CZ348697A3 - Tetrahydronaftalenaminy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Tetrahydronaftalenaminy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ348697A3
CZ348697A3 CZ973486A CZ348697A CZ348697A3 CZ 348697 A3 CZ348697 A3 CZ 348697A3 CZ 973486 A CZ973486 A CZ 973486A CZ 348697 A CZ348697 A CZ 348697A CZ 348697 A3 CZ348697 A3 CZ 348697A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
free base
alkyl
compound
acid salt
ome
Prior art date
Application number
CZ973486A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292022B6 (cs
Inventor
Robert Swoboda
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10774032&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ348697(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ348697A3 publication Critical patent/CZ348697A3/cs
Publication of CZ292022B6 publication Critical patent/CZ292022B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Tetrahydronaftalenaminy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití jako léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká nových aminotetralinů (tetrahydronaftalenaminů), jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu se získávají 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenaminy obsahující fenylový substituent na aromatickém jádře a jejich soli s kyselinami.
Fenylový substituent se výhodně nachází v poloze 5 2-naftalenaminu.
Fenylový substituent může dále obsahovat další substituenty, například jak je uvedeno u obecného vzorce I níže.
Mohou být také přítomny další substitunety, a to ne výlučně na aromatickém kruhu, například v poloze 8 2-naftalenaminu, je-li fenylová skupina v poloze 5.
Podstatou vynálezu jsou zejména sloučeniny obecného vzorce ve kterém •· •4 •· •· • *
4444
-t> : .·
4 4 4
4
Ri na sobě atom vodíku, alkylová skupina s až 4 atomy· uhlíku, halogenu, kyanoalkoxyskupína s 1 až 4 atomy uhlíku, atom trifluormethoxyskupina, a R2 jsou nezávisle až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 trifluormethylová skupina, skupina, alkanoylová skupina se 2 až 5 atomy \ uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 sulfamoylová skupina, R3 je atom vodíku, hydroxyskupina, atomy uhlíku, alkoxyskupína s 1 halogenu, kyanoskupina, alkanoylová skupina se uhlíku, karbamoylová skupina, alkylsulfonyloxyskupina $ 1 atomy uhlíku nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina, a až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina d 1 až 4 atomy uhlíku, až i 5 až 4 atom atomy až 4
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pyrrolidinylovou, piperidinovou nebo piperazinylovou skupinu, ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou.
Atomem halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo; jodu, s výhodou atom fluoru nebo chloru.
Alkylová skupiny, alkoxyskupiny a alkylthioskupiny mají výhodně přímé řetězce. Obsahují výhodně 1 až 3 atomy· uhlíku, zejména jsou to methylová skupina, methoxyskupina a methylthioskupina. . ’
Výhodné jsou následující významy a jejich kombinace:
Rx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupína s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina,
R3 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupína s 1 až\ 4 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo karbamoylová skupina, • · · · · · ·· · ·· ·· ·- ·· • · · · · -·· • · · · · ······ • · · · ·· ·· • · · · ··· ···· · ·
R4 a Rs jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperidinoskupinu.
Zvláštní skupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina nebo alkanoylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, R3 má výše uvedený význam a R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pyrrolidinylovou skupinu, piperidinoskupinu nebo piperazinylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu mají asymetrický atom uhlíku v poloze 2. Mohou se proto vyskytovat v opticky aktivní formě nebo ve formě směsí optických isomerů, například ve formě racemických směsí. Všechny optické isomery a jejich směsi, včetně racemických směsí, tvoří součást předloženého vynálezu.
Je-li sloučenina podle vynálezu v opticky aktivní formě, je výhodná R konfigurace.
Dále je podstatou vynálezu způsob přípravy sloučenin podle vynálezu, který spočívá v tom, že se nechá reagovat 1,2,3,4tetrahydro-2-naftalenamin obsahující na aromatickém kruhu atom halogenu s popřípadě substituovanou kyselinou fenylboronovou a vzniklá sloučenina se isoluje ve formě volné· base nebo ve formě soli s kyselinou.
