KR20210065944A - Dp 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, DP 수용체 길항제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, DP 수용체 길항 활성을 가지며, 또한 안전성도 높기 때문에, DP 수용체 개재성 질환을 위한 의약품의 유효성분으로서 유용하다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 양호한 중추에의 이행성도 갖고 있기 때문에, DP 수용체 개재성 질환 중에서도 특히 중추에 존재하는 DP 수용체가 관계하는 질환, 즉 수면각성장애의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
(식 중, 모든 기호는 명세서 내에 나타낸 바와 같다)
(식 중, 모든 기호는 명세서 내에 나타낸 바와 같다)
Description
본 특허 출원은, 일본국 특허 출원 제2018-175758호에 대해서 우선권을 주장하는 것이며, 여기에 참조함으로써, 그 전체가 본 명세서 내에 삽입되는 것으로 한다.
본 발명은, DP 수용체 길항 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이들을 유효성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다. 상세하게는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(이하, 본 발명 화합물이라고 함), 및 이들을 유효성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
(식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.)
프로스타글란딘 D2(PGD2라고 약기함)는, 아라키돈산 캐스케이드의 대사산물로서 알려져 있고, 알레르기성 질환, 수면, 호르몬 분비, 동통, 혈소판 응집, 글리코겐 대사, 안압 조정 등에 관여하고 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1∼11). PGD2의 수용체에는, DP 수용체 및 CRTH2 수용체가 존재하는 것이 알려져 있고, 이 중, 뇌내, 특히 전뇌기저부 문측(吻側) 복측부의 지주막하강에 존재하는 DP 수용체가, PGD2의 수면 유발 작용에 관련되어 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 12). 즉, PGD2의 수면 유발 작용을 저해하여, 수면각성장애 치료약으로 하기 위해서는, DP 길항 활성뿐만 아니라, 중추에의 이행성을 갖는 약제일 필요가 있다.
한편, 특허문헌 1에는, 이하의 일반식 (A)로 표시되는 화합물이, DP 수용체에 특이적으로 결합하여 길항하는 것이 기재되어 있다.
(식 중, R1A는 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기 등을 나타내고, EA는 -C(=O)- 등을 나타내며, R2A는 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼6 알킬기 등을 나타내고, R3A는 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼6 알킬기 등을 나타내며, WA는 C5∼12의 단환 혹은 2환의 탄소환, 또는 5∼12원의 단환 혹은 2환의 복소환을 나타내고, R4A는 (1) 수소 원자, (2) C1∼6 알킬기 등을 나타내며, R5A는 C1∼6 알킬기 등을 나타내고, (1) GA는 (1) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 0∼2개의 헤테로 원자를 포함하는 C1∼6의 알킬렌기 등을 나타내며, JA는 C5∼12의 단환 혹은 2환의 탄소환, 또는 5∼12원의 단환 혹은 2환의 복소환을 나타내고, mA는 0 또는 1∼4의 정수를 나타내며, nA는 0 또는 1∼4의 정수를 나타내고, iA는 0 또는 1∼11의 정수를 나타낸다.)
또한, 특허문헌 2에는, 이하의 일반식 (B)로 표시되는 화합물이, DP 수용체에 특이적으로 결합하여, 길항하는 화합물인 것이 기재되어 있다.
(식 중, R1B는 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기 등을 나타내고, EB는 -CO-기 등을 나타내며, R2B는 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼6 알킬기 등을 나타내고, R3B는 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼6 알킬기 등을 나타내며, R4B는 (1) 수소 원자, (2) C1∼6 알킬기 등을 나타내고, R5B는 C1∼6 알킬기 등을 나타내며, WB는 C5∼12의 단환 혹은 2환의 탄소환, 또는 5∼12원의 단환 혹은 2환의 복소환을 나타내고, GB는 (1) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 0∼2개의 헤테로 원자를 포함하는 C1∼6의 알킬렌기 등을 나타내며, JB는 C5∼12의 단환 혹은 2환의 탄소환, 또는 5∼12원의 단환 혹은 2환의 복소환을 나타내고, mB는 0 또는 1∼4의 정수를 나타내며, nB는 0 또는 1∼4의 정수를 나타내고, iB는 0 또는 1∼11의 정수를 나타내며, R12B 및 R13B는 각각 독립적으로 (1) 산화되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기, (2) 수소 원자 등을 나타낸다.)
그러나, 이들 선행기술문헌에는, 중추에의 이행성에 대해서 아무런 기재도 시사도 되어 있지 않다.
[비특허문헌 1] 더 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINENE), Vol. 303, 1400-1404, 1980
[비특허문헌 2] 아메리칸 리뷰 오브 레스퍼레토리 디지즈(American Review of Respiratory Disease), Vol. 128, 597-602, 1983
[비특허문헌 3] 더 저널 오브 알레르기 앤드 클리니컬 이뮤놀로지(The Journal of Allergy and Clinical Immunology), Vol. 88, 33-42, 1991
[비특허문헌 4] 아카이브스 오브 오토라린골로지-헤드 앤드 넥 서저리(Archives of Otolaryngology-Head and Neck Surgery), Vol. 113, 179-83, 1987
[비특허문헌 5] 더 저널 오브 알레르기 앤드 클리니컬 이뮤놀로지(The Journal of Allergy and Clinical Immunology), Vol. 82, 869-77, 1988
[비특허문헌 6] 더 저널 오브 이뮤놀로지(The Journal of Immunology), Vol. 146, 671-676, 1991
[비특허문헌 7] 더 저널 오브 알레르기 앤드 클리니컬 이뮤놀로지(The Journal of Allergy and Clinical Immunology), Vol. 83, 905-912, 1989
[비특허문헌 8] 더 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINENE), Vol. 315, 800-804, 1986
[비특허문헌 9] 아메리칸 리뷰 오브 레스퍼레토리 디지즈(American Review of Respiratory Disease), Vol. 142, 126-132, 1990
[비특허문헌 10] 더 저널 오브 알레르기 앤드 클리니컬 이뮤놀로지(The Journal of Allergy and Clinical Immunology), Vol. 87, 540-548, 1991
[비특허문헌 11] 더 저널 오브 알레르기 앤드 클리니컬 이뮤놀로지(The Journal of Allergy and Clinical Immunology), Vol. 78, 458-461, 1986
[비특허문헌 12] 프로시딩스 오브 더 내셔널 아카데미 오브 사이엔시즈 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America), Vol. 98, 11674-11679, 2001
본 발명의 과제는, DP 수용체에 대한 강력한 길항 활성 및 양호한 중추 이행성을 겸비하는 화합물을 발견하고, DP 수용체의 활성화에 기인한 질환의 예방 및/또는 치료제, 특히, 수면각성장애의 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 후술하는 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 상기한 과제를 해결하는 것임을 발견하고, 검토를 거듭함으로써 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 일 양태에 있어서
[1] 일반식 (I):
(식 중, R1은 수소 원자, C1-4 알킬, 또는 벤질기를 나타내고,
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 (1) 할로겐 원자, (2) 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알킬, 또는 (3) 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알콕시기를 나타내며,
R2 또는 R4가 각각 복수 존재하는 경우는, 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
J는 결합수(結合手), -O-, 또는 -S-를 나타내고,
L은 결합수, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 또는 C2-6 알키닐렌기를 나타내며,
R5는 수소 원자, C3-10 탄소환, 또는 3-10원 헤테로환을 나타내고,
R5 중의 C3-10 탄소환 및 3-10원 헤테로환은, 1-6개의 R7로 치환되어 있어도 좋으며,
단, L이 결합수인 경우, R5는 수소 원자가 아니고,
R7은 (1) 할로겐 원자, (2) 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알킬, 또는 (3) 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알콕시기를 나타내며,
R7이 복수 존재하는 경우는, 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
Q는 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내고,
단, Q가 산소 원자인 경우, (1) L이 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 또는 C2-6 알키닐렌기이며, 또한 R5는 C3-8 단환 탄소환 또는 3-8원 단환 헤테로환, 또는 (2) L은 결합수이고, 또한 R5는 C3-10 탄소환 또는 3-10원 헤테로환이며,
R6은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내고,
R11은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알킬기를 나타내며,
R12는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C 1-4 알킬기를 나타내고,
R11과 R12는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소환을 형성하여도 좋으며,
n은 0-4의 정수를 나타내고,
m은 0-3의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
[2] Q가 황 원자인 상기 [1]에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
[3] 일반식 (I-1):
(식 중, R51은 C3-10 탄소환, 또는 3-10원 헤테로환을 나타내고, J1은 결합수, 또는 -O-를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
[4] R51이 C3-8 단환 탄소환 또는 3-8원 단환 헤테로환인 상기 [3]에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
[5] R51이 3-8원 포화 단환 헤테로환인 상기 [3]에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
[6] Q가 산소 원자이고, R5가 C3-8 단환 탄소환 또는 3-8원 단환 헤테로환인 상기 [1]에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
[7] (1) (4-클로로-3-{4-[2-(옥산-2-일)에톡시]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드}페닐)아세트산,
(2) {4-클로로-3-[4-(2-시클로헥실에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드]페닐}아세트산,
(3) {4-클로로-3-[4-(2-페닐에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드]페닐}아세트산,
(4) {4-클로로-3-[4-(2-시클로프로필에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드]페닐}아세트산,
(5) (4-클로로-3-{2,6-디메틸-4-[2-(옥산-2-일)에톡시]벤즈아미드}페닐)아세트산,
(6) {4-클로로-3-[4-(2-시클로헥실에톡시)-2,6-디메틸벤즈아미드]페닐}아세트산,
(7) {4-클로로-3-[4-(2-시클로프로필에톡시)-2,6-디메틸벤즈아미드]페닐}아세트산,
(8) (3-{4-[(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시]-2,6-디메틸벤즈아미드}-4-플루오로페닐)아세트산,
(9) {4-클로로-3-[4-(3-시클로헥실프로프-1-인-1-일)-2,6-디메틸벤즈아미드]페닐}아세트산,
(10) (4-클로로-3-{4-[(1E)-3-시클로헥실프로프-1-엔-1-일]-2,6-디메틸벤즈아미드}페닐)아세트산,
(11) (4-클로로-3-{[4-(2-시클로헥실에톡시)-2,6-디메틸벤젠-1-카르보티오일]아미노}페닐)아세트산,
(12) [4-클로로-3-({4-[2-(옥산-2-일)에톡시]-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카르보티오일}아미노)페닐]아세트산,
(13) (4-클로로-3-{[4-(2-시클로헥실에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카르보티오일]아미노}페닐)아세트산,
(14) (4-클로로-3-{[4-(2-페닐에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카르보티오일]아미노}페닐)아세트산,
(15) (4-클로로-3-{[4-(2-시클로프로필에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카르보티오일]아미노}페닐)아세트산,
(16) [4-클로로-3-({2,6-디메틸-4-[2-(옥산-2-일)에톡시]벤젠-1-카르보티오일}아미노)페닐]아세트산,
(17) {4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2R)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}아세트산,
(18) {4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2S)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}아세트산,
(19) 2-{3-[({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]페닐}카르보티오일)아미노]-4-플루오로페닐}프로판산,
(20) 1-{3-[({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]페닐}카르보티오일)아미노]-4-플루오로페닐}시클로프로판카르복실산,
(21) 2-{4-클로로-3-[({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]페닐}카르보티오일)아미노]페닐}-2-메틸프로판산,
(22) 2-{4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2S)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}-2-메틸프로판산,
(23) 2-{4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2R)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}-2-메틸프로판산,
(24) 2-{3-[({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]페닐}카르보티오일)아미노]-4-플루오로페닐}-2-메틸프로판산, 또는,
(25) 2-(4-클로로-3-{[(2,6-디메틸-4-{2-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]에톡시}페닐)카르보티오일]아미노}페닐)프로판산인 상기 [1]에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
[8] 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물,
[9] DP 수용체 길항제인 상기 [8]에 기재된 의약 조성물,
[10] DP 수용체 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 상기 [9]에 기재된 의약 조성물,
[11] DP 수용체 개재성 질환이, 알레르기성 질환, 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화 장애, 아나필락시스 쇼크, 기도 수축, 담마진, 습진, 여드름, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 부비강염, 편두통, 비용(鼻茸), 과민성 혈관염, 호산구 증다증, 접촉성 피부염, 가려움을 수반하는 질환, 가려움에 수반되는 행동에 의해 2차적으로 발생하는 질환, 홍조를 수반하는 질환, 염증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈재관류장애, 뇌혈관장애, 자가면역질환, 뇌외상, 간장애, 이식편거절, 류마티스 관절염, 흉막염, 변형성 관절증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장증후군, 간질성 방광염, 근디스트로피, 다발성 근염, 암, 백혈병, 바이러스 감염, 다발성 경화증, 수면각성장애, 또는 혈소판 응집인 상기 [10]에 기재된 의약 조성물,
[12] DP 수용체 개재성 질환이, 수면각성장애인 상기 [11]에 기재된 의약 조성물,
[13] 수면각성장애가, 과면증, 불면증, 수면시 무호흡 증후군의 잔류 졸음, 개일 리듬 수면-각성장애, 신경변성질환에 수반되는 과면 증상, 정신질환에 수반되는 과면 증상, 대낮의 병적인 졸음을 기초 증상으로 하는 질환인 상기 [12]에 기재된 의약 조성물,
[14] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 DP 수용체 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법,
[15] DP 수용체 개재성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
[16] DP 수용체 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도,
[17] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 DP 수용체 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제 등에 관한 것이다.
