PT99298B - Processo de preparacao de derivados lactama substituidos com 4-{4- ou 6-(trifluorometil)-2-piridinil}-1-piperazinilalquilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados lactama substituidos com 4-{4- ou 6-(trifluorometil)-2-piridinil}-1-piperazinilalquilo e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Este invento descreve o processo de preparação de drogas psicoactivas para uso no tratamento da depressão e de outros distúrbios nervosos.
Ainda que os seus mecanismos de acção não tenham sido completamente elucidados, são conhecidas várias drogas úteis no tratamento de distúrbios depressivos, neuróticos ou psicóticos. As drogas para o tratamento da depressão (isto é, anti-depressivos) incluem os bem conhecidos tricíclicos, caracterizados quimicamente por várias estruturas de anéis tricíclicos. Uma destas drogas melhoradoras da disposição, o opipramol, tem também actividade neuroléptica (anti-psicótica).
A patente britânica GB 1 332 194 descreve no Exemplo 22 um agente com um grupo 4-[6-(trifluorometil-2-piridinil)]-l-piperazinil-alquilo. Este composto que apresenta acção tranquilizante, contudo, possui uma porção imida cíclica em vez de um grupo lactama. Além disso, verificou-se que os compostos do presente invento, em comparação com os referidos compostos da arte anterior, possuem melhor actividade oral ou são desprovidos de actividade dopaminérgica.
pedido de patente britânica GB 2 023 594 descreve compostos relacionados, apresentando actividade anti-depressiva e anti-ansiedade. Estes compostos, porém, têm grupos pirrolidinona-alquilo e piperidinona-alquilo em que a porção alquilo tem 1-3 átomos de carbono. Verificou-se agora que estes compostos de cadeia curta apresentam apenas uma actividade marginal e que os compostos terapeuticamente úteis têm cadeias alquilo contendo 4 ou 5 átomos de carbono.
Os derivados da 5-trifluorometil-2-piridinil-imida, que são ligandos de receptores de serotonina-ΙΑ (5-HT1A) com potencial acção ansiolítica, estão também descritos em Abou-Gharbia et al., Polycyclic Aryl and Heteroarylpiperazinyl Imides as 5-HT1A Receptor Ligands and Potential Anxiolytic Agents: Synthesis and
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-4Structure-Activity Relationship Studies, J. Med. Chem.31(T), 1382-1392 (1988) na página 1386 (composto 25), na página 1387 (composto 37) e na página 1388 (compostos 48 e 56). Os níveis de ligação à serotonina (5-HT1A) reportados para estes compostos (p. ex. 72% para o composto 48 a uma concentração de 1 /xmol) foram contudo demasiado baixos para uso prático farmacêutico.
O invento refere-se a derivados neurolépticos/anti-depressivos da lactama substituída por [4- ou 6-(trifluorometil)-2-piridinil]-l-piperazinil-alquilo, de estrutura geral de fórmula I:
onde um dos grupos R-j_ e R2 é CF3 e o outro é hidrogénio ou CF3;
R3 é hidrogénio ou alquilo (C1-C4); n é um número inteiro de 4 a 5; e m é um número inteiro de 1 a 2; ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
invento inclui processos de preparação destes compostos e dos seus sais.
Ainda que mais pormenorizadamente descritos adiante, os processos de preparação dos compostos envolvem geralmente a alquilação da parte amino secundária terminal de um derivado da l-[4- ou 6-trifluorometil)-2-piridinil]piperazina de fórmula II
NH
II onde R-l e R2 têm os significados anteriormente dados com uma lac73 250
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III tama de fórmula III onde R3, nem têm os significados dados anteriormente e L representa um grupo que se despede. São grupos que se despedem adequados os grupos que se despedem nas reacções de alquilação, como os halogéneos (especialmente cloro, bromo e iodo) ou grupos sulfonilo como os grupos p-toluenossulfonilo e metanossulfonilo.