Zejména je podstatou vynálezu způsob přípravy sloučenin podle vynálezu, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II ·· ··· ·
kde R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam a Hal je atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde Rx a R2 mají výše uvedený význam, a vzniklá sloučenina se isoluje ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou.
Reakce se může provádět známým způsobem, s výhodou aryl-aryl kopulací katalysovanou přechodovým kovem, například jak je popsáno v příkladu ,1. Hal je s výhodou atom bromu nebo jodu, zejména bromu.
Zpracování reakční směsi získané výše uvedeným způsobem a čištění takto získaných sloučenin se může provádět podle známých postupů.
Soli s kyselinami volných basí a naopak.
kyselinami vhodnými pro lze připravovat známým způsobem z
Farmaceuticky přijatelnými solemi s použití podle předloženého vynálezu jsou například hydrochlorid, hydrogenmaleát, hydrogenfumarát a hydrogenmalonát.
·· «··· · · ······ • · · · · ·· · Γ ·· • · · · · · Ο ·· • · · · · ······ • · · · · · ·· • · · · ······· · «
Racemické sloučeniny podle vynálezu lze získat z racemických výchozích látek. Opticky aktivní isomery lze získat z opticky aktivních výchozích látek nebo z racemátů. Enatiomery lze získat z racemátů zmámými způsoby, například frakční krystalisací diastereoisomerních solí, například jejich solí s (+)-di-O,0'-p-toluoyl-D-vinnou kyselinou nebo (-)-di-0,0-ptoluoyl-L-vinnou kyselinou.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze připravit halogenací sloučenin obecného vzorce IV
(IV) ve kterém R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, známými způsoby, například jak je popsáno v příkladu 1.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců III a IV jsou známé nebo je lze připravit analogicky podle známých způsobů.
Sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami, zde dále označované jako činidla podle vynálezu, vykazují farmakologickou účinnost a jsou proto použitelné jako léčiva.
Činidla podle vynálezu poskytují myším v'dávkách asi 1 až 100 mg/kg p. o. a asi 0,32 až 32 mg/kg i. p. dlouhotrvající ochranu proti maximálním křečím vyvolaným elektrickými šoky [viz E. A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38 , 201 (1949) a J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106. 319 (1952)].
Činidla podle vynálezu jsou proto použitelná pro léčení epilepsie a ostatních křečovitých stavů, jako je vysokotlaký neurologický syndrom.
······ · e ······ • · · ··«· ·· · • ·· · · · ·· • · ·· ··· ··· ·· ·
Dále činidla podle vynálezu snižují poškození neuronů vyvolané ischemií a následujících symptomů u oklusního modelu střední cerebrální arterie (MCA) u krys v dávce 1 až 3 0 mg/kg i. p., i . v. ap. o. [viz A. Tamura a j., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, 53 až 60 (1981), A. Sauter, M. Rudin, Stroke 17. 1228 až 1234 (1986)] .
Činidla podle vynálezu jsou proto použitelná při léčení jakéhokoliv klinického stavu zahrnujícího složku cerebrální anoxie, hypoxie a/nebo ischemie, například ischemického poškození šedé a bílé mozkové hmoty, mrtvice, subarachnoidálního krvácení, poranění nebo traumatu mozku a míchy, vysokého nitrolebečního tlaku , demence po vícenásobném infarktu nebo vaskulární demence a jakéhokoliv chirugického postupu potenciálně spojeného s cerebrální anoxií, hypoxií a/nebo ischemií (například srdeční bypass, operace extracerebrálních cév).
