fornece os derivados da amissulprida que têm a estrutura da Fórmula I:

[0018] inclusive estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, nos quais:

[0019]

[0020] X e Z são iguais ou diferentes e são selecionados independentemente entre o grupo formado por hidrogênio, alquila (ramificada ou não ramificada, como metila, etila, n-propila, i-propila, n butila, e s-butila), alquenila (ramificada ou não ramificada, como metila,

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7/40 etila, n-propila, i-propila, n-butila, e s-butila), alquinila (ramificada ou não ramificada, como metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, e s-butila), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila), cicloalquil-alquila (por exemplo, ciclopropilmetila, ciclobutiletila, e ciclopentil-etila), heterociclila, heterociclil-alquila, arila (por exemplo, fenila, naftila, tetrahidronaptila, indanila, e bifenila), arilalquila (por exemplo, -CFhCeHs, e -C2H5C6H5), heteroaril-alquila (por exemplo, -CH2C6H4N, e -C2H5C6H4N), e heteroarila com um ou dois ou três ou mais heteroátomos de anel (como piridina, pirrol, furano, tiofeno, ou pirimidina), opcionalmente os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heterociclil-alquila, arila, aril-alquila, heteroaril-alquila, e heteroarila também são substituídos por um ou mais grupos de substituição selecionados entre 0 grupo formado por halogênios como cloro, bromo e flúor, aminas, grupos hidróxi, ácidos carboxílicos, grupos nitro, carbonila e outros grupos alquila e arila conforme definido neste documento; desde que pelo menos um entre X e Z não seja hidrogênio.

[0021] Em certas modalidades, 0 derivado da amissulprida é um estereoisômero que tem a estrutura da Fórmula l-S:

[0022] inclusive os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, na qual Z, X, e R1 são definidos como acima em relação à Fórmula I.

[0023] Em certas modalidades, 0 derivado da amissulprida é um estereoisômero que tem a estrutura da Fórmula l-R:

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Fórmula l-R

Ri [0024] inclusive os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, na qual Z, X, e Ri são definidos como acima em relação à Fórmula I.

[0025] Em certas modalidades, o derivado da amissulprida é um derivado da amissulprida 4-amino substituído que tem a estrutura da Fórmula IA:

¹ X

Fórmula IA [0026] inclusive os estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e X e Z são definidos como acima em relação à

Fórmula I.

[0027] Em certas modalidades, o derivado da amissulprida 4-amino substituído é um estereoisômero que tem a estrutura da Fórmula IA-S:

¹ X

Fórmula IA-S [0028] inclusive os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e

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X e Z são definidos como acima em relação à Fórmula I.

[0029] Em certas modalidades, o derivado da amissulprida 4-amino substituído é um estereoisômero que tem a estrutura da Fórmula IA-R:

Fórmula IA-R [0030] inclusive os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e X e Z são definidos como acima em relação à Fórmula I.

[0031] Em certas modalidades, o derivado da amissulprida é um derivado da amissulprida 4-amino substituído que tem a estrutura da Fórmula IB:

Fórmula IB [0032] inclusive os estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e Z é definido assim como o foi em relação à Fórmula I acima, desde que Z não seja H.

[0033] Em certas modalidades, o derivado da amissulprida 4-amino substituído é um estereoisômero que tem a estrutura da Fórmula IB-S:

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Fórmula IB-S [0034] inclusive os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e Z é definido assim como o foi em relação à Fórmula I acima, desde que Z não seja H.

[0035] Em certas modalidades, o derivado da amissulprida 4-amino substituído é um estereoisômero que tem a estrutura da Fórmula IB-R:

Fórmula IB-R [0036] inclusive os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e Z é definido assim como o foi em relação à Fórmula I acima, desde que Z não seja H.

[0037] Em certas modalidades, o derivado da amissulprida tem uma estrutura da Fórmula IC:

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11/40 [0038] inclusive os estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e Z é definido assim como o foi em relação à Fórmula I acima, desde que Z não seja H.

[0039] Em certas modalidades, o derivado da amissulprida é um estereoisômero que tem a estrutura da Fórmula IC-S:

[0040] inclusive os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e Z é definido assim como o foi em relação à Fórmula I acima, desde que Z não seja H.

[0041] Em certas modalidades, o derivado da amissulprida é um estereoisômero que tem a estrutura da Fórmula IC-R:

[0042] inclusive os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e Z é definido assim como o foi em relação à Fórmula I acima, desde que Z não seja H.

[0043] Em certas modalidades, os derivados da amissulprida revelados possuem maior permeabilidade da membrana (por exemplo, BBB) do que a amissulprida. Em certas modalidades, os derivados da amissulprida aqui revelados são antagonistas da dopamina e/ou serotonina e/ou a2. Por exemplo, os derivados da amissulprida revelados se ligam aos receptores D₂ e/ou D₃ da dopamina. Em certas

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12/40 modalidades, os derivados da amissulprida revelados se ligam mais seletivamente aos receptores D₂ e/ou D₃ da dopamina em detrimento dos receptores Di, D4 e/ou D₅ da dopamina. Em certas modalidades, os derivados da amissulprida aqui revelados são capazes de interagir os receptores da dopamina e/ou serotonina e/ou a2 no SNC.

[0044] A presente invenção também fornece análogos deuterados dos derivados da amissulprida aqui revelados, sendo que um ou mais hidrogênios dos derivados da amissulprida são substituídos pelo deutério. Em certas modalidades, 0 um ou mais deutérios no análogo deuterado estão presentes em pelo menos 100 vezes 0 nível de abundância natural.

[0045] A presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos derivados da amissulprida e análogos deuterados dos derivados aqui revelados e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, 0 um ou mais dos derivados da amissulprida que as composições farmacêuticas compreendem são substancialmente enantiomericamente puros, e essas composições farmacêuticas são também designadas composições farmacêuticas substancialmente enantiomericamente puras. Em certas modalidades, a expressão “substancialmente enantiomericamente pura” significa uma pureza enantiomérica de cerca 50% ou maior, cerca de 60% ou maior, cerca de 70% ou maior, cerca de 80% ou maior, cerca de 90% ou maior, cerca de 95% ou maior, ou cerca de 98% ou maior.

[0046] Além disso, a presente invenção também fornece métodos para entrega de um antagonista de receptores da dopamina e/ou serotonina (por exemplo, 5-HT_2a) e/ou a2 ao cérebro de um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo um ou mais dos derivados da amissulprida e os análogos deuterados dos derivados revelados, ou uma composição farmacêutica dos mesmos; e 0 nível cerebral do

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13/40 antagonista de receptores da dopamina e/ou serotonina (por exemplo, 5-HT_2a) e/ou a2 no cérebro é maior do que a administração da amissulprida ao indivíduo em uma dose comparável. Em certas modalidades, os derivados da amissulprida, análogos deuterados, e/ou a composição farmacêutica são substancialmente enantiomericamente puros.

[0047] Além disso, a presente invenção também fornece métodos para antagonizar os receptores da dopamina e/ou serotonina (por exemplo, 5-HT2a) e/ou a2 em um indivíduo que compreendem administrar a um indivíduo um ou mais dos derivados da amissulprida e os análogos deuterados desses derivados aqui revelados ou uma composição farmacêutica dos mesmos, quer individualmente quer em combinação com outros agentes ativos do SNC. Em certas modalidades, os derivados da amissulprida, análogos deuterados, e/ou a composição farmacêutica são substancialmente enantiomericamente puros.

