PT86711B - Processo para a preparacao de derivados de amina substituida e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo Industrial de Aplicação

A presente invenção refere-se a derivados de amina substituída úteis como medicamentos. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a compostos representados pela fórmula:

A. ·

(I)

/ em que R^x e R representam individualmente um resíduo hidro carboneto acíclico ou um resíduo hidrocarboneto alícíclico;

Λ À

R? e R⁴ representam hidrogénio ou um resíduo hidrocarboneto que pode conter hetero-átomos; A representa uma cadeia de car bono possuindo dois ou vários átomos de carbono que podem con. ter a ligação éter (-0-) ou a ligação sulfureto (-S-) que podem ser substituídas, e que de per si podem formar um anel;

Σ e Σ representam o átomo de oxigénio ou de enxofre; e Y r e presenta um grupo amino ou um resíduo orgânico ligado através do átomo de azoto, o qual pode -formar um anel por combinação com um átomo de carbono constituinte de kj e os seus sais_o

Técnica Anterior

A arritmia é uma das doenças frequentemente obser vadas especialmente em pessoas de idade avançada e em condições graves implica risco de vida. Recentemente as doenças co ronárias cresceram rapidamente, pelo que as contra-medidas em relação à arritmia fatal provocada por estas doenças se torna ram uma matéria de grande preocupação.

Problemas que a Presente Invenção pretende resolver

Estão desenvolvidos e são utilizados clinicamente como agentes terapêuticos para a arritmia, vários produtos farmacêuticos (por exemplo a disopiramida). Gontudo, uma vez que as causas das arritmias cardíacas são muito complicadas, tem-se mantido a pesquisa de agentes anti-arritmia que sejam eficazes contra mais tipos de arritmias e que possuem menos efeitos secundários indesejáveis, visto que os agentes anti-arritmia convencionais são de eficácia diferente conforme os sintomas.

Meios para Resolver os Problemas

A presente invenção proporciona os compostos da fórmula (I) anteriormente referida e os seus sais úteis como

agentes anti-arritmia.

Como resíduos hidro carbonetos acíclicos represen tados pela fórmula (I) anteriormente referida, indicam-se por exemplo os resíduos hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada (alquilo) e os resíduos hidrocarbonetos in saturados de cadeia linear ou ramificada (alquenilo, alquinilo). Como resíduos hidrocarbonetos saturados indicam-se por exemplo os grupos que possuem entre 1 e 18 átomos de carbono, tais como o metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-octilo, n-decilo, n-dodecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, iso-propilo, iso-butilo, iso-pentilo, iso-hexilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo e neo-penti lo. Como resíduos hidrocarbonetos insaturados, referem-se por exemplo, os grupos que possuem entre dois e dezoito átomos de carbono, por exemplo vinilo, alilo, iso-propenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, fitilo, 8-hepta-decenilo, 8,11-octa-decadieni lo, etinilo e heptadecan-8-inilo. Entre os grupos referidos anteriormente são preferíveis os grupos alquilo inferior que possuem entre 1 e 5 átomos de carbono.

Entre os resíduos hidrocarbonetos alicíclicos re1 2 presentados por R ou R , referem-se por exemplo os grupos ci clo-alquilo que possuem entre 3 e 8 átomos de carbono, tais como o ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexi lo, ciclo-heptilo -octilo, os grupos ciclo-alquenilo que possuem entre 5 e 8 átomos de carbono e contêm uma ou duas ligações duplas, tais como 2-ciclo-penten-l-ilo, 2,4-ciclo-pentadien-l-ilo, 2-ciclo-hexen-l-ilo e 2,4-ciclo-hexadien-l-ilo, e os resíduos hidrocarbonetos alicíclicos fundidos que possuem entre 9 e 11 átomos de carbono, tais como 1-indanilo, 2-indanilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilo e 1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftilo.

