PT85379B - Processo para a preparacao de derivados de amida e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a novos derivados de amida e, mais particularmente, a novos derivados de amida do ácido fenoxi-acético que os contêm um grupo (2-hidroxi-3-fenoxi)-amino, cujas amidas estimulam a termogénese nos animais de sangue quente e são utilizáveis, por exemplo no tratamento da obesidade e estados relacionados, tais como a obesidade dos diabetes do estado adulto. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas utilizáveis para administração dos derivados de amida da inven ção em animais de sangue quente, proporciona os processos para a preparação dos referidos derivados e a utilização dos referidos derivados no tratamento (e/ou preparação de medicamentos termogénicos para esse tratamentos) da obesidade e estados associados.
Na publicação Nr. 171760 da Patente Europeia est- 1 -
ao descritos diversos derivados fenólicos de amida do ácido fenoxi-acético, referidos como agentes ionotrópicos valiosos para o tratamento da doença cardíaca congestiva. Surpreendentemente descobriu-se agora (e é isto que constitui a base da presente invenção) que diveros novos derivados de amida de fórmula I a seguir descrita, os quais diferem dos compostos da técnica anterior por lhes faltar o grupo hidroxi fenólico, possuem propriedades termogénicas significativas em doses que provocam uma estimulação cardíaca relativamente fraca, subentendendo-se que a selectividade do efeito termogénico, é um requisito importante para o agente útil no tratamento de, por exemplo, obesidade e estados associados.
De acordo com a presente invenção proporciona-se um derivado de amida da fórmula I
2 em que R é hidrogénio ou fluor; R é fenilo suportando opcionalmente um substituinte halogéneo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluoro-metilo, ciano ou nitro, ciclo-al quilo (C3-C6), alquilo (C1-C4) em que o átomo de carbono ligado ao azoto de KR R suporta um dois hidrogénios, ou o
R é alquenilo (C3-C4), podendo qualquer dos dois últimos grupos suportar oncionalmente um substituinte hidroxi, car bamoilo, alcoxi (C1-C4), fenilo ou cloro fenilo; e R é
3 hidrogénio metilo ou etilo; ou R e R em conjunto formam polimetileno (C4-C7), em que uma unidade de metileno pode ser opcionalmente substituída por oxigénio ou enxofre situados à distância de pelo menos dois átomos de carbono em relação ao átomo de azoto de NR R , e em que duas unidades de metileno adjacentes podem opcionalmente ser substituídas por dois átomos de carbono de um anel de benzeno unido ao referido polimetileno (C4-C7), suportando opcioo
Z.
nalmente o próprio anel de benzeno referido um substituinte halogéneo, alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), trifluorometilo, ciano ou nitro; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Faz-se notar que os compostos de fórmula I contêm um ou vários átomos de a carbono assimétricos e podem existir como enantiómeros opticamente activos ou como racematos opticamente inactivos. A presente invenção engloba qualquer enantiómero racemato e/ou (quando estiverem presentes dois ou vários átomos de carbono assimétricos) diastereoisómero os quais possuem propriedades termogénicas nos animais de sangue quente, sendo bem conhecido na especialidade quimica o modo de preparar enantiómeros individuais, por exemple por resolução do racemato ou por sintese estereospecifica e o modo de determinar as propriedades termogénicas, utilizando por exemplo os ensaios normalizados adiante descritos
Geralmente o grupo -OCH2CO.NR R está localizado na posição meta ou para relativamente à cadeia lateral do oxil-etil-amino, sendo preferencial a posição para.
Ί
Uma significação preferencial para Rx é hidrogénio.
_2
Uma significação particular para κ , quando for alquilo (C1-C4) ou alquenilo (C3-C4) conforme atrás definido, é por exemplo, metilo,etilo, propilo, isopropilo, buti lo, isobutilo, alilo ou 2-metil-2-propenilo, suportando opcionalmente um substituinte escolhido entre hidroxi,carbamoilo, alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi ou etoxi), fenilo e cloro-fenilo (em particular o-cloro-fenilo).
Uma significação particular para R quando for fenilo é, por exemplo, fenilo insubstituído ou fenilo suportando um substituinte escolhido entre fluor, cloro, bromo, metoxi,etoxi, metilo, etilo, trifluoro-metilo, ciano e nitro.
O
Uma significação particular para quando for ciclo-alquilo (C3-C6) é por exemplo, ciclo-butilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
As significações especificas para os substituin— Hz — tes opcionais que podem estar presentes quando R2 é fenilo ou quando uma parte de R2 e R3 em conjunto forma uma fracção benzeno, conforme atrás descrito e definido, englobam por exemplo;
para o halogéneo: fluor, cloro e bromo;
para o alcoxi (C1-C4); metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi e para o alquilo (C1-C4): metilo, etilo, propilo, isopropilo e t-butilo.
Uma significação preferencial para R.3 é o hidrogénio, por exemplo.
Uma significação particular para R2 e R3 quando em conunto formam polimetileno (C4-C7), por exemplo, tetrametileno ou penta-metileno, e quando em conjunto formam polimetileno (C4-C/) em que uma unidade metileno é substituída por oxigénio ou enxofre é por exemplo, etileno-oxi-etileno ou etileno-tic-etileno.
As significações especificas para o grupo -NR2englobam, por exemplo, anilino, benzil-amino, alil-amino ciclo-hexil-amino, ciclo-pentil-amino, morfolino, pipericlino, pirrolidino, dimetil-amino, dietil-amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, isopropil-amino, butil-araino, iso butil-amino, (2-hidroxi-etil)-amino, (3-hidroxi-propil)-air.ino, (2-metoxi-etil)amino, indolin-l-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-2-ilo e 1,2,3,4-tetra-hidroquinol-l-ilo·
Um grupo preferencila de compostos de invenção engloba os compostos de fórmula I em que R1 é hidrogénio; o grupo NR2R3 é alquil (C1-C4)-amino (em que o alquilo (C1-C4) tem a definição anterior) (e especialmente metil -amino ou etil-amino), benzil-amino, piperidino, pirrolidino, alquenil (C1-C4)-amino morfolino ou 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-2-ilo; e os grupos -GCHO.CO.NR2R3 e -C.CH2 CH2.NH- estão dispostos segundo uma ligação para ; em conjunto com os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo mais preferencial de compostos engloba os compostos de fórmula I em que R1 é hidrogénio; o grupo -NR2R3 é metil-amino, etil-amino, propil-amino, isopro pil-amino, (2-hidroxi-etil)amino, (3-hidroxi-propil)-amino (2-metoxi-etil-)amino, (3-metoxi-propil)-amino ou 1,2,3,4tetra-hidro-isoquinol-2-ilo; e os grupos -OCI-Ig.CO.MR2R3 e -C.CH2CH2.NH- estão dispostos segundo uma ligação para-; em conjunto com os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula 1 tipicos apresentam-se nos Exemplos que se seguem. Os compostos de interesse particular sao so dos Exemplos 1,2,5,7,16,19 e 21, os quais se apresentam em conjunto com os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis corno aspectos adicional da pre sente invenção.