[0048] Além disso, a presente invenção também fornece métodos para o tratamento de uma ou mais condições responsivas à modulação de receptores da dopamina e/ou serotonina (por exemplo, 5-HT_2a) e/ou a2 em um indivíduo que compreendem administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos derivados da amissulprida e dos análogos deuterados desses derivados aqui revelados ou uma composição farmacêutica dos mesmos, quer individualmente quer em combinação com outros agentes ativos do SNC. Em certas modalidades, os derivados da amissulprida, análogos deuterados, e/ou a composição farmacêutica são substancialmente enantiomericamente puros.

[0049] A presente invenção fornece métodos para o tratamento de um ou mais transtornos associados a uma anormalidade nos níveis cerebrais de dopamina e/ou serotonina em um indivíduo que

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14/40 compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos derivados da amissulprida e dos análogos deuterados desses derivados aqui revelados, ou uma composição farmacêutica dos mesmos. Em certas modalidades, os derivados da amissulprida, análogos deuterados e/ou a composição farmacêutica são substancialmente enantiomericamente puros.

[0050] Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz dos derivados da amissulprida aqui revelados ou da composição farmacêutica dos mesmos é inferior à da amissulprida. Sendo assim, os métodos revelados podem resultar em uma menor incidência de eventos adversos para o indivíduo tratado.

[0051] Exemplos de condições responsivas à modulação de receptores da dopamina e/ou serotonina (por exemplo, 5-HT_2a) e/ou a2 e/ou dos transtornos associados a uma anormalidade nos níveis cerebrais de dopamina e/ou serotonina englobam, por exemplo, sem limitação, as doenças mentais. Exemplos de doenças mentais incluem, sem limitação, esquizofrenia, sintomas da esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, transtorno bipolar, depressão, transtorno obsessivocompulsivo, psicose associada ao mal de Parkinson, psicose associada ao mal de Alzheimer, transtorno desafiador opositivo, agressão, suicidabilidade, hostilidade, transtornos de personalidade, autismo, síndrome da fadiga crônica, sintomas predominantemente negativos da esquizofrenia, síndrome de Charles Bonnet, e síndrome de Tourette.

[0052] Conforme aqui utilizado, a forma no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referências no plural, a menos que o contexto indique claramente de outra forma. Por exemplo, a expressão “uma célula” inclui uma pluralidade de células, inclusive misturas de células. Por analogia, o uso de “um composto” para tratamento ou preparação de medicamentos conforme descrito neste pedido contempla o uso de um ou mais compostos da invenção para esse tratamento ou preparação, a

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15/40 menos que o contexto indique claramente de outra forma.

[0053] Conforme aqui utilizado, o termo “compreende” significa que as composições e métodos incluem os elementos mencionados, mas não excluindo outros. Logo, uma composição formada essencialmente pelos elementos definidos neste documento não excluiría os contam!nantes-traço do método de isolamento e purificação e os veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como tampão fosfato salino, conservantes, e similares. “Formado por” significará que exclui mais do que os elementos-traço de outros ingredientes e das etapas do método substancial para administração da composição desta invenção. As modalidades definidas por cada termo transicional são abraçadas pelo escopo da invenção.

[0054] O termo “alquila” indica um radical de cadeia de hidrocarbonetos reta ou ramificada formada apenas por átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação. Salvo especificação em contrário, o termo “alquila” indica um grupo contendo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, ou oito átomos de carbono (por exemplo, um a seis átomos de carbono, ou um a quatro átomos de carbono), e que é anexado ao restante da molécula por uma ligação simples. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, s-butila, n-pentila, e s-pentila.

[0055] O termo “alquenila” indica um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser uma cadeia reta ou ramificada ou cadeia ramificada. Salvo especificação em contrário, o termo “alquenila” indica um grupo com 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de carbono, por exemplo, etenila, 1-propenila, 2-propenil (alila), iso-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, e 2-butenila.

[0056] O termo “alquinila” indica um radical hidrocarbila de cadeia reta ou ramificada com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Salvo especificação em contrário, o termo “alquinila” indica um grupo

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16/40 contendo cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 átomos de carbono (por exemplo, 2 a 10, 2 a 10 átomos de carbono), por exemplo, etinila, propinila, e butinila.

[0057] O termo “cicloalquila” indica um sistema de anel mono ou multicíclico não aromático com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 átomos de carbono como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila.

[0058] O termo “cicloalquil-alquila” indica um grupo cicloalquila conforme definido acima ligado diretamente a um grupo alquila conforme definido acima.

[0059] O termo “arila” indica um radical aromático mono ou multicíclico com cerca de 6 a 20 átomos de carbono como fenila, naftila, tetrahidronaftila, indanila, e bifenila.

[0060] O termo “aril-alquila” indica um grupo arila conforme definido acima ligado diretamente a um grupo alquila conforme definido acima, por exemplo, -CH2C6H5, e -C2H5C6H5.

[0061] O termo “heterociclila” indica um radical de anel não aromático com 3 a 15 membros que é formado por átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0 grupo formado por nitrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre. O radical de anel heterocíclico pode ser um sistema de anel mono-, bi-, tri- ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos, em ponte ou spiro, e os átomos de nitrogênio, fósforo, carbono, oxigênio ou enxofre no radical de anel heterocíclico podem ser opcionalmente oxidados para vários estados de oxidação. Adicionalmente, 0 átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado.

[0062] O termo “heterociclil-alquila” indica um grupo heterociclila conforme definido acima ligado diretamente a um grupo alquila conforme definido acima.

[0063] O termo “heteroarila” indica um anel aromático com 5 a 14 membros opcionalmente substituídos contendo um ou mais

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17/40 heteroátomos de anel selecionados entre o grupo formado por N, O, e S como átomos de anel. A heteroarila pode ser um sistema de anel mono-, bi- ou tricíclico. Exemplos de radicais de anel heteroarila incluem, mas não se limitam a, oxazolila, tiazolil imidazolila, pirrolila, furanoila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, benzofuranoila, indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, carbazolila, quinolila e isoquinolila.

[0064] O termo “heteroaril-alquila” indica um grupo heteroarila conforme definido acima ligado diretamente a um grupo alquila conforme definido acima, por exemplo, -ChhCeHUN, e -C2H5C6H4N.

[0065] O termo “indivíduo” indica um mamífero, como um animal doméstico de estimação (por exemplo, gato ou cachorro), ou humano. Em certas modalidades, 0 indivíduo é um ser humano.

[0066] A expressão “quantidade eficaz” indica a quantidade que, quando administrada a um indivíduo ou paciente para tratar uma doença, é suficiente para a eficácia do tratamento dessa doença.

[0067] Tratamento ou tratar inclui (1) inibir uma doença em um indivíduo ou paciente desenvolveu ou que manifesta a patologia ou sintomatologia da doença (por exemplo, interrompe 0 desenvolvimento contínuo da patologia e/ou sintomatologia), (2) alivia uma doença em um indivíduo ou paciente que desenvolveu ou manifesta a patologia ou sintomatologia da doença (por exemplo, revertendo a patologia e/ou sintomatologia), e/ou (3) efetua qualquer redução mensurável em uma doença em um indivíduo ou paciente que desenvolveu ou manifesta a patologia ou sintomatologia da doença.

