PT823892E - Tetralinas contendo um substituinte fenilo no anel aromatico e seu uso no tratamento de epilepsia, ataque apoplectico e trauma cerebral ou vertebral - Google Patents

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Description

f &23 m
DESCRIÇÃO "TETRALINAS CONTENDO UM SUBSTITUINTE FENILO NO ANEL AROMÁTICO E SEU USO NO TRATAMENTO DE EPILEPSIA, ATAQUE APOPLÉCTICO E TRAUMA CEREBRAL OU VERTEBRAL” A presente invenção relaciona-se com novos compostos amino-tetralinas (tetra-hidro-naftalenaminas), a sua preparação, o seu uso como fármaco e composições farmacêuticas contendo os compostos.
De acordo com esta invenção, são fornecidos, em primeiro lugar, l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenaminas contendo um substituinte fenilo no anel aromático e sais de adição resultantes. O substituinte fenilo está preferencialmente na posição 5 da 2-naftalenamina. O substituinte fenilo pode conter outros substituintes, como por exemplo demonstrada na fórmula abaixo indicada.
Outros substituintes também podem estar convenientemente, mas não exclusivamente, no anel aromático, por exemplo, na posição 8 de 2-naftalenamina quando o grupo fenilo está na posição 5.
Mais particularmente a presente invenção fornece um composto com a fórmula I -2-
onde, R( e R2, independentemente, são hidrogénio, (Cr4)alquilo, (Ci-4)alcoxilo, (Cr C4)alquiltio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, (C2-5)alcanoilo, (Ci-4)alquilsulfonilo ou sulfamoilo, R3 é hidrogénio, hidroxilo, (Cr4)alquilo, (Ci-4)alcoxilo, halogéneo, ciano, (C2-5)alcanoilo, carbamoilo, (C]-4)alquilsulfoniloxilo ou trifluorometil-sulfoniloxilo, e R4 e R5, independentemente, são hidrogénio, (Cr4)alquilo, hidroxi(C2-4)alquilo ou fenil(Ci-C4)alquilo, ou formam juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou piperazinilo, na forma de base livre ou na forma de sal, por adição de ácido. O halogéneo é flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente flúor ou cloro.
Qualquer radical alquilo, alcoxilo ou alquiltio são de preferência radicais com cadeias lineares. Têm preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono, mais preferencialmente são grupos metilo, metoxilo e metiltio.
As seguintes expressões e suas combinações são preferidas:
Ri e R2, independentemente, são hidrogénio, (Ci-4)alquilo, (Cr4) alcoxilo, halogéneo ou trifluorometilo, -3- R3 é hidrogénio, hidroxilo, (C1-4) alcoxilo, ciano ou carbamoilo, R4 e R5, independentemente, são hidrogénio ou formam juntamente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo piperidinilo.
Num grupo particular de compostos com a fórmula I, R! e R2, independentemente, são hidrogénio, (Cr4) alquilo, (Cr4) alcoxilo, (CrC4) alquiltio, halogéneo, trifluorometilo, ciano ou (C2-5) alcanoilo, R3 está descrito anteriormente e R4 e R5, independentemente, são hidrogénio, (Cr4) alquilo ou fenil (CpC4) alquilo, ou formam juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou piperazinilo.
Os compostos da invenção possuem um átomo de carbono assimétrico, na posição 2. Eles podem aparecer na forma opticamente activa ou na forma de misturas de isómeros ópticos, por exemplo, na forma de misturas racémicas. Todos os isómeros ópticos e suas misturas incluindo misturas racémicas fazem parte da presente invenção.
Quando um composto da invenção está na forma opticamente activa, a configuração R é preferida.
Num outro aspecto, a invenção revela um processo de produção dos compostos da invenção, pelo que l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenamina possuindo um halogéneo no anel aromático reage, opcionalmente, com ácido fenilbórico substituído opticamente e os compostos resultantes são recuperados na forma de base livre ou na forma de sal, de adição ácido.
