KR100217166B1 - 벤조디옥산 유도체 - Google Patents

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KR100217166B1
KR100217166B1 KR1019930701929A KR930701929A KR100217166B1 KR 100217166 B1 KR100217166 B1 KR 100217166B1 KR 1019930701929 A KR1019930701929 A KR 1019930701929A KR 930701929 A KR930701929 A KR 930701929A KR 100217166 B1 KR100217166 B1 KR 100217166B1
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아끼라 고다
다쓰오 미야우찌
요시따께 강베
히로까즈 하마다
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나가야마 오사무
쥬가이세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 :
[식중 R1은 아다만틸기이고; R2는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 아르알킬기이며; R3는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 아미노기, 히드록시기 및 저급 알킬카르보닐기 중에서 선택된 1~4의 치환기를 임의로 가질수 있는 1,4-벤조디옥산 고리이고; n은 1~4의 정수이다.]
이들 화합물은 항불안 및 항울 작용을 가지며 그러면서도 부효과를 감소시키게 한다. 그러므로, 이들은 신경증, 정신신체 질병, 신경실조 및 우울증 등과 같은 각종 질병의 예방 및 치료에 매우 효과적인 우수한 약품으로 사용될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
벤조디옥산 유도체
[기술분야]
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 신규 벤조디옥산 유도체에 관한 것이다 :
[식중 R1은 아다만틸기이고; R2는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 아르알킬기이며; R3는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 아미노기, 히드록시기 및 저급 알킬카르보닐기 중에서 선택된 1~4의 치환기를 임의로 가질수 있는 1,4-벤조디옥산 고리이고; n은 1~4의 정수이다.] 본 발명의 신규 벤조디옥산 유도체는 현저항 항울(antidepression) 및 항 불안(antianxiety) 효과를 나타내는 약품으로서 유용하다.
[배경기술]
현대 사회의 복잡성이 증가됨에 따라, 항불안약으로 효과적인 치료를 할 수 있는 정신 신체 질병으로 고생하는 환자가 증가하고 있다. 또한, 이러한 환자들중의 꽤 높은 비율은 그 자체가 여러가지 형태의 이학적 증상이 명백한 우울증으로 고생한다. 이러한 경우중의 다수는 항불안약만으로는 상기 증상을 경감시킬 수 없다. 그러므로, 정상적인 사회생활을 하면서 환자의 증상을 경감시키기 위해서, 졸음 및 현기증등의 항 불안약에 존재하는 부작용이 없으며, 그러면서도 항울작용을 갖는 약품의 개발이 소망되었다.
벤조디아제핀 기재 약품은 지금까지 항울약으로 광범위하게 사용되었다. 그러나, 수면 및 현기증 등과 같은 부작용의 발생은 이러한 부류의 약품에서는 피할 수 없었다. 항울작용을 갖는 여러약품이 보고되어 왔지만 그들의 효과는 약했다.
벤조디아제핀 기재 약품의 대체품으로서 세로토닌 기재 항 불안약이 현재 개발되고 있다. 세로토닌 기재 약품은 일반적으로 졸음 및 현기증 등과 같은 것을 야기시키는 부작용이 감소된다는 점에서 일반적으로 벤조디아제핀 기재 약품보다 우세하다고 보고되어 왔다. (Eison, Psychopathology, 1989; 22(Suppl. 1) : 13-20). 보고된 세로토닌 기재 약품 중에서, 부작용이 감소되었으며, 동시에 항울 작용을 갖는 것으로 알려진 (Robinson 등, Psychopathology, 1989; 22(Suppl.1) : 27-36) 항불안약으로 부스피론(Buspirone)이 이미 시판되고 있다. 또한, 이프사피론(Ipsapirone)[Glaser, Drugs of the Future, 13(5) 429(1988)] 및 게피론(Gepirone)[Jenkins 등, J.Clin.Pharmacol., 1990; 10(3,Suppl.) : 775~885)]은 항불안 및 항울작용을 모두 갖는 세로토닌 기재 약품으로서 또한 보고 되어왔다.
일본 특공평 2-15059호에는 하기 일반식(II)로 표시되는 화합물이 불안을 일소한 항울약으로서 유용하다고 가르치고 있다.
[식중 Ra는 1-아다만틸, 3-메틸-1-아다만틸, 3-노라다만틸, 비치환되었거나 치환된 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조푸라닐 또는 3-벤조푸라닐(치환기가 있다면, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 부터 선택된다.)이고; Rb는 비치환되었거나 치환된 페닐, 벤질, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐(치환기가 있다면, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 부터 선택된다.)이며; Rc는 수소 또는 탄소수 1~3의 저급 알킬이고; p는 0 또는 1의 정수이며; q는 2~5의 정수이다.]
최근 개발된 이러한 화합물 모두는 세로토닌 1A 수용체에 대한 길항근으로 알려졌다. 이러한 수용체에 대해 작용하는 약품은 벤조디아제핀 기재 항불안약의 부작용이 없으며 그러면서도 항울작용을 갖는 항불안 약으로서 예상된다. 세로토닌 수용체에 대하여 말하자면, 이것은 중추 신경계에서 세로토닌 2 수용체의 반대작용 역할을 하는 것으로 알려졌다 (Gudelsky 등, neuropharmacol., 19862, 5, 1307-1313; Davies등, Soc. Neurosci. Abstr., 1987, 13, 801). 또한, 두개의 중요한 사실이 최근 보고되었다 : 동물실험에서 항불안 작용을 나타내는 세로토닌 2 수용체에 대한 길항근(Stutzmann등, Neuroscience Letters, 1991; 128,4~8); 및 뇌내(intracerebral) 세로토닌 2수용체의 감소를 야기시키는 이프사피론의 연속 투여(Schechter등, J. Pharmacol. Exptl. Ther., 1990; 225, 1335~1347). 이러한 사실은 세로토닌 1A 수용체에 대한 길항근의 항불안 작용 및 항울 작용을 증가시키기 위해서, 동시에 세로틴 2 수용체를 차단시킬 수 있다는 것을 암시한다.
[발명의 개시]
시판의 세로토닌 기재 항불안약은 각종 문제점들을 가지고 있다; 예를 들어, 부스피론, 이프사피폰 및 게피론은 단지 약한 항불안 및 항울효과를 가지고 있으며, 또한 이러한 약품들은 자발 운동능을 낮추거나 (도파민 길항 작용에 기인한 것으로 예상됨) 또는 세로토닌 증후군(세로토닌 1A 수용체에 대한 완전한 작동금(agonist)으로서의 성질에 기인한 것으로 예상됨)을 야기시킨다. 부스피론과 비교하여, 일반식(II)로 표시되는 화합물은 더 강한 항울 및 항불안 효과를 갖지만 그들의 실질적인 효능은 아직 개선할 여지가 있다.