Os compostos de fórmula I são alcalinos e podem isolar-se e utilizar-se na forma de base livre ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os exem pios particulares de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, englobam por, exemplo, os sais com ácidos inôrganicos tais como os halogenidratos (especialmente os cloridratos ou os bromidratos), sulfatos e fos fatos, e sais com ácidos orgânicos tais como os sussinatos, citratos, lac tatos, tartratos, oxalatos e sais derivados de tresinas poliméricas ácidas, tais como a forma de ácido livre de polistireno sulfonatado.
Os novos compostos de fórmula I podem obter-se por processos convencionais da quimica orgânica bem conheci dos na especialidade de preparação de compostos estruturalmente análogos, por exemplo conforme referidos na Patente do Reino Unido com o número de série 1 455 116. Proporcionam-se tais processos como um aspecto adicional da invenção e ilustram-se pelos procedimentos seguintes em que Rl, R2 e R3 possuem qualquer das significações atrás definidas: (a) Faz-se reagir um ester da fórmula II em que R4 é aleoxi (C1-C6), fenoxi ou benziloxi com uma amina da fórmula HITR2R3
Uma significação particularmente adequada para
R é, por exemplo, metoxi ou etoxi.
processo decorre geralmente num diluente ou solvente inerte adequado, por exemplo, um alcanol (C1-C4) tal como o metanol ou etanol, e a uma temperatura compreen dida por exemplo, 02c e 6O2C, oricionalmente num recipiente de pressão quando se utiliza uma amina volátil tal como a metil-amina. Utiliza-se convenientemente a amina de fórmula HNR2R3 em excesso.
Os esteres de partida necessários podem obter-se fazendo reagir um derivado de fenol da fórmula III com um agente de alquilação X.GH2.CO.R4 em que X é um grupo removível adequado por exemplo, cloro, bromo ou iodo, e R4 tem a significação anterior, na presença de uma base, por exemplo conforme descrito nos Exemplos que se seguem. Faz-se notar que este procedimento é análogo ao do processo (b) seguinte e que de um modo geral se podem utilizar condições de reacção e bases semelhantes.
(b) Faz-se reagir um derivado de fenol da fórmula III
com um agente de alquilação da fórmula X.CH2.CO.NR2R3 em em que X é um grupo removível adequado, por exemplo, um grupo cloro, bromo, iodo, metano-sulfoniloxi ou g-tolueno-sulfonuloxi.
processo decorre convenientemente na presença de uma base externa, por exemplo uma base o inorgânica tal como um carbonato ou acetato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio ou acetato de sódio), ou de um hidreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de sódio) a uma temperatura compreendida entre 10 e 12O2C, por exemplo· Pode utilizar-se convenientemente um solvente ou diluente adequado, por exemplo acetona, metilyetíl-cetona, propan-2-ol, 1,2-dimetoxi-etano ou eter t-butil-metilico. No sentido de minorar as reacçoes secundárias, também se pode efectuar o processo fazendo a reacção prévia do fenol de fórmula III com uma base adequada para proporcionar o sal correspondente que depois se adiciona ao agente de alquilação da fórmula X.CH2.CC.NR2R3.
Os materiais de partida derivados de fenol de fórmula III podem obter-se por procedimentos convencionais da química orgânica. Assim, por exemplo, podem obter-se por reacção de um fenol de fórmula IV.
com um epóxido da fórmula V
num diluente ou solvente adequado, por exemplo um álcool tal como o etanol ou o propan-2-ol, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, ÍC^C e ll^C e convenientemenpróxima do ponto de ebulição da mistura der reacção· Gs epó xidos de fórmula V são conhecidos de per si mas podem preparar-se por reacção do fenol ou o -fluoro-fenol com o epicloridrina ou epifcromidrina na presença de uma base adequada tal como um óxido de metal alcalino, piperidina, morfoli· na ou N-metil-morfolino, num solvente ou diluente adequado tal como o metanol, etanol ou propan-2-ol, convenientemente próximo do ponto de ebulição da mistura de reacção.
Em geral, é preferível fazer reagir o epóxido de fórmula V com o derivado protegido de fenol de fórmula
Tf·»-
VI
Q
HNrCH2CH2O
em que Q é um grupo de protecção adequado, tal como o benzil.
Neste caso, a seguir à reacção dos compostos
V e VI, remove-se o grupo de protecção, por exemplo, no caso do benzilo por hidrogenólise, utilizando por exemplo hidrogenação a uma pressão compreendida entre, por exemplo
6 e 30 bar (3 x 10 e 3 x 10 Pascal) na presença de um catalisador paladio em carvão num diluente ou solvente inerte, por exemplo, um alcanol (C1-C4) (tal como o metanol etanol ou o álcool t-butilico) ou um ácido alcanoico (ClC4) (tal como o ácido acético) e a uma temperatura de, por exemplo 20-8C2C.
Deve subtendencler-se que os epóxidos de fórmula V se podem utilizar nas suas formas racémicas ou enantioméricas.
(C) Faz-se reagir um derivado de amina de fórmula VI
com um epóxido de fórmula V,
Faz-se notar que esta reacção é uma modificação do procedimento atrás descrito para a preparação dos materiais de partida da fórmula III e que por isso, se podem utilizar condições de reacção geralmente semelhantes.
Os derivados de amina de partida de fórmula
VII podem preparar-se a partir dos correpondentes fenois de fórmula IV fazendo reagir um composto da fórmula Χ.0Η2Λ CONR2R3 conforme atrás descrito, utilizando condições de reacção análogas às descritas no anterior processo da alínea (b)
(d) Faz-se a desprtotecção de um derivado de fórmula VIII desprotegido
cch2co.nr2r3 em que Q é um grupo de protecção adequado.
Um grupo de protecção adequado é, um grupo hidrogenolizável como o benzilo, 4-metoxi-benzilo ou 3,4-dimetoxi-benzilo, o qual se possa remover por exemplo por hidrogenação utilizando condições semelhantes às anteriormente definidas para a preparação dos materiais de partida do processo (b).
Pode utilizar-se hidrogénio a uma pressão de,
6 por exemplo, 3 a 30 bar ( 2 x 10 a 3 x 1C ) Pascal a uma temperatura geralmente compreendida entre 2G2C e 802C.
Os derivados de fórmula VIII protegidos podem obter-se utilizando os processos (b) ou (c) com materiais de partida adequados nos quais o grupo amino está protegido com um grupo de protecção adequado. Quando Q é benzilo os correspondentes materiais de partida benzilados análogos aos da fórmula VII podem obter-se convenientemente, por exemplo, por alquilação redutiva dos compostos de fórmula VII com benzaldeido na presença de boridreto de sódio na presença de um solvente ou diluente tal como o metanol a uma temperatura entre G2C e 252c.