Mais particularmente a invenção revela um processo para a produção de compostos da invenção, através de um composto com a fórmula II -4-
onde R3, R4 e R5 são como definidos anteriormente e Hal é halogéneo, o qual reage com um composto com da fórmula III R2 O— B(OH)2
III R1 onde Rj e R2 são como descritos anteriormente, e o composto resultante é recuperado na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido. A reacção pode ser efectuada por um procedimento já conhecido, de preferência por acoplamento arilo-arilo catalisado por metal de transição, como por exemplo descrito no Exemplo 1. Hal é preferencialmente bromo ou iodo, particularmente bromo. O tratamento das misturas reaccionais obtidas de acordo com o processo acima descrito e purificando depois os compostos obtidos pode ser realizado de acordo com procedimentos conhecidos.
Os sais obtidos por adição de ácido podem ser produzidos de modo conhecido a partir da base livre e vice-versa. Os sais adequados de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para utilização de acordo com a presente -5-
invenção incluem, por exemplo, cloridrato, maleato de hidrogénio, fumarato de hidrogénio e malonato hidrogénio.
Os compostos racémicos da invenção podem ser obtidos a partir dos compostos racémicos de partida. Isómeros opticamente activos podem ser obtidos a partir de material de partida opticamente activo ou a partir de racemato. Os enantiómeros podem ser obtidos a partir do racemato por métodos já conhecidos, por exemplo, por cristalização fraccionada de sais diastereo-isoméricos, e.g., os sais com ácido (+)-di-0,0'-p-toluoil-D-tartárico ou ácido (-)-di-0,0'-p-toluoil-D-tartárico.
Os compostos de partida com a fórmula II podem ser produzidos a partir de compostos halogenados com a fórmula IV
onde R3, R4 e R5 estão como descritos acima, de acordo com procedimentos conhecidos, isto é, como descrito no Exemplo 1.
Os materiais de partida com a fórmula III e IV é conhecido ou pode ser sintetizado de igual modo de acordo com procedimentos já conhecidos.
Compostos desta invenção, como por exemplo, compostos com fórmula (I) e seus sais obtidos por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em seguida referidos como agentes da invenção, demonstram actividade farmacológica e são por isso úteis como fármaco. -6-
Os agentes da invenção proporcionam uma protecção de longa duração contra convulsões maximais induzidos por electrochoque em ratos com doses de entre 1 a 100 mg/Kg p.o. e cerca de 0,32 a 32 mg/Kg i.p. [cf E.A Swinyard, J. Am. Pharm. Assoe. Scient. Ed. 38,201 (1949) e J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106,319(1952)].
Os agentes da invenção são por isso úteis no tratamento de epilepsia e outros estados convulsivos tais como síndroma neurológico de alta pressão.
Além disso, os agentes da invenção reduzem danos neuronais induzidos por isquémia e sintomas ulteriores no modelo de oclusão da artéria média cerebral (MCA) em ratos com dosagem de 1-30 mg/Kg i.p, i.v. and p.o [cf. A Tamua et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, 53-60 (1981)), A Sauter, M. Rudin, Stroke 17, 1228-1234 (1986)].
Os agentes da invenção são úteis no tratamento de qualquer condição clínica envolvendo um componente hipóxia e/ou isquémia de anóxia cerebral, como por exemplo, danos isquémicos da matéria cinzenta e branca, lesão por reperfusão, hemorragia subaracnóide, lesão/trauma do cérebro e medula espinal, pressão elevada intracranial, demência multi-enfarte ou demência vascular, e qualquer procedimento cirúrgico potencialmente associado com anóxia cerebral, hipóxia e/ou isquémia (por exemplo, "bypass" cardíaco, operações em vasos extracerebrais).
Os agentes da invenção dispõem de uma ligação ao canal de sódio sensível a veratridine com IC5oS desde cerca de 0,1 a cerca de 100 μΜ. Para o procedimento de ligação ver por exemplo J.B. Brown, Journal ofNeuroscience 6, -7- 2064-2070 (1986). Estes agentes bloqueiam a libertação de glutamato induzido por veratridine em preparações de fatias do hipocampo de ratos a concentrações de cerca de 0,1-1 μΜ. A experiência é realizada de acordo com a modificação de MJ. Leach et al. em Epilepsia 1J_, 490-497 (1986) e Stroke 24, 1063-1067 (1993), utilizando glutamato exógeno.
