JPH06172172A

JPH06172172A - ベンゾビサイクリックカルボキサミドの鎮痛剤使用

Info

Publication number: JPH06172172A
Application number: JP4082396A
Authority: JP
Inventors: Anthony R Imondi; アンソニー・アール・アイマンディ
Original assignee: Erbamont Inc
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1991-04-05
Filing date: 1992-04-03
Publication date: 1994-06-21
Also published as: AU1402092A; US5122528A; EP0507637A3; CA2063912A1; ZA922145B; EP0507637A2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】ベンゾフラン−７−カルボキサミド（ｂｅｎｚ
ｏｆｕｒａｎ−７−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ）、およ
びその関連化合物、より詳細には、そのピロリジニル誘
導体；の鎮痛剤としての使用を提供する。【構成】下記式（Ｉ）〔式中、Ｚは置換又は無置換、飽和又は不飽和の５員環
から７員環形成に必要な炭化水素、Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３
は水素、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
コキシ基など、Ａは下記の基などを示す〕で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を投
与することからなる痛感治療法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｃａｒｂｏ
ｘａｍｉｄｅｓ）、およびその関連化合物、より詳細に
は、そのピロリジニル誘導体が、鎮痛剤活性を示すとい
う発見に基づいている。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】５−
ヒドロキシトリプトアミン（５ＨＴ）として知られてい
る、セロトニン（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）は、内生的に末
梢神経および血小板に豊富に生じるものであり、第１感
覚神経の末端にある５ＨＴレセプタに特異作用して人に
痛みを感じさせる。５ＨＴのニューロナル効果に反対に
作用する化合物は、鎮痛剤活性を示すものである。

【０００３】末梢神経において、（５−ＨＴ）が炎症工
程の成分として痛感反応をすることが示されている。
（ガプタおよびブバイド、急性炎症および過敏症におけ
る５ーＨＴの役割、Ｉｎｄ. Ｊ. Ｍｅｄ. Ｒｅｓ. 、６
９、６５１、１９７９）。ジョルダノおよびダイシェに
よる、マウスにおけるセロトニン５ＨＴ₃レセプタ阻害
質の識別鎮痛剤作用、ニューロファーマコロジ２８、
４２３、１９８９；ジョルダノおよびロジャースによ
る、ラットにおける末端神経投与セロトニン５ＨＴ₃レ
セプタ阻害質の炎症痛軽減、ヨーロピアンＪ. ファー
マコロジ１７０、８３、１９８９；および、エスシャ
リアらによる、ラットにおけるカラゲエニン誘導痛感過
敏症への特異的５ＨＴ₃阻害質の影響、ペイン３６、
２４９、１９８９、の文献には、この反応の媒介におけ
る、末梢神経５ＨＴ₃レセプタへの役割が記載されてい
る。

【０００４】また、たとえばＪ.Ｒ.フォザードによる、
ニューロロジーにおける発展３３、ターヴェンプレ
ス、ニューヨーク１９８２には、セロトニン阻害質効
果、すなわち５−ＨＴブロッキング効果を有する化合物
を、片頭痛治療に使用することが開示されている。特
に、５ＨＴ₃レセプタに反対に作用する化合物が、興味
深いものである。

【０００５】このタイプの特別な活性化合物は、メトク
ロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）であり、
これは、Ｊ.Ｂ.フューグスによる文献（Ｍｅｄ.Ｊ.Ａｕ
ｓｔｒａｌｉａ２、１７、５８０ページ（１９７
７））においては、１０ｍｇをゆっくり静脈注射するこ
とによって、片頭痛に対して即効性があることが記載さ
れている。５ＨＴはまた、先と同様の５ＨＴレセプタメ
カニズムによる、ラットから取り出された迷走神経のデ
ポラアリザーションを引き起こすものである。

【０００６】この効果の抑制は、生体内における鎮痛効
果と互いに関係するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段および作用】本発明は、痛
感を有する患者に、下記化学式（Ｉ）で表わされる化合
物を、鎮痛効果的な量、投与することからなる、痛感治
療法に関するものである。

【０００８】本発明は特に、化学式（ＶＩＩＩ）または
（ＩＸ）のベンゾフランカルボキサミドまたはジヒドロ
ベンゾフランカルボキサミドを用いた、痛感治療法に関
する。