[0068] O termo veículo farmaceuticamente aceitável indica um veículo que não causa uma reação alérgica ou outro efeito indesejado em pacientes a quem 0 dito veículo é administrado e que é compatível com os demais ingredientes na formulação. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, diluentes, excipientes ou veículos farmacêuticos selecionados adequadamente

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18/40 quanto ao modo de administração pretendido, e em consistência com as práticas farmacêuticas convencionais. Por exemplo, veículos/diluentes sólidos incluem, mas não se limitam a, uma goma, um amido (por exemplo, amido de milho, amido pré-gelatinizado), um açúcar (por exemplo, lactose, manitol, sacarose, dextrose), um material celulósico (por exemplo, celulose microcristalina), um acrilato (por exemplo, polimetilacrilato), carbonato de cálcio, óxido de magnésio, talco, ou misturas dessas substâncias. Veículos farmaceuticamente aceitáveis também podem incluir quantidades inexpressivas de substâncias auxiliares como agentes molhantes ou emulsificantes, conservantes ou tampões, que aumentam a vida de prateleira ou a eficácia do agente terapêutico.

[0069] O termo sal aqui utilizado não é limitado, desde que o sal seja formado com um composto dos derivados da amissulprida e seja farmaceuticamente aceitável; exemplos preferenciais de sais incluem um sal de hidro-haleto (por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodrato e similares), um sal de ácido inorgânico (por exemplo, sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato, bicarbonato e similares), um sal de carboxilato orgânico (por exemplo, sal de acetato, sal de maleato, sal de tartarato, sal de fumarato, sal de citrato e similares), um sal de sulfonato orgânico (por exemplo, sal de metanossulfonato, sal de etanossulfonato, sal de benzenossulfonato, sal de toluenossulfonato, sal de cânfora-sulfonato e similares), um sal de aminoácido (por exemplo, sal de aspartato, sal de glutamato, e similares), um sal de amônio quaternário, e similares. Além disso, o sal de cloridrato, o sal de sulfato, o sal de metanossulfonato, o sal de acetato e sais similares são preferenciais como sal farmacologicamente aceitável dos derivados da amissulprida revelados.

[0070] Os isômeros dos derivados da amissulprida aqui revelados (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos, rotâmeros,

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19/40 tautômeros, e similares) podem ser purificados usando um meio de separação geral, incluindo, por exemplo, recristalização, resolução óptica como o método de sal diastereomérico, método de fracionamento de enzimas, cromatografias diversas (por exemplo, cromatografia em camada fina, cromatografia em coluna, cromatografia em vidro e similares) em um isômero simples.

Formulações Farmacêuticas e Vias de Administração [0071] Os derivados da amissulprida aqui revelados e/ou os análogos deuterados desses derivados podem ser administrados por diversas vias, dentre elas, por via oral e injeções (por exemplo subcutânea, intravenosa, e intraperitoneal). Os derivados da amissulprida aqui revelados podem ser formulados como uma composição farmacêutica para uso nos métodos revelados. Essas composições são preparadas de acordo com os procedimentos farmacêuticos aceitáveis, da maneira descrita no Remington’s Pharmeaceutical Sciences, 17^â edição, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985), que é incorporado ao presente por meio dessa citação.

[0072] Os derivados da amissulprida aqui revelados e/ou os análogos deuterados desses derivados podem ser administrados por via oral sob uma forma de dosagem sólida ou líquida. Em ambas, o composto dos derivados da amissulprida aqui revelados podem ser revestidos com um material que o proteja da ação de ácidos e de outras condições naturais suscetíveis de inativar o composto. Os derivados da amissulprida revelados podem ser formulados como soluções aquosas, dispersões líquidas, (ingeríveis) comprimidos, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, e biscoitos. As formas de dosagem oral podem incluir os excipientes conhecidos na técnica, como aglutinantes, agentes desintegrantes, flavorizantes, antioxidantes, e conservantes. As formas de dosagem podem incluir

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20/40 diluentes como tampão salino ou tampão aquoso.

[0073] Os derivados da amissulprida revelados e/ou os análogos deuterados desses derivados também podem ser administrados através de injeções. Formulações adequadas para injeção podem incluir soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões, e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões estéreis injetáveis. A composição farmacêutica pode ser estéril e ser fluida, em caso de fácil aplicação por seringa. A composição pode ser estável em condições de fabricação e armazenagem e protegida da ação contaminante de microrganismos como fungos e bactérias. O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser um solvente ou meio de dispersão que contenha, por exemplo, água, etanol, poliol (como, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido), misturas adequadas dos citados, e óleos vegetais. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, com o uso de um revestimento como a lecitina, mantendo o tamanho de partícula requerido no caso da dispersão e com o uso de tensoativos. A prevenção contra a ação de microrganismos pode ser obtida por meio de diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, e ácido ascórbico. Em muitos casos, será preferível que incluam agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, ou poliálcoois como manitol e sorbitol, na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser obtida incluindo na composição um agente retardador da absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.

[0074] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o composto terapêutico na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ingrediente ou com uma combinação dos ingredientes enumerados acima, conforme a necessidade, seguindo-se uma esterilização filtrada. De maneira geral, as dispersões são

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21/40 preparadas incorporando o composto terapêutico em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os demais ingredientes requeridos dentre os enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação incluem secagem a vácuo e secagem por congelamento, que proporcionam um pó do princípio ativo (isto é, o composto terapêutico) mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma solução filtrada previamente estéril do mesmo.

[0075] A quantidade da dosagem efetiva do composto administrada a um indivíduo pode ser determinada por fatores físicos e fisiológicos tais como idade, sexo, peso corporal, severidade da condição, do tipo de doença a ser tratada, intervenções terapêuticas prévias ou simultâneas, idiopatia do indivíduo e via de administração. Esses fatores podem ser determinados por um indivíduo versado na técnica. O profissional encarregado da administração usualmente determinará a concentração do(s) princípio(s) ativo(s) em uma composição e a(s) dose(s) apropriada(s) para aquele indivíduo específico.

[0076] Em uma modalidade, são administradas a um indivíduo humano doses diárias de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg.

[0077] São consideradas doses simples ou doses múltiplas dos compostos. Os intervalos de tempo desejados para a entrega de múltiplas doses podem ser determinados por um indivíduo versado na técnica básica pela mera experimentação de rotina. A título de exemplo, os indivíduos podem receber duas doses diárias com aproximadamente 12 horas de intervalo. Em algumas modalidades, o composto é administrado uma vez ao dia.

[0078] Os derivados da amissulprida revelados ou as composições farmacêuticas dos mesmos podem ser administrados de acordo com um programa de rotina. Conforme aqui utilizado, um programa de rotina indica um dado período predeterminado. O programa de rotina pode

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22/40 englobar períodos de mesma extensão ou não, desde que o programa seja predeterminado. Por exemplo, o programa de rotina pode envolver a administração duas vezes ao dia, todos os dias, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, semanal, mensal ou qualquer número definido de dias ou semanas entre eles. Como alternativa, o programa de rotina predeterminado pode envolver uma administração duas vezes ao dia para a primeira semana, seguindo-se uma administração diária por vários meses. Em outras modalidades, a invenção prevê que os derivados da amissulprida aqui revelados ou agente(s) das suas composições farmacêuticas possam ser ingeridos por via oral e que o horário de ingestão dependa ou não da ingestão de alimentos. Desse modo, por exemplo, o agente pode ser ingerido todas as manhãs e/ou todas as noites, independentemente de quando o indivíduo comeu ou irá comer.