Um outro processo de preparação é a alquilação da parte amino secundária terminal do derivado da l-[4- ou 6-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina de fórmula II com um composto de fórmula L-(CH2)n-OH onde L e n têm os significados anteriormente dados, após o que o grupo hidroxilo é convertido num grupo que se despede, como anteriormente se definiu. 0 sintão resultante é então condensado em meio alcalino com 2-pirrolidinona ou com 2-piperidinona (5-Valerolactama) que poderão ter opcionalmente um grupo alquilo em (isto é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo).
Os novos compostos de fórmula I podem ser isolados da mistura reaccional sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser obtidos tratando a base livre de fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico como o HCl, HBr, Hl, H2SO4, H3PO^, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanossulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico ou ácido ascórbico.
Quando R3 é alquilo, os compostos deste invento possuem um átomo de carbono quiral e podem portanto ser obtidos como enantiómeros puros ou como misturas de enantiómeros, entre as quais as misturas racémicas. Os processos de obtenção de enantiómeros puros são bem conhecidos na arte, p. ex. por síntese com indução quiral, por cristalização de sais que tenham sido obtidos a par73 250
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-6tir de ácidos opticamente activos e de misturas racémicas ou por cromatografia usando colunas quirais.
Os compostos do presente invento podem ser usados no tratamento de mamíferos, incluindo os seres humanos. Os compostos são então usados medicamente para cuidar ou tratar problemas existentes. Podem também ser usados profilaticamente para evitar a ocorrência ou re-ocorrência do comportamento. Por exemplo, os compostos são administrados a pacientes que apresentam comportamento indesejável (p. ex. neurótico, psicótico ou depressivo). Administra-se uma quantidade suficiente de composto, numa base de mg/kg de peso corporal, por um tempo suficiente para reduzir o comportamento indesejável.
O invento também inclui o uso dos referidos compostos na produção de um medicamento para tratamento e/ou prevenção da ocorrência ou re-ocorrência de distúrbios psicóticos, neuróticos e depressivos, ou qualquer destes.
As composições preferidas apresentam uma actividade preferencial de ligação melhorada em relação aos receptores de 5-HT1A do que em relação aos receptores de 5-ΗΤ1β. De preferência o valor de pK^ (constante de ligação) dos receptores de 5-HT1A excede 7 e, com maior preferência, excede 8. O valor de pK^ do receptor de 5-HT1b será portanto inferior ao pK^ do receptor de 5-HT1A, para um dado composto.
Preferem-se os compostos de fórmula I em que n é 4 e R3 é hidrogénio ou alquilo 0 grupo R3 pode estar ligado a qualquer átomo de carbono da porção amida cíclica, com excepção do átomo de carbono do carbonilo, mas contudo são preferidos os locais justapôsicionados ao átomo de azoto ou ao grupo carbonilo.
São ainda mais preferidos os compostos de fórmula I em que n é 4, R3 é hidrogénio ou metilo e um dos grupos Rx e R2 é hidrogénio. Muito preferido é o composto de fórmula I onde Rj é CF3, R2 e R3 são hidrogénio, n é 4 e m é 1.
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-ΊΑ administração dos compostos referidos é útil na prevenção e tratamento de distúrbios psicóticos, neuróticos e depressivos. Por exemplo, as composições farmacêuticas que contenham dosagens suficientes dos ingredientes activos, quer separadamente quer com outros compostos activos, podem ser usadas para tratar o comportamento psicótico, neuroses, ansiedade, depressão, combinações destes distúrbios ou quaisquer estados de doença susceptíveis de tratamento pelos compostos referidos.
A dosagem administrada dependerá geralmente do tipo de distúrbio a tratar, do tipo de paciente envolvido, da sua idade, saúde, peso, tipo de tratamento concorrente se houver algum, duração e frequência do tratamento e razão terapêutica do composto particular.