Seguidamente, quando é necessário um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, faz-se reagir o composto de fórmula I na forma de base livre com o ácido apropriado utilizando um procedimento convencional. Por exemplo, quando é necessário um sal de ácido halidrico, pode obter-se convenientemente por hidrogenação da base livre em conjunto com a quantidade estequiométrica do haloeeneto de benzilo correspondente.
Seguidamente, quando é necessário um enantiómero, pode fazer-se a resolução do racemato correspondente por exemplo por reacção com um ácido adequado opticamente
activo utilizando um procedimento convencional. Era alternativa, pode efectuar-se um dos processos anteriores utilizan do um material de partida opticamente activo.
conforme já referido, os compostos de fórmula I possuem propriedades termogénicas e são uteis para o tratamento da olesidade e/ou doenças associadas à disfunção metabólica, tais como os diabetes mellitus” especialmente do estado adulto.
Em adição, em alguns casos, os compostos de fór mula I podem ser valiosos para modificar a composição estru tural do corpo por exemplo, aumentando o catabolismo da gordura em animais para produção de carne, tais como bovinos, suinos, carneiros, cabras e/ou coelhos.
Os efeitos termoçénicos dos compostos de fórmula I podem demonstrar-se utilizando um ou vários dos ensaios normalizados seguintes:
(a) Faz-se a adaptação de ratazanas ao frio colocando-as num ambiente frio (42C) durante 10 dias no sentido de aumentar a sua capacidade para a termogénese- Depois transferem-se para um ambiente termicamente neutro (292C). Decorridas três horas mede-se a temperatura da zona central para se estabelecer uma leitura padrão e administra-se o composto de ensaios subcutâneo ou oralmente como solução ou suspensão em cloreto de sódio aquoso a 0,45 % p/v, e Polisorbato 80 a 0,25% p/v.
Decorrida uma hora mede-se novamente a temperatura da zona central. Neste ensaio, considera-se significativamente activa um composto que provoque um aumento estatiscamente significativo da temperatura da zona central de aproximadamen te 0,32C (ou superior) para uma dose subcutânea de 15 mg/Kg (ou inferior).
Este ensaio serve de modelo para a diminuição de termogénese que ocorre durante a fase de dieta.
(b) Faz-se a adpatação de ratazanas ao frio a 42C durante 4 dias para aumentar a sua capacidade para a termogénese.
Depois transferem-se para um ambiente quente a 232C durante 2 dias. No dia seguinte administra-se-lhe subcutânea ou oralmente um composto de ensaio conforme descrito em (a). Sacrificam-se os animais decorridas uma hora e remove-se a cobertura do tecido adiposo castanho interescapular (BAT). Prepara-se mitocondria de EAT por centrifugação diferencial e determina-se a ligação GDP (Holloway e outros, International Journal of Obesity), 1984, 8, 295) como medida da activação termogénica. Cada ensaio engloba um grupo de controle que é doseado simplesmente com a solução/suspensão veicular e um grupo de controlo positivo que é doseado com isoprenalina (na forma de sulfato) a 1 mg)kg. Os compostos de ensaio administram-se correntemente em doses de 0,1; 0,3; 1,0; 3,0; e 10 mg/kg e os resultados exprimem-se em termos do efeito na ligação GDP produzida pela isoprenalina. A partir destes resultadee calcula-se uma dose (ED50) necessária para produzir 50% do efeito da isoprenalina, por análise de regressão linear Os compostos consideram-se activos neste ensaio se provocarem uma elevação significativa na ligação GDT quando comparados com os grupos de controle. Este ensaio serve para indicar que os efeitos termogéncios observados no ensaio (a) são de origem indirecta através de um aumento no efeito EAT em vez de serem por qualquer mecanismo tóxi co ou não especifico.
(c) Faz-se a adaptação das ratazanas a um ambi ente termicamente neutro (292C) durante 2 semanas no sen tido de diminuir a sua capacidade para BAT induzido por termogénese sem calafrio. Durante os 3 dias finais os animais foram treinados para utilizar um aparelho de medida do ritmo cardiaco, não agressivamente, através de eléctrodos colocados nas patas ligados a um integrador ECG que proporciona uma leitura continua do ritmo cardiaco. Administra-se substâneamente um composto de ensaio corresponden te ao valor ED^^ determinado no ensaio (1), e verifica-se o ritmo cardiaco 15-30 minutos após se ter doseado. Depois repete-se o procedimento em testes subquentes utilizando múltiplos crescentes do valor EDs0 Determinado no ensaio
(d) até que o ritmo cardíaco (RC) atinja ou ultrapasse os 500 batimentos por minuto, permitindo calcular a dose necessária para produzir um ritmo cardíaco de 500 batimentos por minuto (dose DgOO):
A proporção entre e EDgQ no ensai° (&) pode ser definida como índice de selectividade (IS) e proporciona uma medida da selectividade do composto para o BAT como contra posição ao sistema cardiovascular* Considera-se que os compostos têm selectividade significativa quando IS>1» Os compostos não selectivos têm IS<1 (por exemplo isoprenalina =0,06).
(d) Fez-se a adaptação de ratazanas ao frio a 42c durante quatro dias para aumentar a sua capacidade para a termogénese. Depois transferiram-se para um ambiente temperado a 232c durante 2 dias. No dia seguinte determinou-se a taxa metabólica basal dos animais utilizando um aparelho de consumo de oxigénio em circuito fechado do tipo descrito por Arundel e outros,., 1984, J. Appl, Physíol. Respirat. Environ. Exercise Physiol., 1984, 57 (5) 1591-1593.
Depois dosearam-se as ratazanas (oral ou subcutâneamente) com o composto de ensaio na proporção aproximada de 10 mg/Kg na forma de uma solução ou suspensão em cloreto de sódio aquosos a 0,45% pv, e polisorbato 30 a 0,25% p/v.
Depois determinou-se a taxa metabólica durante pelo menos uma hora após o doseamento. Neste ensaio considera-se que os compostos são activos se originam um aumento significativo na taxa metabólica quando comparada com a dos animais de controlo (teste T de Student: p<x-G, 5) doseado apenas com o veiculo de solução ou suspensão.
Nos ensaios anteriores, os compostos de fórmula I produzem em geral efeitos do tipo seguinte sem produzir toxidade manifesta:
ensaio (a): aumento da temperatura da zona central de aproximadamente C,52c (ou superior) após dosagem subscutânea <fl5 mg/Kg;
ensaio (b): ΕΟ^θ subcutâneo para ligação GDP em 1 mitocôndria BAT de 0,01-10 mg/Kg e ensaio (c) apresenta um IS^.50
A título de ilustração, o composto descrito no exemplo 1 seguinte, produziu os seguintes efeitos nos testes anteriores:
(a) 2,252C numa dose subsutânea de 10 mg/kg;
(b) EDg0 subcutâneo; 0,133 mg/kg; ΕΌ,-θ oral: 1,18 mg/kg;
(c) D5OO:>13,3 mg /kg (subcutâneo); IS^lOO (subcutâneo);
IS>50 (oral).