본 발명 화합물은, DP 수용체에 대한 강력한 길항 활성을 가지며, 또한 양호한 중추 이행성을 겸비하기 때문에, DP 수용체의 활성화에 기인한 질환의 예방 및/또는 치료제, 특히, 수면각성장애의 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명 화합물은, DP 수용체를 선택적으로 길항하기 때문에, 안전성도 우수하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서 중, C1-4 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기, 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중, C1-4 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기, 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중, C1-6 알킬렌기란, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌기, 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중, C2-6 알케닐렌기란, 예컨대, 이중 결합을 1∼2개 갖는 C2-6 알케닐렌기를 의미하고, 구체적으로는 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 부타디에닐렌, 펜테닐렌, 펜타디에닐렌, 헥세닐렌, 헥사디에닐렌기, 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중, C2-6 알키닐렌기란, 예컨대, 삼중 결합을 1∼2개 갖는 C2-6 알키닐렌기를 의미하고, 구체적으로는 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 부타디이닐렌, 펜티닐렌, 펜타디이닐렌, 헥시닐렌, 헥사디이닐렌기, 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중, 할로겐 원자란, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 원자이다.
본 명세서 중, C3-10 탄소환이란, 단환, 또는 2환식의 C3-10 탄소환이며, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 벤젠, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥탄, 시클로옥텐, 시클로옥타디엔, 시클로노난, 시클로노넨, 시클로노나디엔, 시클로데칸, 시클로데센, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 및 퍼히드로나프탈렌환 등이다.
본 명세서 중, 3-10원 헤테로환이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼5개의 헤테로 원자를 포함하는 3-10원의 단환 또는 2환식 헤테로환을 의미하고, 예컨대, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디옥솔란, 디티올란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피란, 티오피란, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥산, 디티안, 아자비시클로[2.2.1]헵탄, 옥사비시클로[2.2.1]헵탄, 아자비시클로[3.1.1]헵탄, 아자비시클로[2.2.2]옥탄, 디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 아제핀, 디아제핀, 옥세핀, 티에핀, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아제핀, 티아디아제핀, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 아자비시클로[3.2.1]옥탄, 옥사비시클로[3.2.1]옥탄, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퓨린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디옥사인단, 벤조디티올란, 아자스피로[4.4]노난, 옥사자스피로[4.4]노난, 디옥사스피로[4.4]노난, 디티아나프탈렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 크로멘, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티안, 아자스피로[4.5]데칸, 티아스피로[4.5]데칸, 디티아스피로[4.5]데칸, 디옥사스피로[4.5]데칸, 및 옥사자스피로[4.5]데칸환 등이다.
본 명세서 중, C3-8 단환 탄소환이란, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 벤젠, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥탄, 시클로옥텐, 및 시클로옥타디엔환 등이다.
본 명세서 중, C3-6 포화 탄소환이란, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 및 시클로헥산이다.
본 명세서 중, 3-8원 단환 헤테로환이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원의 단환 헤테로환이며, 예컨대, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디옥솔란, 디티올란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피란, 티오피란, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥산, 디티안, 아제핀, 디아제핀, 옥세핀, 티에핀, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아제핀, 티아디아제핀, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 및 퍼히드로티아디아제핀환 등이다.
본 명세서 중, 3-8원 포화 단환 헤테로환이란, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 피라졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 테트라히드로푸라잔, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디옥솔란, 디티올란, 피페리딘, 피페라진, 퍼히드로피리미딘, 퍼히드로피리다진, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로옥사진, 테트라히드로옥사디아진, 테트라히드로티아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥산, 디티안, 퍼히드로아제핀, 퍼히드로디아제핀, 퍼히드로옥세핀, 퍼히드로티에핀, 퍼히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 퍼히드로티아제핀, 및 퍼히드로티아디아제핀환 등이다.
본 명세서 중,
은 지면의 반대쪽(즉 α-배치)에 결합되어 있는 것을 나타내고,
은 지면의 앞쪽(즉 β-배치)에 결합되어 있는 것을 나타내며,
은 α-배치, β-배치, 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물인 것을 나타낸다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 중, 바람직한 양태로는, 예컨대,
일반식 (I-a):
(식 중, L1은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 또는 C2-6 알키닐렌기를 나타내고, R52는 C3-8 단환 탄소환 또는 3-8원 단환 헤테로환을 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 바람직한 다른 양태로는, 일반식 (I-b):
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 특히 바람직한 양태로는, 일반식 (I-c-0):
(식 중, R1c는 수소 원자 또는 메틸기이고, R2c는 불소 원자 또는 염소 원자이며, R3c는 메틸기, 또는 트리플루오로메틸기이고, R4c는 수소 원자, 메틸기, 또는 트리플루오로메틸기이며, -Lc-Jc-가 -O-인 경우, R54는
이며, 또는, -Lc-Jc-가
인 경우, R54는
이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특히 바람직한 다른 양태로는, 일반식 (I-c):
(식 중, 모든 기호는 전술과 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
일반식 (I) 중, 다른 바람직한 양태로는, 일반식 (I-d):
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 보다 바람직한 양태로는, 일반식 (I-1):
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 더욱 바람직한 양태로는, 일반식 (I-2-0):
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 더욱 바람직한 다른 양태로는, 일반식 (I-2):
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 가장 바람직한 양태로는, 일반식 (I-3-0):
(식 중, R53은 3-8원 포화 단환 헤테로환이며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)으로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 가장 바람직한 다른 양태로는, 일반식 (I-3):
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)으로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또는, 가장 바람직한 양태는, 일반식 (I-4):
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
일반식 (I), (I-a), (I-b), (I-d), (I-1), (I-2-0), (I-2), (I-3-0), 또는 (I-3) 중 어느 하나에 있어서도, R1로서 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-4 알킬기이고, 보다 바람직하게는, 수소 원자 또는 메틸기이며, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I-c-0), (I-c), 또는 (I-4) 중 어느 하나에 있어서도, R1c로서 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I), (I-a), (I-b), (I-d), (I-1), (I-2-0), (I-2), (I-3-0), 또는 (I-3) 중 어느 하나에 있어서도, R2로서 바람직하게는 할로겐 원자이고, 보다 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이며, 특히 바람직하게는 염소 원자이다.
일반식 (I-c-0), (I-c), 또는 (I-4) 중 어느 하나에 있어서도, R2c로서 바람직하게는 염소 원자이다.
일반식 (I), (I-a), (I-b), (I-d), (I-1), (I-2-0), (I-2), (I-3-0), 또는 (I-3) 중 어느 하나에 있어서도, R3으로서 바람직하게는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알킬기이고, 특히 바람직하게는 메틸기 또는 트리플루오로메틸기이다.
일반식 (I), (I-a), (I-b), (I-d), (I-1), (I-2-0), (I-2), (I-3-0), 또는 (I-3) 중 어느 하나에 있어서도, R4로서 바람직하게는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 트리플루오로메틸기이며, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
일반식 (I-c-0), (I-c), 또는 (I-4) 중, R4c로서 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.
일반식 (I), (I-a), (I-b), 또는 (I-d) 중 어느 하나에 있어서도, J로서 바람직하게는 결합수, 또는 -O-이고, 보다 바람직하게는 -O-이다.
일반식 (I-1), (I-2-0), (I-2), (I-3-0), 또는 (I-3) 중 어느 하나에 있어서도, J1로서 바람직하게는 -O-이다.
일반식 (I) 또는 (I-d) 중, R5로서 바람직하게는 C3-10 탄소환, 또는 3-10원 헤테로환이고, 보다 바람직하게는, C3-8 단환 탄소환 또는 3-8원 단환 헤테로환이며, 더욱 바람직하게는, 3-8원 포화 단환 헤테로환이다. 혹은, 일반식 (I) 또는 (I-d) 중, R5로서 바람직하게는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 또는 테트라히드로피란환이며, 더욱 바람직하게는 시클로헥산, 벤젠, 시클로프로판, 또는 테트라히드로피란환이며, 가장 바람직하게는 테트라히드로피란환이다. 또한, 상기 바람직한 R5는 (바람직하게는 1∼3개의) R7로 치환되어 있어도 좋다.
일반식 (I-b) 또는 (I-1) 중, R51로서 바람직하게는 C3-8 단환 탄소환 또는 3-8원 단환 헤테로환이며, 보다 바람직하게는, 3-8원 포화 단환 헤테로환이다. 혹은, 일반식 (I-b) 또는 (I-1) 중, R51로서 바람직하게는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 또는 테트라히드로피란환이고, 더욱 바람직하게는 시클로헥산, 벤젠, 시클로프로판, 또는 테트라히드로피란환이며, 가장 바람직하게는 테트라히드로피란환이다.
일반식 (I-a), (I-2-0), 또는 (I-2) 중, R52로서 바람직하게는 3-8원 포화 단환 헤테로환이다. 혹은, 일반식 (I-a), (I-2-0), 또는 (I-2) 중, R52로서 바람직하게는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 또는 테트라히드로피란환이고, 보다 바람직하게는 시클로프로판, 시클로헥산, 벤젠, 또는 테트라히드로피란환이며, 가장 바람직하게는 테트라히드로피란환이다.
일반식 (I-3-0) 또는 (I-3) 중, R53으로 바람직하게는, 테트라히드로피란환이다.
일반식 (I-c-0), (I-c) 또는 (1-4) 중, R54로서 바람직하게는, 테트라히드로피란환이다.
일반식 (I) 중, Q로서 바람직하게는 황 원자이다.
일반식 (I), (I-d), (I-1), (I-2-0), (I-2), (I-3-0), 또는 (I-3) 중 어느 하나에 있어서도, L로서는 바람직하게는 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 또는 C2-6 알키닐렌기이고, 에틸렌, 프로페닐렌, 또는 프로피닐렌이 더욱 바람직하며, 보다 바람직하게는 에틸렌기이다.
일반식 (I-a)에 있어서, L1로서 에틸렌, 프로페닐렌, 또는 프로피닐렌이 바람직하고, 보다 바람직하게는 에틸렌기이다.
일반식 (I), (I-a), (I-d), (I-1), (I-2-0), (I-2), (I-3-0), 또는 (I-3) 중, -L-J-, -L1-J- 또는 -L-J1-로서 바람직하게는, -O-,
이며, 보다 바람직하게는
이다.
일반식 (I), (I-a), (I-b), (I-d), (I-1), (I-2-0), (I-2), (I-3-0), 또는 (I-3) 중 어느 하나에 있어서도, R6으로서 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-1), (I-2-0), (I-3-0), 또는 (I-4) 중 어느 하나에 있어서도, R11로서 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 또는 에틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 메틸기이며, 가장 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-1), (I-2-0), (I-3-0), 또는 (I-4) 중 어느 하나에 있어서도, R12로서 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 또는 에틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 메틸기이며, 가장 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-1), (I-2), (I-3), 또는 (I-4) 중 어느 하나에 있어서도, R11 및 R12는 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6원 포화 탄소환을 형성하여도 좋고, 상기 C3-6원 포화 탄소환으로는 시클로프로판환이 바람직하다.