Činidla podle vynálezu mají vazbu na sodný kanálek citlivý na veratridin s IC50 od asi 0,1 do asi 100 μΜ. Tento postup vázání viz například J. B. Brown, Journal of Neuroscience 6., 2064 až 2070 (1986). Blokují uvolňování glutamátu vyvolané veratridinem u preparovaných řezů mozkové tkáně krys při koncentracích asi 0,1 až 1 μΜ. Tyto experimenty se provádějí podle modifikace M. J. Leach a j . , Epilepsia 27, 490 až 497 (1986) a Stroke 24 . 1063 až 1067 (1993) za použití exogenního glutamátu.
Výsledkem je, že činidla podle vynálezu jsou, určena pro léčení patologických poruch nebo klinických stavů zahrnujících ve své etiologii uvolňování glutamátu, včetně psychiatrických poruch (jako jsou schizofrenie, deprese, úzkost, panický strach, nedostatek pozornosti a poruch poznání, vyřazení ze společnosti), hormonálních stavů (nadbytek růstového hormonu [například při léčení cukrovky, cévního onemocnění a akromegalie] nebo ztráta sekrece růstového hormonu [hypertrofie prostaty, menopausální syndrom], sekrece kortikosteronu při
999·
9 9
stresu), metabolicky vyvolaných poškození mozku (hypoglykemie, neketosní hyperglycinemie [glycinová encefalopatie] , nedostatečnost sulfitoxidasy, hepatická encefalopatie spojená se selháním jater), zvracení, křečovisti, hučení v uších, bolesti (například bolesti při rakovině, arthritidě) a předávkování nebo vynechání drog (ethanol, opiáty [včetně syntetických látek s opiátovými účinky, například pethidin, metadon atd.], kokainu, amfetaminu, barbiturátů a dalších sedativ, benzodiazepinů).
Kromě toho jsou činidla podle vynálezu určena pro léčení patologických poškození neuronů, například neurodegenerativních poruch, jako jsou Alzheimerova, Huntingtonova nebo Parkinsonova choroba, virem vyvolané neurodegenerace (včetně HIV), amyotrofní laterální sklerosy (ALS), supranukleární paralysy, olivopontocerebrální atrofie (OPCA) a působení exogenních neurotoxinů ze životního prostředí.
Pro výše uvedené indikace se příslušné dávky samozřejmě mění v závislosti například na použité sloučenině, hostiteli, způsobu podávání a povaze a vážnosti stavu, který má být léčen. Obecně se však dosáhne dostačujících výsledků u živočichů při denní dávce od asi 0,1 do asi 100, výhodně od asi 0,5 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti živočicha. U větších živočichů, například u lidí, jsou určené denní dávky v rozmezí od asi 1 do asi 500, s výhodou od asi 1 do asi 3 00 mg činidla podle vynálezu, přičemž se tato činidla vhodně podávají například v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně nebo ve formě se zadržovaným uvolňováním.
Pro všechny tyto indikace je výhodnou sloučeninou (R)-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-N,N-dimethyl-5 -[4-trifluormethyl)fenyl]-2-naftalenamin, což je sloučenina podle příkladu
21. Bylo například zjištěno, že tato sloučenina při výše zmíněném modelu s elektrickými šoky poskytuje ochranu proti maximálním křečím vyvolaným elektrickými šoky při prahové dávce mg/kg p. o. po dobu až 8 hodin po podání. U MCA oklusního ·· ····
• · · · v · ··
99 999 999 99 9 modelu bylo zjištěno, že sloučenina podaná i. p. bezprostředně po oklusi snižuje v závislosti na dávce velikost infarktu při 3,2, 10 a 32 mg/kg (19, 43 a 53 %) . Při testu uvolňování glutamátu vyvolaného veratridinem bylo zjištěno, že sloučenina blokuje uvolňování s IC50 0,5 μΜ, což je konsistentní s afinitou pro vazbu veratridinu (IC50 = 125 nM) .