Como resultado os agentes da invenção são indicados para o tratamento de qualquer patologia, condição de desordem ou clínica envolvendo libertação de glutamato na sua etiologia, incluindo desordens psiquiátricas (tais como esquizofrenia, depressão, ansiedade, ataques de pânico, deficiência de atenção e desordens cognitivas, afastamento social), condições hormonais (excesso GH [por exemplo, no tratamento de diabetes "mellitus", angiopatia e acromegalia] ou LH [hipertrofia da próstata, síndroma menopausal] secreção corticosterona em "stress"), danos cerebrais induzidos metabólicamente (hipoglicemia, hiperglicinemia não cetónica [glicino encefalopatia], deficiência de sulfito-oxidase, encefalopatia hepática associada a deficiência no fígado), emese, espasmos, zumbido no ouvido, dor (por exemplo, do cancro, artrite) e abuso ou afastamento de drogas (etanol, narcóticos [incluindo sintéticos com os mesmos efeitos que os narcóticos, como por exemplo petidina, metadona, etc.], cocaína, anfetaminas, barbitúricos e outros sedativos, benzodiazepinas).
Para além disso, os agentes da invenção são indicados para o tratamento de qualquer patologia envolvendo danos neuronais, por exemplo desordens neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, Huntington ou doença de Parkinson, virus (incluindo HIV) provocando neurodegeneração, esclerose Amiotrofica lateral (ALS), paralisia supra-nuclear, atrofia olivoponto-cerebelar (OPCA), e acções do ambiente, neurotoxinas exógenas. -8-
Para as indicações mencionadas anteriormente, a dosagem apropriada dependerá, por exemplo, do composto utilizado, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e da gravidade da condição a ser tratada. Contudo, são indicados resultados satisfatórios em animais, obtidos por uma dosagem diária desde 0,1 a 500, preferencialmente desde cerca de 1 a 30 mg de um agente da invenção, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas em quatro ou mais vezes ao dia ou na forma de suspensão.
Para todas estas indicações o composto preferido é (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-8-metoxi-N,N-dimetil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-naftalenamina, que é o composto do exemplo 21. Foi determinado, por exemplo, que no modelo de electrochoque mencionado anteriormente, que este composto fornece protecção contra convulsões maximais induzidas por electrochoque com um limite de dose de 10 mg/kg p.o. por períodos acima de 8 horas após administração. No modelo de oclusão MCA, verificou-se que o composto ddado i.p. imediatamente após a oclusão reduz o tamanho do enfarte de um modo dependente da dose até 3,2, 10 e 32 mg/kg (19, 43, e 53%, respectivamente). No teste de libertação de glutamato induzido por veratridine, descobriu-se que o composto bloqueia a libertação com um IC50 de 0,5 μΜ, o que está de acordo com a sua afinidade para a ligação á veratridine (IC50 = 125 nM). O composto do exemplo 21 é por exemplo superior ao padrão de Lifarizina no modelo de oclusão MCA (redução do tamanho do enfarto de 43% versus 25%, após 10 mg/kg i.p.). No teste de libertação de glutamato induzido por veratridine foi concluído que este é equipotente á Lifarizina, mas mais potente que os padrões Riluzole e Lamotrigine (IC50 = 0,5 μΜ versus 5 μΜ e 20 μΜ, respectivamente). -9-
As indicações preferidas são epilepsia, acidente vascular cerebral e trauma cerebral e espinal. O agente da invenção pode ser administrado por qualquer meio convencional, de preferência oralmente, por exemplo, na forma de tabletes ou cápsulas, ou similares, por exemplo na forma de soluções injectáveis ou suspensões.
De acordo com o descrito acima, a presente invenção também fornece um agente da invenção, de modo a ser utilizado como fármaco, por exemplo, para o tratamento de epilepsia, acidente vascular cerebral e trauma cerebral e espinal. A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendida por um agente da invenção em associação com pelo menos um transportador farmacêutico ou diluente. Tais composições podem ser obtidas de um modo convencional. As formas de dosagem unitária contêm desde cerca 0,25 a 150, de preferência desde 0,25 a 25 mg do composto de acordo com a invenção.