일반식 (I), (I-a), (I-b), (I-d), 또는 (I-1) 중 어느 하나에 있어서도, n으로는 1이 바람직하다.
일반식 (I), (I-a), (I-b), (I-d), (I-1), (I-2-0), (I-2), (I-3-0), 또는 (I-3) 중 어느 하나에 있어서도, m으로는 0 또는 1이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물로는, 상기한 바람직한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, J, L, Q, n 및 m을, 일부 혹은 전부 조합한 화합물이 바람직하다.
일반식 (I-a)로 표시되는 화합물로는, 상기한 바람직한 R1, R2, R3, R4, R52, R6, R11, R12, J, L1, n 및 m을, 일부 혹은 전부 조합한 화합물이 바람직하다.
일반식 (I-b)로 표시되는 화합물로는, 상기한 바람직한 R1, R2, R3, R4, R51, R6, R11, R12, J, n 및 m을, 일부 혹은 전부 조합한 화합물이 바람직하다.
일반식 (I-c-0)으로 표시되는 화합물로는, 상기한 바람직한 R1c, R2c, R3c, R4c, R11, R12, Jc, Lc, 및 R54를, 일부 혹은 전부 조합한 화합물이 바람직하다.
일반식 (I-c)로 표시되는 화합물로는, 상기한 바람직한 R1c, R2c, R3c, R4c, Jc, Lc, 및 R54를, 일부 혹은 전부 조합한 화합물이 바람직하다.
일반식 (I-d)로 표시되는 화합물로는, 상기한 바람직한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, J, L, n 및 m을, 일부 혹은 전부 조합한 화합물이 바람직하다.
일반식 (I-1)로 표시되는 화합물로는, 상기한 바람직한 R1, R2, R3, R4, R51, R6, R11, R12, J1, L, n 및 m을, 일부 혹은 전부 조합한 화합물이 바람직하다.
일반식 (I-2-0)으로 표시되는 화합물로는, 상기한 바람직한 R1, R2, R3, R4, R52, R6, R11, R12, J1, L, 및 m을, 일부 혹은 전부 조합한 화합물이 바람직하다.
일반식 (I-2)로 표시되는 화합물로는, 상기한 바람직한 R1, R2, R3, R4, R52, R6, J1, L, 및 m을, 일부 혹은 전부 조합한 화합물이 바람직하다.
일반식 (I-3-0)으로 표시되는 화합물로는, 상기한 바람직한 R1, R2, R3, R4, R53, R6, R11, R12, J1, L, 및 m을, 일부 혹은 전부 조합한 화합물이 바람직하다.
일반식 (I-3)으로 표시되는 화합물로는, 상기한 바람직한 R1, R2, R3, R4, R53, R6, J1, L, 및 m을, 일부 혹은 전부 조합한 화합물이 바람직하다.
일반식 (I-4)로 표시되는 화합물로는, 상기한 바람직한 R1c, R2c, R3c, R4c, Jc, Lc, R11, R12, 및 R54를, 일부 혹은 전부 조합한 화합물이 바람직하다.
본 명세서 중, 일반식 (I)의 다른 양태로서 가장 바람직하게는, 후기의 실시예에 기재된 본 발명 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
[이성체]
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기, 및 알킬렌기 등에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 에난티오머, 다이아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은, 전부 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명에 있어서는, 호변 이성에 의한 이성체도 전부 포함된다.
본 발명에 있어서, 본 발명 화합물에 관한 언급은 전부, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 혹은 이들의 공결정을 포함한다.
[염]
일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 공지된 방법에 의해 염으로 변환된다.
염으로서는 약학적으로 허용되는 염이다.
염은, 수용성인 것이 바람직하다.
약학적으로 허용되는 염으로는, 예컨대, 산부가염, 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 암모늄염, 또는 아민염 등을 들 수 있다.
산부가염으로는, 예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 젖산염, 타르타르산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 또는 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
알칼리 금속염으로는, 예컨대, 칼륨염 및 나트륨염 등을 들 수 있다.
알칼리 토류 금속염으로는, 예컨대, 칼슘염 및 마그네슘염 등을 들 수 있다.
암모늄염으로는, 예컨대, 테트라메틸암모늄염 등을 들 수 있다.
아민염으로는, 예컨대, 트리에틸아민염, 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로펜틸아민염, 벤질아민염, 페네틸아민염, 피페리딘염, 모노에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염, 리신염, 아르기닌염, 및 N-메틸-D-글루카민염 등을 들 수 있다.
[N-옥사이드체]
일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 임의의 방법에 의해 N-옥사이드체로 할 수 있다. N-옥사이드체란, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 질소 원자가, 산화된 것을 나타낸다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 N-옥사이드체는 염이어도 좋다.
[용매화물]
일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이들의 N-옥사이드체는, 용매화되어 있지 않은 형태로 존재하여도 좋고, 물, 에탄올 등의 약학적으로 허용할 수 있는 용매와 용매화된 형태로 존재하여도 좋다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이들의 N-옥사이드체는, 공지된 방법에 의해 용매화물로 변환할 수 있다.
용매화물은 비독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로는, 예컨대, 수화물, 또는 알코올계 용매(예컨대, 에탄올 등)와 같은 용매화물을 들 수 있다.
[공결정]
일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 N-옥사이드체는, 적절한 공결정 형성제와 공결정을 형성할 수 있다. 공결정 형성제로서는, 약학적으로 허용되는 것이 바람직하다. 공결정이란, 전형적으로, 2종 이상의 상이한 분자가 이온 결합과는 상이한 분자간 상호 작용에 의해 형성되는 결정으로서 정의된다. 또한, 공결정은 중성 분자와 염의 복합체여도 좋다. 공결정은, 공지된 방법, 예컨대, 융해 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정에 의해, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 조정할 수 있다. 적당한 공결정 형성제로서는, 국제 공개 제2006/007448호 팜플렛에 기재된 것을 포함한다.
[프로드러그]
일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 프로드러그로서 투여할 수 있다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그란, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그로는, 예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 상기 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 카르복시기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 1-{(에톡시카르보닐)옥시}에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 그 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 히로카와쇼텐 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 「분자설계」 163∼198 페이지에 기재되어 있는 바와 같은 생리적 조건에 있어서 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변화하는 것이어도 좋다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 염 또는 용매화물이어도 좋거나 또는 적절한 공결정 형성제와 공결정을 형성하고 있어도 좋다.
[표지 화합물]
본 발명 화합물은, 이들을 구성하는 각 원자의 일부 또는 전부가 그 동위원소에 의해 치환된 이른바 표지 화합물도 포함한다. 이들 표지 화합물은, 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 표지를 위해 이용되는 동위원소로는, 이것에 한정되지 않지만, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 77Br, 125I 등을 적합하게 이용할 수 있다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
일반식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물은, 공지된 방법, 예컨대, 컴프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션: 어 가이드 투 펑셔널 그룹 프리퍼레이션즈, 세컨드 에디션[Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018)]에 기재된 방법, 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법 또는 실시예에 나타내는방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 이하의 각 제조 방법에 있어서, 원료 화합물은 염으로서 이용하여도 좋다. 이러한 염으로는, 일반식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로서 기재된 것이 바람직하다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1이 수소 원자이고, J가 -O- 또는 -S-이며, Q가 산소 원자인 화합물, 즉 일반식 (Ia):
(식 중, Ja는 -O- 또는 -S-를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 화합물은, 이하의 반응 공정식 A에 준하여 제조할 수 있다.
(식 중, P는 카르복시기의 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
즉, 일반식 (IIa)로 표시되는 화합물과 일반식 (IIIa)로 표시되는 화합물을 미츠노부 반응으로 처리함으로써 일반식 (IVa)로 표시되는 화합물을 제조하고, 그 후, 카르복시기의 탈보호 반응을 행함으로써, 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
미츠노부 반응은 공지이며, 예컨대, 알코올을 유기용매(디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 등) 중, 미츠노부 시약(디아조 화합물(아조디카르복실산디에틸(DEAD), 아조디카르복실산디이소프로필, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드), 등)과 포스핀 화합물(트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀, 폴리머 서포트 트리페닐포스핀 등)의 조합, 또는 일리드 시약(시아노메틸렌트리메틸포스포란(CMMP), 시아노메틸렌트리부틸포스포란(CMBP) 등)의 존재 하, 페놀 유도체 또는 티오페놀 유도체와 0∼60℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
또한, 일반식 (IVa)로 표시되는 화합물은, 일반식 (Va):
(식 중, X는 할로겐 원자, 토실옥시기(TsO-), 메실옥시기(MsO-) 등의 이탈기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물과, 일반식 (IIIa)로 표시되는 화합물을 알킬화 반응으로 처리함으로써 제조할 수도 있다.
이 알킬화 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸 에테르 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 혹은 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 이의 수용액 혹은 이들의 혼합물의 존재 하, 0∼100℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
반응 공정식 A 중, 카르복시기의 탈보호 반응은 공지이며, 이하와 같이 행할 수 있다.
카르복시기의 보호기로는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 알릴기, t-부틸기, 트리클로로에틸기, 벤질(Bn)기, 페나실기 등을 들 수 있다. 카르복시기의 보호기로는, 상기한 것 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기이면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, Peter G. M. Wuts, Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014에 기재된 것이 이용된다.
카르복시기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예컨대,
(1) 알칼리 가수 분해,
(2) 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응,
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 실릴기의 탈보호 반응,
(5) 금속을 이용한 탈보호 반응,
(6) 금속 착체를 이용한 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 이의 수용액 혹은 이들의 혼합물을 이용하여, 0∼60℃의 온도에서 행해진다.
(2) 산 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토실산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중, 0∼100℃의 온도에서 행해진다.
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합용매 등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니니켈 등)의 존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하 또는 포름산암모늄 존재 하, 0∼200℃의 온도에서 행해진다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예컨대, 물과 혼화할 수 있는 유기용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(5) 금속을 이용한 탈보호 반응은, 예컨대, 산성용매(아세트산, pH 4.2∼7.2의 완충액 또는 이들의 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기용매와의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재 하, 필요하다면 초음파를 가하면서, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합용매 중, 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하, 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 금속 착체(테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)를 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
또한, 상기 이외에도 예컨대, Peter G. M. Wuts, Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014에 기재된 방법에 의해, 탈보호 반응을 행할 수 있다.
당업자는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들의 탈보호 반응을 구분하여 사용함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1이 수소 원자이고, Q가 산소 원자이며, J가 결합수이고, L이 알키닐렌기인 화합물, 즉 일반식 (Ib):
(식 중, nb는 0-4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 화합물은, 일반식 (IIIb):
(식 중, X는 할로겐 원자, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기(TfO-)를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물과, 일반식 (Vb)로 표시되는 화합물:
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
을 커플링 반응으로 처리한 후, 카르복시기의 탈보호 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 이 커플링화 반응은 공지이며, 일반식 (IIIb)로 표시되는 화합물과 일반식 (Vb)로 표시되는 화합물을, 예컨대 유기용매(예컨대, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등) 중, 팔라듐 촉매(비스트리페닐포스핀팔라듐(II)클로라이드 등)의 존재 하, 및 구리 촉매(요오드화구리(I) 등) 존재 하, 염기(트리에틸아민 등)의 존재 하, 실온∼환류 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1이 수소 원자이고, Q가 산소 원자이며, J가 결합수이고, L이 알케닐렌 또는 알킬렌기인 화합물은, 일반식 (Ib)로 표시되는 화합물을 환원 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
환원 반응은 공지이며, 예컨대, 수소 분위기 하, 유기용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 아세트산, 1,2-디메톡시에탄, 또는 이들의 유기용매를 적절하게 혼합한 용매 등) 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매 중, 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐-카본, 수산화팔라듐, 린들라-촉매(Lindlar’s catalyst) 등) 존재 하, 실온∼약 80℃의 온도에서 행해진다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1이 수소 원자이고, Q가 황 원자인 화합물, 즉 일반식 (Ic):
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물은, 이하의 반응 공정식 C에 준하여 제조할 수 있다.