Em contraste, o composto conhecido estruturalmente relacionado N-metil-2-g-(2-/(2-hidroxi-3-/p-hidroxifenoxi/-propil)amino/etoxi-fenoxi-acetamida, descrito no Exemplo 2 do Pedido de Patente Europeia com a publicação nr 171760, produziu um aumento de temperatura de 1,249C no ensaio (a) e não apresentou actividade significativa no ensaio (b), mas produziu um aumento acentuado do ritmo cardiaco.
Quando utilizado para produzir efeitos termo génicos nos aniraais mais de sangue quente incluindo o homem, administrar-se-á um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável quando apropriado, de modo que a dose geralmente compreendida entre 0,002-20 mg/kg, e preferencialmente entre 0,02-10 mg/kg, diariamente numa dose única ou dividido em várias doses conforme necessário Contudo, faz-se notar aos especialistas na matéria que a dosagem poderá variar necessáriamente conforme apropriado dependendo da gravidade do estado sob tratamentos e da ida de e do sexo do paciente de acordo com os princípios médicos conhcidos.
Os compostos de fórmula I utilizar-se-ão geralmente para efeitos médicos (ou veterinários) na forma de composições que englobam como ingrediente activo um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (ou aceitável em veterinária quando apropriado, em conjunto com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável (ou aceitável em veterinária). Tais composições estão incluidas na invenção e adaptar-se-ão tipicamente para administração oral (englobamdo pastilhas cápsulas, pilulas, pós, soluções suspensões e semelhantes) ou administração parenteral (englobando soluções, suspensões e emulsões esterilizados).
Geralmente são preferenciais as composições adaptadas para administração oral.
As composições podem obter-se utilizando excipientes normalizados e procedimentos bem conhecidos na especialidade. Uma forma de dosagem unitária tal como uma pastilha ou cápsula, conterá normalmente, por exemplo, 0,1-250 mg de ingrediente activo. As composições também podem conter outros ingredientes activos conhecidos para utilização no tratamento da obesidade e estados associados, por exemplo, supressores de apetite, vitaminas e agentes hipoglicémicos.
Ilustrar-se-á agora a invenção com os exemplos seguintes, nos quais, salvo quando esisecifiçado de outro modo;
a) efectuaram-se todas as operações à temperatura ambiente isto é, a uma temperatura compreendida entre 18-262C;
(b) as evaporações efectuaram-se sob pressão reduzida num evaporador rotativo;
(c) a cromatografia efectuou-se num equipamento r.erck Kieselgel (Art 7734) que se pode obter em E Aerck, Darmstadt, Republica Federal da Alemanha;
d) Apresentam-se as quantidades produzidas como ilustração apenas não devendo ser consideradas como o máximo atingivel com a cuidadosa aplicação do processo;
e) os espectros de ressonância magnética nuclear (RAN) determinaram-se a 2CG KHz em d6-Dl.:SG como solvente utilizando tetra-metil-silano (TAS) como padrão interno e exprimem-se em valores delta (partes por milhão) para os protões relativamente ao TAS, utilizando as abreviaturas convencionais para descrever os tipos de sinal; e
f) todos os produtos finais cristalinos apresentaram microanálises espectros ΊΙΑ: satisfatórios.
Exemplo 1
Deixou-se repousar à temperatura ambiente, durante três horas,uma. mistura cie 2-p-(2-/(2-hidroxi-3fenoxi-propil)amino/etoxi)fenoxi-acetato de metilo (0,38
g) em metanol (20 ml) e uma solução de 33% de metil-amina p/v em metanol (10 ml). Evaporou-se o solvente e cristalizou-se o residuo a partir de acetato de etilo para proporcionar N-metil-2-ρ-(2/(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino etoxi)fenoxi-acetamida (0,24 g), p.f. 1152C; micro-análise: encontrado C,63.9; H, 7.0; N,7,3% teorico para. C2qH26H2_ 05: C,64.2; H,7.0; F,7,5%; Ρ1.Π: 1,84 (br s, 1H, HH); 2.68 (m, 5H, CH(GH) .CH2NH+1IHCH3); 2,86(t, 2Ι-Ϊ, NHCH9CH9G); 3.90 (m, 5H, 0CH2CH(0H) + (OCH2CH2); 4,38 (S, 2H 0¾ )CC); 4.80 (Ir s, 1H, OH); 6.80-7.00 (m,7 aromático H); 7.25 (m, 2 aromático H); 7.80 (Ir s, 1H, CO.NH).
O material de partida obteve-se do modo seguinte:
Agitou-se ao refluxo em acetona seca (50 ml), durante 24 horas, uma mistura de Π- benzil-N-(2-p-hidroxifenoxi-etil-2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amina (4,0 g), bromo-acetato de metilo (1,56 g), carbonato de potássio anidro (1,7 g) e iodeto de potássio (0,05 g) .
Arrefeceu-se a mistura de reacção, removeu-se o sólido por filtracção e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o residuo de 2-p-(2-/N-benzil-2-hidroxi-3-fenoxipropil) -amino/etoxi ) fenoxi-acetato de metilo em metanol (9C ml) e em ácido acéticc (30 ml).
Hidrogenou-se a solução obtida na presença de paládio cm carvão a 10% p/p (0,4 g) a uma pressão de aprox. 20 bar (2. x 10 rascai) e a 6C2C durante 48 horas, krrefeceu-se a mistura, removeu-se o sólido por filtração e evaporou-se o solvente. 0 óleo residual dissolveu-se em metanol e tratou-se com uma solução de éter saturado com ácido clorídrico. 0 precipitado sólido cristalizou-se duas vezes a partir de metanol para proporcionar cloridrato de 2- p-(2-/(2-hiãroxi-3-fenoxi-propil)amino/etoxi)fenoxi-acctato de metilo, 0,22 g, p.f. 1702C; micro-análise;
encontrado C, 58,2; H, 6.3; N, 3,6; Cl, 8,8% teórico para C2OH26NC1C6: C/ 58,3? H'6·3' K' 3·4'* c1' 8'6% a®: 3.03 (dd 1H, CHCH2NH), 3.26 (dd, 1H, CHCr^NH), 3.36 (t, 2H, NHCH2CM9) 4.74 (s,2H, CCH2CO), 6.S-7.O5 (m, 7 aromático H), 7.31 (m, 2 aromático H).