Para além disso a presente invenção permite o uso de um agente da invenção, para a produção de um medicamento para o tratamento de qualquer condição mencionada anteriormente, como por exemplo, epilepsia, acidente vascular cerebral e trauma cerebral e espinal.
Um método para o tratamento de qualquer condição referida acima, como por exemplo, epilepsia, acidente vascular cerebral e trauma cerebral e espinal, num indivíduo com necessidade de tal tratamenmto compreende a admninistração a tal indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção. -10-
Os seguintes exemplos ilustram a invenção. As temperaturas são expressas em graus Celsius, mas estão incorrectas.
Exemplo 1: (+/-)-1,2,3,4)-tetra-hidro-5-(4-clorofenil)-8-metoxi-N,N-dimetil-2-naftalenamina 0,57 g (2mMole) de (+/-)-1,2,3,4)-tetra-hidro-5-bromo-8-metoxi-N,N-dimetil-2-naftalenamina são dissolvidos em 8 ml de tolueno. A 0,55 g (3,54 mMole) de ácido 4-clorofenilboronico, 0,07 g (0,23 mMole) de tri(orto-tolil)fosfina, são adicionados 3 ml de carbonato de sódio 2N e 0,7 ml de metanol. Após desgaseifícar o sistema e submete-lo sob atmosfera de Argon, são adicionadas 0,031 g (0,14 mMole) de acetato de paládio (II) e a mistura fica sob agitação durante a noite a 80°C. A fase aquosa é separada e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são extraídas com ácido acético 2N, os extractos acídicos basificados com amónia aquosa e extraídos novamente com acetato de etilo. Após a secagem com sulfato de sódio, filtração e evaporação da fase orgânica, o óleo castanho claro resultante é tratado com ácido fumárico em metil-terbutiléter. O sal resultante é recristalizado com isopropanol, obtendo cristais brancos de hidrogenofumarato do referido composto, p.e. 213-216°C. O material de partida pode ser obtido da seguinte forma: 4,1 g (20 mMole) de (+/-)-1,2,3,4-tetra-hidro-8-metoxi-N,N-dime-til-2-naftalenamina são dissolvidos em 50 ml de ácido acético e em seguida são adicionados 1,8 g (22 mMole) de acetato de sódio. Uma solução de 1,02 ml (20 mMole) de brometo em 5 ml de ácido acético são adicionados, gota a gota, a temperatura ambiente, durante cerca de 30 minutos. É formado um precipitado - 11 - incolor. Após agitação durante a noite, o solvente é eliminado sob vácuo, o resíduo é retomado com água e extraído com acetato de etilo. A fase aquosa residual é alcalinizada com amónia aquosa e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca com acetato de sódio, é filtrado e evaporado até à secura. O óleo resultante é destilado num aparelho de destilação de forno de bolas, obtendo um óleo ligeiramente amarelo, p.e. 170-180°C a 0,04 mbar.
Os compostos seguintes são preparados de modo semelhante ao exemplo 1.