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
즉, 일반식 (IVa)로 표시되는 화합물을 티오화 반응으로 처리함으로써 일반식 (Vc)로 표시되는 화합물을 제조하고, 그 후 카르복시기의 탈보호 반응을 행함으로써, 일반식 (Ic)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
반응 공정식 C 중, 티오화 반응은 공지이며, 아미드체를 유기용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 피리딘 등) 중, 염기(탄산수소나트륨 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 티오화 시약(예컨대, 로손 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드), 테트라포스포러스데카술피드, 디포스포러스펜타술피드, 황화수소, 황 등등)과 포스핀 시약(예컨대, 트리클로로포스페이트 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 실온∼환류 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기한 각 반응에 있어서, 출발원료로서 이용한 화합물은 공지이거나 혹은 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
예컨대 일반식 (IIIa)로 표시되는 화합물:
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물은, 이하의 반응 공정식 D에 준하여, 필요에 따라 보호·탈보호 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
(식 중, P2는 수산기 또는 티올기의 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
즉, 일반식 (VId)로 표시되는 화합물을 수산기 또는 티올기의 보호 반응으로 처리함으로써 일반식 (VIId)로 표시되는 화합물을 제조하고, 그 후 일반식 (VIIId)로 표시되는 화합물과 아미드화 반응으로 처리함으로써, 일반식 (IXd)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 그 후, 일반식 (IXd)로 표시되는 화합물을 수산기 또는 티올기의 탈보호 반응으로 처리함으로써, 일반식 (IIIa)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
수산기의 보호기로는, 예컨대, 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
티올기의 보호기로는, 예컨대 벤질기, 메톡시벤질기, 메톡시메틸(MOM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 디페닐메틸기, 아세틸(Ac)기를 들 수 있다.
수산기 또는 티올기의 보호기로는, 상기한 것 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, Peter G. M. Wuts, Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014에 기재된 것이 이용된다.
반응 공정식 D 중, 아미드화 반응은 공지이며, 예컨대,
(1) 산할라이드를 이용하는 방법,
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법,
(3) 축합제를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매에서, 산할라이드제(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시키고, 얻어진 산할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하, 아민과 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0∼80℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 얻어진 산할라이드를 유기용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여, 아민과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매에서, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하, 산할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등), 또는 산유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와, 0∼40℃에서 반응시키고, 얻어진 혼합 산무수물을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 아민과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산과 아민을, 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 또는 무용매에서, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산 환상 무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, T3P) 등)을 이용하여, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)의 존재 하, 또는 비존재 하에서, 0∼80℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하, 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
반응 공정식 D 중, 수산기 또는 티올기의 탈보호 반응은 공지이며, 반응 공정식 A 중의 카르복시기의 탈보호 반응과 동일하게 행할 수 있다.
당업자는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 탈보호 반응을 구분하여 사용함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
그 밖의 출발원료로서 이용한 화합물 및 시약으로서 이용한 화합물은, 그 자체 공지이거나 혹은 공지된 방법, 예컨대, 컴프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션즈: 어 가이드 투 펑셔널 그룹 프리퍼레이션즈, 세컨드 에디션[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018)]에 기재된 방법 등을 조합하여 이용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 각 기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있어도 좋고, 적절하게, 보호기로 보호된 화합물을 공지된 탈보호 반응으로 처리할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 가열을 수반하는 반응은, 당업자에게 있어서 밝혀진 바와 같이, 수욕(水浴), 유욕(油浴), 사욕(沙浴) 또는 마이크로웨이브를 이용하여 행할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 적절하게, 고분자 폴리머(예컨대, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상 담지 시약을 이용하여도 좋다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘 등을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지 혹은 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 반응마다 행하여도 좋고, 몇 가지 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 매우 낮으며, 의약으로 사용하기에 충분히 안전하다.
[의약품에의 적응]
본 발명 화합물은, 우수한 DP 수용체 길항 활성을 갖고 있기 때문에, DP 수용체 개재성 질환, 예컨대 알레르기성 질환, 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화장애, 아나필락시스 쇼크, 기도 수축, 담마진, 습진, 여드름, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 부비강염, 편두통, 비용, 과민성 혈관염, 호산구 증다증, 접촉성 피부염, 가려움을 수반하는 질환, 가려움에 수반되는 행동에 의해 2차적으로 발생하는 질환, 홍조를 수반하는 질환, 염증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈재관류장애, 뇌혈관장애, 자가면역질환, 뇌외상, 간장애, 이식편거절, 류마티스 관절염, 흉막염, 변형성 관절증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장증후군, 간질성 방광염, 근디스트로피, 다발성 근염, 암, 백혈병, 바이러스 감염, 다발성 경화증, 수면각성장애, 또는 혈소판 응집에 유용하다. 또한 본 발명 화합물은 중추에의 이행성이 우수하기 때문에, 특히 수면각성장애, 예컨대, 과면증(예컨대, 기면증, 돌발성 과면증, 반복성 과면증, 및 클라이네레빈 증후군 등), 불면증, 수면시 무호흡 증후군의 잔류 졸음, 개일 리듬 수면-각성장애(예컨대, 교대근무형 개일 리듬 장애, 불규칙 수면 각성 리듬 장애 등), 신경변성질환(예컨대, 파킨슨병, 레비소체형 인지증, 및 알츠하이머형 인지증 등)에 수반되는 과면 증상, 정신질환(예컨대, 우울병, 및 쌍극성장애 등)에 수반되는 과면 증상, 대낮의 병적인 졸음을 기초 증상으로 하는 질환)에 유용하다.
본 발명 화합물은,
1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는
3) 그 화합물의 부작용의 경감을 위해 다른 약제와 조합하여, 병용제로서 투여하여도 좋다.
본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제는, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 본 발명 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약제를 나중에 투여하여도 좋으며, 다른 약제를 먼저 투여하고, 본 발명 화합물을 나중에 투여하여도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
상기 병용제에 의해, 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 좋다.
본 발명 화합물의 수면각성장애에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로는, 예컨대, 정신자극약(예컨대, 모다피닐, (염산)메틸페니데이트, (염산)메탐페타민, 페몰린 등), 기면증 치료약(예컨대, γ 히드록시부티르산, 크로미푸라민 등), 아세틸콜린에스테라아제 저해약(예컨대, (염산)도네페질, 피조스티그민, (타르타르산)리바스티그민, (브롬화수소산)갈란타민, (푸마르산)자나페질; TAK-147, 타크린, 메트리포네이트 등), NMDA 수용체 길항약(예컨대, 케타민, 메만틴, 브롬화수소산덱스트로메트로판 등), 도파민 수용체 작동약(예컨대, 레보도파, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 타리펙솔, (염산)프라미펙솔(수화물), 카베르골린, (염산)아만타딘 등), 삼환계 항우울약(예컨대, 아미트리프틸린염산염, 이미프라민염산염 등), 선택적 세로토닌 재흡수 저해약(예컨대, 파록세틴, 에스시탈로프람 등), 조병 치료약(예컨대, 탄산리튬 등), 항정신병약(예컨대, 클로펙톤, 스피페론, 술피리드, 조테핀, 티미페론, 데칸산할로페리돌, 데칸산플루페나진, 할로페리돌, 피모지드, 프로페리시아진, 브롬페리돌, 페르페나진, 말레인산레보메프로마진, 염산클로르프로마진, 염산티오리다진, 염산트라조돈, 염산모사프라민, 리스페리돈, 올란자핀 등), 노르아드레날린 재흡수 저해약(예컨대, 아토목세틴 등) 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물과 다른 약제의 질량비는 특별히 한정되지 않는다.
다른 약제는, 임의의 2종 이상을 조합하여 투여하여도 좋다.
또한, 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는, 상기한 메커니즘에 기초하여, 현재까지 발견되고 있는 것뿐만 아니라 금후 발견될 것도 포함된다.
본 발명 화합물을 단일제로 하거나 혹은 다른 약제를 조합하여 병용제로 하여, 상기한 질환의 예방 및/또는 치료의 목적으로 이용하기 위해서는, 유효성분인 상기 물질을, 통상, 각종 첨가제 또는 용매 등의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화한 후에, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 여기서, 약학적으로 허용되는 담체란, 일반적으로 의약품의 제제에 이용되는 유효성분 이외의 물질을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 그 제제의 투여량에 있어서 약리작용을 보이지 않아, 무해하고, 유효성분의 치료 효과를 방해하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 약학적으로 허용되는 담체는, 유효성분 및 제제의 유용성을 높이고, 제제화를 용이하게 하며, 품질의 안정화를 도모하거나, 또는 사용성을 향상시키는 등의 목적으로 이용할 수도 있다. 구체적으로는, 야쿠지닛보샤 2016년 간행 「의약품 첨가물 사전」(일본 의약품첨가제협회 편집) 등에 기재되어 있는 물질을, 적절하게 목적에 따라 선택하면 좋다.
투여에 이용되는 제형으로는, 예컨대, 경구 투여용 제제(예: 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 경구 액제, 시럽제, 경구 젤리제 등), 구강용 제제(예: 구강용 정제, 구강용 스프레이제, 구강용 반고형제, 함수제(含嗽劑) 등), 주사용 제제(예: 주사제 등), 투석용 제제(예: 투석용제 등), 흡입용 제제(예: 흡입제 등), 안과용 제제(예: 점안제, 안연고제 등), 이과용 제제(예: 점이제 등), 비과용 제제(예: 점비제 등), 직장용 제제(예: 좌제, 직장용 반고형제, 장주제 등), 질용 제제(예: 질정, 질용 좌제 등), 및 피부용 제제(예: 외용 고형제, 외용 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제, 첩부제 등) 등을 들 수 있다.
[경구 투여용 제제]
경구 투여용 제제에는, 예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 경구 액제, 시럽제, 경구 젤리제 등이 포함된다. 또한, 경구 투여용 제제에는, 제제로부터의 유효성분의 방출성을 특별히 조절하지 않는 속붕성 제제와, 고유의 제제 설계 및 제법에 의해 방출성을 목적에 맞춰 조절한, 예컨대, 장용성 제제나 서방성 제제 등의 방출 조절 제제가 있다. 장용성 제제는, 유효성분의 위 내에서의 분해를 막거나 또는 유효성분의 위에 대한 자극 작용을 저감시키는 등의 목적으로, 유효성분을 위 내에서 방출시키지 않고, 주로 소장 내에서 방출하도록 설계된 제제를 말하며, 통상, 산불용성의 장용성 기제를 이용하여 피막을 행함으로써 제조할 수 있다. 서방성 제제는, 투여 횟수의 감소 또는 부작용의 저감을 도모하는 등의 목적으로, 제제로부터의 유효성분의 방출 속도, 방출 시간, 방출 부위를 조절한 제제를 말하며, 통상, 적절한 서방화제를 이용함으로써 제조할 수 있다. 경구 투여용 제제 중, 캡슐제, 과립제, 정제 등에서는, 복용을 쉽게 하거나 또는 유효성분의 분해를 막는 등의 목적으로, 당류 또는 당알코올류, 고분자 화합물 등 적절한 코팅제로 제피(劑皮)를 행할 수도 있다.
(1) 정제
정제는, 경구적으로 투여되는 일정한 형상을 갖는 고형의 제제로서, 소정(素錠), 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정 등의 일반적으로 정제라고 불리는 것 외에, 구강내 속붕정, 츄어블정, 발포정, 분산정, 용해정 등이 포함된다. 소정을 제조할 때에는, 통상, 하기의 (a), (b), 또는 (c)의 수법이 이용된다.
(a) 유효성분에 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 가하여 혼화하여 균질하게 하고, 물 또는 결합제를 포함하는 용액을 이용하여 적절한 방법으로 입상(粒狀)으로 한 후, 활택제 등을 첨가하여 혼화하여, 압축 성형하는 수법.
(b) 유효성분에 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 가하여 혼화하여 균질하게 한 것을, 직접 압축 성형하거나 또는 미리 첨가제로 제조한 과립에 유효성분 및 활택제 등을 첨가하여 혼화하여 균질하게 한 후, 압축 성형하는 수법.