【０００９】本発明は、さらに、化学式（Ｉ）、（ＶＩ
ＩＩ）または（ＩＸ）におけるＡにより表わされる部分
が、ピロリジニル基である、治療法に関する。

【００１０】本発明のさらなる目的は、化合物、４−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−ピロリジニルメチル−２、３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド（化
合物７５）、または、これらの薬理学的に許容な塩を用
いた、痛感治療法を提供するものである。

【００１１】本発明の目的は、さらに、前記化合物のＲ
−アイソマを使用することである。

【００１２】

【実施例】本発明は、痛感治療を必要とする患者に、化
学式（Ｉ）

【００１３】

【化７】

【００１４】式中、Ｚは、置換または無置換、飽和また
は不飽和の、５員環から７員環形成に必要な炭化水素を
示し；Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、同じでも異なっていて
もよく、水素、低級アルキル基、シクロアルキル基、低
級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキル基により置換
されたアミノ基、アシルアミド基、スルホンアミド基、
ハロゲン、またはニトロ基を示し；Ａは、化学式（Ｉ
Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、およ
び（ＶＩＩ）からなるグループから選択される基を示
し；

【００１５】

【化８】

【００１６】式中、Ｗは、単結合または飽和または不飽
和の３員環から８員環形成に必要な炭化水素を示し；Ｙ
は、単結合または飽和または不飽和の４員環から８員環
形成に必要な炭化水素を示し；Ｒ⁶は、水素、低級アル
キル基、フェニル基、フェナルキル基、フッソ置換アル
キル基、プロパルジル基、またはアリル基を示し；Ｒ⁷
およびＲ⁸は、同じでも異なっていてもよく、水素、低
級アルキル基、または低級ヒドロキシアルキル基を示
し；Ｍ¹およびＭ²は、同じでも異なっていてもよく、水
素またはメチル基を示し；Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同じでも
異なっていてもよく、低級アルキル基、シクロアルキル
基、またはフェナルキル基（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）であ
り、ｎは、０または１から３の整数を示し；Ｚが、２、
３、４、５−テトラヒドロ−１−ベンゾキセピン（２、
３、４、５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｘ
ｅｐｉｎ）環形成に必要な原子を示すとき、Ｒ¹は、水
素、アミノ基、またはアルキルアミノ基ではなく、Ｒ²
は、水素またはハロゲンではなく；Ｚが、２、２−ジメ
チル−２、３−ジヒドロベンゾフラン環形成に必要な原
子を示すとき、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、同時に水素で
あることはなく、およびＲ²が、フッソのとき、Ｒ¹およ
びＲ³は、同時に水素であることはなく；およびＺが、
２、２−ジメチルまたは２、２−ジエチル３、４−ジ
ヒドロベンゾピラン環形成に必要な原子を示すとき、Ｒ
¹およびＲ³が水素であれば、Ｒ²は、フッソまたは塩素
ではない；で表わされる化合物を、効果的な量、投与す
ることからなる、痛感治療法に関するものである。

【００１７】本発明のより好ましい実施態様において
は、Ａは、化学式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、または
（ＩＶａ）

【００１８】

【化９】

【００１９】式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸は、上記化学
式Ｉで定義されたものと同様である。

【００２０】本発明は、特に、化学式（ＶＩＩＩ）およ
び（ＩＸ）

【００２１】

【化１０】

【００２２】式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上記と同
様であり、Ｒ³、Ｒ^9AおよびＲ^9Bが、水素、Ｃ１ーＣ３
のアルキル基、またはフェニル基である、

【００２３】で表わされるベンゾ［ｂ］フランおよびジ
ヒドロベンゾ［ｂ］フランカルボキサミドを鎮痛剤とし
て使用することに関する。また、活性薬物としてこれら
の化合物を含有する薬理学的な調製に関する。

【００２４】本発明は、さらに、化学式（Ｉ）、（ＶＩ
ＩＩ）、または（ＩＸ）の使用、およびこれを含む薬理
学的組成物に関する。ただし、Ａは、化学式（ＩＩａ）
により表わされる。

【００２５】化合物は、特に、Ａが、化学式（ＩＩａ）
であり、Ｒ¹は、アミノ基、Ｒ²は、塩素、および、Ｒ³
は、水素である。より好ましくは、化学式（ＩＩａ）に
おいて、Ｒ⁶は、水素である。

【００２６】ここに記載したように、Ｚは、飽和または
不飽和の、酸素を含有した、５員環から７員環形成に必
要な炭化水素を示し、たとえば、ベンゾ［ｂ］フラン、
ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾキセピンなどであ
る。