본 발명가들은 선행기술의 상술한 문제점들이 없으며 우수한 항불안 및 항울작용이 함께 나타나며 부작용이 덜 발생하는 약품을 개발하기 위해서 집중적인 연구를 수행하였다. 결과로, 본 발명가들은 하기식(I)로 표시되는 화합물을 발견하였고 이러한 발견은 결국 본 발명을 마침내 성취하게 하였다.
본 발명의 화합물의 정의중, 저급 알킬기는 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4의 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 예시된다. 저급 알콕시기는 탄소수 1~6의 알콕시기를 의미하고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시로 예시된다. 할로겐원자는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미하며 염소가 바람직하다.
저급 알케닐기는 탄소수 2~6의 알케닐 기를 의미하며, 비닐, 알릴, 1-프로페닐 및 i-프로페닐로 예시된다.
아르알킬기는 벤질, 벤즈히드릴, 펜에틸, 트리틸 등을 의미한다.
저급 알킬카르보닐기는 카르보닐 부분에 탄소원자를 함유하는 탄소수 2~7의 알킬 카르보닐기를 의미하고, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, i-부티릴 및 피발로일로 예시된다.
일반식(I)로 표시되는 화합물은 여러가지 방법으로 생산될 수 있으며, 전형적으로 하기 반응도식에 따라 생산될 수 있다.
[반응도식 1]
[반응도식 2]
[반응도식 3]
[합성 1의 일반적인 방법 (반응도식 1)]
2-히드록시메틸벤조디옥산 유도체(화합물 1)을 피리딘 중에서 염화티오닐과 함께 100℃에서 1~4시간 반응시켜 2-클로로메틸-1,4-벤조디옥산 유도체(화합물 2)를 수득한다. 유도체는 N,N-디메틸포름아미드중에서 가열하에 프탈이미드 칼륨염과 함께 5~14시간 환류시켜 화합물 3을 수득한다. 그후, 화합물 3은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매, 바람직하게는 메탄올을 사용하여 1~14시간동안 가열하에 환류 하거나 또는 실온에서 유지하여 히드라진 수화물과 반응시켜 2-아미노메틸벤족산 유도체(화합물 4)를 수득한다. 유도체는 N-브로모에틸 프탈이미드와 함께 2~5일 동안 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민 등과 같은 염기를 사용하여, 바람직하게는 탄산수소나트륨의 존재하에서, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 불활성 용매, 바람직하게는 크실렌 중에서 가열하에 환류시켜 화합물 5를 수득한다. 이 화합물을 2~4시간 동안 염화메틸렌 또는 클로로포름 등과 같은 용매중, 바람직하게는 염화메틸렌중, 가열하에서 디-t-부틸디카르보네이트와 함께 환류시켜 제 2아민이 t-부틸카르보닐화 된다. 후속해서, 히드라진 수화물을 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매, 바람직하게는 에탄올을 함유하는 반응계에 가하고, 혼합물은 1~14시간동안 가열하에 환류하거나 또는 실온에 방치하여 제 1아민형(화합물 6)을 형성한다. 아민형을 트리에틸아민의 존재하, 염화 메틸렌 또는 클로로포름 등과 같은 용매중에서, 바람직하게는 염화메틸렌 중에서 실온에서 밤새 1-아다만탄카르보닐 클로라이드와 반응시킨다. 그후, 반응 혼합물을 실온에서 0.5~1시간동안 트리플루오로아세트산 중에서 교반하여 화합물 7을 수득한다.
[합성 2의 일반적인 방법(반응도식 2)]
2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 유도체(화합물 1)을 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용하여 염화메틸렌 또는 클로로포름 등의 불활성 용매, 바람직하게는 염화메틸렌 중에서 실온에서 밤새 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시켜 화합물 8을 수득한다. 개별 단계에서, N-벤질에틸렌디아민을 트리에틸아민의 존재중, 염화메틸렌 또는 클로로포름 등과 같은 용매, 바람직하게는 염화 메틸렌 중에서, 실온에서 1~2일 동안 1-아다만탄카르보닐 클로라이드와 반응시켜 화합물 9를 수득한다.
화합물 8 및 9는 5-메틸-2-헥산온, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 크실렌 또는 톨루엔 등과 같은 용매중에서, 바람직하게는 5-메틸-2-헥산온중에서 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 염기를 사용하여, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에서 2~5일간 환류온도에서 반응시켜 화합물 10을 수득한다. 화합물 10은 메탄올, 에탄올 또는 10% 진한 HCl을 함유하는 메탄올 또는 에탄올 용매중에서, 바람직하게는 10% 진한 HCl을 함유하는 메탄올 중에서 실온 또는 환류하에 Pd-C 또는 Pd 수산화물-C촉매, 바람직하게는 Pd 수산화물-C의 존재하에서 촉매 환원하여 화합물 7을 수득한다.
출발 화합물 1은 문헌에 보고된 방법 [Augstein 등, J.Med.Chem, 1965 (8) 446] 또는 하기 합성 방법 (반응도식 3)으로 제조될 수 있다.
모노벤질 카테콜 유도체(화합물 11)은 N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌 또는 클로로포름 등과 같은 유기 용매중에서, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 수소화나트륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등과 같은 염기의 존재하에서, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재하에서 100℃에서 1시간 또는 실온에서 4~6시간 에피클로로히드린 또는 글리시딜 토실레이트와 반응시켜 화합물 12를 수득한다. 화합물 12는 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트 등의 유기 용매, 바람직하게는 메탄올 중에서 Pd-C의 존재하, 실온에서 1~3시간 촉매적 수소화하여 벤질을 제거한다. 추가 반응을 N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌 또는 클로로포름 등과 같은 유기 용매 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 또는 클로로포름 중에서, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기, 바람직하게는 수소화나트륨 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하, 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 1시간~12시간동안 수행하여 목적 화합물 1을 수득한다.
일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 1,4-벤조디옥산 고리상 의 치환기 위치에 있는 탄소원자가 부제 탄소이므로; 화합물은 광학 이성질체로 유용할 수 있다. 치환기가 1,4-벤조디옥산 고리의 벤젠고리상에 존재한다면 화합물은 레지오(regio) 이성질체로서 유용하다. 이러한 광학 및 레지오 이성질체로 또한 본 발명의 범주에 속한다.