(c) 유효성분에 부형제, 결합제 등의 첨가제를 가하여 혼화하여 균질하게 하고, 용매로 습윤시킨 혼련물을 일정한 몰드에 유입시켜 성형한 후, 적절한 방법으로 건조하는 수법.
필름 코팅정은, 통상, 소정에 고분자 화합물 등의 적절한 코팅제로 얇게 제피를 행함으로써 제조할 수 있다. 당의정은, 통상, 소정에 당류 또는 당알코올을 포함하는 코팅제로 제피를 행함으로써 제조할 수 있다. 다층정은, 적절한 방법에 의해, 조성이 상이한 분립체(粉粒體)를 층상으로 겹쳐 쌓아, 압축 성형함으로써 제조할 수 있다. 유핵정은, 내핵정을 조성이 상이한 외층으로 덮음으로써 제조할 수 있다. 또한, 정제는, 공지된 적절한 수법을 이용하여 장용정 또는 서방정으로 할 수도 있다. 구강내 속붕정, 츄어블정, 발포정, 분산정, 및 용해정은, 첨가제의 적절한 선택에 의해 정제에 독특한 기능을 부여한 것으로, 상기 정제의 제조 수법에 준하여 제조할 수 있다. 또한, 구강내 속붕정이란, 구강 내에서 신속하게 용해 또는 붕괴시켜 복용할 수 있는 정제를; 츄어블정이란, 저작하여 복용하는 정제를; 발포정이란, 수중에서 급속하게 발포되면서 용해 또는 분산되는 정제를; 분산정이란, 물에 분산되어 복용하는 정제를; 용해정이란, 물에 용해하여 복용하는 정제를 말한다. 발포정은, 적절한 산성 물질, 탄산염, 탄산수소염 등을 첨가제로 이용함으로써 제조할 수 있다.
(2) 캡슐제
캡슐제는, 캡슐에 충전 또는 캡슐 기제로 피포 성형한 제제로서, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제 등이 포함된다. 경질 캡슐제는, 유효성분에 부형제 등의 첨가제를 가하여 혼화하여 균질하게 한 것, 또는 적절한 방법으로 입상 혹은 성형물로 한 것을, 캡슐에 그대로, 또는 가볍게 성형하여 충전함으로써 제조할 수 있다. 연질 캡슐제는, 유효성분에 첨가제를 가한 것을, 글리세린, D-소르비톨 등을 첨가하여 소성(塑性)을 증가시킨 젤라틴 등의 적절한 캡슐 기제이며, 일정한 형상으로 피포 성형함으로써 제조할 수 있다. 캡슐제는, 공지된 적절한 수법을 이용하여 장용성 캡슐제 또는 서방성 캡슐제로 할 수도 있고, 또한, 캡슐 기제에 착색제 또는 보존제 등을 첨가할 수도 있다.
(3) 과립제
과립제는, 입상으로 조립(造粒)한 제제로서, 일반적으로 과립제라 불리는 것 외에, 발포성 과립제 등도 포함된다. 과립제를 제조할 때에는, 통상, 하기의 (a), (b), 또는 (c)의 수법이 이용된다.
(a) 분말형의 유효성분에 부형제, 결합제, 붕괴제, 또는 그 밖의 첨가제를 가하여 혼화하여 균질하게 한 후, 적절한 방법에 의해 입상으로 하는 수법.
(b) 미리 입상으로 제조한 유효성분에 부형제 등의 첨가제를 가하여 혼화하여, 균질하게 하는 수법.
(c) 미리 입상으로 제조한 유효성분에 부형제 등의 첨가제를 가하여 혼화하여, 적절한 방법에 의해 입상으로 하는 수법.
과립제에는, 필요에 따라 제피를 행할 수도 있고, 또한, 공지된 적절한 수법을 이용하여 장용성 과립제 또는 서방성 과립제로 할 수도 있다. 발포 과립제는, 적절한 산성 물질, 탄산염, 탄산수소염 등을 첨가제로 이용함으로써 제조할 수 있다. 또한, 발포 과립제란, 수중에서 급속하게 발포되면서 용해 또는 분산되는 과립제를 말한다. 과립제는, 입자의 크기를 조절함으로써, 세립제로 할 수도 있다.
(4) 산제
산제는, 분말형의 제제로서, 통상, 유효성분에 부형제 또는 그 밖의 첨가제를 가하여 혼화하여, 균질하게 함으로써 제조할 수 있다.
(5) 경구 액제
경구 액제는, 액상 또는 유동성이 있는 점조한 겔형의 제제로서, 일반적으로 경구 액제라 불리는 것 외에, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 리모나데제 등이 포함된다. 경구 액제는, 통상, 유효성분에 첨가제 및 정제수를 첨가하여, 혼화하여 균질하게 용해, 또는 유화 혹은 현탁하고, 필요에 따라 여과함으로써 제조할 수 있다. 엘릭시르제란, 감미 및 방향이 있는 에탄올을 포함하는 맑은 액상의 경구 액제를 말하며, 통상, 고형의 유효성분 또는 그 침출액에, 에탄올, 정제수, 착향제, 및 백당, 그 밖의 당류, 또는 감미제를 첨가하여 용해하고, 여과 또는 그 밖의 방법에 의해 맑은 액으로 함으로써 제조할 수 있다. 현탁제란, 유효성분을 미세 균질하게 현탁한 경구 액제를 말하며, 통상, 고형의 유효성분에 현탁화제 또는 그 밖의 첨가제와 정제수 또는 오일을 첨가하여, 적절한 방법으로 현탁하고, 전체를 균질하게 함으로써 제조할 수 있다. 유제란, 유효성분을 미세 균질하게 유화한 경구 액제를 말하며, 통상, 액상의 유효성분에 유화제와 정제수를 첨가하여, 적절한 방법으로 유화하고, 전체를 균질하게 함으로써 제조할 수 있다. 또한, 리모나데제란, 감미 및 산미가 있는 맑은 액상의 경구 액제를 말한다.
(6) 시럽제
시럽제는, 당류 또는 감미제를 포함하는 점조성이 있는 액상 또는 고형의 제제로서, 시럽용제 등이 포함된다. 시럽제는, 통상, 백당, 그 밖의 당류, 혹은 감미제 용액, 또는 단일 시럽에 유효성분을 첨가하여 용해, 혼화, 현탁, 또는 유화하여, 필요에 따라 혼액을 끓인 후, 열시(熱時) 여과함으로써 제조할 수 있다. 시럽용제란, 물을 첨가하면 시럽제가 되는 과립형 또는 분말형의 제제를 말하며, 드라이 시럽제라고도 부르는 경우가 있다. 시럽용제는, 통상, 당류 또는 감미제를 첨가제로서 이용하여, 상기 과립제 또는 산제의 제조 수법에 준하여 제조할 수 있다.
(7) 경구 젤리제
경구 젤리제는, 유동성이 없는 성형한 겔형의 제제로서, 통상, 유효성분에 첨가제 및 고분자 겔 기제를 첨가하여 혼화하여, 적절한 방법으로 겔화시켜 일정한 형상으로 성형함으로써 제조할 수 있다.
[주사용 제제]
(1) 주사제
주사제는, 피하, 근육내, 또는 혈관 등의 체내 조직이나 기관에 직접 투여하는 용액, 현탁액, 혹은 유탁액, 또는 용시 용해 혹은 용시 현탁하여 이용하는 고형의 무균 제제로서, 일반적으로 주사제라고 불리는 것 외에, 동결 건조 주사제, 분말 주사제, 프리필드 시린지제, 카트리지제, 수액제, 매립 주사제, 및 지속성 주사제 등이 포함된다. 주사제를 제조할 때에는, 통상, 하기의 (a) 또는 (b)의 수법이 이용된다.
(a) 유효성분을 그대로, 또는 유효성분에 첨가제를 가한 것을 주사용수, 다른 수성 용제, 또는 비수성 용제 등에 용해, 현탁, 혹은 유화하여 균질하게 한 것을 주사제용 용기에 충전하여 밀봉하여, 멸균하는 수법.
(b) 유효성분을 그대로, 또는 유효성분에 첨가제를 가한 것을 주사용수, 다른 수성 용제, 또는 비수성 용제 등에 용해, 현탁, 혹은 유화하여 균질하게 한 것을 무균 여과하거나, 무균적으로 조제하여 균질하게 한 것을 주사제용 용기에 충전하여 밀봉하는 수법.
동결 건조 주사제는, 통상, 유효성분을 그대로, 또는 유효성분 및 부형제 등의 첨가제를 주사용수에 용해하고, 무균 여과하여, 주사제용 용기에 충전한 후에 동결 건조하거나, 또는 전용 용기에서 동결 건조한 후에 직접 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 분말 주사제는, 통상, 무균 여과에 의해 처리한 후, 정석(晶析)에 의해 얻은 분말 또는 그 분말에 멸균 처리한 첨가제를 가하여 주사제용 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 프리필드 시린지제는, 통상, 유효성분을 그대로, 또는 유효성분 및 첨가제를 이용하여 용액, 현탁액, 또는 유탁액을 조제하여 주사통에 충전함으로써 제조할 수 있다. 카트리지제란, 약액이 충전된 카트리지를 전용 주사기에 넣어 이용하는 주사제를 말하며, 약액이 충전된 카트리지는, 통상, 유효성분을 그대로, 또는 유효성분 및 첨가제를 이용하여 용액, 현탁액, 또는 유탁액을 조제하여 카트리지에 충전함으로써 제조할 수 있다. 수액제란, 정맥 내에 투여되는 통상 100 mL 이상의 주사제를 말한다. 매립 주사제란, 장기간에 걸친 유효성분의 방출을 목적으로 하여, 피하, 근육내 등에 매립용 기구를 이용하거나, 또는 수술에 의해 적용하는 고형 또는 겔형의 주사를 말한다. 매립 주사제는, 통상, 생분해성 고분자 화합물을 이용하여, 펠릿, 마이크로스페어, 또는 겔형으로 함으로써 제조할 수 있다. 지속성 주사제란, 장기간에 걸친 유효성분의 방출을 목적으로 하여, 근육내 등에 적용하는 주사제를 말하며, 통상, 유효성분을 식물유 등에 용해 혹은 현탁하거나, 또는 생분해성 고분자 화합물을 이용한 마이크로스페어의 현탁액으로 함으로써 제조할 수 있다.
본 발명 화합물, 또는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제의 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ng∼1000 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ng∼100 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여되거나, 또는 1일 1시간∼24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다. 물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서 내에서 사용되는 모든 기술적, 과학적 용어, 및 약어는, 본 발명의 분야에 속하는 당업자에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
또한, 본 명세서에 있어서, 명시적으로 인용되는 모든 특허문헌 및 비특허문헌 혹은 참고문헌의 내용은, 전부 본 명세서의 일부로서 여기에 인용할 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하였으나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[합성 실시예]
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되는 괄호 안의 용매는, 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는, 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
본 명세서 중에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, ACD/Name(등록상표)을 이용하거나, Chemdraw Ultra(버젼 12.0, Cambridge Soft사 제조)를 이용하거나, 또는 IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.
LC-MS/ELSD는, 하기 조건으로 행하였다.
칼럼: Waters Triart C18(입자 직경: 1.9 x 10-6 m; 칼럼 길이: 30 x 2.0 mm I.D.); 유속: 1.0 mL/min; 칼럼 온도: 30℃; 이동상(A): 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액; 이동상(B): 0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴 용액; 구배(이동상(A):이동상(B)의 비율을 기재):[0분] 95:5; [0.1분] 95:5; [1.2분] 5:95; [1.4분] 5:95; [1.41분] 95:5; [1.5분] 95:5; 검출기: UV(PDA), ELSD, MS.
HPLC 유지 시간은, 별도 기재가 없으면 상기 LC-MS/ELSD에 기재된 조건에서의 유지 시간을 나타낸다.
초임계 유체 크로마토그래피(SFC)는, 하기 조건으로 행하였다.
칼럼: CHIRALPAK IC/SFC(다이셀), 내경 20 mm×길이 250 mm, 입자 직경 5 ㎛; 유속: 100 mL/min: Co-solvent/CO2=12/88:ISOCRATIC 21min(Co-solvent:MeCN/MeOH=9/1); Backpressure:120 bar.