Sloučenina podle příkladu 21 je například lepší než standardní Lifarizine při MCA oklusním modelu (redukce velikosti infarktu 43 % oproti 25 %, po 10 mg/kg i. p.) . Při testu uvolňování glutamátu vyvolaného veratridinem bylo zjištěno, že je přibližně stejně účinná jako Lifazirine, ale mnohem účinnější než standardní Riluzole a Lamotrigine (IC50 = 0,5 μΜ, oproti 5 μΜ a 20 μΜ).
Výhodnými indikacemi jsou epilepsie, mrtvice a poranění mozku a míchy.
Činidla podle vynálezu lze podávat jakýmkoliv běžným způsobem, zejména enterálně, výhodně orálně, například ve formě tablet nebo kapslí, nebo parenterálně., například ve formě injikovatelných roztoků nebo suspensí.
V souhlasu s tím, co již bylo uvedeno, je podstatou přihlášky též prostředek podle vynálezu pro použití jako léčivo, například pro léčení epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje činidlo podle vynálezu . spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Tento' prostředek lze připravit obvyklým způsobem. Jednotkové dávkové formy například obsahují od asi 0,25 do asi 150, výhodně od asi 0,25 do asi 25 mg sloučeniny podle vynálezu.
Dále se předložený vynález týká použití činidla podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčení jakéhokoliv stavu uvedeného výše, například epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy.
·· ··*·
Dále se vynález týká způsobu léčení jakéhokoliv stavu uvedeného výše, například epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy, u subjektu, který potřebuje toto léčení, přičemž způsob spočívá v tom, že se tomuto subjektu podává therapeuticky účinné množství činidla podle vynálezu.
Vynález je dále blíže objasněn následujícími příklady, teploty jsou uváděny ve stupních Celsia a jsou nekorigovány.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (+/-)-1,2,3,4-tetrahydro-5-(4-chlorfeny1)-8-methoxy-N,N-dimethyl-2-naftalenamin
0,57 g (2 mMol) (+/-)-1,2,3,4-tetrahydro-5-brom-8-methoxyN,N-dimethyl-2-naftalenaminu se rozpustí v 8 ml toluenu. Přidá se 0,55 g (3,54 mMol) 4-chlorfenylboronové kyseliny, 0,07 g (0,23 mMol) tri(orthotolyl)fosfinu, 3 ml 2N vodného uhličitanu sodného a 0,7 ml methanolu. Po odplynění a naplnění systému argonem se přidá 0,031 g (0,14 mMol) palladium(II)acetátu a směs se míchá přes noc při teplotě 80 °. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické fáze se extrahují 2N kyselinou octovou, kyselé extrakty se zalkalisují vodným amoniakem a znovu se extrahují ethylacetátem. Po vysušení síranem sodným, přefiltrování a odpaření .organické fáze se vzniklý světle hnědý olej zpracuje kyselinou fumarovou v methylterc.butyletheru. Vzniklá sůl se překrystaluje z isopropanolu, přičemž se získají bílé krystaly hydrogenfumarátu sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 213 až 216 °.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
4,1 g (20 mMol) (+/-)-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-N,N-dimethyl-2-naftalenaminu se rozpustí v 50 ml kyseliny octové a přidá se 1,8 g (22 mMol) octanu sodného. V průběhu asi 30 minut
• ·0000
00 0 00 : : . ίο.:.·
0 00
000 000 ·· 0 se při teplotě místnosti přidává po kapkách roztok 1,02 ml (20 mMol) bromu v 5 ml kyseliny octové. Vytvoří se bezbarvá sraženina. Po míchání přes noc se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a extrahuje se ethylacetátem. Zbylá vodná fáze se zalkalisuje vodným amoniakem a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje se a odpaří k suchu. Zbylý olej se destiluje v kuličkové destilační koloně, přičemž se získá světle žlutý olej, teploty varu 170 až 180 ° při tlaku 4 Pa.