【００２７】より好ましい化合物においては、Ｚは、２
−または３−位において、低級アルキル基、たとえば、
メチル基またはエチル基；またはフェニル基により、１
置換、２置換または無置換されているものである。ここ
で、Ｚは、ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン環形成に必要な
原子であり、Ｚは、Ｃ_nＨ_2nで表わされ、ｎは、２から
４である。たとえば、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ
（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｃ（Ｃ
Ｈ₃）₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（Ｃ₂
Ｈ₅）−、などである。

【００２８】ここで、Ｚが、ベンゾフラン環形成に必要
な原子を表わす場合、Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝
ＣＣＨ₃−、または−ＣＨ₃Ｃ＝ＣＨ−で表わされる。ま
た、Ｚは、その２位または３位に、フェニル基を含有し
ていてもよい。

【００２９】ここで使用する”低級アルキル基”とは、
炭素数約１から６の、直鎖または分岐アルキル基であ
り、たとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、
イソアミル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。

【００３０】ここで使用する”低級アルコキシ基”と
は、−Ｏ−結合が付加された前記アルキル基に相当する
アルコキシ基を含有する。

【００３１】ここで使用する”フェニル基”および”フ
ェナルキル基”とは、フェニル基が、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、フルオロ基、クロロ基、ブ
ロモ基、ヨウド基、アミノ基、ヒドロキシル基、メトキ
シ基、エトキシ基、シアノ基、アセタミド基、サルファ
モイル基、トリフルオロメチル基などの置換基により、
置換されたもしくは無置換のグループを示す。

【００３２】フェナルキル基の例としては、ベンジル
基、フェネチル基、およびフェニルプロピル基が挙げら
れる。

【００３３】ここで使用する”シクロアルキル基”と
は、１２までの炭素数を有する、好ましくは、４から８
の炭素数を有するシクロアルキル基である。たとえば、
シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル
基、エチルシクロヘキシル基が挙げられる。

【００３４】Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³により代表された置
換基の例は、メチル基、エチル基、ｎープロピル基、ｉ
−プロピル基、およびｔ−ブチル基が挙げられる。

【００３５】上記以外では、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³によ
り代表されるハロゲン原子の例は、フッソ、塩素、臭
素、およびヨウソである。

【００３６】上記以外では、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³によ
り代表されるアミノ基は、化学式−ＮＲ⁴Ｒ⁵で表わされ
る、不飽和アミノ基または飽和アミノ基である。ここ
で、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同じでも異なっていてもよく、水
素原子または低級アルキル基から選択されるものであ
る。

【００３７】また、このアミノ基は、置換アミノ基、た
とえば、化学式−ＮＨＣＯＲ⁴およびーＮＨＳＯ₂Ｒ⁴で
表わされる、アシルアミド基（アセタミド基）またはス
ルフォンアミド基でもよい。ここで、Ｒ⁴は、上記と同
様である。

【００３８】Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³のアルコキシ基の代
表例は、メトキシ基、エトキシ基、およびプロポキシ基
である。

【００３９】化学式（ＩＩ）において、Ｗは、最も好ま
しくは、ピロリジニル環を形成するに必要な原子であ
る。

【００４０】特に有用な化合物としては、化学式（ＩＩ
ａ）のＲ⁶が、水素原子の時、Ａが、２−ピロリジニル
メチル基である化合物である。また、Ｒ⁶は、好ましく
は、エチル基、ベンジル基、アリル基、またはプロパギ
ル基である。

【００４１】化学式（ＩＩＩ）において、Ｙは、３−ピ
ロリジニル環形成に必要な原子であり、Ｒ⁶は、ベンジ
ル基である。

【００４２】化学式（ＩＶ）において、Ｍ¹およびＭ
²は、好ましくは、水素であり、Ｒ⁷およびＲ⁸は、両方
とも、エチル基、ヒドロキシエチル基、またはＲ⁷およ
びＲ⁸のうちのひとつが、エチル基であり、他のひとつ
が、ヒドロキシエチル基である。

【００４３】化学式（ＶＩ）において、Ｒ¹¹およびＲ¹²
は、同じでも異なっていてもよく、メチル基、エチル
基、イソプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、およびエチルシクロヘキシル
基、ベンジル基、またはフェンプロピル基に代表され
る。

【００４４】特に有用な化合物は、Ａが、化学式（ＩＩ
ａ）であり、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、以下のように定
義される。