참고예 1: 4-(아세톡시)-2-(트리플루오로메틸)안식향산
4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)안식향산(CAS. No. 320-32-1, 500 mg)의 아세트산에틸(7.5 mL) 용액에 피리딘(0.392 mL), 무수아세트산(0.573 mL)을 첨가하여, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 묽은 염산을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(528 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.34, 7.56, 7.70, 7.91, 13.66.
참고예 2: 4-(클로로카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트
참고예 1에서 제조한 화합물(1.0 g)의 톨루엔(1.6 mL)-아세토니트릴(0.26 mL) 용액에, 염화티오닐(0.17 mL)을 첨가하여, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축함으로써 얻어진 화합물을, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
참고예 3: 메틸 {3-[4-(아세톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드]-4-클로로페닐}아세테이트
참고예 2에서 제조한 화합물의 톨루엔(1.6 mL)-아세토니트릴(1.6 mL) 용액에, 피리딘(0.342 mL) 및 메틸 2-(3-아미노-4-클로로페닐)아세테이트(CAS. No. 59833-69-1,422 mg)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 mol/L 염산, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30)로써 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(715 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.37, 3.68, 3.72, 7.07, 7.37, 7.43, 7.53, 7.71, 7.93, 8.45.
참고예 4: 메틸 {4-클로로-3-[4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드]페닐}아세테이트
참고예 3에서 제조한 화합물(1.75 g)의 메탄올(8.8 mL)-테트라히드로푸란(8.8 mL) 용액에, 탄산칼륨(404 mg)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 1 mol/L 염산을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.36 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 3.63, 3.75, 7.12-7.16, 7.19, 7.49, 7.52, 7.59, 10.07, 10.52.
실시예 1: 메틸 (4-클로로-3-{4-[2-(옥산-2-일)에톡시]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드}페닐)아세테이트
참고예 4에서 제조한 화합물(500 mg), 2-(테트라히드로피란-2-일)에탄올(CAS. No. 38786-79-7, 218 mg)의 톨루엔(5 mL) 용액에, 시아노메틸렌트리페닐포스핀(0.507 mL)을 첨가하여, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로써 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(564 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.15;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.37, 1.47-1.68, 1.86, 1.94, 3.40-3.53, 3.67, 3.72, 3.98, 4.13, 4.20, 7.04, 7.13, 7.29, 7.36, 7.62, 7.93, 8.47.
실시예 2: (4-클로로-3-{4-[2-(옥산-2-일)에톡시]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드}페닐)아세트산
실시예 1에서 제조한 화합물(40.0 mg)의 디메톡시에탄(0.4 mL) 용액에, 2 mol/L 수산화리튬 수용액(0.12 mL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(29 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.03;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.25, 1.41-1.53, 1.63, 1.77, 1.83-1.89, 3.45, 3.63, 3.88, 4.14-4.23, 7.19, 7.32, 7.35, 7.48, 7.51, 7.68, 10.14, 12.46.
실시예 2-1∼2-3
2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에탄올 대신에 상당하는 알코올체를 이용하여, 실시예 1→실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2-1: {4-클로로-3-[4-(2-시클로헥실에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드]페닐}아세트산
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85-1.10, 1.13-1.35, 1.52, 1.63-1.83, 3.71, 4.08, 7.05, 7.10, 7.38, 7.62, 7.94, 8.49.
실시예 2-2: {4-클로로-3-[4-(2-페닐에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드]페닐}아세트산
HPLC 유지 시간(분): 1.07;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.09, 3.63, 4.36, 7.18, 7.24, 7.31-7.37, 7.48, 7.51, 7.68, 10.14, 12.45.
실시예 2-3: {4-클로로-3-[4-(2-시클로프로필에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드]페닐}아세트산
HPLC 유지 시간(분): 1.05;
1H-NMR(DMSO-d6): δ -0.02-0.01, 0.28-0.32, 0.70, 1.51, 3.48, 4.02, 7.03, 7.16, 7.20, 7.33, 7.36, 7.53, 9.99, 12.29.
실시예 3: 메틸 (4-클로로-3-{2,6-디메틸-4-[2-(옥산-2-일)에톡시]벤즈아미드}페닐)아세테이트
참고예 4에서 제조한 화합물 대신에 메틸 {4-클로로-3-[(4-히드록시-2,6-디메틸벤조일)아미노]페닐}아세테이트(CAS No. 1351163-96-6, Bioorganic & Medicinal Chemistry 19(2011) 6935-6948, Compound 44)를 이용하여, 실시예 1과 동일한 반응을 행함으로써 이하의 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.75(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.33, 1.51, 1.63, 1.85, 1.91, 2.38, 3.43, 3.50, 3.68, 3.73, 3.97, 4.08, 6.63, 7.03, 7.35, 7.74, 8.49.
실시예 3-1: 메틸 {4-클로로-3-[4-(2-시클로헥실에톡시)-2,6-디메틸벤즈아미드]페닐}아세테이트
참고예 4에서 제조한 화합물 대신에 메틸 {4-클로로-3-[(4-히드록시-2,6-디메틸벤조일)아미노]페닐}아세테이트를 이용하고, 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에탄올 대신에 2-시클로헥실에탄올(CAS No. 28438-52-0)을 이용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.68(아세트산에틸:헥산=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-1.05, 1.10-1.35, 1.40-1.55, 1.65-1.80, 2.35, 3.53, 3.68, 3.73, 4.00, 4.19, 6.61, 7.04, 7.36,7.74,8.50.
실시예 4: (4-클로로-3-{2,6-디메틸-4-[2-(옥산-2-일)에톡시]벤즈아미드}페닐)아세트산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 3에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 2와 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.02;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.16-1.83, 2.32, 3.39, 3.61, 3.86, 4.02, 6.66, 7.15, 7.45, 7.49, 9.95, 12.44.
실시예 4-1∼4-2:
2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에탄올 대신에 상당하는 알코올체를 이용하고, 참고예 4에서 제조한 화합물 대신에 메틸 {4-클로로-3-[(4-히드록시-2,6-디메틸벤조일)아미노]페닐}아세테이트를 이용하여, 실시예 1→실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4-1: {4-클로로-3-[4-(2-시클로헥실에톡시)-2,6-디메틸벤즈아미드]페닐}아세트산
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CD3OD): δ 0.83-1.08, 1.13-1.38, 1.42-1.59, 1.60-1.91, 2.41, 3.64, 4.01, 6.65, 7.19, 7.43, 7.72.
실시예 4-2: {4-클로로-3-[4-(2-시클로프로필에톡시)-2,6-디메틸벤즈아미드]페닐}아세트산
HPLC 유지 시간(분): 1.05;
MS(ESI, Pos.): 402(M+H)+;
실시예 5: (3-{4-[(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시]-2,6-디메틸벤즈아미드}-4-플루오로페닐)아세트산
메틸 2-(3-아미노-4-클로로페닐)아세테이트 대신에 메틸 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)아세테이트(CAS No. 257632-77-2)를 이용하고, 4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)안식향산 대신에 4-히드록시-2,6-디메틸안식향산(CAS No. 75056-97-2)를 이용하며, 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에탄올 대신에 2-인다놀(CAS No. 4254-29-9)을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→실시예 1→실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.02;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.29, 3.02, 3.39, 3.60, 5.27, 6.70, 7.13-7.28, 7.57, 10.07, 12.38.
참고예 5: 메틸 (4-클로로-3-{2,6-디메틸-4-[(트리플루오로메탄술포닐)옥시]벤즈아미드}페닐)아세테이트
메틸 [4-클로로-3-(4-히드록시-2,6-디메틸벤즈아미드)페닐]아세테이트(1.00 g)의 디클로로메탄(15 mL) 용액에, 트리에틸아민(0.52 mL) 및 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린(1.23 g)을 첨가하여, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→7:3)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.38 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.55, 2.45, 3.69, 3.73, 7.02, 7.08, 7.37, 7.40, 7.73, 8.43.
실시예 6: 메틸 {4-클로로-3-[4-(3-시클로헥실프로프-1-인-1-일)-2,6-디메틸벤즈아미드]페닐}아세테이트
참고예 5에서 제조한 화합물(1.38 g)의 N,N-디메틸포름아미드(12 mL) 용액에, 3-시클로헥실-1-프로핀(1.26 mL), 트리에틸아민(8.1 mL)을 첨가하여 아르곤 분위기 하로 하였다. 요오드화구리(55 mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(204 mg)를 첨가하여, 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸/헥산 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로써 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→7:3)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.46 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.95-1.40, 1.45-1.78, 1.85-1.90, 2.30, 2.37, 3.68, 3.73, 7.05, 7.14, 7.35, 7.38, 7.71, 8.47.
실시예 7: {4-클로로-3-[4-(3-시클로헥실프로프-1-인-1-일)-2,6-디메틸벤즈아미드]페닐}아세트산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 6에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.61(아세트산에틸:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.98-1.35, 1.56, 1.65-1.80, 1.82-1.90, 2.30, 2.38, 3.72, 7.06, 7.14, 7.36, 7.39, 7.71, 8.48.
실시예 8: (4-클로로-3-{4-[(1E)-3-시클로헥실프로프-1-엔-1-일]-2,6-디메틸벤즈아미드}페닐)아세트산
참고예 5에서 제조한 화합물(1000 mg)의 디옥산(12 mL) 용액에, 2-[(E)-3-시클로헥실프로펜-3-일]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(626 mg), 인산칼륨(884 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물을 첨가하여, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 아세트산에틸을 첨가한 후, 셀라이트(상품명) 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로써 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 표제 화합물의 메틸에스테르체(533 mg)를 얻었다. 얻어진 메틸에스테르체를 이용하여, 실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸:아세트산=14:5:1);
HPLC 유지 시간(분): 1.31;
MS(ESI, Pos.): 440(M+H)+.
실시예 9: 메틸 [4-클로로-3-({2,6-디메틸-4-[2-(옥산-2-일)에톡시]벤젠-1-카르보티오일}아미노)페닐]아세테이트
실시예 3에서 제조한 화합물(40 mg)의 톨루엔(0.4 mL) 용액에 로손 시약(CAS No. 19172-47-5, 21 mg)을 첨가하여, 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1→4:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(40 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.25, 1.46, 1.62, 1.81, 2.37, 3.44, 3.64, 3.80, 3.87, 4.02, 6.68, 7.30, 7.42, 7.55, 11.74.
실시예 10: [4-클로로-3-({2,6-디메틸-4-[2-(옥산-2-일)에톡시]벤젠-1-카르보티오일}아미노)페닐]아세트산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 9에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(디클로로메탄:메탄올=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.25, 1.47, 1.62, 1.80, 2.37, 3.42, 3.67, 3.87, 4.04, 6.68, 7.29, 7.39, 7.54, 11.74, 12.46.
실시예 10-1∼10-5:
실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 실시예 1, 실시예 3-1에서 제조한 화합물, 실시예 2-1∼2-3에서 제조한 화합물의 메틸에스테르체를 이용하여, 실시예 9→실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10-1: (4-클로로-3-{[4-(2-시클로헥실에톡시)-2,6-디메틸벤젠-1-카르보티오일]아미노}페닐)아세트산
TLC: Rf 0.46(아세트산에틸:메탄올=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.85-1.02, 1.10-1.30, 1.43, 1.55-1.75, 2.35, 3.65, 3.99, 6.67, 7.28, 7.36, 7.51, 7.54, 11.71, 12.44.
실시예 10-2: [4-클로로-3-({4-[2-(옥산-2-일)에톡시]-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카르보티오일}아미노)페닐]아세트산
HPLC 유지 시간(분): 1.05;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.25, 1.42-1.51, 1.63, 1.77, 1.83-1.89, 3.45, 3.67, 3.88, 4.12-4.21, 7.25, 7.29-7.32, 7.35, 7.47, 7.55, 11.90, 12.46.
실시예 10-3: (4-클로로-3-{[4-(2-시클로헥실에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카르보티오일]아미노}페닐)아세트산
HPLC 유지 시간(분): 1.21;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.92-1.02, 1.13-1.29, 1.49, 1.63-1.77, 3.66, 4.14, 7.24, 7.29-7.32, 7.34, 7.46, 7.54, 11.89, 12.46.