Analogicky podle příkladu 1 se připraví následující sloučeniny.
př. Ri r2 Ra R4 Rs konfigurace t.t. (sůl)
2 H H OMe Me Me + /- 171-174° (1)
3 2-C1 II II 11 II II 186-190°(1)
4 2-Me II 11 II II II 190-196° (1)
5 2-OMe II II II II II 252-263° (2)
6 H II OH II II 11 223-229° (3)
7 II II H II 11 II 130-133° (1)
8 4-Me II OMe Π II II 205-209° (4)
9 4-CF3 II 11 II 11 II 202-207°(4)
10 2-C1 4-C1 11 II 11 II 250-257° (2)
11 2-F H Π 11 II II 200-209° (4)
12 3-C1 II Π II II II 187-190° (1)
13 2-C1 II II II II (-) - (S) 200-225° (4)
14 II II II II H . 11 · 219-224° (4)
15 II II II 11 Me, (+) - (R) · 221-226° (4)
16 II II II II H II 216-223° (4)
17 H II II piperidino +/- 239-245° (4)
18 2-C1 II II 1 1 11 204-210°(4)
19 H II II n-propyl n-propyl II 130-145° (1)
20 4-CF3 II II Me Me (-)- (S) 212-215°(4)
21 II 11 II II II ( + ) - (R) 209-216°(4) 75-82° (3)
22 II 11 OH 11 11 II 224-263°(2)*
·· 0000 0 0 00 0000 0 0 0 00 00 0 « 0 000 0 00-100
0 0 0 0 0 4“ J-0Í0 4·
4004 9 9 99
99 004 040 000
23 2-Et 11 OMe II II +/- 189-197° (4)
24 2-C1 II CN 11 11 11 209-215°(4)
25 II 4-F OMe 11 11 11 236-240° (2)
26 2-F II II 11 11 II 172-178° (1)
27 2-OMe 4 -OMe II II 11 11 182-189° (4)
28 2-F 3-F II II II II 193-211° (4)
29 2-OMe 3-OMe II 11 11 II 213-229°(4)
30 2-Me 5-Me 11 II 11 11 212-220° (4)
31 2-C1 3-C1 II II II 11 198-208° (4)
32 2-F 5-F II II II II 189-195°(1)
33 2-Me 4-Me II 11 11 II 232-238° (2)
34 2-C1 H conh2 Π 11 11 186-189° (3)
35 4-CF3 II OMe 11 H ( + )- (R) 205-208°(4)
36 H 11 II II Me II 198-211° (4)
37 4-Me II Π 11 11 II 194-202° (4)
38 4-C1 II II 1! 11 II 196-203° (4)
39 4-OMe II ΓΙ II II 11 235-239° (4)
40 4-F II II II 11 II 199-212°(1)
41 4-CF3 II II (CH2) 2-OH II 1! 185-212°(4)
42 11 II H Me 11 11 140-143°(5)
Me = methyl
Et = ethyl * = rozklad (1) hydrogenmaleát (2) hydrochlorid (3) volná base (4) hydrogenfumarát (5) hydrogenmalonát

Claims (11)

00 00 000 000 00 0 uhlíku nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pyrrolidinylovou, piperidinovou nebo piperazinylovou skupinu, ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou. 00 0000 0 0 00 0000 • · · ·· ·· 111.· • 99 9 9 · -1- ~9 9
1. 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenamin obsahující fenylový substituent na aromatickém jádře, ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou pro použití při léčení epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy.
2. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
Rx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, alkanoylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo sulfamoylová skupina, .
R3 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, alkanoylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina, a
R4 a Rs jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina se 2 až 4 atomy
SUBSTITUTE SHEET
3. Sloučenina podle nároku 2, kde
Rx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkanoylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, alkanoylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina, a
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, nebo spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pyrrolidinylovou, piperidinovou nebo piperazinylovou skupinu, ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou.
4 4 4 kyselinou pro použití při léčení epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy.