상술한 방법으로 제조되는 일반식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 이러한 염은 적당한 유기 또는 무기 산과 함께 반응시켜 제조할 수 있으며 비제한적 예는 염화수소, 브롬화수소, 술페이트염, 히드로겐술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말리에트 및 숙시네이트를 포함하는 산 부가염이다.
상술한 방법으로 제조되는 일반식(I)의 화합물은 전체적으로 보아 항울 및 항불안 효과를 갖는 현존하는 항불안제보다 우세하거나 그에 필적하며; 또한, 이러한 화합물은 현존하는 항불안약의 투여시 피할 수 없는 부작용을 줄여주며; 그러므로, 본 발명의 화합물은 신경증, 정신신체 질병, 신경실조(autonomic imbalance) 및 우울증 등과 같은 각종 질병의 예방 및 치료에 뛰어난 효과를 갖는 것으로 기대된다.
일반식(I)로 표시되는 화합물은 부형제, 보조제, 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 에멀션화제, 착색제, 향미제 및 방향제 등과 같은 적당한 첨가제와 혼합되어 정제, 피복정제, 과립, 미세 과립, 분말, 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 구약, 용액, 현탁액 및 에멀션 등의 적당한 제제로 제형하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 인간에 투여할때, 투여량은 성인 한명당 하루에 일반적으로 1~30mg, 바람직하게는 5~10mg이다.
[실시예]
하기 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위해 제공되는 것이며 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1 (합성 2의 일반적인 방법에 따름)]
수소화나트륨(90.2mg; 2.25mmol; 오일중 60%)을 벤젠으로 세척한 후 무수 N,N-디메틸포름아미드(5ml)를 가한다. 수득한 현탁액에 무수 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해되어 있는 2-벤질옥시-3-메틸페놀(457.3mg, 2.137mmol)을 질소 분위기하에서 적가한다. 수득한 용액에, 무수 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해된 글리시딜 토실레이트(506.2mg, 2.220mmol)을 가하고 혼합물은 실온에서 4시간 교반한다. 반응 후, 에테르(200ml)를 용액에 가하고 반응 혼합물은 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공하에서 농축하여 담갈색 오일(619.4mg)로서 조생성물을 수득한다. 조생성물은 이동상으로서 n-헥산/에틸아세테이트(6:1)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,3-에폭시프로필)-2-벤질옥시톨루엔(464.4mg)을 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 7.5~7.2(m, 5H), 6.8~6.5(m, 2H), 4.90(s, 3H), 4.2~3.6(m, 2H), 3.3~3.0(m, 1H), 2.8~2.5(m, 2H), 2.10(s, 3H)
이와 같이 제조된 에폭시 화합물(443.0mg, 1,641mmol)을 메탄올(20ml)중에서 용해시킨다. 수득한 용액에 5% Pd-C(45.3mg)을 가하고 혼합물은 실온에서 촉매 수소화한다. 반응 완결후, Pd-C를 여거하고, 여액은 진공하에서 농축하여 무색 결정(323.9mg)으로서 조 생성물을 수득한다. 조생성물은 이동상으로 n-헥산/에틸 아세테이트(6:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,3-에폭시프로필)-6-메틸페놀을 무색 프리즘으로서 수득한다(233.8mg).
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 6.77(s, 3H), 6.10(brs, 1H), 4.5~3.7(m, 2H0, 3.6 3.2(m, 1H), 3.1~2.7(m, 2H), 2.30(s, 3H)
이와 같이 수득한 생성물(198.0mg, 1.100mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 후 수소화나트륨(65.0mg, 1.625mmol, 오일중 60%)을 가한다. 수득한 용액은 우선 실온에서 10분간 교반한 후, 100℃에서 1시간 교반하고 그후 물(20ml)을 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 진공하에서 농축하여, 갈색오일로서 조 생성물을 수득한다. 조 생성물은 이동상으로 n-헥산/에틸 아세테이트(6:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 2-히드록시메틸-8-메틸-1,4-벤조디옥산을 수득한다(97.2mg)
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 6.67(s, 3H), 4.5~3.7(m, 5H), 2.6~2.2(br, 1H), 2.20(s, 3H)
이와 같이 제조된 벤조디옥산 유도체(97.2mg, 0.540mmol)를 염화메틸렌 (5ml)에 용해시킨다. 실온에서 교반된 수득한 용액에, p-톨루엔 술포닐 클로라이드(108.5mg, 0.569mmol)을 가한다; 그후, 트리에틸아민(1ml)를 가한 후 실온에서 2.5시간 동안 계속 교반한다. 반응 후, 물(10ml)를 용액에 가하고 염화메틸렌(200ml)로 추출을 수행한다. 염화메틸렌 층을 물로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 갈색 오일로서 조생성물을 수득한다. 조 생성물은 이동상으로 n-헥산/에틸 아세테이트(2:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-토실옥시메틸-8-메틸-1,4-벤조디옥산(124.6mg)을 수득한다.
별도의 단계에서, 1-아디만탄카르복실산(11.45g, 63.5mmol)을 벤젠(100ml)에 용해한다. 수득한 용액에, 염화티오닐(9.07g, 76.2mmol)을 적가한 후, 혼합물은 3시간 환류한다. 용매 및 과량의 염화 티오닐을 진공하에서 증류 제거하여 1-아다만탄카르보닐 클로라이드의 조생성물을 수득한다. 추가의 정제없이, 조생성물을 염화 메틸렌(100ml)에 용해시키고 수득한 용액은 실온에서 제 2용액에 적가한다. 제 2용액은 염화메틸렌(100ml)에 용해된 N-벤질에틸렌디아민(9.54g, 63.5mmol) 및 트리에틸아민(7.07g, 69.9mmol)을 모두 갖는다. 수득한 액체 혼합물은 물(300ml)에 붓기전에 실온에서 2일간 교반한다; 그후 혼합물을 잘 교반하고 염화메틸렌 층을 분리한다. 잔존하는 수층은 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 두 염화메틸렌 층을 혼합하고 물로 2회 세척한 후 무수황산나트륨 상으로 건조 및 진공하에서 농축한다.