Repartiu-se o cloridrato (1,9 g) entre uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio a 5% p/v (50 ml) e dicloro-metano (50 ml). Secou-se a camada orgânica (hgSO^) e evaporou-se o solvente.
sólido residual cristalizou a partir de metanol para proporcionar 2-g-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino/ -etoxi)fenoxi-acetato de metilo (1,67 g), p.f. 116-1182C.
derivado de propil de partida obteve-se do modo seguinte:
(a) Arrefeceu-se com gelo uma mistura agitada de 2-(p-hidro xi)etil-amina (4,0 g) e benzalcleido (5,0 g) em metanol (50 ml) e adicionaram-se porções de fcoridreto de sódio (2,0 g) durante uma hora. Depois, de se agitar durante mais 18 horas evaporou-se o solvente. Repartiu-se o residuo entre ácido clorídrico 2ií (200 ml) e acetato cie etilo (1CG ml).
Separou-se a camada ácida, alcalinizou-se com carbonato de potássio e extraiu-se com acetato de etilo, secaram-se os extractos (^g SC4) e evaporou-se. G óleo resi dual dissolveu-se em acetato de etilo e fez-se passar através da solução áciuo clorídrico ceco até se nao precipitar mais sólido. Recolheu-se o precipitado e recristalizou-se a partir de metanol e de acetato de etilo para proporcionar cloridrato de N-benzil-2-(p-hidroxi-fenoxi)etil-amina (2,3 g), p.f. 182-1842C.
b) agitou-se cloridrato de N-benzil-2-(p-hidroxi-fenoxi)etál -amina (3,5 g) com uma solução de hidróxido de sódio lií (20 ml) e licloro-metano (20 ml). Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água (10 ml). Secou-se (KgSO4) e evaporou-se o solvente para proporcionar N-benzil-2-(p-hiciroxifenoxi)etil-amina na forma de um óleo.
(c) Aqueceu-se ao refluxo durante 72 horas uma raistura de N-benzil-2-(p-hidroxi-fenoxi)-etil-amina (2,5 g) e 1,2 -e poxi-3-fenoxi-propano(1,54 g) em propan-2-ol (5C ml)» Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar N-benzil -N-(2-p-hidroxi-fenoxi-etil)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amina na forma de um óleo que se apresentou essencialmente puro conforme indicado por cromatografia de camada fina (TLC) /utilizando lâminas de silica e 5% de metanol em dicloro-me tano como eluente/ e utilizou-se sem purificação.
§ O cloridrato de N-benzil-2-(g-hidroxi-fenil)-etil-amina de partida também se pode obter do modo seguinte:
Aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas uma mistura de g-(2-bromo-etoxi)fenol(2,2 g) de benzil-amina (l,7g ) e de trietil-amina (1,01 g) em etanol (30 ml). Evaporou-se o solvente e rei^artiu-se o residuo entre ácido cloridri· co 2k (100 ml) e acetato de etilo (50 ml). Separou-se a camada ácida, alcalinizou-se com carbonato de potássio e depois extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos (LgSO^) e evapororam-se os solventes. Dissolveu-se o 6leo residual em acetato de etilo. Depois fez-se passar ácido clorídrico seco pela solução até não se precipitar mais sólido. Recolheu-se o sólido por filtração e recristalizou-se a partir de uma mistura de metanol e de acetato de etilo para proporcionar cloridrato de N-benzil-2-(g-hidroxifenoxi)etil-amina, 0,9 g p.f. 182-1842C.
Exemplo 2
Pode repetir-se o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando a forma enantiomérica (-)- do 2-p-(2-/(2hidroxi-3-fenoxi-propil)amino/etoxi)-fenoxi-acetato de metilo (Z) (O,66g) para se obter a correspodente forma optica mente activa de N-metil -2-g-(2-/(2-hidroxi-3-fenoxi-propil )amino/etoxi)fenoxi-acetainida (0,50 g), p.f. 114-1162C. 25/X/D=-8.12(c=O.97, etanol).
material de partida (Z) obtem-se do modo segui nte:
Evaporou-se por ebulição uma mistura de 2-p-(2-/ (2-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino/etoxi)-fénoxi-acetato de
metilo (0,92 g), de mono-hidrato do ácido (-)-di-p-toluoiltartárico (0,991 g) em metanol (15 ml), para proporcionar um volume final de 5 ml.
Adicionou-se acetato de metilo (10 ml) e concentrou-se novamente a mistura até se obter um volume de 5 ml. Repetiu-se este tratamento mais uma vez. Deixou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Recolheu-se o sólido que se formou e cristalizou a partir de metanol e de acetato de metilo para proporcionar (-)-di-p-toluil-tartrato de 2-p-(2-/-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino/etoxi)-fenoxi-acetato de (-)-metilo (O,337g); p.f. 146-1482C; 25/&/θ -80.32 (C=0.97; metanol).
Repartiu-se o (-)-di-p-toluoil-tartrato de 2-g(2-/(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-amino/etoxi)-fenoxi-acetato de (-)-metilo(0,33 g) entre uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio a 5% p/v (10 ml) e dicloro-metano (10 ml). Separou-se a camada orgânica, secou-se (jfgSO^) e evaporou-se o solvente.
Dissolveu-se o sólido residual , (C,148 g), pf
114-1162C, /&Z/D= -7.82 (c=0.97; dicloro-metano)em acetato de metilo. Fez-se passar ácido clorídrico gasoso através da solução até não se precipitar mais sólido.
Recolheu-se o precipitado e cristalizou-se a partir de metanol e de acetato de metilo para proporcionar cloridrato de 2-p-(2-/(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino/etoxi ) f enoxi-acetato de (-)-metilo (0,092 g), p.f. 156-15720 2°/o</D=-12.12 (C=l .0; metanol).
Exemplo 3-16
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1(mas utilizando a amina apropriada da fórmula H.NR2R3 eefectuando a reacção até ficar completamente realizada conforme verificado por análise cromatografia de camada fina /TLC/ em sílica), obtiveram-se os seguintes compostos de formula IX com rendimentos compreendidos entre 60 e 90%, isolados quer na forma de base livre quer na forma de sal cloridrato ou oxalato por reacção de base livre
com ácido clorídrico etéreo ou ácido oxálico e recristalização a partir dos solventes indicados:
P (Ú H (D
X
H ra o -p o ρ •H
M r—i
O r—3
O ra ,'ieOH=metanol ileuAc= acetato de metilo i:,tC..c= acetato de etilo
ester de partida do exemplo 4 obteve-se do modo seguinte:
Agitou-se ao refluxo uma mistura de resorcinol (88 g) de 1,2-dibromo-etano (18G g) e de hidróxido de potássio (44,8 g) em metanol (600 ml) durante 24 horas, arrefeceu-se a mistura de reacção. 0 sólido residual removeu-se por filtração e evaporou-se o filtrado para proporcionar 3-(2-bromo-etoxi)-fenol na forma tou essencialmente puro conforme do lâminas de silica e metanol a de um óleo que se apresenindicado por TLC /utilizan 10% em dicloro-metano v/v como eluente/ e utilizou-se sem purificação.