4 4
4 444
4 4 4 44
4 4 4 4 • 4 44
4 . Sloučenina podle i lároku 2, vybraná ze sloučenin obecného vzorce I, v opticky aktivní nebo racemické formě, kde: Ri = 4-C1 R2 = H R3 = OMe r4 = Me Rs = Me Ri = H R2 = H R3 = OMe r4 = Me Rs = Me Ri = 2-C1 R2 = H R3 = OMe r4 = Me Rs = Me Ri = 2-Me R2 = H R3 = OMe r4 = Me Rs = Me Rx = 2-OMe R2 = H R3 = OMe r4 = Me Rs = Me Ri = H R2 = H R3 = OH r4 = Me Rs = Me Ri = H R2 = H R3 = H r4 = Me Rs = Me
SUBSTITUTE SHEET • 9 ····
5. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (R)-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-N,N-dimethyl-5 -[4-(trifluormethyl)fenyl]-2naftalenamin, ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou.
**'......11,1 ................ .
SUBSTITUTE SHEET
- _··«·
Λ“*- **· Λ
6. Způsob přípravy * sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 2, ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou, vyznačující se tím že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II); kde R3, R4 a Rs mají význam uvedený v nároku 2 a Hal je atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce III kde Rj a R2 mají význam uvedený v nároku 2, a vzniklá sloučenina se isoluje ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou. ·
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5 ve formě volné base nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro použití jako léčiva.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5 ve formě volné base nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli s
SUBSTITUTE SHEET • · · · 4
9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící e tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5 ve formě volné base nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
• • • • • · • 9 • · 9 9 9 · • 9 ·· · • • • 999 9 9 -14» • ··· · • · 99 9 Ri = 4-Me r2 = H r3 = OMe r4 = Me Rs = Me Rx = 4-CF3 r2 = H Ra = OMe r4 = Me R5 = Me Rx = 2-C1 r2 4-C1 r3 = OMe r4 = Me R5 = Me Rx = 2-F r2 = H r3 = OMe r4 = Me R5 = Me Ri = 3-C1 r2 = H r3 = OMe r4 = Me R5 = Me Rx = 2-C1 r2 = H r3 = OMe r4 = Me Rs = H Rx = H r2 = H r3 = OMe r4 + R5 = piperidino Rx = 2-C1 r2 = H r3 = OMe r4 + Rs = piperidino Rx = H r2 = H r3 = OMe r4 = n-Pr R5 = n-Pr Rx = 4-CF3 r2 = H r3 = OH r4 = Me R5 = Me Rx = 2-Et r2 = H r3 = OMe r4 = Me Rs = Me Rx = 2-C1 r2 = H r3 = CN r4 = Me Rs = Me Rx = 2-C1 r2 = 4-F r3 = OMe r4 = Me Rs = Me Rx = 2-F r2 = 4-F r3 = OMe r4 = Me R5 = Me Rx = 2-OMe r2 = 4-OMe r3 = OMe r4 = Me Rs = Me Rx = 2-F r2 = 3-F r3 = OMe r4 = Me Rs = Me Rx = 2-OMe r2 3-OMe r3 = OMe r4 = Me R5 = Me Rx = 2-Me r2 = 5-Me r3 = OMe r4 = Me Rs = Me Rx = 2-C1 r2 3-C1 r3 = OMe r4 = Me Rs = Me Rx = 2-F r2 = 5-F r3 = OMe r4 = Me Rs = Me Rx = 2-Me r2 = 4-Me r3 = OMe r4 = Me Rs = Me Rx = 2-C1 r2 = H r3 = CONH2 r4 = Me Rs = Me Rx = 4-CF3 r2 = H r3 = OMe r4 - Me Rs = Me Rx = 4-OMe r2 = H r3 = OMe r4 = Me Rs = Me Rx = 4-F r2 = H r3 = OMe r4 = Me R5 = Me Rx = 4-CF3 r2 = H r3 = OMe r4 — Et-OH Rs = Me Rx = 4-CF3 r2 = H r3 = H R4 - Me R5 = Me , přičemž Me znamená methyl, Et znamená ethyl a '. Pr znán
propyl, ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou.