수득한 조 생성물은 이동층으로서 염화메틸렌/메탄올/암모니아 수용액(200:25:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-{[2-(N-벤질)아미노]에틸}트리시클로[3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(12.4g)을 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 7.26(s, 5H), 6.66(s, 3H), 6.3~5.9(br, 1H), 4.5~3.8(m, 3H), 3.69(s, 2H), 3.30(m, 2H), 2.9~2.5(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.2~1.5(m, 16H)
5-메틸-2-헥산온에 아미드 화합물(216.9mg, 0.694mmol), 상술한 2-토실메틸-8-메틸-1,4-벤조디옥산(124.6mg, 0.373mmol) 및 트리에틸아민(70.9mg, 0.702mmol)을 용해한다. 수득한 용액은, 우선 130℃에서 42시간동안, 그후 150℃에서 9시간 동안 가열하에 교반한다. 그후, 물(20ml)을 가하고 혼합물은 염화 메틸렌/메탄올(95:5) 용매계(150ml)로 추출한다. 유기층을 혼합하고 물로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공하에서 농축하여 갈색 오일로서 조생성물을 수득(474.9mg)한다. 조 생성물은 이동상으로 n-헥산/에틸 아세테이트(6:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-{[2-(8-메틸 1,4-벤조디옥산-2-일메틸)벤질아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7] 데칸-1-카르복시아미드(화합물 a)를 56.1mg의 양으로 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 7.32(s, 5H), 6.71(s, 3H), 6.20~5.90(br, 1H), 4.40~3.80(m, 3H), 3.72(s, 2H), 3.50~3.10(m, 2H), 3.00~2.60(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.20~1.60(br, 16H).
화합물(56.1mg, 0.118mmol)을 메탄올에 용해한다. 수득한 용액에, 진한 HCl(0.2ml) 및 20% Pd 수산화물-C(10mg)을 가하고 실온에서 촉매 수소화한다. 반응후 Pd를 여거하고, 여액은 감압하에서 농축하여 보라색 오일로서 조 생성물(201.6mg)을 수득한다. 조 생성물은 이동상으로서 염화메틸렌/메탄올/암모니아 수용액(200:25:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-{[2-(8-메틸 1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7] 데칸-1-카르복시아미드(38.7mg)을 무색오일로서 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 6.83(s, 3H), 6.5~6.0(br, 1H), 4.5~3.8(m, 3H), 3.45(m, 2H), 3.05~2.67(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.4~1.4(br, 16H)
정제 생성물(556.4mg)을 4N HCl/디옥산 용액(4ml) 및 메탄올(4ml)의 혼합물에 용해하고 수득한 혼합물은 5분간 교반한 후, 진공하에서 농축한다. 잔류물은 클로로포름/에틸 아세테이트(1:10)으로 재결정하여 무색 프리즘으로서 생성물의 히드로클로라이드 염(421.3mg, 화합물 1)을 수득한다. 융점 : 129~131℃
[실시예 2 (합성 1의 일반적인 방법에 따름)]
상용 등급의 2-클로로메틸-1,4-벤조디옥산(10.0g, 54.7mmol) 및 프탈이미드 칼륨 염(12.0g, 65.0mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(350ml)에 가하고, 환류하에 밤새 반응시킨 후; N,N-디메틸포름아미드를 진공하에서 증류제거한다. 물(250ml)을 잔류물에 가하고 혼합물에 후속해서 여과로 회수되는 부유 고체와 함께 잘 교반한다. 고체를 건조한 후 메탄올/염화메틸렌으로 재결정하여 무색 평판 결정으로서 (1,4-벤조디옥산-2-일메틸) 프탈이미드를 8.43g 수득한다. 이와 같이 수득한 결정을 에탄올(500ml)에 용해하고; 이 용액에 히드라진 수화물(4.3g)을 가한 후 가열하 3시간 환류한다. 수득한 고체를 여거하고 에탄올은 감압하에서 증류 제거한 후 물(300ml)를 가한다. 6N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 12로 조절하고 혼합물은 염화 메틸렌으로 3회 추출한다. 염화 메틸렌 층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공하에서 농축하여 무색오일로서 2-아미노메틸-1,4-벤조디옥산의 조생성물(조생성물, 4.3g)을 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 6.80(s, 4H), 4.5~3.7(m, 3H), 3.1~3.8(m, 2H), 1.70(brs, 2H)
2-아미노메틸-1,4-벤조디옥산(3.33g, 13.1mmol) 및 N-(2-브로모에틸)프탈이미드(4.3g, 26.2mmol)을 크실렌(100ml)에 용해시키고; 수득한 용액에 탄산수소나트륨(1.10g, 13.1mmol)을 가하고 혼합물은 2일동안 가열하에서 환류한다. 반응 후, 크실렌을 진공하에서 증류 제거하고 물(200ml)을 가한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출한다
염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조하고 진공하에서 농축하여 진한 갈색 오일(8.7g)을 수득한다. 이 조생성물은 이동상으로서 염화메틸렌/메탄올/암모니아 수용액(200:6:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 N-[2-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노] 에틸프탈이미드(1.24g)을 수득한다.
갈색오일(500mg, 1.5mmol)을 염화메틸렌(20ml)에 용해하고; 수득한 용액에 물(10ml)에 용해된 탄산수소나트륨(120mg, 1.5mmol) 용액을 가한다. 실온에서 격렬하게 교반된 수득한 액체 혼합물에 용화 메틸렌 (2ml)에 용해된 디-t-부틸 디카르보네이트(320g, 1.5mmol) 용액을 적가한다. 수득한 용액을 2시간 동안 가열하에 연속해서 환류시킨 후; 수성층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공하에서 농축하여 갈색 오일(920mg)을 수득한다. 이 생성물을 에탄올(10ml)에 용해하고 히드라진 수화물(0.22ml)를 가한 후 1시간 가열하에 환류한다. 에탄올은 진공하에서 증류 제거하고 6N 수산화나트륨 수용액(20ml)를 가한 후 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 염화 메틸렌 층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조한다; 그후 용매를 진공하에서 증류 제거하여 조 생성물(480mg)을 수득한다. 이 조생성물은 이동상으로서 염화메틸렌/메탄올/암모니아 수용액(200:25:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담갈색 오일 (320mg, 1.04mmol)을 수득한다.