(ii) Agitou-se ao refluxo uma mistura de 3—(2— bromo-etoxi)fenol (40 nol (800 ml), durante
g) e de benzil-amina (39,2 g) em eta18 horas. Arrefeceu-se a mistura de o solvente. Dissolveu-se o óleo (2G0 ml). Lavou-se a solução reacçao e evaporou-se dual em acetato de etilo ácido clorídrico 2x. (10G ml). Alcalinisou-se a camada sa com carbonato de potássio sólido e extraiu-se com < (2 x 100 ml). Lavaram-se os extractos água (50 ml) e depois com uma solução salina (50 ml) etérea seca tratou-se cloridrico. 0 sólido sucessivamente resicom . aquoéter com e depois secaram-se (ifgSO^). k solução com uma solução saturada com ácido que se precipitou cristalizou duas vezes a partir de um mistura de metanol/acetato de etilo para proporcionar c drato de N-benzil-2-(m-hidroxi-fenoxi)-etil-amina (19,2
4.1
p.f. 148-1492C;
RfxN: 3.2 (t, 2H, CH2NH), 4.22 (s + t, 4H, CH2C, HCH2Ph), 4 (m, 3 aromático,II), 7.1 (t, 1 aromático H), 7.3-7.8 (m, aromático H).
(iii) Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de cloridrato de N-benzil -2-(m-hidroxi-fenoxi)-etil-amina (2,79 g) de 1,2-epoxi-3-fenoxi-propano (1,5 g) e de carbonato de potássio anidro (2,0 c) em propan-2-ol durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e evaporou-se o solvente para proporcionar N-benzil-N-(2-m-hidroxi-fenoxi-etil)-2-hid.roxi-3-f enoxi-oropil-amina na forma de um óleo, o qual se apresentou essencialmente puro conforme indicado por TLC
/utilizando lâminas de silica e 5% de metanol em dicloro como eluente/e utilizou-se sem purificação.
(iv) Fez-se reagir N-benzil-N-(2-m-hidroxi-fenoxi-etil)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amina (1,6 g) com bromo-acetato de metilo (0,5 g) de carbonato de potássio anidro (0,6 g) e de iodeto de potássio (0,05 g) em acetona (SG ml), utilizando um procedimento ao descrito para o ester de partida do Exemplo 1 e com isolamento intermédio de 2-m-(2-/N-benzil-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino/etoxi-fenoxi-acetato de metilo (l,lg). Obteve-se cloridrato de 2-m-(2-/(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino/-etoxi)fenoxi-acetato de metilo (0,35 g), p.f. 164-1672C;
micro-análise, encontrado: C,58.C; H, 6.5;N, 3.3;Cl, 8, 7% teori. co para C2OH26NC1O6; C,58.3; H,6.4;N3.4; CL,8,6% PJIH:3.1 (dd 1H; CHCH2NH), 3.25 (DD, IHjCHCH^H), 3.4 (t, 2H, NHCH2CH2);
3.7 (s, 3H, CO2CH3); 3.9-4.1 (m, 2H, CCH2CH), 4.2r4.4 (m,3H, OCH^CHOH-),4.78 (s, 2H; GCH2CO) 5.98 (d,lH, CHOH), 6.5-6.7 (m, 3 aromático H), 6,9-7.0 (m,3 aromático H), 7.1-7.4 (ra, 3 aromático H), 9.1 (s, 2H, NH2 +),
Exemplos 17-18
Utilizando um procedimento semelhante ao descri tos nos Exemplos 3-16, mas partindo de 2-g-(2-/(3-o-fluorofenoxi-2-hidroxi-propil)amino/etoxi)-fenoxi-acetato de metilo, obtiveram-se com rendimentos de 80-90%: aproximadamente; (Exemplo 17): N-metil-2-p-(2-/(3-c-fluoro-fenoxi-2-hidroxi-propil)amino/etoxi)-fenoxi-acetamina na forma do seu sal cloridrato, p.f. 168-1699C (recristalizou-se a aprtir de metanol/acetato de etilo); e (Exemplo 18); N-piperidino -2-£~(2-/(3-o-fluoro-fenoxi-2-hidroxi-propil)amino/etoxi)fenoxi-acetamida na forma do seu sal cloridrato, p.f. 144-1462C (recristalizou a partir de eter/metanol).
ester metílico de partida necessário obteve-se do modo seguinte;
* (i) Aç[ueceu-se ao refluxo uma mistura de clori- • drato de N-benzil-2-(p-hidroxi-fenoxi)-etil-amina (ver Exem21
pio 1) (5,6 g), de 1,2-epoxi-3-o~fluoro-fenoxi-propano (3,6 g) e de carbonato de potássio anidro (2,7 g) em propan-2-ol (100 ml) durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, removeu-se o sólido por filtração e evaporou-se o solvente do filtrado.
Purificou-se o óleo por cromatografia cm silica eluindo com 1% de metanol em dicloro-metano v/v para proporcionar N-benzil-N-(2-r)-hidroxi-fenoxi-etil)-3-o- fluo ro-fenoxi-2-hidroxi-propilamina na forma de um óleo incolor;
RMN: 2.27-3.15 (m, 4H, CH2NCH2),
• ϋ
-4.2 (m, 5H, 0CH2.CH0H, O-F-Ph.0CH2)
6.8-7.1 (m, 4H aromáticos), 7.3 (m, (dd, 2H, MCH2Ph),3.9 , 6.7 (s,4H aromáticos) 5H, CH2Ph).
(ii) Agitou-se ao refluxo uma mistura de N-ben zil-N-(2-£-hidroxi-fenoxi-etil)-3-o-fluoro-fenoxi-2-hidroxi propil-amina (5,4 g), de bromo-acetato de metilo (2,0 g), de carbonato de potássio anidro (1,79 g) e de iodeto de potássio (0,05 g), em acetona seca (80 ml) durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, removeu-se o sólido por filtração e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o residuo em dicloro-metano (40 ml) e lavou-se sucessivamente com uma solução de bicarbonato de sódio a 1C% p/v (20 ml) e água (20 ml), depois secou-se (ligSOÁ) e removeu-se o solvente por evaporação.