Ex. Ri r2 r3 R4 Rs Config. P.e. (sal) 2 H H OMe Me Me +/- 171-174° (1) 3 2-C1 It 11 «t ff It 186-190° (1) 4 2-Me f! tl tt tf It 190-196° (1) 5 2-OMe tl tl tt ff It 252-263°(2) 6 H tt OH tt tt tt 223-229°(3) 7 tt tl H tt tl tt 130-133°(1) 8 4-Me M OMe tl It tl 205-209° (4) 9 4-CF3 tt It II It tf 202-207° (4) 10 2-C1 4-C1 It II tt tt 250-257° (2) 11 2-F H II It It tt 200-209° (4) 12 3-Cl It tt It It tt 187-190°(1) 13 2-C1 tt tf It It (-)-(S) 200-225° (4) 14 It tt tf tt H tt 219-224° (4) 15 1f tl tl tt Me (+)-(R) 221-226° (4) 16 It II 11 tt H tt 216-223° (4) 17 H II It Piperidinilo +/- 239-245° (4) - 12- 18 2-C1 11 ff ff ff 204-210° (4) 19 H ff ff n-propilo n-propilo ff 130-145° (1) 20 4-CF3 tf ff Me Me (-)-(S) 212-215° (4) 21 It tt ff ff ff (+)-(R) 209-216° (4) 75-82°(3) 22 1f tt OH ff ff tt 224-263° (2)* 23 2-Et ff OMe ff ff +/- 189-197° (4) 24 2-C1 ff CN ff ff tt 209-215°(4) 25 ff 4-F OMe ff tf tt 236-240° (2) 26 2-F ff ff ff ff tt 172-178° (1) 27 2-OMe 4-OMe ff ff ff tt 182-189°(4) 28 2-F 3-F ff ff ff tt 193-211°(4) 29 2-OMe 3-OMe ff tf ff tt 213-229° (4) 30 2-Me 5-Me ff tf ff ft 212-220° (4) 31 2-C1 3-Cl ff ff ff tt 198-208° (4) 32 2-F 5-F ff ff ff tt 189-195°(1) 33 2-Me 4-Me tf ff tf tt 232-238° (2) 34 2-C1 H CONH2 ff tf tt 186-189° (3) 35 4-CF3 ff OMe tf H (+)-R 205-208° (4) 36 H ff tf ff Me tt 198-211° (4) 37 4-Me ff ff ff ff if 194-202°(4) 38 4-C1 ff ff tf ff tt 196-203°(4) 39 4-OMe ff tf ff ff tt 235-239°(4) 40 4-F ff tf ff ff tt 199-212°(1) 41 4-CF3 ff ff (CH2)2-OH tf tt 185-112°(4) 42 M ff H Me If tt 140-143°(5) - 13 -
Me - metilo Et = Etilo * decomposição (1) maleato de hidrogénio (2) cloridrato (3) base livre (4) fumarato de hidrogénio (5) malonato de hidrogénio
Lisboa, 24 de Agosto de 2000
V
JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (10)

  1. - 1 -
    REIVINDICAÇÕES 1. l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenamina contendo um substiuinte fenilo no anel aromático, na forma de base livre ou sob a forma de sais de adição de ácido, para uso no tratamento de epilepsia, acidente vascular cerebral e trauma cerebral e espinal.
  2. 2. Um composto com a fórmula I
    onde, Ri e R2, independentemente, são hidrogénio, (Ci-4)alquilo, (Ci-4)alcoxilo, (Ci-C4)alquiltio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, (C2-s)al-canoilo, (Ci-4)alquilsulfonilo ou sulfamoilo, R3 é hidrogénio, hidroxilo, (Ci-4)alquilo, (Cr4)alcoxilo, halogéneo, ciano, (C2-5)alcanoilo, carbamoilo, (Ci-4)alquilsulfoniloxilo ou trifluorometil-sulfoniloxilo, e R4 e R5, independentemente, são hidrogénio, (Cr4)alquilo, hidroxi(C2-4)al-quilo ou fenil(CrC4)alquilo, ou formam juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou piperazinilo, na forma de base livre ou na forma de sal, por adição de ácido.
  3. 3. Um composto da reivindicação 2 onde liliiVf1""'"™"3 -2- Ri e R2, independentemente, são hidrogénio, (Ci-4)alquilo, (Ci-4)alcoxilo, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, (C2-5)alcanoilo, (Ci-4)al-quiltio R3 é hidrogénio, hidroxilo, (Cr4)alquilo, (Cr4)alcoxilo, halogéneo, ciano, (C2-5)alcanoilo, carbamoilo, (Cr4)alquilsulfoniloxilo ou trifluorometil-sulfoniloxilo, e R4 e R5, independentemente, são hidrogénio, (Cr4)alquilo ou fenil(CrC4)al-quilo, ou formam juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou piperazinilo, na forma de base livre ou na forma de sal, por adição de ácido.