오일을 염화메틸렌(10ml)에 용해시키고; 얼음으로 냉각된 수득한 용액에 염화메틸렌(10ml)에 용해된 1-아다만칸 카르보닐 클로라이드(210mg, 1.04mmol) 용액을 적가한 후 트리에틸아민(130mg, 1.25mmol)을 가한다. 수득한 용액을 실온에서 2시간 교반한 후; 용액은 물로 한번, 그후 2N HCl 및 2N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 진공하에서 농축한다. 수득한 무색 오일을 트리플루오로아세트산(5ml) 및 물(0.5ml)의 액체 혼합물에 용해하고 수득한 반응계를 1시간 실온에서 교반한다. 반응 후 용매를 진공하에서 증류 제거하고 조생성물은 이동상으로 염화메틸렌/메탄올/암모니아 수용액(200:20:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 N-{[2-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 2)를 300mg 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 6.82(s, 5H), 6.42(brt, 1H, J=4.0Hz), 4.45~3.90(m, 3H), 3.5~3.15(m, 2H), 3.0~2.1(m, 4H), 2.4~1.5(br, 16H)
[실시예 3]
문헌 「Augstein 등., J. Med. Chem., 1965 (8) 446」에 기재된 방법에 따라 2-히드록시메틸-6-메틸-1,4-벤조디옥산(13.2g, 73.3mmol)을 합성하고; 그후 무수 피리딘(6.38g, 80.6mmol)에서 용해시킨다.
염 및 얼음의 동결 혼합물로 냉각된 수득 용액에 염화티오닐(11.34g, 95.3mmol)을 적가한다. 적가 완결 후, 혼합물은 5시간 105℃에서 가열하 교반하고 빙수(200ml)에 부은 후 에테르로 3회 추출한다. 에테르 층을 혼합하고 물로 2회 세척한 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에서 농축하여 갈색 오일(12.7g)로서 조생성물을 수득한다.
조 생성물은 이동상으로서 염화메틸렌-헥산(2:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 오일로서 3.8g의 2-클로로메틸-6-메틸-1,4-벤조디옥산을 수득한다.
합성의 후속하는 단계는, 실시예 2의 방법을 반복하여 무색 오일로서 99mg의 N-{[2-(6-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 3)을 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 6.7(s, 3H), 6.4~6.2(br, 1H), 4.4~3.9(m, 3H), 3.36(m, 2H), 3.0~2.7(m, 4H), 2.3(s, 3H), 2.2~1.6(br, 16H)
[실시예 4]
앞의 오그스테인(Augstein)법에 따라 2-히드록시메틸-7-클로로-1,4-벤조디옥산을 합성한다. 이 화합물로부터 출발하여, 실시예 2 및 3에 기재한 방법을 수행하여 담갈색 오일로서 1.90g의 N-{[2-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 4)를 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 6.95~6.8(m, 3H), 6.4~6.0(br. 1H), 4.45~3.95(m, 3H), 3.36(m, 2H), 3.0~2.6(m, 4H), 2.3~1.6(br, 16H)
[실시예 5]
앞의 오그스테인 법에 따라 2-히드록시메틸-8-메톡시-1,4-벤조디옥산 및 2-히드록시메틸-5-메톡시-1,4-벤조디옥산 혼합물을 합성한다. 혼합물은 실시예 2에 기재한 방법에 따라 2-아미노메틸 형태로 전환시킨다. 이와 같이 처리된 혼합물을 이동상으로서 염화메틸렌/메탄올(9:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 단리 및 정제하여, 담갈색 오일로서 1.08g의 2-아미노메틸-8-메톡시-1,4-벤조디옥산을 수득한다. 후속하는 합성 단계에서 실시예 2에 기재된 방법을 수행하여 7.5mg의 N-{[2-(8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 5)를 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 7.35~6.1(m, 4H), 4.5~3.95(m, 3H), 3.85(s, 3H), 3.35(brt, 2H), 3.1~2.7(m, 4H), 2.2~1.6(br, 16H)
[실시예 6]
실시예 5에서 기재한 방법으로 2-아미노메틸-5-메톡시-1,4-벤조디옥산을 단리 및 정제한다. 이 화합물로부터 출발하여, 실시예 2에 기재된 방법을 반복하여 무색 오일로서 210mg의 N-{[2-(5-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 6)을 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 6.9~6.2(m, 4H), 4.45~3.95(m, 3H), 3.32(m, 2H), 3.0~2.5(m, 4H), 2.1~1.4(br, 16H)
[실시예 7]
합성 공정중 (-)글리시딜 토실레이트를 사용하였다는것만 제외하고 실시예 1의 방법을 반복하여 (-)-N-{[2-(8-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드 히드로클로라이드(화합물 7)(100% ee)를 수득한다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ 7.39(brs, 1H), 6.80~6.62(m, 3H), 4.92~4.79(br, 1H), 4.22(dd, 1H, J=11.4 및 2.9Hz), 4.01(dd, 1H, J=11.4 및 5.7Hz), 3.8~3.5(br, 2H), 3.4~3.1(br, 5H), 2.28(s, 3H), 2.0(brs, 3H), 1.83(brs, 6H), 1.68(brs, 6H)
융점 : 118~119℃
[a]D= -28.33°
광학 순도 측정을 위해 광학 활성 컬럼 [Daicel OD : 이동상 = 이소프로판올/n-헥산(1:0)]을 사용하고 계산은 차아트의 면적비를 기준으로 하였다.
[실시예 8]
합성 공정중 (+)급리시딜 토실레이트를 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 1의 방법을 반복하여 (+)-N-{[2-(8-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드 히드로클로라이드(화합물 8)(90% ee)를수득한다. 이 화합물의 NMM 데이타는 실시예 7에서 제조한 최종 화합물의 NMR 데이타와 일치한다.
융점 : 119~120℃
[a]D= 25.41°
[실시예 9]
실시예 1의 최종 생성물(화합물 1)(1.34g, 3.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 용해시킨다. 수득한 용액에 탄산칼륨(0.58g, 4.2mmol) 및 알릴 브로마이드(0.51g, 4.2mmol)을 가하고 수득한 혼합물을 50℃에서 16시간 교반한다. 빙수(100ml)를 반응 용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 및 물로 2회 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 진공하에서 증류하여 담갈색 오일로서 1.28g의 조생성물을 수득한다.
조 생성물의 일부(0.2g)을 이동층으로서 염화메틸렌/메탄올/암모니아 수용액(200:2:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(0.14g)으로서 N-{[2-(8-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)알릴아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 9)를 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 6.71(s, 3H), 6.40~6.10(br, 1H), 6.00~5.50(m, 1H), 5.40~5.20(m, 2H), 5.20~5.00(m, 1H), 4.50~3.90(m, 3H), 3.50~3.10(m, 4H), 3.00~2.60(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.20~1.60(br, 16H)
[실시예 10]
실시예 9의 조생성물(1.08g, 2.5mmol)을 메탄올(30ml)에 용해시킨다. 수득한 용액에, 5% Pd-C(100mg)을 가하고 혼합물은 실온에서 1기압 수소가스로 촉매 수소화 한다. 반응 후 Pd를 여거하고 여액은 진공하에서 농축하여 무색 오일(0.9g)으로서 조 생성물을 수득한다.