실시예 10-4: (4-클로로-3-{[4-(2-페닐에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카르보티오일]아미노}페닐)아세트산
HPLC 유지 시간(분): 1.09;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.08, 3.66, 4.34, 7.23-7.27, 7.29-7.37, 7.46, 7.55, 11.90, 12.50.
실시예 10-5: (4-클로로-3-{[4-(2-시클로프로필에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카르보티오일]아미노}페닐)아세트산
HPLC 유지 시간(분): 1.06;
1H-NMR(DMSO-d6): δ -0.02-0.01, 0.28-0.32, 0.70, 1.51, 3.50, 4.00, 7.08, 7.13-7.18, 7.31, 7.38, 11.74, 12.30.
실시예 11:
실시예 9에서 제조한 화합물을 이용하여, 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로써 광학 분할을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11-1: 메틸 {4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2R)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}아세테이트
HPLC 유지 시간(분): 13.2(CHIRAL PAK IC, 헥산:이소프로판올=70:30);
실시예 11-2: 메틸 {4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2S)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}아세테이트
HPLC 유지 시간(분): 11.8(CHIRAL PAK IC, 헥산:이소프로판올=70:30);
실시예 12: {4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2R)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}아세트산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 11-1에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(디클로로메탄:메탄올=9:1);
HPLC 유지 시간(분): 1.05;
MS(ESI, Pos.): 462(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.25, 1.47, 1.62, 1.80, 2.37, 3.42, 3.67, 3.87, 4.04, 6.68, 7.29, 7.39, 7.54, 11.74, 12.46.
실시예 13: {4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2S)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}아세트산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 11-2에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(디클로로메탄:메탄올=9:1);
HPLC 유지 시간(분): 1.05;
MS(ESI, Pos.): 462(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.25, 1.47, 1.62, 1.80, 2.37, 3.42, 3.67, 3.87, 4.04, 6.68, 7.29, 7.39, 7.54, 11.74, 12.46.
참고예 6: 메틸 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)프로파노에이트
아세트산(34 mL), 물(4.0 mL)에 철분(4.8 g)을 첨가하여, 65℃로 가열한 혼합물에, 국제 공개 제2013/045451호 팜플렛에 기재된 방법으로 제조한 메틸 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)프로파노에이트(CAS No. 1428790-43-5, 3.9 g)의 아세트산(5 mL) 용액을 첨가하여, 반응 혼합물을 65℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트(상품명) 여과하고, 여과액을 0℃로 냉각시킨 후, 2N 수산화나트륨 수용액(345 mL)을 부어, 재차 셀라이트(상품명) 여과하였다. 여과액을 tert-부틸메틸에테르로 2회 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=99:1→65:35)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.45, 3.60, 3.63, 3.71, 6.60, 6.73, 6.91.
실시예 14: 2-{3-[({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]페닐}카르보티오일)아미노]-4-플루오로페닐}프로판산
메틸 2-(3-아미노-4-클로로페닐)아세테이트 대신에 참고예 6에서 제조한 화합물을, 참고예 1에서 제조한 화합물 대신에 Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 19, 6935-6948, 2011에 기재된 방법으로 제조한 4-아세톡시-2,6-디메틸안식향산(CAS No. 1351163-93-3)을 이용하여, 참고예 2→참고예 3→참고예 4→실시예 1→실시예 9→실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.07;
MS(ESI, Pos., 20V): 460(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.18, 1.19-1.29, 1.38, 1.39-1.55, 1.62, 1.71-1.87, 2.32, 3.26-3.52, 3.77, 3.87, 4.04, 6.69, 7.26-7.43, 11.64, 12.44.
실시예 15: 1-{3-[({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]페닐}카르보티오일)아미노]-4-플루오로페닐}시클로프로판카르복실산
국제 공개 제2019/003143호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조한 메틸 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트(CAS No., 2260554-65-0), 참고예 1에서 제조한 화합물 대신에 4-아세톡시-2,6-디메틸안식향산을 이용하여, 참고예 6→참고예 2→참고예 3→참고예 4→실시예 1→실시예 9→실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.09;
MS(ESI, Pos., 20V): 472(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.12-1.31, 1.38-1.54, 1.61, 1.71-1.86, 2.32, 3.27-3.47, 3.87, 4.03, 6.68, 7.26, 7.36, 7.43, 11.64, 12.42.
실시예 16: 메틸 2-[4-클로로-3-({2,6-디메틸-4-[2-(옥산-2-일)에톡시]벤젠-1-카르보티오일}아미노)페닐]-2-메틸프로파노에이트
Bioorganic Medicinal Chemistry, 2011, vol. 19, 6935-6948에 기재된 방법에 의해 제조한 메틸 2-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-메틸프로파노에이트(CAS No. 343326-75-0)와 참고예 1에서 제조한 화합물 대신에 4-아세톡시-2,6-디메틸안식향산을 이용하여, 참고예 2→참고예 3→참고예 4→실시예 1→실시예 9와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.20-1.28, 1.42-1.50, 1.53, 1.58-1.65, 1.72-1.85, 2.36, 3.28-3.48, 3.61, 3.85-3.90, 4.00-4.08, 6.68, 7.35, 7.43, 7.58 11.75.
실시예 17: 2-{4-클로로-3-[({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]페닐}카르보티오일)아미노]페닐}-2-메틸프로판산
실시예 16에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.14;
MS(ESI, Pos., 20V): 490(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.20-1.25, 1.43-1.49, 1.49, 1.58-1.65, 2.36, 3.26-3.48, 3.77, 4.00-4.08, 6.68, 7.38, 7.46, 7.58 11.74, 12.57.
실시예 18: 메틸 2-{4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2S)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}-2-메틸프로파노에이트 및 메틸 2-{4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2R)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}-2-메틸프로파노에이트
실시예 16에서 제조한 화합물을 이용하여, 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로써 광학 분할을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
분리 조건 칼럼: CHIRALPAK IC 5 ㎛ 20 mm×250(다이셀사 제조); CO2:(아세트산에틸/메탄올=9/1)=78/22
실시예 18-1: (제1 피크)
SFC 유지 시간(분): 3.69(CHIRALPAK IC 5 ㎛ 20 mm×250(다이셀사 제조); CO2:(아세트산에틸/메탄올=9:1)=78:22)
실시예 18-2: (제2 피크)
SFC 유지 시간(분): 5.32(CHIRALPAK IC 5 ㎛ 20 mm×250(다이셀사 제조); CO2: (아세트산에틸/메탄올=9:1)=78:22)
실시예 19: 2-{4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2S)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}-2-메틸프로판산, 및 2-{4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2R)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}-2-메틸프로판산
실시예 18-1 또는 실시예 18-2에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19-1: (실시예 18-1에서 제조한 화합물을 이용하여 제조한 화합물)
HPLC 유지 시간(분): 1.14;
MS(ESI, Pos., 20V): 490(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.20-1.25, 1.43-1.49, 1.49, 1.58-1.65, 2.36, 3.26-3.48, 3.77, 4.00-4.08, 6.68, 7.38, 7.46, 7.58 11.74, 12.57.
실시예 19-2: (실시예 18-2에서 제조한 화합물을 이용하여 제조한 화합물)
HPLC 유지 시간(분): 1.14;
MS(ESI, Pos., 20V): 490(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.20-1.25, 1.43-1.49, 1.49, 1.58-1.65, 2.36, 3.26-3.48, 3.77, 4.00-4.08, 6.68, 7.38, 7.46, 7.58 11.74, 12.57.
실시예 20: 2-{3-[({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]페닐}카르보티오일)아미노]-4-플루오로페닐}-2-메틸프로판산
국제 공개 제2018/116107호 팜플렛에 기재된 방법으로 제조한 메틸 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2-메틸프로파노에이트와 참고예 1에서 제조한 화합물 대신에 4-아세톡시-2,6-디메틸안식향산을 이용하여, 참고예 6→참고예 2→참고예 3→참고예 4→실시예 1→실시예 9→실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.09;
MS(ESI, Pos., 20V): 474(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.25, 1.41-1.48, 1.49, 1.62, 1.71-1.85, 2.31, 3.32, 3.43, 3.87, 3.99-4.08, 6.68, 7.31, 7.38, 7.44, 11.65, 12.51.
실시예 21: 2-(4-클로로-3-{[(2,6-디메틸-4-{2-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]에톡시}페닐)카르보티오일]아미노}페닐)프로판산
실시예 11-1에서 제조한 화합물(1200 mg)의 디클로로메탄(25 mL) 용액에, DIPEA(2.2 mL) 및 메톡시메틸클로라이드(0.57 mL)를 0℃에서 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→35:65)에 의해 정제함으로써, 조정제물(1300 mg)을 얻었다. 이 조정제물의 디메틸아세트아미드(10 mL) 용액에, 탄산세슘(4.1 g) 및 요오드화메틸(0.78 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 염화암모늄 수용액을 부어, tert-부틸메틸에테르로 2회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→0:100)에 의해 정제함으로써, 조정제물(410 mg)을 얻었다. 이 조정제물의 디옥산(10 mL) 용액에 5 mol/L 염산 수용액(5 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸메틸에테르로 2회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로써 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→0:100)에 의해 정제함으로써, 조정제물(320 mg)을 얻었다. 이 조정제물의 테트라히드로푸란(4 mL) 용액에 메탄올(4 mL)과 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(4 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 mol/L 염산 수용액을 첨가하여, tert-부틸메틸에테르로 2회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로써 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→0:100)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(275 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
MS(ESI, Pos., 20V): 476(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.84, 1.30-1.90, 2.17-2.25, 2.39, 3.39-3.60, 3.90-4.12, 4.54, 6.37, 6.52-6.65, 7.01-7.04, 7.25-7.30, 7.42-7.45, 8.71, 8.88, 9.70.
실시예 22: [4-클로로-3-({[4-(2-시클로헥실에톡시)-2,6-디메틸페닐]카르보티오일}아미노)페닐]아세트산나트륨
실시예 10-1에서 제조한 화합물(60 mg)의 디옥산(2 mL) 용액에, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(0.13 mL)을 첨가한 후, 동결 건조시킴으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(49 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.38;
MS(ESI, Pos., 20V): 460(M+H-Na)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.87-1.02, 1.10-1.28, 1.47, 1.67-1.79, 2.36, 3.26, 3.99, 6.65, 7.12-7.28, 7.38, 11.70.
[약리 실시예]
생물학적 실시예 1: 인간 DP 수용체 발현 세포를 이용한 DP 수용체 길항 활성의 측정
DP 수용체 길항 활성의 측정에는, cAMP-HTRF kit(세티메디칼래보, 62 AM6PEJ)를 이용하였다. 384 웰 플레이트에, 각종 농도로 조제한 본 발명 화합물 및 프로스타글란딘 D2(최종 농도 10 nmol/L)를 10 μL/웰 첨가하였다. 인간 DP 수용체 발현 세포를 2 μmoL/L의 디클로페낙 및 1 mmol/L의 IBMX(3-Isobutyl-1-methylxantine)를 함유하는 인산 버퍼로 현탁하고, 5000 세포/10 μL/웰이 되도록 파종하였다. 세포 파종 후에는, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 측정 키트의 방법에 준하여 항-cAMP 크립테이트 컨쥬게이트 및 cAMP-d2 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 샘플 중의 cAMP 농도를 정량하였다.
본 발명 화합물에 의한 DP 수용체 길항 작용의 강도는, 10 nmol/L 프로스타글란딘 D2 자극으로 증가하는 cAMP 생성량에 대한 억제율로부터 산출되는 IC50치(본 발명 화합물 비존재 하에 있어서의 cAMP 생성량을 50% 저해하는 데 필요한 본 발명 화합물의 농도)로서 나타내었다. 표 1에 본 발명 화합물의 DP 수용체 길항 활성을 나타낸다.
본 발명 화합물은, DP 수용체에 대하여 강력한 길항 활성을 나타내었다.