Terapia de combinação [0079] Além de serem empregados como monoterapia, os derivados da amissulprida aqui revelados ou as composições farmacêuticas dos mesmos também podem ser úteis em terapias de combinação. Uma terapia de combinação eficaz pode ser obtida com uma composição farmacêutica simples ou com uma formulação farmacológica contendo dois agentes, ou com duas composições farmacêuticas ou formulações farmacológicas distintas, administradas simultaneamente, sendo que uma composição inclui um composto desta invenção, e a outra inclui o(s) segundo(s) agente(s). Como alternativa, a terapia pode preceder ou suceder outro tratamento do agente em intervalos que variam de minutos a meses.

[0080] O agente ou agentes adicionais podem ser selecionados entre qualquer agente ou agentes úteis para o tratamento de um transtorno psicológico, por exemplo, qualquer agente ou agente e/ou a2s úteis para o tratamento de um desbalanço de dopamina, serotonina,

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23/40 histamina, ou glutamato. Em uma modalidade, o agente adicional ou agente é útil por melhorar a função psicológica, por exemplo, um antipsicótico, como quetiapina, geodon, zyprexa, latuda, olanzapina, risperidona, iloperidona, ziprasidona, clozapina, haloperidol, clorpromazina, citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprano, venlafaxina, vilazodona, e combinações dessas substâncias.

Síntese dos derivados da amissulprida [0081] Os derivados da amissulprida da presente invenção podem ser preparados a partir da amissulprida (4-amino-A/-((1-etil-2pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida), que é de disponibilidade imediata. A síntese da amissulprida está descrita, por exemplo, na Patente dos EUA N^Q 4.401.822.

[0082] A síntese para o preparo dos compostos da Fórmula IB especificada a seguir pode ser adaptada para preparar outros compostos da presente invenção, tais como os compostos das Fórmulas I, IA e IC. O composto da Fórmula IB pode ser preparado (a) tratando a amissulprida com uma mistura de um ácido carboxílico e seu anidrido correspondente para obter a amida correspondente, (b) reduzindo a amida em amina com um agente redutor adequado, por exemplo, borano:sulfeto de dimetila para formar um composto da Fórmula IB:

Fórmula IB [0083] na qual Z é definido da mesma maneira acima, e Z = -C-R.

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24/40 [0084] Este esquema de reação é mostrado abaixo:

[0085] Esquema 1. Preparação dos derivados da amissulprida [0086] Similarmente, os compostos da Fórmula IA podem ser preparados substituindo adicionalmente Λ/-Η no composto correspondente da Fórmula IB pelo grupo X correspondente; e os compostos da Fórmula IC podem ser preparados pela acilação do nitrogênio da anilina no composto correspondente da Fórmula IB, seguida de redução.

[0087] Adicionalmente, os derivados da amissulprida 4-metilamino substituídos podem ser preparados reagindo a amissulprida com Λ/,Λ/dimetilformamida dimetil acetal para fornecer a amida correspondente, que é então reduzida por um agente redutor (por exemplo, NaBFU, DMS:BH₃, Red-AI, e LiAlFU) para fornecer os derivados da amissulprida

4-metilamino substituídos correspondentes.

[0088] Esquema 2. Preparação dos derivados da amissulprida 4metilamino substituídos [0089] Os estereoisômeros dos derivados da amissulprida ora revelados podem ser preparados de maneira semelhante utilizando o estereoisômero correspondente da amissulprida como material de partida. Por exemplo, a síntese da ((S)-4-amino-A/-((1-etil-2pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida pode ser conduzida conforme descrito na Patente dos EUA N^Q 6.169.094, que é incorporada

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25/40 ao presente pedido por esta citação. Os isômeros S dos derivados da amissulprida podem ser preparados usando o isômero S da amissulprida (Esquemas 3 e 4). Os isômeros R dos derivados da amissulprida podem ser preparados de maneira semelhante utilizando o isômero R da amissulprida.

[0090] Esquema 3. Preparação dos derivados da amissulprida (isômero Scomo um exemplo)

[0091] Esquema 4. Preparação dos derivados da amissulprida 4metilamino substituídos (isômero S) [0092] Quando Z ou X de um derivado da amissulprida da Fórmula I não são hidrogênio, o derivado da amissulprida (derivado da amissulprida 4-amino dissubstituído) pode ser preparado por uma substituição conduzida em duas etapas do grupo 4-amino. Primeiro, o grupo 4-amino é substituído por um primeiro grupo de substituição de Z ou X, como antes mostrado, para fornecer um derivado da amissulprida

4-amino monossubstituído; e em seguida o derivado da amissulprida 4amino monossubstituído é substituído por uma segunda substituição no

4-amino para fornecer o derivado da amissulprida 4-amino dissubstituído desejado. Veja, por exemplo, os Exemplos 3C e 3D.

[0093] Tendo descrito a invenção fazendo referência às modalidades e aos exemplos ilustrativos, os indivíduos versados na técnica podem apreciar modificações na invenção, na forma em que foi

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26/40 descrita e ilustrada, que não desvirtuem o espírito e o escopo da invenção revelados no relatório descritivo. Os exemplos são descritos para auxiliar o entendimento da invenção, mas não limitam, e não devem ser interpretados como uma limitação ao seu escopo, seja ela qual for. Os exemplos não incluem descrições detalhadas dos métodos convencionais. Esses métodos são familiares aos indivíduos versados na técnica básica e encontram-se descritos em inúmeras publicações. Mais além, todas as referências mencionadas acima e nos exemplos a seguir são desde já incorporadas por esta citação em sua totalidade, como se aqui constassem as suas descrições completas.

Exemplos

Exemplo 1: Síntese da 4-formilamino-A/-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-

5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Composto 1)

Composto 1 [0094] A uma solução de 4-amino-A/-((1 -etil-2-pirrolidinil)metil)-5(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (2 g, 5,5 mmol) em 20 mL de ácido fórmico, adicionou-se anidrido acético (0,68 g, 6,6 mmol) pouco a pouco a 5-10Ό. A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, e despejada cuidadosamente em K2CO3 aquoso a 5-100. NaCI sólido foi adicionado e a mistura fo i extraída com CHCh. Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na₂SO4, e 0 solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel mediante eluição com MeOH 5

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10% em CHCh para proporcionar 1,82 g (83%) de uma goma amarelada. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3): 1,1 (t, 3H, CH₃), 1,3 (t, 3H, CH₃) 1,6 (br s, 2H), 1,7 (br s, 2H), 1,9 (br s, 1H), 2,3 (br s, 2H), 2,7 (br s, 1H), 2,9 (br s, 1H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (br s, 1H), 3,4 (br s, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,1 (s, 3H, OCH₃), 8,4 (br s, 1H, NH), 8,5 (s, 1H, H_ar), 8,6 (s, 1H, Har),

8,7 (s, 1H, CHO), 10,1 (s, 1H, NH). Peso Molecular Esperado [C18H27N3O5S]: 397,2, Peso Molecular Observado 398,1 [M + H⁺].