  4. 4. Um composto da reivindicação 2 seleccionado dos compostos com fórmula I, na forma opticamente activa ou forma racémica, onde: R, = 4-C1 R2 = H, R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me Rx = 4-C1, R2 = H, R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me, c\ X 11 tá R2 = H, R3 = OMe, R4 = Me, R5 - Me, R, = 2-C1, R2 = H, R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me, R, = 2-Me, R2 = H, R3 = OMe, R4 = Me, R5 - Me, R, = 2-OMe, R2 = H, R3 = OMe, R4 = Me, R5 - Me, 11 X R2 = H, r3=oh, R4 = Me, R5 = Me, R.=H, R2 = H, R3 = h, R4 = Me, R5 = Me, Ri = 4-Me, R2 = H, R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me, Ri = 4-CF3, r2=h, R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me, Rx = 2-C1, R2 = 4-C1, R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me, R,=2-F, R2-H, R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me, R, = 3-C1, R2 = H, R3 = OMe, R4 = Me, R5 - Me, Ri = 2-C1, R2 = H, R3 = OMe, R4 = Me, r5=h, -3- II a r2 = h, R3 = OMe, R4 + Rs — piperidino Rj = 2-C1, r2 = h, R3 = OMe, R4 + R5 = piperidino II a R2 = H, R3 = OMe, R4 = n-Pr R5 = n-Pr, R,=4-CF3, R2 = H, a 0 II m P4 R4 = Me, R5 - Me, Ri 2-Et, R2 = H, R3 = OMe, R4 = Me, R5 - Me, R, = 2-C1, R2 = H, a u II m R4 = Me, R5 = Me, R, = 2-C1, 1 11 R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me, Ri=2-F, R2 = 4-F, R3 - OMe, R4 = Me, R5 - Me, Ri = 2-OMe, R2 = 4-OMe, R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me, CN II 0? R2 = 3-F, R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me, R] = 2-OMe, R2 = 3-OMe, R3 = OMe, R4 = Me, R5 - Me, R, = 2-Me, R2 = 5-Me, R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me, R, = 2-C1, R2 = 3-C1, R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me, Ri = 2-F, R2 = 5-F, R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me, R, = 2-Me, R2 - 4-Me, R3 = OMe, R4 = Me, R5 = Me, Rj = 2-C1, R2 = H, R3 = CONH2, R4 = Me, R5 - Me, Ri = 4-CF3, R2 = h, R3 = OMe, R4 = Me, r5 = h, R, = 4-OMe, R2 = H, R3 = OMe, R4 = Me, R5 - Me, 11 1 R2 = H, R3 = OMe, R4 - Me, R5 - Me, R, = 4-CF3, R2 = h, R3 = OMe, R4 = Et-OH R5 = Me, e Ri = 4-CF3, R2 = H, r3=h, R4 = Me, R5 = Me, sendo Me metilo, Et etilo e Pr propilo, na forma de base livre ou sal por adição de ácido.
  5. 5. Um composto da reivindicação 2 que é (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-8-metoxi-N,N-dimetil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-naftalenamina, na forma de base livre ou sal, por adição de ácido. -4-
  6. 6. Um processo de produção de um composto com a fórmula I, tal como definido na reivindicação 2, na forma de base livre ou sal, por adição de ácido, pelo que um composto com a fórmula II, -4-
    onde R3, R4 e R5 estão definidos na reivindicação 2 e Hal é halogéneo, reage com um composto de fórmula III III R1 onde Ri e R2 são definidos de acordo com a reivindicação 2, e o composto resultante é recuperado na forma de base livre ou sal, por adição de ácido.
  7. 7. Um composto de qualquer das reivindicações 2 a 5 na forma de base livre ou sal farmaceuticamente aceitável, por adição de ácido, para usar como fármaco.
  8. 8. Um composto de qualquer das reivindicações 2 a 5 na forma de base livre ou sal farmaceuticamente aceitável, por adição de ácido, para usar no tratamento de epilepsia, acidente vascular cerebral e trauma cerebral ou espinal. -5-
  9. 9. A composição farmacêutica compreendida por um composto de qualquer das reivindicações de 2 a 5 na forma de base livre ou sal farmaceuticamente aceitável, por adição de ácido, em associação com um veículo farmacêutico ou diluente.
  10. 10. O uso do composto de qualquer reivindicação de 2 a 5 na forma de base livre ou sal farmaceuticamente aceitável, por adição de ácido, para a produção de um medicamento para o tratamento de epilepsia, acidente vascular cerebral e trauma cerebral ou espinal. Lisboa, 24 de Agosto de 2000 'l V JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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