óleo obtido (6,18 g) purificou-se por cromatografia em silica, eluindo com 1% de metanol em dicloro-me tano v/v para proporcionar 2-p-(2-/I;-benzil-(3-o-fluoro-fenoxi-2-hidroxi-propil)amino/etoxi)fenoxi-acetato de metilo na forma de um óleo incolor. Dissolveu-se este em metanol (100 ml) e agitou-se com carvão descolorante (lg) durante 1 hora. Removeu-se o carvão por filtração e hidrogenou-se o filtrado na presença de cloreto de benzilo (0,71 g) e de paládio em carvão a 10% p/p durante 2 horas à pressão atmosférica. Removeu-se o catalizador por filtração e evaporouse o solvente do filtrado. 0 sólido residual cristalizou duas vezes a partir de uma mistura de metanol e de eter a— nidro para proporcionar cloridrato de 2-g-(2-/3-o-fluoro-fenoxi-2-hidroxi-propil)amino/etoxi)fenoxi-acetato de metilo
(0,55 g) o.f. 12O-1222C; micro-análise, encontrado:C,55,7; H,5.9;N,3.2; Cl, 8.3% teórico para C2OH25NC1FG6; C,55.9; H, 5.9; N,3.3; Cl, 8.2%; RMN: 3.1 (dd,lH, CHCH2KH), 3.27 (m, sob opico HOD, 1H, CH.CH2NH), 3.41 (t,2H, NHCH2CH2), 3.68 (S,3H), CO2CH3), 4.05 (d,2H, GCH2CH), 4.25 (d+m, 3rf, GCH2, CHOH), 4.71, (s, 2H, iC:?CC), 5.93 (d, 1H,CHCH), 6.8-7.0 (m,5H aromáticos), 7.1-7.3 (m,3H aromáticos), 9.12 (largura s, 2H, NH2 +).
Exemplo 19
Utilizando um procedimento semelhante ao descri to no Exemplo 2, converteu-se o fenoxi-acetato enantioméri co (-)—(Z) (0,6 g) em N-(2-hidroxi-etil)-2-£-(2-/(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino/etoxi)-fenoxi-acetamida (0,32 g), p.f. 111-1132C, ^^/^/=-7,12 (C=0.99; etanol) utilizando etanol-amina em vez de metil-amina
Exemplo 20-27
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1 (mas utilizando a amina apropriada da
3 fórmula H.NR R e efectuando a reacção até ficar completamente realizada conforme verificado por análise TLC em sílica), obtiveram-se os compostos seguintes de Fórmula IX ( o substituinte -CCH^CO.ImR R localizado na posição 4 do anel X) com rendimentos de 55 a 85%, isolados como bases livres e após recristalização a partir dos solventes indicados:
3
Exemplo R R N- pf Solvente para (SC) Recristalização
| 20 | etil-amino | 104-105 | EtOAc |
| 21 | alil-amino | 97-98 | EtOAc |
| 22 | 2-fenil-etil-amino | 134-135 | meOH |
| 23 | 4-cloro-benzil-amino | 126-127 | MeOH |
| 24 | 3-hidroxi-propil-amino | 103-104 | JúeOH/EtOAc |
| 25 | 3-metoxi-propil-amino | 88-89 | EtOAc |
| 26 | (carbamoil-metil-amino | 208-209 | xceGIi |
1-fenil-etil-amino 132-133
EtOAc
Exemplo 28 adicionou-se hidreto de sódio (0,132 g de uma suspensão a 608 p/p eu óleo mineral) a- p-(2-/2-hidroxi-3fenoxi-propil-amino/etoxi)-fenol (1,0 g) dissolvido em dimetil-formamida seca (DmF) (50 ml). Agitou-se a suspensão resultante durante aproximadamente 30 minutos até se obter uma solução clara. Adicionou-se uma solução de N-fenil-2-cloro-acetamida (0,559 g) em DmF seco (20 ml) e agitou-se a mistura durante 18 horas.
Depois verteu-se em água (150 ml). A mistura obtida extraiu-se com dicloro-metano (2 x 100 ml). Os extractos lava.ram-se com água (6 X 100 ml), depois secaram-se (MgS04) e evaporou-se o solvente. 0 residuo cristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar N-fenil -2-£-(2-/(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino/etoxi)-fenoxi-acetamida (0,365 g), p.f. 119-1212C;
micro-análise;encontrado C,68.7; H, 6.5; N,6.3, teórico para C25H28N2C5: G/ κ 6.4; N, 6,4% e possuindo o espectro RHN satisfatório.
fenol de partida obteve-se do modo seguinte;, (i) Aqueceu-se ao refluxo durante 24 horas uma mistura de cloridrato de g-(2-amino-etoxi)-fenol (1,89 g), de trietil-amina-amina (1,01 g) e de 1,2-epoxi-3-fenoxi-propano (1,5 g).
Arrefeceu-se a mistura de reacção e evaporou-se o solvente.
Repartiu-se o residuo entre dicloro-metano (100 ml) e uma solução de carbonato de potássio a 10% p/v Separou-se a camada orgânica, secou-se (HgSO^) e evaporouse o solvente. O óleo residual dissolveu-se em acetato de etilo e fez-se passar ácido clorídrico seco através da solução até não se precitar mais sólido. Recolheu-se o precipitado e recristalizou-se a partir de metanol e de acetato de etilo para proporcionar cloridrato de g-(2-/(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/etoxi)-fenil (C,53 g), p.f.
171-1722C;
micro-análise; encontrado C,6Cr3; H,6.7; 1-1,4.0; Cl, 10.6% teórico para C-^H^NCIO^: C,60.1; H,6.5;N, 4.1; Cl, 10.5%. (ii) C cloridrato (1,5 g) obtido pelo procedimento (i), repartiu-se entre uma solução de hidrogeno-carbonato de sõdio aquosa a 5% p/v (15 ml) e dicloro-metano (15 ml). Separou-se a fase orgânica, secou-se (i-igSO^) e removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar n-(2-/2-hidroxi-3fenoxi-propil-a ino/etoxi)fenol na forma de um sólido espes so (1,1 g) que se utilizou sem purificação posterior.
A N-fenil-2-cloro-acetamida obteve-se do modo seguinte;
Adicionou-se gota a gota, durante 1 hora, uma mistura de anilina (9,3 g) e de trietil-amina (10,1 g) em dicloro-metano (40 ml) a uma solução arrefecida com gelo de cloreto de cloro-acetilo (11,3 g) em diclorc-metano (40 ml). Agitou-se a mistura durante mais 18 horas. Separou-se a fase orgânica por filtração, lavou-se com água (3 X 50 ml), secou-se (AgSO^) e removeu-se o solvente .por evaporação para proporcionar E-fenil-2-cloro-acetaraida (6,1 g) na forma de um sólido branco, p.f. 128-1292C, o qual se utilizou sem posterior purificação.
Exemplo 29
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 28, mas utilizando N-propil-2-cloro-acetamida (0,447 g) em vez de E-fenil-2-cloro-acetamida., obteve-se N-propil-2-o-(2-/2-/(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino/etoxi )-fenoxi-acetamida (0,47 g), p.f. 1O5-1O72C (recristalizou a partir de acetato de etilo), essencialmente idêntico em todos os aspectos ao material obtido no Exemplo 16.