Exemplo 2: Síntese de 4-metilamino-/V-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Composto 102)

Composto 102 [0095] A uma solução de 4-formilamino-A/-((1-etil-2pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Composto 1, 1,82 g, 4,6 mmol) em 80 mL de THF, BHsMe₂S (1,09 mL, 11,5 mmol) foi adicionado aos poucos a 5-10Ό. A mistura da reação foi agitada a 60Ό por 3 horas, e resfriada bruscamente de maneira cautelosa com MeOH (40 mL). A mistura da reação foi acidificada com HCI 10% (15 mL) e a mistura foi agitada a 60Ό de um dia para 0 outro. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, 0 resíduo aquoso foi diluído com H₂O e basificado com NaOH aquoso até 0 pH 10. A mistura foi extraída com CHCh, os extratos orgânicos combinados foram secos em Na₂SO4 e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel mediante eluição com MeOH 5-10% em CHCI3, seguido de purificação por RP-HPLC eluindo com um gradiente de MeCN-H₂O + TFA 0,1%. As frações contendo 0 material visado foram evaporadas

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28/40 parcial mente sob pressão reduzida, basificadas com NaOH aquoso até o pH 10, e extraídas com CH2CI2. Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 e evaporados sob pressão reduzida para proporcionar 0 produto como um sólido branco após repouso, 0 qual solidificou após a armazenagem (0,93 g, 53%). ¹H RMN (400 MHz, CDCh): 1,1 (t, 3H, CH₃), 1,3 (t, 3H, CH₃), 1,6 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 1H),

2,7 (m, 1H), 2,9 (app d, 3H, NHCH₃), 3,1 (q, 2H, CH₂), 3,2 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (s, 3H, OCH₃), 6,1 (s, 1H, H_ar), 6,8 (br s, 1H, Har), 8,1 (br s, NH), 8,5 (s, 1 Η, NH). ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): 8,2,

14.9, 21,2, 29,0, 29,9, 40,5, 47,8, 49,5, 53,7, 56,9, 61,0, 92,1, 110,2,

111.9, 136,1, 150,0, 162,2, 164,0. Peso Molecular Esperado [Ci8H₂9N₃O4S]: 383,2, Peso Molecular Observado 384,5 [M + H⁺].

Exemplo 3: Síntese de estereoisômeros (Compostos 103 e 104) do Composto 102, e derivados da amissulprida 4-amino (Compostos 105 a 110).

[0096] A): Síntese de ((S)-4-metilamino-N-((1-etil-2pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Composto 103) [0097] ((S)-4-amino-A/-((1 -etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2metoxibenzamida (11,1 g) foi suspensa em A/,A/-dimetilformamida dimetil acetal (33 mL) e agitada por 2 horas a 90Ό . A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e NaBH4 (4 g) foi adicionado aos poucos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. NaCHO₃ saturado (50 mL) foi adicionado para resfriar bruscamente a reação, e a suspensão resultante foi extraída com diclorometano (2 X 50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca, filtrada, e 0 solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, mediante eluição com CH₂Cl2/MeOH/NH₃, para proporcionar 0 produto como um sólido branco, que posteriormente foi purificado por recristalização a partir da acetona (5,3 g).

[0098] ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,1 (2t, 2X3H, CH₃), 1,5

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29/40 (2, 1 Η) 1,6 (m, 2Η), 1,8 (m, 1 Η), 2,1 (m, 1 Η), 2,3 (m, 2H), 2,5 (t, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (t, 3H), 3,1 (3, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (m, 3H),

3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 3H, OCH₃), 6,3 (s, 1 H_ar), 6,6 (m, 1 Har), 8,1 (m, 1H, NH), 8,3 (s, 1H, NH). ¹³C RMN (100 MHz, DMSO-d₆): 7,56, 14,51, 23,05, 28,54, 30,39, 41,64, 47,90, 48,77, 53,62, 56,79, 62,36, 94,45, 109,94, 111,63, 135,68, 151,48, 163,14, 163,82. Peso Molecular Esperado [C18H27N3O4S] 383,2, Peso Molecular Observado 384,4 [M + H⁺]· [0099] B): Síntese de ((R)-4-metilamino-N-((1-etil-2pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Composto 104) [0100] ((S)-4-amino-A/-((1 -eti l-2-pi rrolidi nil) metil)-5-(etilsulfoni 1))-2metoxibenzamida (11,2 g) foi suspensa em A/,A/-dimetilformamida dimetil acetal (33 mL) e agitada por 2 horas a 90Ό . A temperatura foi reduzida para 70Ό e NaBH4 (4 g) foi adicionado em porções de 1 grama a intervalos de 20 minutos. Terminada a adição, a mistura da reação permaneceu sob agitação por mais uma hora a 90Ό. A mistura da reação foi resfriada em banho de gelo e a reação resfriada bruscamente pela adição de 150 mL de NaHCO₃ saturado. A solução resultante foi extraída com CH2CI2 (5 X 50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SC>4. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna, mediante eluição com MeOH/CH₂Cl210% para proporcionar 7,9 g de um sólido branco.

[0101] ¹H RMN (300 MHz, CDCh): 1,2 (t, 3H, CH₃), 1,3 (t, 3H, CH₃), 1,7 (m, 1H) 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,1 (q, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (s, 3H, OCH₃),6,1 (s, 1Η^), 6,8 (m, 1 Har), 8,1 (m, 1H, NH),8,6(s, 1H, NH). Peso Molecular Esperado [C18H27N3O4S] 383,2, Peso Molecular Observado

384,2 [M + H⁺], [0102] C): Síntese de (4-dimetilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Composto 105)

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30/40 [0103] 4-meti lami ηο-Λ/-(( 1 -eti l-2-pi rrolidi ni I) metil)-5-(etilsulfoni 1))-2metoxibenzamida (500 mg) foi agitada em 10 mL de ácido fórmico a 30Ό por 21 horas à medida que o NaBH 4 (8 equiv) era adicionado em duas porções e lavado com NaOH aquoso para proporcionar 408 mg do composto 105.

[0104] ¹H RMN (400 MHz, CDCh): 1,2 (t, 3H, CH₃s), 1,7 (m, 1H),

1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (q, 2H), 4,0 (s, 3H, OCH₃), 6,8 (s, 1 H_ar), 8,0 (s, 1H, NH) 8,8 (s, 1H). ¹³C RMN (100 MHz, CDCI₃): 7,38, 14,21, 22,96, 28,40, 41,24, 46,14, 48,39, 53,66, 56,11, 62,19, 104,94, 118,52, 126,17, 136,07, 157,93,161,56,163,79. Peso Molecular Esperado [CwHsiNsCUS] 397,2, Peso Molecular Observado 398,2 [M + H⁺].

[0105] D): Síntese de (4-etilmetilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Composto 106) [0106] 4-meti lami ηο-Λ/-(( 1 -eti l-2-pi rrolidi ni I) metil)-5-(etilsulfoni l))-2metoxibenzamida (500 mg) foi agitada em 6 mL de 1,2-diclororetano e triacetoxiboroidreto de sódio (1 g) e acetaldeído (219 uL) foram adicionados e agitados à temperatura ambiente por 17 horas. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de NaOH aquoso e o produto extraído como diclorometano e purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 98 mg do composto 106.