9 9 9 9 t 000000 • 999 0 0 0 0
10. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 ve formě volné base nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro přípravu léčiva pro léčení epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy.
11. Způsob ošetření epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy u subjektu, který potřebuje toto ošetření, vyznačující se tím, že se tomuto subjektu podává therapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 ve formě volné base nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou.
CZ19973486A 1995-05-05 1996-05-03 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující CZ292022B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9509156.7A GB9509156D0 (en) 1995-05-05 1995-05-05 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ348697A3 true CZ348697A3 (cs) 1998-02-18
CZ292022B6 CZ292022B6 (cs) 2003-07-16

Family

ID=10774032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973486A CZ292022B6 (cs) 1995-05-05 1996-05-03 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6169116B1 (cs)
EP (1) EP0823892B1 (cs)
JP (1) JP3194965B2 (cs)
KR (1) KR100435009B1 (cs)
CN (1) CN1122019C (cs)
AR (1) AR004484A1 (cs)
AT (1) ATE193884T1 (cs)
AU (1) AU706392B2 (cs)
BR (1) BR9608169A (cs)
CA (1) CA2217855C (cs)
CO (1) CO4440486A1 (cs)
CZ (1) CZ292022B6 (cs)
DE (1) DE69608891T2 (cs)
DK (1) DK0823892T3 (cs)
ES (1) ES2148772T3 (cs)
FI (1) FI973530A (cs)
GB (1) GB9509156D0 (cs)
GR (1) GR3033715T3 (cs)
HK (1) HK1014929A1 (cs)
HU (1) HUP9801068A3 (cs)
IL (1) IL118141A (cs)
MX (1) MX9708510A (cs)
NO (1) NO308948B1 (cs)
NZ (1) NZ308471A (cs)
PE (1) PE54797A1 (cs)
PL (1) PL182857B1 (cs)
PT (1) PT823892E (cs)
RU (1) RU2169727C2 (cs)
SK (1) SK282022B6 (cs)
TR (1) TR199701298T1 (cs)
TW (1) TW359667B (cs)
WO (1) WO1996034849A1 (cs)
ZA (1) ZA963540B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6897319B2 (en) * 2001-12-27 2005-05-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Useful aroyl pyrrole heteroaryl methanones and methanols
ATE533743T1 (de) * 2002-05-17 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Harnstoffderivate von aminotetralin als modulatoren des vanilloid-rezeptors vr1
WO2005037286A1 (en) 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
EP1956006A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-13 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted-tetrahydro-naphthalen derivatives as 5-HT7 receptor ligands
EP1975161A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted- tetrahydro-napthalen-amine derivatives, their preparation and use as medicaments
WO2008154044A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 University Of Florida Research Foundation Therapeutic compounds and methods of use
EP2011786A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Indane-amine derivatives, their preparation and use as medicaments
BR112016027096B1 (pt) * 2014-05-19 2023-04-11 Northeastern University Composições farmacêuticas e compostos de receptores-alvo de serotonina e seus usos
CN116438169A (zh) * 2020-08-19 2023-07-14 东北大学 血清素受体调节剂

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6045179B2 (ja) * 1977-06-08 1985-10-08 フナイ薬品工業株式会社 新規環状アミノアルコ−ル類およびその製造法
EP0257285A3 (en) 1986-07-28 1989-12-27 Whitby Research Incorporated Method and compositions for reducing the intraocular pressure of mammals
DE3718317A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