【００４５】Ｒ¹＝ＨＲ²＝ＣｌＲ³＝ＨＲ¹＝ＨＲ²＝ＮＨ₂ Ｒ³＝ＨＲ¹＝ＮＨ₂ Ｒ²＝ＣｌＲ³＝ＨＲ¹＝ＨＲ²＝ＨＲ³＝ＯＣＨ₃

【００４６】本発明による化合物は、フリーベースの形
態で、塩の形態で、たとえば、酸付加塩、および、ハイ
ドレートとして、薬理学的な組成物において、活性薬物
物質として、使用可能である。なお、すべての形態が、
本発明の範囲に含まれるものである。

【００４７】適当な付加塩は、たとえば、マレエート、
ハイドロクロライド、ホスフェート、フマレート、シト
レート、タータレートを含有するものである。

【００４８】本発明による化合物の多くは、アシンメト
リックな炭素原子を含有し、光学異性体を有する。Ａ
が、ＩＩａである化合物は、Ｒー異性体として、より活
性がある。同様に、同じ化合物のアミド基は、エンドお
よびエキソ体があり、そのいずれかが、他方よりも、よ
り活性を有するものである。

【００４９】本発明による化合物の代表例を、表１から
表１０に示す。表１から表１０ににおいて、特別な異性
体が開示されているが、本発明は、単離された異性体と
同様、ラセミ体を含有するものである。

【００５０】

【表１】

【００５１】

【表２】

【００５２】

【表３】

【００５３】

【表４】

【００５４】

【表５】

【００５５】

【表６】

【００５６】

【表７】

【００５７】

【表８】

【００５８】

【表９】

【００５９】

【表１０】

【００６０】代表的には、光学活性異性体は、光学活性
なアミンから調製され、酸と縮合させることにより、カ
ルボキサミドを製造するものである。

【００６１】ここに記されている鎮痛剤化合物の化学的
合成は、レッドナイサによる米国特許第４、８８８、３
５３号、およびサンによる米国特許第４、９５０、７７
６号に、詳細に記載されている。多くの場合、本発明の
化合物は、ベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸、また
は、ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸クロ
ライドまたはエステルを、適当なアミンと縮合させ、酸
塩として、カルボキサミドを回収するものである。

【００６２】前記化合物を調製する他の方法は、適当な
置換ベンゾフランカルボン酸を、エチルクロロホルメー
トと反応させることにより、混合無水物を得て、次い
で、アミン溶液（たとえば、ジクロロメタン）と反応さ
せるものである。

【００６３】この方法は、カルボン酸が１以上の置換基
を有する場合、たとえば、アミノ基のような置換基を有
する場合、その合成を簡便にすものである。なお、これ
は、アミンと競争して、カルボキシル基と反応すること
が可能である。選択された化合物の合成が、以下の実施
例において示される。

【００６４】実施例１

【００６５】Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オク
ト−３−イル）４−アミノ−５−クロロ−２、３−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミドの調製、
化合物番号７７

【００６６】４−アミノ−７−カルボキシ−５−クロロ
−２、３−ジヒドロベンゾフラン（１６.０２ｇ、７５
ｍｍｏｌ）および１、１−カルボニルージイミダゾール
（１２.１６ｇ、７５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、３００ｍｌの懸濁液を、アルゴン雰囲気
下、室温で一昼夜、撹拌した。これに、ＴＨＦ、５０ｍ
ｌの、３−アミノキヌクリジン、９.８７ｇ（７５.０ｍ
ｍｏｌ）（チロンラボラトリー、ノルウエーより、Ｒま
たはＳ異性体が入手可能であり、アルドリッチケミカル
からは、ラセミ体として、入手可能）を添加した。この
混合物を、室温で３時間、撹拌し、一昼夜、還流させ
た。

【００６７】薄層クロマトグラフィにより、反応の進行
が不完全であったため、さらに、３−アミノキヌクリジ
ン、０.５ｇが追加された。この混合物は、さらに１時
間還流された。混合物中の溶媒は蒸発除去され、その残
さが、１Ｎの塩酸（１５０ｍｌ）に溶解されて、ジクロ
ロメタン（２Ｘ１００ｍｌ）により洗浄された。この水
層は、２Ｎの水酸化ナトリウムで、アルカリ性にされ、
ジクロロメタン（３Ｘ２００ｍｌ）により抽出された。
有機層が、これと合わされ、無水硫酸マグネシウムによ
り乾燥され、蒸発されたところ、８.１３ｇのフリーベ
ースが得られた。