[0107] ¹H RMN (400 MHz, CDCI3): 1,2 (m, 6H, 2 CH3s), 1,6 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (q, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (q, 1H), 3,8 (m, 1H) 4,0 (s, 3H, OCH3), 6,8 (s, 1Har), 8,0 (s, 1H, NH) 8,8 (s, 1H). ¹³C RMN (100 MHz, CDCI3): 7,36, 12,84, 23,00, 28,42, 41,27, 42,99, 48,12, 52,30, 53,70, 56,16, 106,05, 126,41, 130,05, 142,41, 157,554, 157,54, 161,48, 163,90. Peso Molecular Esperado [C2oH₃₃N₃C>4S] 411,3, Peso Molecular Observado

412,3 [M + H⁺], [0108] E): Síntese de (4-etilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5Petição 870190046472, de 17/05/2019, pág. 48/76

31/40 (etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Composto 107) [0109] (Etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (500 mg) foi agitada em 6 mL de 1,2-dicloroetano com 0,4 mL de ácido acético. A mistura foi resfriada em banho de gelo e 1,15 g de triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de NaOH aquoso e o produto extraído como diclorometano e purificado por cromatografia em coluna e recristalizado a partir de acetona/MTBE para proporcionar 309 mg do composto 107.

[0110] ¹H RMN (400 MHz, CDCh): 1,1 (br t, 3H, CH3), 1,3 (t, 3H, CH3), 1,4 (t, 3H, CH3), 1,5-1,8 (m, 5H), 1,8 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 3,3 (m 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (s, 3H, OCH3), 6,1 (s, 1Har), 6,7 (s, 1Har), 8,1 (s, 1H, NH) 8,6 (s, 1H). ¹³C RMN (100 MHz, CDCI3): 7,34, 14,17, 22,96, 28,47, 37,99, 41,35, 48,00, 49,82, 53,70, 55,80, 62,38, 93,35, 110,89, 111,91, 136,76, 150,76, 162,90, 164,29. Peso Molecular Esperado [CigH₃iN₃O4S] 397,2, Peso Molecular Observado 398,2 [M + H⁺].

[0111] F): Síntese de (4-isopropilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Composto 108) [0112] (Etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (500 mg) foi agitada em 6 mL de DMF com 0,12 mL de acetona. A mistura foi resfriada em banho de gelo e 0,3 mL de TFA foram adicionados, sucedendo-se a adição de 441 mg de triacetoxiboroidreto de sódio. A mistura foi agitada a 40Ό de um dia para o outro. A mistura da reação foi despejada em NaOH aquoso e o produto extraído como diclorometano e purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 550 mg do composto 108.

[0113] ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): 1,1 (br t, 3H, CH₃), 1,2 (t, 3H, CH₃), 1,3 (t, 6H, CH₃), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H),

2,6 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,1 (q, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (s, 3H,

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OCH₃), 6,1 (s, 1Har), 6,7 (s, 1 H_ar), 8,0 (s, 1H, NH) 8,6 (s, 1H). ¹³C RMN (100 MHz, CDCh): 7,36, 22,45, 23,02, 28,48, 41,35, 44,15, 49,95, 53,74, 55,80, 93,65, 111,83, 136,69, 150,03, 162,87, 164,33. Peso Molecular Esperado [C20H33N3O4S] 411,2, Peso Molecular Observado 412,2 [M + H⁺], [0114] G): Síntese de (4-n-propilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Composto 109) [0115] (Etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (500 mg) foi agitada em 6 mL de 1,2-dicloroetano com 0,3 mL de proprionaldeído. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,2 g) foi adicionado em duas porções com intervalo 10 minutos, e a mistura permaneceu sob agitação de um dia para 0 outro. A mistura da reação foi despejada em NaOH aquoso e 0 produto extraído como acetato de etila e purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 518 mg do composto 109.

[0116] ¹H RMN (400 MHz, CDCh): 1,1 (br t, 3H, CH₃), 1,2 (t, 3H, CH₃), 1,3 (t, 6H, CH₃), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H),

2,6 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,1 (q, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (s, 3H, OCH₃), 6,1 (s, 1Har), 6,7 (s, 1Har), 8,0 (s, 1H, NH) 8,6 (s, 1H). ¹³C RMN (100 MHz, CDCI₃): 7,36, 22,45, 23,02, 28,48, 41,35, 44,15, 49,95, 53,74, 55,80, 93,65, 111,83, 136,69, 150,03, 162,87, 164,33. Peso Molecular Esperado [C20H33N3O4S] 411,2, Peso Molecular Observado 412,2 [M + H⁺], [0117] H): Síntese de (4-benilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Composto 110) [0118] (Etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (500 mg) foi agitada em 7 mL de DMF com 1,25 mL de benzaldeído e 1 mL de TFA. Triacetoxiboroidreto de sódio (3.5 g) foi adicionado em duas porções, e a mistura permaneceu sob agitação de um dia para 0 outro a 40Ό. A mistura da reação foi despejada em NaOH a quoso e 0 produto

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33/40 extraído formando diclorometano e purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 366 mg do composto 110.

[0119] ¹H RMN (400 MHz, CDCh): 1,2 (t, 3H, CH3), 1,2-1,3 (3, 3H,), 1,5-1,8 (m, 3H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (br s, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (br s, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (s, 3H, OCH3), 6,1 (s, 1 Har), 7,4 (m, 5H), 8,0 (s, 1H, NH) 8,6 (s, 1H). ¹³C RMN (100 MHz, CDCI3): 7,36, 14,20, 22,91, 28,5, 41,32, 47,52, 50,03, 53,65, 55,77, 62,32, 94,62, 111,36, 112,24, 126,95, 128,97, 136,59, 137,43, 150,53, 162,69, 1664,15. Peso Molecular Esperado [C₂₄H₃₃N₃O₄S] 459,2, Peso Molecular Observado 460,2 [M + H⁺].

Exemplo 4: Permeabilidade da Membrana do Composto 102 [0120] A permeabilidade da membrana de 4-metilamino-A/-((1 -etil-2pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida) (Composto 102) foi medida através de um ensaio PAMPA em pH 5 e 7,4. Especificamente, soluções 10 mM de controles ranitidina (3,5 mg em 1 mL de DMSO) e propanolol (2,9 mg em 1 mL de DMSO), AZ-metil amissulprida (3,3 mg em 0,8 mL de DMSO), e amissulprida (3,4 mg em 0,9 mL de DMSO) foram preparadas. A difusão através de uma membrana PAMPA da Pion foi medida em pH 5 e em pH 7,4, como mostra a Tabela 1, respectivamente.

[0121] Tabela 1: Permeabilidade do Composto 102, amissulprida, propanolol, e ranitidina através de uma membrana PAMPA em pH 5 e 7,4.