A N-propil-2-cloro-acetamida obteve-se de modo análogo ao da N-fenil-2-cloro-acetamida, isto é, fazendo reagir propil-amina com cloreto de cloro acetilo. Obteve-se um óleo que se utilizou sem purificação especial..
Exemplo 30
Conforme referido anteriormente, as composições farmacêuticas adequadas de compostos de fórmula I atrás
5
definidos podem obter-se por técnicas de formulação normalizadas.
Uma formulação tipica de pastilhas adequadas para administração oral em animais de sangue quente incor de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como atrás definido (por exemplo conforme descrito nos Exemplos precedentes), e podem produzir -se por compressão directa em conjunto com lactose finamente dividida contendo um agente lubrificante e/ou um agente de desintegração normalizados.
Quando são necessárias pastilhas contendo pequenas quantidades de ingrediente activo (por exemplo 0,5 -10 mg), deve dividir-se finamente o ingrediente activo em conjunto com lactose na proporção de 1:10 partes em peso e depois dilui-se este material com mais lactose ou celulose micro-cristalina contendo 0,5% em peso de lubrificante (tal como o estereato de magnésio) e 5% em peso de um agente desintegrador (tal como carboxi-metil-celulose de sódio recticulada ou glicolato de amido de sódio).
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES- lã Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que R1 é hidrogénio ou fluor; R2 é fenilo suportando opcionalmente um substituinte ha logéneo, alquilo (C1-C4) alcoxi (C1-C4) trifluorometilo, ciano, ou nitro, ciclo2 6-alquilo (C3-C6), alquilo (C1-C4) em que o átomo de carbono ligado ao azoto de NRZR° suporta um ou dois hidrogénios ou R2 é alquenilo (C3-C4), podendo qualquer dos últimos grupos suportar opcionalmente um substituinte fenilo, cio3 rofenilo, hidroxi, carbamoilo, alcoxi (C1-C4); R e hidrogénio, metilo ou etilo; ou R e R em conjunto formam polimetileno (C4-C7) na qual uma quantidade ou unidade cie metileno, situado a pelo menos 2 átomos de carbono de distân, 9 3 cia do atomo de azoto de iíR R , pode opcionalmente ser sustituida por oxigénio ou enxofre, e no qual duas unidades de metileno adjacentes podem opcionalmente ser substituídas por dois átomos de carbono de um anel de benzeno fundido ao polimetileno (C4-C7) referido, suportando o próprio anel de benzeno referido opcionalmentc um substituinte halogénec alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) trifluorometilo, clano ou nitro; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondentes, caracterizado por:a) se fazer reagir um éster da fórmula II
- 2 2 amina da fórmula HNR R ;b) se fazer reagir um derivado fenol da fórmula III com um agente de alquilação da fórmula X.CH9.CC.NR2R3 em que X é um grupo removível;c) se fazer reagir um derivado de amina da fórmula VIIH2N.CH2CH2GVII com um epóxido de fórmula V; oud) se desproteger um derivado protegido da fórmula VIIIOHVIII em que Q é um grupo protector;após o que necessitando-se de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável/ se faz reagir o composto de fórmula I sob a forma de uma base livre com o ácido adequado utilizando um procedimento convencional; e quando se necessita de um enantiomero do composto de fórmula 1/ se resolver o racemato correspodente ou efectuarse um dos procedimentos anteriores de (a)-(d) utilizando um material de partida opticamente activo.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por RZ ser fenilo, suportando opcionalmente um substituinte seleccionado de entre flúor, cloro,bromo,metoxi, etoxi, metilo, etilo/ trif luorornetilo, ciano e nitro ; ciclobutilO/ ciclopentilo, ou ciclo-hexilo; ou ser metilo, etilo/ propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, alilo, ou 2-metil-2-propenilO/ suportando opcionalmente um substituinte seleccionado de entre hidroxi, carbamoilo, metoxi, etoxi, fenilo e jo-clorofenilo; ou Re R° em conjunto formarem etilenoxi-etileno ou etileno-tio-etileno, ou em conjunto formarem tetrametileno ou pentaraetileno, das quais duas unidades de metlino adjacentes podem opcionalmente ser substituídas por dois átomos de carbono de um anel de benzeno fundido ao tetrametileno referido, suportando o próprio anel de benzeno referido um substituinte fluor, cloro, bromo, metoxi,etoxi,metilo, etilo, trifluoro-metilo, ciano ou nitro.Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 22 caracterizado por o grupo NR R3 ser seleccionado de entre anilino, benzilamino, alilomino, ciclo-hexilamino, ciclopentilamino, morfolino, piperidino pirrolidino, dimetilamino dietilamino, metilamino, etilamino, propilamino, iso propilamino, butilamino, isohutilamino, (2-hidroxi-etil) amino, (3-hidroxi-propil) amino, (2-metoxi-etil)amino, indolin-l-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinol-2-ilo e 1,2,
- 3,4-tetra-hidro-quinol-l-ilo.- 4â - _5 â _Processo de acordo com a reivindicação 1, carac2 terizado por R ser alquilo (Cl-C’4) suportando opcionalme nte um substituinte hidroxi ou alcoxi (C1-C4) e no qual o átomo de carbono ligado ao azoto de suporta um ou dois hidrogénios; R ser hidrogénio metilo ou etilo; R 32 e R em conjunto formerem polimetileno (C4-C6) no qual uma unidade de metileno, situada a pelo menos a 2 átomos de carbono de oistância do átomo de azoto de 2;R R , pode opcionalmente ser substituida por oxigénio ou enxofre.Processo de acordo com terizado por R1 ser hidrogénio, a reivindicação 1, carac2 3 o grupo NHR^R ser benzilamino, piperidino, pirrolidino, alquenilamino ou alouilmorfolino,1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinol-2-ilo amino (C1-C4) no qual o átomo de carbono ligado ao azoto2 3 suporta um ou dois hidrogénios, e cs grupos -CCH^.CG.RR R e -O.CH^.NH- estarem ligados por uma ligação para.- 72 Processo de acordo com a reivindicação 1, carac1 2 3 terizado por R ser hidrogénio, o grupo -NR r ser metilamino, etil amino, propilamino, isopropilamino, (2-hidroxietil)amino (3-hidroxi-propil)amino, 2(-metoxi-etil)amino, (3-metoxi-propil)amino ou 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinol-2o -· ilo; eos grupo -GCHo.C0.NR R° e 0,CHoGH«.NH- estarem liçados por uma ligação para.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte· rizado por se obter um composto seleccionado de entre N-metil-N-propil-, N-(2-hidroxi-etil)- e N-alil-2-p-(2-/(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino/etoxi) fenoxi-acetamida e dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis corres podentes·- 93 Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por o sal referido com um ácido orgânico ou inorgânico proporcionar um anião farmaceuticamente aceitável.- 103 Processo para a preparação de uma composição farma ceutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente quando prepa- rado de acordo com qualquer das reivindicaçãoes precedentes em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
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