As formas de dosagem serão administradas com uma duração variável. Para tratar o comportamento psicótico, neuroses, ansiedade, depressão ou combinações destes distúrbios, os compostos são administrados a um paciente durante um tempo suficiente para aliviar os sintomas associados aos distúrbios que o paciente sofre. Este tempo varia, mas preferem-se especialmente períodos de tempo que excedam 2 semanas. Depois dos sintomas terem sido aliviados, pode parar-se a administração do composto para determinar se é ainda necessário para o referido paciente. Alguns pacientes poderão necessitar de tratamento por toda a vida.
Com fins ilustrativos, os níveis de dosagem dos ingredientes activos administrados podem estar entre 0,1 mg e 10 mg por kg de peso corporal. Em terapia humana, será preferível usar doses diárias entre 1 mg e 1000 mg, administradas oralmente. As composições farmacêuticas que contenham os referidos compostos são de preferência administradas em forma de dosagem unitária, como pastilhas, cápsulas, comprimidos, pós, grânulos, supositórios, soluções ou suspensões estéreis parentéricas e soluções ou suspensões não parentéricas, contendo quantidades adequadas de um ingrediente activo ou do seu sal farmaceuticamente aceitável. Para administração oral podem preparar-se formas de dosagem unitária sólidas ou fluidas.
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-8Os processos e composições para preparar estas formas de dosagem são já bem conhecidas dos peritos na arte. Por exemplo, os processos e composições para preparar pílulas e comprimidos contendo ingredientes activos, os processos de preparação de pós e a sua composição e os processos de preparação de soluções, emulsões, suspensões ou extractos para administração parentérica e intravenosa, estão descritos na referência clássica de Chase et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (16th ed. , Mack Publishing Co., Easton, PA, U.S.A., 1980).
Os termos forma de dosagem unitária aqui usados referem-se geralmente a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para o Homem e animais, contendo cada uma uma quantidade predeterminada de ingrediente activo, calculada para produzir o efeito psicotrópico pretendido.
invento é ainda ilustrado pelos seguintes exemplos.
EXEMPLO I
A. Processo de preparação de 1-f4-bromobutil)-2-pirrolidinona
A uma suspensão de 37 g de KOH em pó em 500 ml de tetra-hidrofurano (THF) juntaram-se 25,2 g de brometo de tetraetilamónio. Depois juntou-se, gota a gota, à mistura uma solução de 51,6 g de 2-pirrolidinona e 129,6 g de 1,4-dibromobutano em 100 ml de THF. Aqueceu-se a mistura em refluxo durante 2 horas. Filtrou-se o precipitado e evaporou-se o THF. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente e destilou-se o resíduo, obtendo-se 51,2 g de l-(4-bromobutil)-2-pirrolidinona (38,8% de rendimento) com um ponto de ebulição de 120°C a 6,7 Pa (0,05 mm Hg).
B. Processo de preparação do sal (E)-2-butenodioato de l-[4-[4— Γ 4—(trifuorometil)-2-piridinin-1-piperazinil1butil1-2-pirrolidinona (1:1)
Misturaram-se 2,7 g de l-(4-bromobutil)-2-pirrolidinona com 2,2 g de 1—[4-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina dissolvida em 30 ml de butanol, após o que se juntaram 1,3 g de carbonato de sódio. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas, após o
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-9que se filtrou o precipitado e lavou com butanol. Evaporou-se o solvente, dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de evaporar o solvente, obtiveram-se 3,4 g de l-[4-[4-[4-(trifluorometil )-2-piridinil]-1-piperazinil]butil]-2-pirrolidinona. Para preparar o monofumarato misturou-se com a base livre 1 g de ácido fumárico dissolvido em etanol absoluto. 0 composto resultante foi recristalizado por duas vezes em acetonitrilo, obtendo-se 2,4 g (52% de rendimento) de (E)-2-butenodioato de l-[4-[4-[4-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-piperazinil]butil]-2-pirrolidinona, sal (1:1), com um ponto de fusão de 140°C.