Composto de teste	Permeabilidade (cm/s) pH 5	Permeabilidade (cm/s) pH 7,4
Amissulprida	2,4 X 10’10	2,4 X 10’11
N-metil amissulprida (Composto 102)	2,1 X 10’8	5,2 X 10’9
Promanolol	3,1 X 10’8	7,8 X 10’6
Ranitidina	1,1 X 10’10	1,5 X 10’10

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Exemplo 5: Ligação do Composto 102 a receptores D2 da dopamina (ensaio baseado em células) [0122] A capacidade de ligação do Composto 102 aos receptores D2 da dopamina foi mensurada por meio de um ensaio baseado em células. Células do receptor D₂ da dopamina foram semeadas em metade de uma placa preta de 96 cavidades e fundo transparente. A uma densidade de 15.000 células/cavidade para um volume de 25 pL e mantidas em incubação de um dia para o outro. O corante de cálcio 5 em HBSS (solução salina balanceada de Hanks) tamponada com HEPES foi preparado e 10 pL foram adicionados a cada cavidade e a mistura permaneceu em repouso a 37Ό por 1 hora. Após o equilíbrio, 5 pL do composto de teste e dos controles foram adicionados às cavidades e incubados à temperatura ambiente por 10 minutos. A fluorescência foi medida a cada 1,52 segundos. Após 20 segundos, 10 pL de dopamina (na concentração ECso) foram adicionados e a fluorescência monitorada por 2 minutos com excitação a 452 nm e emissão em 525 nm. Os valores IC50 baseados em células para o Composto 102, juntamente com os inibidores D₂ da dopamina risperidona, amissulprida, e clozapina são apresentados na Tabela 2.

[0123] Tabela 2: Valores IC50 para o Composto 102, risperidona, amissulprida, e clozapina contra receptores D2 da dopamina (ensaio baseado em células).

Composto	D2IC50 nM
Composto 102	8,9
Risperidona	3,6
Amissulprida	1,5
Clozapina	7100

Exemplo 6: Ligação do Composto 102 aos receptores D2 da dopamina (preparação de membrana) [0124] A capacidade de ligação do Composto 102 ao receptor D₂ da

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35/40 dopamina em uma preparação de membrana foi examinada. O meio foi removido de células do receptor D₂ da dopamina e lavado com PBS. Um tampão de lise (sacarose 250 mM, EDTA 1 nM, Solução tampão Tris HCI 10 mM em pH 7,2 mais inibidores da protease) foi adicionado e as células raspadas com um raspador de placa. As células foram homogeneizadas com 20 golpes manuais para cima e para baixo em um homogeneizador de vidro. Células intactas, núcleos, e detritos celulares foram removidos por centrifugação do homogenado a 500 X g por 10 minutos a 4Ό, o sobrenadante foi removido, e o pélete ressuspendido em tampão de teste.

[0125] As preparações de membrana foram incubadas com ³H espiperona até o equilíbrio. A separação do radioligante ligado do livre foi realizada com um coletor Packard Filtermate Harvester e placas de filtro de vidro. A radioatividade foi mensurada com um Packard Topcount. Para 20 μΙ_ de membranas D2, foram misturados 20 μΙ_ de ³H espiperona e 10 pL do composto de teste ou ligante de referência em tampão de ligação em uma placa de 96 cavidades com ação de ligação reduzida, e incubada por < 120 minutos. Antes da filtração, uma placa de vidro para coleta com 96 cavidades foi revestida com polietilenoimina 0,33% por 30 minutos e depois lavada com o tampão de teste. A reação de ligação foi transferida para a placa de vidro e lavada três vezes com tampão de lavagem, seca, o cintilante foi adicionado, e a radioatividade contada em um Topcount NXT.

[0126] O composto 102, risperidona, amissulprida, e clozapina foram testados usando ³H espiperona 0,1 nM nas concentrações de 1000, 100, 10, 1,0,1, e 0,01 nM em três repetições. Os valores de IC50 para esse ensaio baseado em membranas são apresentados na Tabela

3.

[0127] Tabela 3: Valores IC50 para 0 Composto 102, risperidona, amissulprida, e clozapina contra receptores D2 da dopamina (ensaio

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36/40 baseado em membranas).

Composto	D2IC50 nM
Composto 102	8,2
Risperidona	10,4
Amissulprida	8,5
Clozapina	2800

Exemplo 7: Ligação do Composto 102 e Composto 103 a vários receptores do SNC (receptores D2 da dopamina, D3 da dopamina, adrenérgico a2, e 5-HT2a) (Tabela 4) [0128] A capacidade de ligação do Composto 102 e 103 de a a₂ (não seletivo), o₂a, o₂b, o₂c, 5-HT₂a (agonista), 5-HT₂a (antagonista), D₂l, D₂s, e D₃ foi mensurada em concentrações variando de 10 X 10^-5 a 10 X 10^-9 M e medindo o deslocamento dos ligantes de referência (prazosina para a₂ (não seletivo), yoimbina para o₂a, o₂b e a₂c, DOI ([2,5-dimetoxi-4iodofenil]-2-aminopropano) para 5-HT₂a (agonista), cetanserina para 5HT₂a (antagonista), butaclamol para D₂l, 7-OH-DPAT para D₂s, e (+) butaclamol para D₃). ligado ao respectivo receptor isolado. Os dados de inibição são informados na Tabela 4.

[0129] Tabela 4: Valores IC50 e K/ para os Compostos 102 (LB102) e para 0 Composto 103 (LB103) contra vários receptores do SNC em um ensaio baseado em células.

	IC50 (nM)	Ki (nM)
	LB102	LB103	LB102	LB103
a2A(não seletivo)	95	150	41	6,7
o2A(h)	480		220
a2B(h)	170		110
a2C(h)	790		240
5-HT2a (agonista)	270	550	200	410
5-HT2a (antagonista)	890	980	490	530
5-HT7	74		27
D2L	2,7	1,7	0,66	0,41
D2S	8,4	1,4	3,4	0,56
D3	11	5,5	2,5	1,2

Exemplo 8: Ensaio de Reconhecimento de Objetos Novos (NOR)

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37/40 mostrou eficácias dos Compostos 102 e 103 [0130] A eficácia dos Compostos 102 e 103 foi avaliada em ratos em um ensaio de Reconhecimento de Objetos Novos (NOR), um modelo perfeitamente estabelecido que resume os aspectos cognitivos e negativos da escala PANSS de esquizofrenia. Nesse ensaio, animais foram tratados por várias semanas com uma dose baixa de fenciclidina (PCP) para prejudicar a capacidade do rato de distinguir objetos novos e familiares. Os ratos em geral, assim como os seres humanos, levariam mais tempo explorando um objeto novo do que um objeto familiar. A eficácia nesse estudo foi demonstrada pela capacidade do tratamento de teste de restaurar a função do cérebro normal conforme manifestado pela reversão da deficiência de PCP.

[0131] Nesse estudo de NOR, a eficácia dos Compostos 102 e 103 foi comparada à dos antipsicóticos conhecidos amissulprida e risperidona em termos da sua capacidade de restaurar a diferenciação normal entre a exploração de objetos novos e familiares em ratos tratados com PCP. Os ratos (n = 10/grupo) foram dosados com 2 mg/kg por via intraperitoneal duas vezes ao dia (i.p., b.i.d.) durante sete dias, seguindo-se 7 dias de ausência do fármaco. As medições cognitivas, em vários agentes de teste das doses de PO, foram realizadas 3 horas após a dose para o Composto 102, 103, e para a amissulprida e aos 30 minutos para a risperidona. O tempo de exploração de um objeto novo foi medido para os indivíduos do teste de um estudo de NOR PCP subcrônico em ratos (n = 10/grupo). As diferenças no tempo de exploração entre objetos novos (Tnovo) e familiares (Tfamiliar) estão representadas na Figura 1A (*: p < 0,05; e **: p < 0,01). A Figura 1B mostra o índice de discriminação do estudo de NOR obtido através da Equação 1 abaixo:

[0132] índice de discriminação = (tempo gasto explorando objetos novos - tempo gasto explorando objetos familiares)/tempo de

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38/40 exploração total) (Equação 1) [0133] As Figuras 1A e 1B mostram que todas as doses dos Compostos 102 e 103, exceto uma, aumentaram a diferença entre o tempo de exploração de um objeto novo e de um objeto familiar de maneira consistente com os antipsicóticos correntemente utilizados amissulprida e risperidona.