【００６８】このフリーベースのメタノール（５０ｍ
ｌ）溶液に、フマル酸が１.４６ｇ添加された。この混
合物を、１時間撹拌され、エーテル（１２０ｍｌ）が添
加されて、冷凍庫に一昼夜保管された。ここで得られた
沈殿物は、濾過により回収され、乾燥させたところ、
８.２８ｇの白色固体が得られた。

【００６９】Ｍ.Ｗ.＝３９７.８６、ｍ.ｐ.＝２１６℃
から２１７℃。

【００７０】ここで、”活性薬物物質（ＡＤＳ）”と
は、意識を失うことなく、痛感を緩和する方法に使用さ
れる、ここに記された化合物のことを言及する。

【００７１】ここで使用される、”薬理学的投与形態”
とは、活性薬物物質と、薬理学的に許容なキャリア、希
釈剤、添加剤などからなる、最終的な投与形態のことを
言及する。

【００７２】ここに記された活性薬物は、経口でも非経
口でも投与されてよい。適当な薬理学的に許容な希釈
剤、キャリア、または添加剤は、鎮痛剤化合物を調製す
るために使用されてよく、一般的に、これら希釈剤、キ
ャリアなどは、固体または液体であるか、または、それ
らの混合物である。

【００７３】ここで使用するにふさわしい、薬理学的な
投与形態は、粉末、粒状、錠剤、粉末、粒状のつまった
カプセル（たとえば、柔らかいまたは堅いゼラチンカプ
セル）などが使用され、柔らかいゼラチンカプセルの場
合、液体、座薬、およびペッサリが使用される。

【００７４】固体キャリアは、たとえば、潤滑剤、可溶
化剤、沈殿防止剤、充填剤、グライダント（ｇｌｉｄａ
ｎｔ）、圧縮補助剤、結合剤、または錠剤ー壊変剤とし
て作用する１以上の物質であり、カプセル製造材料でも
ある。粉末においては、キャリアは、細かく分けられた
活性成分と混合された、微細固体である。錠剤には、活
性成分が、適当なな比率で、所望のおおきさと形に固め
られている。

【００７５】粉末および錠剤は、好ましくは、活性成分
を、９９％まで、すなわち、０.０３から９９％まで、
より好ましくは、１から８０％まで、含有している。適
当な固体キャリアとしては、たとえば、リン酸カルシウ
ム、マグネシウムステアレート、タルク、シュガー、ラ
クトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロ
ース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、ポリビニルピロリジン、低溶融ワックス、
およびイオン交換樹脂が、挙げられる。

【００７６】液体組成物としては、たとえば、溶液、懸
濁液、乳液、シロップ、エリキシール、および圧縮組成
物などが挙げられる。この活性成分は、たとえば、薬理
学的に許容な液体キャリア、たとえば、水、有機溶媒、
これらの混合物に、または、薬理学的に許容なオイルま
たは脂肪に、溶解または懸濁されることが可能である。

【００７７】この液体キャリアは、他の適当な薬理学的
に許容な付加剤、たとえば、可溶化剤、乳化剤、緩衝
液、保存剤、甘味剤、香料、沈殿防止剤、増ちょう剤、
着色剤、粘度レギュレータ、安定剤、またはオスモ−レ
ギュレータ（ｏｓｍｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）が、添
加されてもよい。適当な、経口および非経口投与可能な
液体キャリアの例としては、水（特にセルロース誘導
体、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス溶液のような上記添加物を含有するもの）、アルコー
ル（モノハイドリックアルコールおよびポリハイドリッ
クアルコール、たとえば、グリセロールおよびグリコー
ルを含有するもの）および、これらの誘導体、およびオ
イル（分留されたココナッツオイルおよびアラシスオイ
ル）が挙げられる。非経口投与としては、キャリアは、
エチルオレアートおよびイソプロピルミリステート（ｉ
ｓｏｐｒｏｐｙｌｍｙｒｉｓｔａｔｅ）などのオイル
エステルもまた、使用可能である。無菌液体キャリア
は、非経口投与用の無菌液体組成物において、使用され
る。

【００７８】無菌の溶液または懸濁液である、薬理学的
に許容される液体組成物は、たとえば、筋肉内、腹腔
内、または皮下注射によって使用されることが可能であ
る。無菌非経口溶液は、静脈に、投与されてもよい。活
性薬物物質が、静脈に（Ｉ.Ｖ.）投与されるとき、おお
くの場合、その薬理学的投与形態は、患者にＩ.Ｖ.投与
する前に、無菌の薬理学的な希釈剤を用いて、再構成さ
れる、無菌凍結乾燥形である。