EXEMPLO II
De modo análogo ao descrito para o Exemplo I, preparou-se:
1-[4-[4-[4-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-piperazinil]butil]-2-piperidinona, p.f. 64°C, (E)-2-butenodioato de l-[4-[4-[4-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-piperazinil]butil]-3-metil-2-pirrolidinona, sal (1:1), p.f. 152°C.
EXEMPLO III
Processo de preparação do (E)-2-butenodioato de l-r4-r4-r6-(trifluorometil)-2-piridinil1-l-piperazinillbutil1-2-pirrolidinona, sal (1:1)
Misturaram-se com 100 ml de butanol, 9 g de l-(4-bromobutil)-2-pirrolidinona e 7,6 g de 1-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina. Juntaram-se 4,3 g de carbonato de sódio e submeteu-se a mistura a refluxo durante 3 horas. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com butanol e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, após o que se evaporou o solvente, obtendo-se 12,5 g de 1-[4-[4-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-l-piperazinil]butil]-2-pirrolidinona.
Para preparar o monofumarato, misturou-se a base livre com 3,9 g de ácido fumárico em etanol absoluto. A substância resultante foi recristalizada por duas vezes em etanol absoluto, ob-
250
R/4069-637 —10— tendo-se 7,8 g (43,6% de rendimento) de (E)-2-butenodioato de 1-[4-[4-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-piperazinil]butil]-2-pirrolidinona, sal (1:1), p.f. 173°C.
EXEMPLO IV
De modo análogo ao descrito no Exemplo III prepararam-se:
(E)-2-butenodioato de l-[4-[4-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-piperazinil]butil]-2-piperidinona, sal (2:3), p.f. 154°C, (E)-2-butenodioato de 1-[4-[4-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-piperaziniljbutil]-5-metil-2-pirrolidinona, sal (1:1), p.f. 137°C, (E)-2-butenodioato de 1-[4-[4-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-piperazinil]butil]-3-metil-2-pirrolidinona, sal (1:1), p.f. 125°C.

Claims (5)

  1. REIVINDICACÕES
    1 - Processo de preparação de derivados lactama substituídos com 4-[4- ou 6-(trifluorometil)-2—piridinil]-1-piperazinilalquilo possuindo a estrutura geral de fórmula I:
    Kl
    ÇyNQN-(c„2)n-NpkRs na qual um dos grupos Rj e R2 é CF3 e o outro é hidrogénio ou > CF3-’
    R3 é hidrogénio ou alquilo (C1_4); n é um inteiro de 4 a 5; e m é um inteiro de 1 a 2; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por
    a) se alquilar a porção amino secundário terminal de um derivado l-[4— ou 6-(trifluorometil)—2—piridinil]piperazina possuindo a fórmula II:
    Ri na qual Rj_ e R2 têm o significado apresentado anteriormente, com uma lactama possuindo a fórmula III:
    L-(CH2,n-NpkR3
    O na qual R3, nem têm o significado apresentado anteriormente e L representa um grupo que se despede; ou
    b) se alquilar a porção amino secundário terminal do referido derivado l-[4- ou 6-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina com um composto possuindo a fórmula L-(CH2)n-OH, onde L e n têm o
    73 250
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    -12signifiçado apresentado anteriormente, sendo o grupo hidroxi, em seguida, convertido num grupo que se despede, definido como anteriormente, e condensar o sintão resultante em meio alcalino com 2-pirrolidinona ou com 2-piperidinona (5-valerolactama), que estão opcionalmente providas de um grupo alquilo (C1_4); sendo, em seguida, o composto obtido opcionalmente convertido num sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no qual n é 4 e R3 é hidrogénio ou alquilo (ci-4)z ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no qual n é 4, R3 é hidrogénio ou metilo e um dos grupos R^ e R2 é hidrogénio, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no qual R^ é CF3, R2 e R3 são hidrogénio, n é 4 e m é 1, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou de um seu sal, com um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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