[0134] No estudo de NOR representado nas Figuras 1A e 1B, os Compostos 102 e 103 conseguiram restaurar o comportamento de exploração de objetos conhecidos em ratos tratados com PCP para níveis similares aos de ratos não tratados, e harmoniosos com os valores obtidos com o uso dos antipsicóticos conhecidos Amissulprida e Risperidona.

Exemplo 9: Ensaio da Atividade Locomotora (LMA) Induzida por Anfetamina mostrou eficácias dos Compostos 102 e 103 [0135] A eficácia dos Compostos 102 e 103 foi estudada em ratos em um ensaio de Atividade Locomotora (LMA) Induzida por Anfetamina, uma medida dos aspectos positivos da escala PANSS. No ensaio de LMA, os ratos foram dosados com anfetamina (Amp, 1 mg/kg, s.c.), que causou movimentação excessiva, em uma gaiola com sensores que monitorava o quão distante os ratos se moviam. Os ratos dosados apenas com anfetamina tendiam a mostrar hipermobilidade, enquanto os ratos dosados com antipsicóticos mostravam uma atividade mais normal e mais calma.

[0136] Nesses estudos de LMA, os compostos 102 (Cpd 102, 30 mg/kg) e 103 (Cpd 103, 30 mg/kg), amissulprida (30 mg/kg), e risperidona (1 mg/kg) foram dosados por via oral em grupos de 10 ratos. A distância percorrida, durante o período de uma hora, foi medida 6 horas depois da dosagem para os Compostos 102 e 103 e amissulprida — a risperidona foi dosada 1 hora antes da medição. O ponto de interrupção desse estudo foi a distância ambulatorial total (a distância

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39/40 percorrida por cada animal na gaiola). Os dados da distância ambulatorial total desse estudo de LMA induzida por anfetamina estão resumidos na Figura 2 (*:p < 0,01; **: p < 0,05).

[0137] Nesse estudo de LMA em ratos, como mostra a Figura 2, a hiperatividade da anfetamina normalizada do Composto 102 foi estatisticamente superior à da amissulprida (p < 0,05), e a hiperatividade da anfetamina normalizada do Composto 103 foi estatisticamente indistinguível da amissulprida (p < 0,01).

REFERÊNCIAS

As referências listadas abaixo, e todas as referências citadas no relatório descritivo são desde já incorporadas por essa citação em sua totalidade, como se aqui estivessem relatadas as suas descrições completas.

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J. C. Neill, Μ. K. Harte, P. M. Haddad, E. S. Lydall, e D. M. Dwyer, “Acute and Chronic Effects of Nmda Receptor Antagonists in Rodents, Relevance to Negative Symptoms of Schizophrenia: A Translational Link to Humans” European Neuropsychopharmacology, 2014, 24, 822-835. 12) J. C. Neill, B. Grayson, B. Kiss, I. Gyertyán, P. Ferguson, e N. Adham, “Effects of Cariprazine, A Novel Antipsychotic, On Cognitive Deficit and Negative Symptoms in a Rodent Model of Schizophrenia Symptomatology” European Neuropsychopharmacology, 2016, 26, 3-14.

Claims (31)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura da Fórmula I:

   

   Fórmula I incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros do mesmo,

   

   

   X e Z são iguais ou diferentes e selecionados independentemente entre o grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heterociclil-alquila, arila, aril-alquila, heteroaril-alquila, e heteroarila, opcionalmente os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heterociclil-alquila, arila, aril-alquila, heteroaril-alquila, e heteroarila também são substituídos por um ou mais grupos de substituição selecionados do grupo que consiste em halogênios tais como cloro, bromo e flúor, aminas, grupos hidróxi, ácidos carboxílicos, grupos nitro, carbonila e outros grupos alquila e arila conforme definido neste documento; desde que pelo menos um entre X e Z não seja hidrogênio.
2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,

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   2/6 caracterizado pelo fato de que é um estereoisômero que apresenta uma estrutura da Fórmula l-S:

   Rí

   

   Fórmula l-S incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ri é
4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ri é
5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X e Z são iguais ou diferentes e independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, e heteroarila, opcionalmente os grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, e heteroarila também são substituídos com um ou mais grupos de substituição selecionados do grupo que consiste em halogênios tais como cloro,

   Petição 870190046472, de 17/05/2019, pág. 68/76

   3/6 bromo e flúor, aminas, grupos hidróxi, ácidos carboxílicos, grupos nitro, carbonila e outros grupos alquila e arila conforme definido neste documento; desde que pelo menos um entre X e Z não seja hidrogênio.
6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X é H.
7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que X = H e Z = CH₃.
8. 8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. 9. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para entregar ao cérebro de um indivíduo um antagonista dos receptores de dopamina e/ou serotonina e/ou a2, sendo que o nível do antagonista do receptor de dopamina e/ou serotonina e/ou a2 no cérebro é maior do que o nível de amissulprida quando a amissulprida é administrada ao indivíduo em uma dose comparável.
10. 10. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para antagonizar o receptor de dopamina e/ou serotonina e/ou a2 em um indivíduo, sendo que o dito tratamento é conduzido individualmente ou em combinação com outros agentes ativos do SNC.
11. 11. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou da composição farmacêutica como definida na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento

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    A/Q para tratar uma ou mais condições responsivas à modulação de receptor de dopamina e/ou serotonina e/ou a2 em um indivíduo, sendo que o dito tratamento é conduzido individualmente ou em combinação com outros agentes ativos do SNC.
12. 12. Uso de quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratar um ou mais transtornos associados a uma anormalidade nos níveis de dopamina e/ou serotonina no cérebro de um indivíduo.
13. 13. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é uma doença mental.
14. 14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença mental é esquizofrenia.
15. 15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento adicional mente compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de outra medicação.
16. 16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é depressão.
17. 17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é transtorno bipolar.
18. 18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é sindrome de Tourette.
19. 19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é

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    5/6 transtorno esquizoafetivo.
20. 20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é psicose associada ao mal de Parkinson.
21. 21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é psicose associada ao mal de Alzheimer.
22. 22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é transtorno desafiador opositivo.
23. 23. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é transtorno de personalidade.
24. 24. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é esquizofrenia infantil.
25. 25. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é distimia.
26. 26. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é esquizofrenia resistente ao tratamento.
27. 27. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o receptor da serotonina é receptor 5-HT_2a.
28. 28. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o receptor a2 é selecionado do grupo que consiste no receptor a2A, receptor a2B, receptor a2C, e combinações dos mesmos.
29. 29. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações

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    6/6

    10 a 15, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é síndrome da fadiga crônica.
30. 30. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição são sintomas predominantemente negativos de esquizofrenia.
31. 31. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.