【００７９】ここに記載した化合物は、５−ＨＴ₃代謝
阻害質性を有しており、頭痛、片頭痛、複合頭痛などに
伴う炎症痛の治療と同時に、かぜ、流感、筋肉痛、挫
き、および関節炎に伴う痛感不快の治療にも使用される
と考えられる。

【００８０】ここで用いられている、”鎮痛剤効果量”
とは、患者が、炎症痛を軽減するために、薬理学的に許
容されると同時に、生物学的に許容される薬理投与形態
における、薬理物物質の濃度を言及する。このような量
は、患者の体重、年令、全体的な健康状態、と同時に、
同時に患者に投与される他の薬物とに依存して、患者ご
とに、種々変えられるものである。

【００８１】一般的には、患者１人、１日あたり、１キ
ログラムにつき約１.０ｍｇから約１０.０ｍｇの投与量
が、炎症痛緩和には、効果的である。薬学者には理解さ
れているように、高齢で、衰弱した患者には、投与量
は、最低の効果量のみを与えるものである。ここで使用
する”炎症痛”または”炎症痛疾病”とは、片頭痛、複
合頭痛などに伴う炎症痛に特徴付けられる状態を言及す
るものである。

【００８２】次の実施例２は、炎症痛緩和活性をみるテ
ストにおいて、ここで記載した化合物の使用を示すもの
である。

【００８３】実施例２方法

【００８４】オスのスプラーグ−ダウリーラット（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）（２００ｇ〜３００ｇ）
が、すべての実験に使用された。ラットは、標準３６０
ｃｍ²籠に２匹ずつ、いれられた。

【００８５】テストは、２３℃の室温一定の条件下、１
２時間の明暗サイクルにおいて、実験に使用される前に
食事、水、２匹間の接触は、自由に行なえるようにし
た。化合物番号７５および７７のＳおよびＲ異性体を各
々、ラットに使用した。各ラットは、１度のみ使用され
た。

【００８６】化合物番号７５（４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−［２−ピロリジルメチル］−２、３−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］フラン）、および化合物番号７７（４−アミ
ノ−Ｎ−［１−アザビシクロ（２、２、２）オクト−３
−イル］５−クロロ−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ラン−７−カルボキサミド）の純粋なＳおよびＲ異性体
が、各実験のまえに即座にｐＨ７.０の無菌塩として調
整された。調整された薬物は、１ｃｃ／ｋｇ体重の量
で、皮下注射された。薬物投与量および投与時間は、試
験することにより定められた。

【００８７】すべての有害受容器テストは、化合物番号
７５および７７のＳまたはＲ異性体（０.１〜１０ｍｇ
／ｋｇ）の皮下注射してから３０分間後に、行なわれ
た。比較ラットは、塩使薬のみを皮下終車された。急性
熱有害受容器テストが、各ラットをホットプレート（５
４℃）の上におき、脚を舐めたりおよび／または脚を上
げたりする行為の潜伏時間を測定することにより、ホッ
トプレートを用いて行なわれた。

【００８８】機械的有害受容器テストは、ジョルダノお
よびバー（Ｇｉｏｒｄａｎｏ、Ｂａｒｒ）（１９８７）
の方法にしたがってテストされた。この例においては、
０.２ｃｍの直径を有する鈍さぐり（ｂｌｕｎｔｐｒ
ｏｂｅ）を用いて、２０ｇ.の力学力を、前脚の背側に
与え、引っ込めるまでの潜伏時間を測定した。

【００８９】化学的炎症有害受容器をテストするため
に、ダブイソンおよびデニス（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ、Ｄ
ｅｎｎｉｓ）（１９７７）のホルマリンテストが行なわ
れた。すなわち、１.０％ホルマリン溶液、５０ｕｌ
が、右および左の後ろ脚の脚の裏表面に注射されてテス
トされた。脚を上げたり、舐めたりする痛感反応は、ホ
ルマアリン投与されてから５分後と記録された。

【００９０】さらに、ラットに対して、化合物番号７５
および７７のＳおよびＲ異性体の各々に関して、脚を屈
曲されたり／引っ込めたり、まっすぐにしたり、興奮し
たり／平静になったり、身繕いをしたり、後退したり、
呼吸したり、相互接触したりすることにおける変化が、
テストされた。