조생성물은 이동상으로서 염화메틸렌/메탄올/암모니아 수용액(200:2:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(0.58g)의 N-{[2-(8-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)프로필아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 10)을 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 6.72(s, 3H), 6.40~6.00(br, 1H), 4.50~3.90(m, 3H), 3.50~3.20(m, 2H), 3.00~2.40(m, 6H), 2.20(s, 3H), 2.20 1.50(br, 18H), 0.93(t, J=6.0Hz, 3H)
[실시예 11]
오그스테인 등의 방법에 따라, 2-히드록시메틸-5,8-디메틸-1,4-벤조디옥산을 합성한다. 이 화합물로부터 출발하여, 실시예 2 및 실시예 3의 방법을 반복하여 담갈색 오일(0.387g)으로서 N-{[2-(5,8-(디메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 11)을 수득한다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : δ 6.61(s, 2H), 6.18(brs, 1H), 4.34~4.22(m, 2H), 4.09~3.96(m, 1H), 3.42~3.29(m, 2H), 2.99~2.76(m, 4H), 2.16(s, 6H), 2.09~1.63(m, 16H)
[실시예 12]
출발화합물로서 2-히드록시메틸-7-니트로-1,4-벤조디옥산을 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 11을 반복한다. 결과로, 담갈색 오일(0.55g)로서 N-{[2-(7-아미노-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 12)를 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 6.80~6.50(m, 1H), 6.40~6.00(m, 3H), 4.40~3.80(m, 3H), 3.45~3.10(m, 2H), 3.00~2.40(m, 4H), 2.20 1.50(br, 18H)
[실시예 13]
출발화합물로서 2-히드록시메틸-7-이소부틸-1,4-벤조디옥산을 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 11을 반복한다. 결과로, 담갈색 오일(0.48g)로서 N-{[2-(7-이소부틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 13)를 수득한다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ 6.80~6.56(m, 3H), 6.20~6.10(brs, 1H), 4.43~3.92(m, 3H), 3.40~3.20(m, 2H), 2.92~2.76(m, 4H), 2.35(d, J=6.9Hz, 1H), 2.08~1.52(m, 18H), 0.92(d, J=6.9Hz, 6H)
[실시예 14]
출발화합물로서 2-히드록시메틸-7-메톡시-1,4-벤조디옥산을 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 11을 반복한다. 결과로, 담갈색 오일(0.71g)로서 N-{[2-(7-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 14)를 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 7.00~6.30(m, 3H), 6.40~6.00(br, 1H), 4.40~3.90(m, 3H), 3.75(s, 3H), 3.60~3.20(m, 2H), 3.00~2.70(m, 4H), 2.20~1.60(br, 6H)
[실시예 15]
출발화합물로서 2-히드록시메틸-8-아세틸-1,4-벤조디옥산을 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 11을 반복한다. 결과로, 담갈색 오일(0.437g)로서 N-{[2-(8-아세틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 15)를 수득한다.
1H-NMR(60MHz, CDCl3) : δ 7.51~7.16(m, 2H), 6.90~6.66(m, 1H), 6.12(brs, 1H), 4.39~3.86(m, 3H), 3.47~3.06(m, 2H), 2.94~2.55(m, 4H), 2.41(s, 3H), 2.12~1.28(m, 16H)
[실시예 16]
출발화합물로서 2-히드록시메틸-6-벤질옥시-1,4-벤조디옥산을 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 11을 반복한다. 결과로, 담갈색 오일(0.74g)로서 N-{[2-(6-히드록시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 16)를 수득한다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ 6.72~6.20(m, 3H), 4.28~3.88(m, 3H), 3.88~3.50(brs, 2H), 3.42~3.28(m, 2H), 2.92~2.72(m, 4H), 2.08~1.46(m, 16H)
[실시예 17]
출발화합물로서 2-히드록시메틸-7-벤질옥시-1,4-벤조디옥산을 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 11을 반복한다. 결과로, 담갈색 오일(1.57g)로서 N-{[2-(7-히드록시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 17)를 수득한다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : δ 6.70~6.33(m, 4H), 4.30(brs, 1H), 4.15(d, J=9.9Hz, 2H), 3.93~3.86(m, 1H), 3.60~3.26(m, 2H), 3.18~2.78(m, 4H), 2.01~1.69(m, 16H)
[실시예 18]
출발화합물로서 2-히드록시메틸-8-벤질옥시-1,4-벤조디옥산을 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 11을 반복한다. 결과로, 담갈색 오일(0.69g)로서 N-{[2-(8-히드록시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 18)를 수득한다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : δ 6.74~6.41(m, 3H), 6.18(br, 1H), 4.32~4.22(m, 2H), 4.03~3.96(m, 1H), 3.40~3.36(m, 2H), 2.98~2.75(m, 4H), 2.20~1.65(m, 17H)
[실시예 19]
출발화합물로서 2-히드록시메틸-5-벤질옥시-1,4-벤조디옥산을 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 11을 반복한다. 결과로, 담갈색 오일(0.45g)로서 N-{[2-(5-히드록시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 19)를 수득한다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : δ 6.75~6.42(m, 3H), 6.16(brs, 1H), 4.33~4.24(m, 2H), 4.09~4.02(m, 1H), 3.39~3.32(m, 2H), 2.97~2.79(m, 4H), 2.03~1.66(m, 17H)
[실시예 20]
출발화합물로서 2-히드록시메틸-6,8-디메틸-1,4-벤조디옥산을 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 11을 반복한다. 결과로, 담갈색 오일(0.93g)로서 N-{[2-(6,8-디메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]에틸}트리시클로 [3,3,1,13,7]데칸-1-카르복시아미드(화합물 20)를 수득한다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ 6.52(s, 2H), 6.24~6.08(brs, 1H), 4.28~3.92(m, 3H), 3.40~3.28(m, 2H), 2.92~2.76(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.08~1.52(m, 16H)
[시험예 1]
홀(Hall) 등의 방법 (j. Neurochem., 44, 1685~1695, 1985) 및 레이센(Leysen)등의 방법(Mol. Pharmacol. 21, 301~314, 1982)에 따라 뇌내 세로토닌 1A 및 세로토닌 2 수용체에 대한 친화력을 체크한다.