EP0381902A1 (en) 1989-01-09 1990-08-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Tetralin derivatives
JP2931986B2 (ja) 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
DE59408838D1 (de) * 1993-08-27 1999-11-25 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-Peptidderivate
FR2711139B1 (fr) 1993-10-15 1995-12-01 Adir Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
PT823892E (pt) 2000-11-30
SK282022B6 (sk) 2001-10-08
BR9608169A (pt) 1999-02-09
US6169116B1 (en) 2001-01-02
CO4440486A1 (es) 1997-05-07
JP3194965B2 (ja) 2001-08-06
SK148597A3 (en) 1998-10-07
FI973530A0 (fi) 1997-08-27
TW359667B (en) 1999-06-01
DE69608891T2 (de) 2000-11-16
AU5812996A (en) 1996-11-21
ZA963540B (en) 1997-11-03
CN1183763A (zh) 1998-06-03
NZ308471A (en) 1999-01-28
NO975087D0 (no) 1997-11-04
PE54797A1 (es) 1998-01-21
PL182857B1 (pl) 2002-03-29
EP0823892A1 (en) 1998-02-18
GR3033715T3 (en) 2000-10-31
ES2148772T3 (es) 2000-10-16
WO1996034849A1 (en) 1996-11-07
ATE193884T1 (de) 2000-06-15
JPH10513479A (ja) 1998-12-22
AR004484A1 (es) 1998-12-16
CN1122019C (zh) 2003-09-24
DE69608891D1 (de) 2000-07-20
HUP9801068A3 (en) 2000-02-28
AU706392B2 (en) 1999-06-17
GB9509156D0 (en) 1995-06-28
EP0823892B1 (en) 2000-06-14
IL118141A (en) 2002-11-10
TR199701298T1 (xx) 1998-02-21
NO975087L (no) 1997-11-04
RU2169727C2 (ru) 2001-06-27
DK0823892T3 (da) 2000-10-02
FI973530A (fi) 1997-11-04
PL323037A1 (en) 1998-03-02
NO308948B1 (no) 2000-11-20
IL118141A0 (en) 1996-09-12
MX9708510A (es) 1998-03-31
CZ292022B6 (cs) 2003-07-16
HK1014929A1 (en) 1999-10-08
HUP9801068A2 (hu) 1999-05-28
KR19990008301A (ko) 1999-01-25
KR100435009B1 (ko) 2004-08-16
CA2217855A1 (en) 1996-11-07
CA2217855C (en) 2008-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3205343B2 (ja) ジアリールジアミン誘導体およびそれらのデルタオピオイド（アント）−アゴニストとしての使用
EP3610874A1 (en) Pharmaceutical composition containing mor agonist and kor agonist, and uses thereof
HU191643B (en) Process for preparing new n-phenyl-n'-cycloalkyl-alkanoyl-piperazine derivatives
EP0858996A1 (en) Nerve cell protective agents
NZ212856A (en) Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions
JPH10511114A (ja) 新規なｎ−アミノアルキルフルオレンカルボキサミド；新規な種類のドーパミンリセプタ亜型特異性リガンド
KR20060010717A (ko) 신규한 아릴피페라지닐 화합물
CZ348697A3 (cs) Tetrahydronaftalenaminy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití jako léčiv
PL194745B1 (pl) Podstawiony 2-benzyloamino-2-fenylo-acetamid, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie
US8748422B2 (en) Pharmaceutical compositions containing quinazoline derivatives for treating as serotonin receptor antagonist
EP1021415A1 (en) Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine d 3? receptor subtype specific ligands
EP0211928A1 (en) PIPERAZINE CARBOXAMIDS WITH PHENOXYALKYL OR THIOPHENOXYALKYL SIDE CHAINS.
SK6412000A3 (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals
AU2006221788A1 (en) Benzoxazocines and their therapeutic use
US5180726A (en) 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinylalkyl substituted lactams
KR100307660B1 (ko) 도파민재소비저해제
RU2339627C2 (ru) Новые арилпиперазиниловые соединения
JPH06505737A (ja) 神経保護剤
CS225849B2 (en) The production of the 9-/3-/3,5-cis/dimenhylpiperazine/propyl/carbazole
WO1998047889A1 (en) Chroman derivatives
IL93286A (en) Pharmaceutical compositions comprising arylalkyl-amines and -amides and certain such novel compounds and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050503