【００９１】データは、分散（ＡＮＯＶＡ）およびパワ
ー調整ステューデントｔ−テスト（ｐｏｗｅｒ−ａｄｊ
ｕｓｔｅｄＳｕｔｕｄｅｎｔ’ｓｔ−ｔｅｓｔ）の
分析を用いて統計学的に分析された。有効性は、Ｐ＜
０.０５のレベルにおいて示された。

【００９２】化合物番号７５および７７の両異性体は、
運動動作、呼吸、興奮または行動活性（身繕い、後退、
接触）に関しては、変化はみうけられなかった。化合物
番号７７の異性体は、急性熱痛感テストにおいて、統計
学的に顕著な鎮痛性は示さなかった。化合物番号７７の
ＲまたはＳ体は、急性機械的有害受容器テスト、または
ホルマリン誘導炎症有害受容器テストに対して、鎮痛性
は示さなかった。同様に、化合物番号７５のＲまたはＳ
体は、急性熱痛感テストに対して、鎮痛性は示さなかっ
た。しかしながら、急性炎症痛のホルマリン誘導炎症有
害受容器テストに対しては、化合物番号７５のＲ体は、
統計学的には同等である、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ
／ｋｇ投与（Ｐ＜０.０５）において、鎮痛性効果を示
した。これに反して、化合物番号７５のＳ体は、１ｍｇ
／ｋｇ投与（Ｐ＜０.０５）においてのみ、鎮痛性効果
を示した。

【００９３】化合物番号７５および７７の、急性熱的お
よび機械的炎症痛テストにおける効果の欠如は、５−Ｈ
Ｔ₃レセプタが、これらの刺激の使用法内では、有害受
容器の伝達が行なわれていないものと推測される。急性
炎症痛のホルマリン誘導炎症有害受容器テストにおけ
る、化合物番号７５のＲおよびＳ体は、末梢神経５−Ｈ
Ｔ₃レセプタが炎症への痛感反応を媒介すると推測され
る以前の研究結果と一致するものである。

【００９４】ホルマリンテストにおける化合物番号７５
および７７の異なる鎮痛作用に体しては、種々の説明が
できる。まず、これらの試薬は、炎症有害受容器内に含
有される（末梢神経）５−ＨＴ₃レセプタにおいて、特
異活性を示すものと思われる。これは、試験管内５−Ｈ
Ｔ₃レセプタ試験におけるこれらの化合物の比較的同等
の結果からいえることである。

【００９５】次に、これらの試薬間の構造的な違いが、
５−ＨＴ₃レセプタ媒介活性が起きる末梢神経および細
胞への、脈管外接触に影響を与えると思われる。

【００９６】第３に、構造的相違が、化合物番号７５お
よび７７の異なる代謝を誘導すると思われる。このよう
な単射効果は、細胞接触および５−ＨＴ₃レセプタにお
ける効力を変化させる可能性がある。

【００９７】５−ＨＴ₃レセプタは、末梢および中枢有
害受容器脊髄幹の双方に配されているが、これらのシス
テムは、反対に機能するようである。このような結果か
ら、ホルマリンテストにおける化合物番号７５の鎮痛作
用が、炎症有害受容器に含有される中枢５−ＨＴ₃レセ
プタではなく、末梢神経における薬理学的作用に反映す
るようであるといえる。炎症過程が複雑なので、これら
の反応は、神経、脈管、またはこれら双方において起こ
るものと思われる。