더 구체적으로, 피질 및 해마조직은 20 부피의 트리스-HCl 완충액 (50mM, pH 7.7)과 혼합되고 테프론 균등기로 균등화된 7 주량의 S.D. 계열 숫쥐의 뇌로부터 추출된다. 그후, 균등질은 20분간 39800xg에서 원심분리하고 상청액은 버린다. 40부피의 완충액을 침전물에 가하고 혼합물은 상술한 동일조건하에서 원심분리된 규등질과 함께 폴리트론 균등기로 균등화한다. 동일한 방법을 2회 더 반복하고 최종 석출물은 40부피의 완충액으로 균등화 한 후; 균등질을 -80℃에서 최소한 밤새 저장한다. 결합 실험을 수행하는 그날에, 균등질을 실온에서 녹이고 20분간 37℃에서 배양하여 내생 세로토닌을 제거한다.
그후 원심분리를 20분간 39800xg에서 수행하고 40부피의 완충액을 침전물에 가한 후 균등화한다. 이러한 방법을 3회 반복하고; 최종 침전물에 세로토닌 1A 수영체의 경우에 65 부피의 완충액을 가하고 세로토닌 2 수용체의 경우에 80부피의 완충액을 가한 후 혼합물은 하기에 기재한 결합 실험을 위하여 제제중 균등화한다. 동결상태에서 보관하고 실온에서 녹인다는 것만 제외하고 모든 실험 방법은 4℃이하에서 수행한다.
하기 기재되는 모든 실험에서 시험되는 화합물은 하기 표에 나타낸 것과 같다.
[대조 화합물]
부스피론 시판의 항불안약
WY-50324 특공평 2-15059의 실시예 2
SM-3997 특공소 58-126865의 실시예 2
MDL-73005 특공소 61-246180의 실시예 9
[본 발명의 화합물]
화합물 2 실시예 2
화합물 5 실시예 5
화합물 1 실시예 1
화합물 6 실시예 6
화합물 3 실시예 3
화합물 4 실시예 4
화합물 7 실시예 7
화합물 8 실시예 8
화합물 9 실시예 9
화합물 10 실시예 10
화합물 11 실시예 11
화합물 12 실시예 12
화합물 13 실시예 13
화합물 14 실시예 14
화합물 15 실시예 15
화합물 16 실시예 16
화합물 17 실시예 17
화합물 18 실시예 18
화합물 19 실시예 19
화합물 20 실시예 20
화합물 a 실시예 1 (중간생성물)
[세로토닌 1A 수용체 결합 실험)
1.0ml(최종 부피)의 완충액 중에 용해된 500㎕ 뇌 규능질, 0.1% 아스코르빈산, 0.5nM(최종 농도)의3H-8-히드록시-2-(디-n-프로필아미노)테트랄린(8-OH=DPAT)을 함유하는 반응 용액을 30분간 25℃에서 배양한다. 그후 반응 용액을 유리 필터를 통해 빠르게 통과시켜 여과한다. 필터를 빙냉 완충액(3ml)으로 3회 빠르게 세척하고, 신틸레이션 칵테일과 함게 신틸에이션 바이알에 넣고 4℃에서 밤새 방치한다. 다음날, 바이알을 잘 진탕하고 신틸레이션 계수기로 측정한다. 특정 결합의 양을 측정하기 위해 과량이 비표지화된 세로토닌(10㎛)의 존재하에 결합의 양을 전체 결합 양으로부터 뺀다. 각 수용체에 대한 시험 화합물의 친화력 지수로서,3H-DPAT의 특정 결합이 50% 억제되는 농도(IC50, M)을 컴퓨터 소프트웨어 EBDA/LIGAND(Biosoft)를 사용하여 측정한다.
[세로토닌 2 수용체 결합 실험]
1.0ml(최종부피)의 완충액에 용해된 500㎕의 뇌 균등질, 0.5mM(최종 농도)의3H-케탄세린을 함유하는 반응 용액을 30분간 30℃에서 배양한다. 후속하는 방법은 세로토닌 1A 수용체 결합 실험에서와 동일하며 IC50(M)도 그에 따라 측정한다. 특정 결합의 양을 측정하기 위해, 과량의 비표지화된 메티세르지드(2nM)의 존재하에 결합의 양을 전체 결합양으로 부터 뺀다. 하기 표 1로부터 명백히 알 수 있듯이, 본 발명의 시험 화합물은 현존하는 약품에서보다 세로토닌 1A 및 세로토닌 2 수용체에 대하여 더 큰 친화력을 나타내므로 이것은 상기 화합물의 잠재적인 항 불안 및 항 울 효과를 암시한다.
[시험예 2]
[항울 효과]
항울 시험을 포르솔트(Porsolt)등의 방법(Europ. J. Pharmacol., 47, 379~391, 1978)에 따라 수행한다. 더 구체적으로 말하자면, 7주령의 S.D 계통 숫쥐를 15분간 유리 실린더(18cm x40cm )에 넣는다.
실린더를 15cm 깊이까지 물(25℃)로 채운다. 그후, 쥐를 우리로 되돌려 보내기 전에 15분간 뜨거운 환경(32℃)에 넣는다. 24시간 후, 쥐를 다시 동일한 실린더에서 5분간 수영하게 하고 쥐가 움직이지 않고 있는 전체 시간을 측정한다. 수영시키기 30분 전에 시험약을 5분간 각 동물에게 경구 투여한다. 항울약은 특히 쥐가 움직이지 않는 시간을 감소시킬 수 있는것으로 알려졌다(Psychopharmacol., 83, 1~16,1984, 및 ibid., 94, 147~160, 1988). 항울효과는 하기 식으로 계산된다.
하기 표 2는 20mg/kg의 양으로 투여되는 각 화합물의 효력을 나타낸다. 명백히 화합물 2, 5, 1, 6 및 18은 WY-50324보다 더 우수한 항울 효과를 나타낸다. 또한, 시험 화합물 3, 4 및 12는 WY-50324와 거의 필적한 효과를 나타낸다. 반면, MDL-73005는 매우 약한 항울 효과를 나타낸다. ED50값(대조군의 경우에 쥐가 움직이지 않는 시간이 반으로 감소될 수 있는 복용량)은 프로빗 법으로 측정 할 수 있으며, 화합물 1은 WY-50324의 활성에 대하여 3배이고; 화합물 1의 ED50은 8.1mg/kg인 반면 WY-50324는 24.3mg/kg이다.