약물 동태 시험 1: 뇌척수액(이하, CSF) 중의 본 발명 화합물 농도 측정
(1) CSF 채취
5개의 피험물질을 혼화하고, 각 피험물질의 투여량이 3 mg/5 mL/kg이 되도록 피험물질 용액을 조제하였다. 매체는 5% DMSO 20% 콜리폴 HS15/프로필렌글리콜(7:3)을 사용하였다. 니혼 찰스 리버로부터 구입한 웅성의 8∼10주령의 Wistar 래트에게 피험물질 용액을 경구 투여하였다. 투여 3시간 후, 래트에게 마취를 걸어, 대조천자에 의해 CSF를 채취하였다. 채취에 사용한 시린지로 CSF와 등량의 에탄올(wako)을 취하여, 세척함으로써 시린지에 흡착된 화합물을 회수하였다.
(2) 측정
내부 표준 물질로서 칸데사르탄(TRC)을 이용하여, 얻어진 CSF 샘플 10 μL에 아세토니트릴 40 μL, 칸데사르탄 함유 아세토니트릴/에탄올(7:3) 160 μL를 첨가하여, 교반하였다. 검량선 작성용으로, 혈장 10 μL에 화합물 용액 40 μL, 칸데사르탄 함유 아세토니트릴/에탄올(7:3) 160 μL를 첨가하여, 교반하였다. 각 용액을 제단백용 필터 플레이트에 전량을 옮겨 흡인 여과하였다. 얻어진 여과액을 아세토니트릴/물(1:1)로 적절하게 희석하여, 측정에 이용하였다. 측정에서는, 각각 동일 매트릭스로 검량선용 표준 시료를 조제하여, 동일하게 분석하였다. 측정은 이하의 조건으로 행하였다.
액체 크로마토그래피 시스템: Prominence UFLCXR(시마즈세이사쿠쇼),
칼럼: Shim-pack XR-ODSII 2.0 mm ID×75 mm(시마즈세이사쿠쇼),
칼럼 온도: 40℃,
이동상: A: 0.2% 포름산 5 mmol/L 아세트산암모늄 수용액, B: 아세토니트릴,
구배 프로그램:
시간(이동상 B(%)):0분(10)→1.5분(90)→3.0분(90)→3.1분(10)→4분(10),
유량: 0.5 mL/min
질량 분석 시스템: API4000, API5000(AB SCIEX)
(3) 해석
해석 소프트웨어 Analyst ver. 1.5.2(AB SCIEX)를 이용하여 검량선용 표준 시료의 측정으로 얻어진 피크 면적비(피험물질의 피크 면적/내부 표준물질의 피크 면적)로부터 회귀식을 산출하였다. 측정 시료에 대해서도 피크 면적비를 구하여, 회귀식에 대입하여 정량치를 산출하였다. 평균치 및 표준편차의 산출에서는, 정량 하한 미만의 포인트는 0으로서 계산하였다.
결과를 표 2에 나타낸다.
비교 화합물로서, 선행기술문헌의 특허문헌 2 중의 실시예 13-24에 기재된 화합물을 이용하여, CSF 중 화합물 농도를 측정한 결과, 4.8 ng/mL였다. 본 발명 화합물의 CSF 중 화합물 농도는 비교 화합물보다 높고, 양호한 중추 이행성을 나타내었다.
생물학적 실시예 2: 정상 래트 각성 시간 연장 작용
래트의 뇌 및 경부근(頸部筋)에 만성 전극을 유치하고, 뇌파 및 근전도를 측정 가능한 래트를 제작하였다. 1주일간 이상의 회복 기간 후, 소리 및 전기적 노이즈를 차단한 실드 박스 내에서, 래트와 생체 신호 증폭 장치를 접속하였다. 측정 케이지 내에서 1시간 이상 순화한 후, 여러 가지 용량의 본 발명 화합물을 래트에게 단회 경구 투여하고, 경구 투여 후 6시간의 뇌파 및 근전도를 기록하였다. 측정 종료 후의 래트는, 그 때마다 사육 케이지로 돌려 보내어, 매체 및 각 화합물의 평가는 1주일간 이상의 휴약 기간을 두고 실시하였다.
기록한 뇌파 및 근전도는 SleepSign Ver. 3을 이용하여 해석하고, 10초마다의 에포크로 분할하여, 뇌파 및 근전도의 특징, 그리고 뇌파의 각 주파수 성분의 스펙트럼 해석 결과를 참고로, 각성·논렘 수면·렘 수면 중 어느 하나로 스테이지 판정하였다. 스테이지 판정은, 고진폭의 근전도가 확인되는 경우는 「각성」, 고진폭 서파 및 저진폭의 근전도가 확인되는 경우는 「논렘 수면」, 시터파 성분을 포함하는 저진폭의 뇌파 및 저진폭의 근전도가 확인되는 경우는 「렘 수면」이라고 판정하였다. 노이즈 등으로 스테이지 판정이 곤란한 에포크는, 이전 에포크의 판정 결과에 준거하였다.
수면·각성 상태를 판정한 후, 본 발명 화합물 투여군의 투여 후 6시간의 총 각성 시간과 매체 투여군의 투여 후 6시간의 총 각성 시간의 차를 각성 시간 연장 작용의 지표로서 나타내었다.
본 발명 화합물의 각성 시간 연장 작용을 평가한 결과, 예컨대 실시예 화합물 8 및 실시예 화합물 12는, 3 mg/kg의 용량으로 각각 48분 및 60분의 각성 시간 연장 작용을 나타내고, 본 발명 화합물은 수면각성장애 치료제로서 유용한 것을 나타내었다.
[제제예]
본 발명에 이용되는 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
{4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2R)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}아세트산(100 g), 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(20 g), 스테아르산마그네슘(10 g) 및 미결정 셀룰로오스(870 g)를 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정함으로써, 1정 속에 10 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 약 1만 정을 얻을 수 있다.
산업상의 이용가능성
본 발명 화합물은, 강력한 DP 수용체 길항 활성을 가지며, 또한 우수한 중추 이행성을 갖고 있기 때문에, DP 수용체 개재성 질환, 특히 수면각성장애의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
Claims (13)
- 일반식 (I):
(식 중, R1은 수소 원자, C1-4 알킬, 또는 벤질기를 나타내고,
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 (1) 할로겐 원자, (2) 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알킬, 또는 (3) 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알콕시기를 나타내며,
R2 또는 R4가 각각 복수 존재하는 경우는, 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
J는 결합수(結合手), -O-, 또는 -S-를 나타내고,
L은 결합수, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 또는 C2-6 알키닐렌기를 나타내며,
R5는 수소 원자, C3-10 탄소환, 또는 3-10원 헤테로환을 나타내고,
R5 중의 C3-10 탄소환 및 3-10원 헤테로환은, 1-6개의 R7로 치환되어 있어도 좋으며,
단, L이 결합수인 경우, R5는 수소 원자가 아니고,
R7은 (1) 할로겐 원자, (2) 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알킬, 또는 (3) 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알콕시기를 나타내며,
R7이 복수 존재하는 경우는, 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
Q는 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내고,
단, Q가 산소 원자인 경우, (1) L이 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 또는 C2-6 알키닐렌기이며, 또한 R5는 C3-8 단환 탄소환 또는 3-8원 단환 헤테로환, 또는 (2) L은 결합수이고, 또한 R5는 C3-10 탄소환 또는 3-10원 헤테로환이며,
R6은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내고,
R11은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알킬기를 나타내며,
R12는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C 1-4 알킬기를 나타내고,
R11과 R12는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소환을 형성하여도 좋으며,
n은 0-4의 정수를 나타내고,
m은 0-3의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, Q가 황 원자인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제3항에 있어서, R51이 3-8원 포화 단환 헤테로환인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
- 제1항에 있어서, 화합물이,
(1) (4-클로로-3-{4-[2-(옥산-2-일)에톡시]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드}페닐)아세트산,
(2) {4-클로로-3-[4-(2-시클로헥실에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드]페닐}아세트산,
(3) {4-클로로-3-[4-(2-페닐에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드]페닐}아세트산,
(4) {4-클로로-3-[4-(2-시클로프로필에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드]페닐}아세트산,
(5) (4-클로로-3-{2,6-디메틸-4-[2-(옥산-2-일)에톡시]벤즈아미드}페닐)아세트산,
(6) {4-클로로-3-[4-(2-시클로헥실에톡시)-2,6-디메틸벤즈아미드]페닐}아세트산,
(7) {4-클로로-3-[4-(2-시클로프로필에톡시)-2,6-디메틸벤즈아미드]페닐}아세트산,
(8) (3-{4-[(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시]-2,6-디메틸벤즈아미드}-4-플루오로페닐)아세트산,
(9) {4-클로로-3-[4-(3-시클로헥실프로프-1-인-1-일)-2,6-디메틸벤즈아미드]페닐}아세트산,
(10) (4-클로로-3-{4-[(1E)-3-시클로헥실프로프-1-엔-1-일]-2,6-디메틸벤즈아미드}페닐)아세트산,
(11) (4-클로로-3-{[4-(2-시클로헥실에톡시)-2,6-디메틸벤젠-1-카르보티오일]아미노}페닐)아세트산,
(12) [4-클로로-3-({4-[2-(옥산-2-일)에톡시]-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카르보티오일}아미노)페닐]아세트산,
(13) (4-클로로-3-{[4-(2-시클로헥실에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카르보티오일]아미노}페닐)아세트산,
(14) (4-클로로-3-{[4-(2-페닐에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카르보티오일]아미노}페닐)아세트산,
(15) (4-클로로-3-{[4-(2-시클로프로필에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카르보티오일]아미노}페닐)아세트산,
(16) [4-클로로-3-({2,6-디메틸-4-[2-(옥산-2-일)에톡시]벤젠-1-카르보티오일}아미노)페닐]아세트산,
(17) {4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2R)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}아세트산,
(18) {4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2S)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}아세트산,
(19) 2-{3-[({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]페닐}카르보티오일)아미노]-4-플루오로페닐}프로판산,
(20) 1-{3-[({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]페닐}카르보티오일)아미노]-4-플루오로페닐}시클로프로판카르복실산,
(21) 2-{4-클로로-3-[({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]페닐}카르보티오일)아미노]페닐}-2-메틸프로판산,
(22) 2-{4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2S)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}-2-메틸프로판산,
(23) 2-{4-클로로-3-[(2,6-디메틸-4-{2-[(2R)-옥산-2-일]에톡시}벤젠-1-카르보티오일)아미노]페닐}-2-메틸프로판산,
(24) 2-{3-[({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]페닐}카르보티오일)아미노]-4-플루오로페닐}-2-메틸프로판산, 또는,
(25) 2-(4-클로로-3-{[(2,6-디메틸-4-{2-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]에톡시}페닐)카르보티오일]아미노}페닐)프로판산인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
- 제6항에 있어서, DP 수용체 길항제인 의약 조성물.
- 제6항에 있어서, DP 수용체 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 의약 조성물.
- 제8항에 있어서, DP 수용체 개재성 질환이, 알레르기성 질환, 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화 장애, 아나필락시스 쇼크, 기도 수축, 담마진, 습진, 여드름, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 부비강염, 편두통, 비용(鼻茸), 과민성 혈관염, 호산구 증다증, 접촉성 피부염, 가려움을 수반하는 질환, 가려움에 수반되는 행동에 의해 2차적으로 발생하는 질환, 홍조를 수반하는 질환, 염증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈재관류장애, 뇌혈관장애, 자가면역질환, 뇌외상, 간장애, 이식편거절, 류마티스 관절염, 흉막염, 변형성 관절증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장증후군, 간질성 방광염, 근디스트로피, 다발성 근염, 암, 백혈병, 바이러스 감염, 다발성 경화증, 수면각성장애, 또는 혈소판 응집인 의약 조성물.
- 제9항에 있어서, DP 수용체 개재성 질환이 수면각성장애이고, 수면각성장애가, 과면증, 불면증, 수면시 무호흡 증후군의 잔류 졸음, 개일 리듬 수면-각성장애, 신경변성질환에 수반되는 과면 증상, 정신질환에 수반되는 과면 증상, 대낮의 병적인 졸음을 기초 증상으로 하는 질환인 의약 조성물.
- 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, DP 수용체 개재성 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 DP 수용체 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
- DP 수용체 개재성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- DP 수용체 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한, 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
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