【００９８】本発明は、詳細に、その特別な実施態様を
参照して、開示してきたが、これらは、上記特許請求の
範囲に記載された発明の範囲を逸脱しないかぎり、種々
の変換は、可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 307/79 405/12 8829−4Ｃ 413/12 ３０７ 8829−4Ｃ 451/02 453/02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】鎮痛剤を必要とする患者に、化学式
（Ｉ）【化１】式中、Ｚは、置換または無置換、飽和または不飽和の、
５員環から７員環形成に必要な炭化水素を示し；Ｒ¹、
Ｒ²、およびＲ³は、同じでも異なっていてもよく、水
素、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキ
シ基、アミノ基、低級アルキル基により置換されたアミ
ノ基、アシルアミド基、スルホンアミド基、ハロゲン、
およびニトロ基からなるグループから選択される基を示
し；Ａは、化学式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、
（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）からなるグループ
から選択される基を示し；【化２】式中、Ｗは、単結合または飽和または不飽和の３員環か
ら８員環形成に必要な炭化水素を示し；Ｙは、単結合ま
たは飽和または不飽和の４員環から８員環形成に必要な
炭化水素を示し；Ｒ⁶は、水素、低級アルキル基、フェ
ニル基、フェナルキル基、フッソ置換アルキル基、プロ
パルジル基、およびアリル基からなるグループから選択
される基を示し；Ｒ⁷およびＲ⁸は、同じでも異なってい
てもよく、水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアル
キル基からなるグループから選択される基を示し；Ｍ¹
およびＭ²は、同じでも異なっていてもよく、水素また
はメチル基を示し；Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同じでも異なっ
ていてもよく、低級アルキル基、シクロアルキル基、ま
たはフェナルキル基（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）であり、ｎ
は、０または１から３の整数を示し；Ｚが、２、３、
４、５−テトラヒドロ−１−ベンゾキセピン（２、３、
４、５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｘｅｐ
ｉｎ）環形成に必要な原子を示すとき、Ｒ¹は、水素、
アミノ基、またはアルキルアミノ基ではなく、Ｒ²は、
水素またはハロゲンではなく；Ｚが、２、２−ジメチル
−２、３−ジヒドロベンゾフラン環形成に必要な原子を
示すとき、Ｒ^１、Ｒ²、およびＲ³は、同時に水素である
ことはなく、およびＲ²が、フッソのとき、Ｒ¹およびＲ
³は、同時に水素であることはなく；およびＺが、２、
２−ジメチルまたは２、２−ジエチル３、４−ジヒド
ロベンゾピラン環形成に必要な原子を示すとき、Ｒ¹お
よびＲ³が水素であれば、Ｒ²は、フッソまたは塩素では
ない；で表わされる化合物、または、薬理学的に許容さ
れるその塩を、効果的な量、投与することからなる、痛
感治療法。
【請求項２】Ａが、前記化学式（ＩＩ）で示される、
特許請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】Ａが、化学式（ＩＩａ）【化３】式中、Ｒ⁶は、特許請求の範囲第１項に記載されたもの
を示すで示される、特許請求の範囲第２項に記載の方
法。
【請求項４】Ｚが、無置換ジヒドロフラン環形成に必
要な原子を示す、特許請求の範囲第３項に記載の方法。
【請求項５】Ｒ¹およびＲ²のうちのひとつが、アミノ
基である、特許請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】Ｒ⁶は、水素である、特許請求の範囲第
５項に記載の方法。
【請求項７】Ｒ⁶は、エチル基である、特許請求の範
囲第５項に記載の方法。
【請求項８】Ｒ¹が、アミノ基であり、Ｒ²が、塩素で
あり、Ｒ³は、水素である、特許請求の範囲第６項に記
載の方法。
【請求項９】Ｒ¹が、アミノ基であり、Ｒ²が、塩素で
あり、Ｒ³は、水素である、特許請求の範囲第７項に記
載の方法。
【請求項１０】Ａが、前記化学式（ＶＩ）で示され
る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１１】前記化合物が、化学式（ＶＩＩＩ）【化４】式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が、特許請求の範囲第
１項に記載のものと同じであり、Ｒ⁹が、水素、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、またはフェニル基であ
る、で表わされる、特許請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１２】前記化合物が、化学式（ＩＸ）【化５】式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が、特許請求の範囲第
１項に記載のものと同じであり、Ｒ^9AおよびＲ^9Bが、独
立に、水素、低級アルキル基、シクロアルキル基、また
はフェニル基である、で表わされる、特許請求の範囲第
１項に記載の方法。
【請求項１３】Ａが、化学式（ＩＩａ）【化６】式中、Ｒ⁶が、特許請求の範囲第１項に記載のものと同
じである、で表わされる、特許請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１４】Ｒ⁶は、水素である、特許請求の範囲
第１３項に記載の方法。
【請求項１５】Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³のうちのひとつ
が、アミノ基である、特許請求の範囲第１３項に記載の
方法。
【請求項１６】Ｒ¹が、アミノ基であり、Ｒ²が、塩素
であり、Ｒ³は、水素である、特許請求の範囲第１５項
に記載の方法。
【請求項１７】前記化合物が、Ｒ−アイソマ−コンフ
ィグレーションを有する、特許請求の範囲第８項に記載
の方法。
【請求項１８】前記化合物が、Ｒ−アイソマ−コンフ
ィグレーションを有する、特許請求の範囲第９項に記載
の方法。