[시험예 3]
[항불안 효과]
보겔(Vogel)등의 방법(Psychopharmacol., 21, 1~7, 1971)으로부터 개작한 방법에 따라 항불안 시험을 수행한다. 더 구체적으로 말하자면, 250~300g 무게의 S.D. 계통 숫쥐를 24시간동안 완전하게 물로 유지시키고 그후 콘크리트 실험 상자에 넣는다. 실험 상자(25x17x15cm)는 바닥위의 2cm 정면벽의 중심에 물 공급 노즐을 가지며; 노즐은 마신 물의 양(물방울수)을 측정할 수 있는 방법으로 물병에 연결되어 있다. 스테인레스 강 격자로 만들어진 상자의 바닥으로부터 전기 쇼크(0.2mA, 0.5초)를 쥐의 수족에 가할 수 있다. 시험 스케쥴은 하기와 같다 : 첫째로, 쥐를 실험 상자에 적응시키고 물을 마시는 것에 대하여 훈련시킨다; 이것을 전기 쇼크 없이 3분간 수행한다. 쥐가 마신 물의 양을 그후 측정한다. (비혹사하에서). 그후, 쥐를 24시간 물을 마시게한다. 그후 각각의 쥐가 마신 물의 양을 한마리 쥐가 한방울의 물을 마시는 시간마다 전기 쇼크를 가하는 조건(혹사하에서) 하에서 측정한다.(시험 화합물 투여전). 30분후, 시험 약품을 경구 투여하고, 추가의 30분후 각각의 쥐가 마신 물의 양을 혹사하에서 다시 측정한다. (시험 화합물 투여 후). 쥐가 마신 물의 양은 혹사 하에서 감소하지만 초기 레벨은 항불안 제를 투여하므로서 다시 복귀시킬 수 있다.
시험 화합물의 항불안 효과는 하기식으로 계산된다 :
표 3은 각 시험 화합물 자체가 20mg/kg 투여량으로 투여되었을때의 항 불안 효과를 나타낸다. 명백히, 화합물 1 및 18은 MDL-73005보다 더 우수한 효과를 나타내는 반면 화합물 3, 4 및 17은 MDL-73005와 필적하는 효과를 나타낸다. 또한, 화합물 2, 5 및 16은 WY-50324와 거의 필적하는 효과를 나타낸다.
[시험예 4]
[진정 작용]
7주령의 S.D. 계통 쥐에게 시험 약품을 경구 투여하고 30분 경과후, 쥐의 자발 운동량을 아니멕스(Animex)로 10분간 측정한다.
결과를 표 4에 나타낸다. 20mg/kg 이상의 양으로 투여된 부스피론은 투여량에 의존하는 양식으로 자발운동량을 더 낮출 수 있다. 그러나, 화합물 1, Wy-50324 및 MDL-73005는 자발운동능에 대하여 아무런 효과가 없다; 즉, 상기 화합물은 감지할만한 진정 작용을 갖지 않는다.
[시험예 5]
[항도파민 작용]
7주령의 S.D. 계통 쥐에게 시험 약품을 경구 투여하고 30분 경과후, 도파민 작동근 아포모르핀을 0.5mg/kg의 양으로 피하 주사한다. 후속하는 5~30분동안, 아포모르핀으로 인하여 쥐에서 유발되는 상동행위(stereotypic behavior)의 강도를 스코어 법으로 5분 간격으로 6회 측정하고 스코어의 합을 계산한다. (최대 24에 대하여).
결과를 표 5에 나타낸다. 명백히, 아포모르핀으로 유발된 상동행위는 부스피론에 의해 상당히 강요된다. 또한, WY-50324는 높은 투여량에서 억제작용을 나타낸다. 그러나, 화합물 1은 20mg/kg의 투여량으로 사용될때 전혀 효과가 없다. 그러므로, 화합물 1은 항도파민 작용을 갖지 않는다고 결론을 내려도 무방하다.
[시험예 6]
시험 화합물을 10mg/kg의 양으로 경구 투여한다는 것만 제외하고, 시험예 2 및 3의 방법을 반복한다. 시험 화합물의 항불안 및 항울 효과를 하기표 6에 나타낸다.
상기 데이타는 본 발명의 화합물 1, 7 및 12의 우월성을 나타낸다. 이들중 화합물 7이 특히 바람직하다.
[시험예 7]
시험 화합물을 20mg/kg의 투여량으로 경구 투여하여 0.5, 2 및 4시간동안 그들의 항불안 및 항울 효과에 대한 지속성을 체크하였다는 것만 제외하고 시험예 2 및 3의 방법을 반복한다. 결과를 하기표 7에 나타낸다.
[산업상의 응용]
일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 항 불안 및 항울 작용을 가지며 그러면서도 부작용을 감소시키게 한다. 그러므로, 화합물은 신경증, 정신신체 질병, 신경실조 및 우울증 등과 같은 각종 질병의 예방 및 치료에 매우 효과적인 우수한 약품으로 사용될 수 있다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 :
    [식중 R1은 아다만틸기이고; R2는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 아르알킬기이며; R3는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 아미노기, 히드록시기 및 저급 알킬카르보닐기 중에서 선택된 1~4의 치환기를 임의로 가질수 있는 1,4-벤조디옥산 고리이고; n은 1~4의 정수이다.]
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3235448B2 (ja) * 1995-03-24 2001-12-04 ダイソー株式会社 １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法
PT870757E (pt) * 1997-04-10 2002-09-30 Pfizer Derivados de adamantano substituidos por fluoro
EP0928791B1 (en) * 1997-05-12 2003-07-30 Daiso Co., Ltd. Process for producing 1,4-benzodioxane derivatives
JP4604583B2 (ja) * 2004-07-20 2011-01-05 ダイソー株式会社 １−アミド−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−プロパノール誘導体、ならびに２−アミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法
US8552078B2 (en) * 2006-10-17 2013-10-08 Air Products And Chemicals, Inc. Crosslinkers for improving stability of polyurethane foams
WO2008118935A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Neurogen Corporation Compounds and processes for preparing substituted aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ones
GB201801130D0 (en) * 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA855563B (en) * 1984-07-30 1986-05-28 Merrell Dow Pharma Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod History of piperazinyl carboxamide, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5036070A (en) * 1990-06-13 1991-07-30 American Home Products Corporation Polycyclic phenalkyl amines as psychotropic agents
US5126367A (en) * 1991-06-21 1992-06-30 American Home Products Corporation Psychotropic benzodioxan derivatives

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CA2098821C (en) 2004-01-27
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DE69224058T2 (de) 1998-10-15
AU2798692A (en) 1993-05-21

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