Os resíduos hidrocarbonetos alicíclicos representados por R^x ou R podem possuir um ou vários (de preferência

não mais do que 3) substituintes. Os exemplos dos substituintes englobam um grupo alquilo (C^-C^) inferior tal como o metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo ou n-pentilo; um grupo halogeno tal como o fluor, bromo ou cloro; um grupo halogeno-alguilo (^^”^5) inferior tal como trifluoro-metilo; um grupo amino; um grupo N-XTalquilCC^-C^inferiorJ^amino tal como N-metil-amino; e um grupo N,N-di/~alquil (0^-0^ )inferior_7 amino tal como Ν,Ν-dimetil-amino; um grupo nitro; um grupo hi droxi; um grupo alcanoiloíC^-C^inferior tal como 0 formilo, acetilo ou propionilo; e um grupo alcoxi(C^-C^)inferior tal como 0 metoxi ou etoxi.

2

Para R e R são preferíveis os grupos alquilo 12 _z (G^-C^)inferior. R e R podem ser grupos da mesma espécie ou de espécies diferentes, sendo mais preferencialmente ambos da mesma espécie.

Os exemplos dos resíduos hidrocarbonetos que contêm opcionalmente hetero-átomos, representados por R⁹ ou R^, englobem um resíduo hidrocarboneto acíclico, um resíduo hidro carboneto cíclico e um resíduo hidrocarboneto cíclico contendo hetero-átomos. Todos estes grupos podem possuir um ou vários (de preferência não mais do que 3) substituintes.

Gomo resíduos hidrocarbonetos acíclicos referem-se por exemplo um resíduo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada (alquilo) e um resíduo hidrocarboneto insa turado de cadeia linear ou ramificada (alquenilo, alquinilo). Como resíduos hidrocarbonetos saturados referem-se por exemplce os grupos que possuem entre 1 e 18 átomos de carbono, tais co mo 0 metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-octilo, n-decilo, n-dodecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, iso-propilo, iso-butilo, iso-pentilo, iso-hexilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo e neo-pentilo. Gomo resíduos hidrocarbonetos insaturados podem referir-se, por exemplo, os grupos que possuem entre 2 e 18 átomos de carbono,

tais como o vinilo, alilo, iso-propenilo, 1-propenilo, 2-bute nilo, fitilo, 8-hepta-decenilo, 8,11-octa-decadienilo, etinilo e heptadecan-8-inilo. Entre os grupos referidos anteriormente, são preferíveis os grupos alquilo inferior, os grupos alquenilo e os grupos alquinilo que possuem entre 1 e 5 átomos de carbono, e são mais preferenciais os grupos alquilo (θΐ^-·^) inferior.

Gomo restíuos hidrocarbonetos cíclicos referem-se por exemplos os grupos tais como um resíduo hidrocarboneto sa turado monocíclico, um resíduo hidrocarboneto insaturado mono cíclico, um resíduo hidrocarboneto monocíclico aromático, um resíduo hidrocarboneto policíclico condensado e um resíduo hi drocarboneto em ponte.

Gomo resíduos hidrocarbonetos saturados monocícli cos referem-se, por exemplo, os grupos ciclo-alquilo que possuem entre 3 e 8 átomos de carbono, tais como o ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ci clo-octilo. Como resíduos hidrocarbonetos insaturados monocíclicos, referem-se por exemplo, os grupos ciclo-alquenilo que possuem entre 5 e 8 átomos de carbono e que contenham uma ou duas ligações duplas, tais como 2-ciclo-penten-l-ilo, 2,4-ciclo-pentadien-l-ilo, 2-ciclo-hexen-l-ilo e 2,4-ciclo-hexadien -1-ilo.

Como resíduos hidrocarbonetos monocíclicos aromáticos refere-se por exemplo, o grupo fenilo. Como resíduos hi drocarbonetos policíclicos condensados, refere-se, por exemplo, os resíduos hidrocarbonetos aromáticos bicíclicos ou tri cíclicos, tais como o naftilo e o fenantrenilo, os resíduos hidrocarbonetos aromáticos bicíclicos ou tricíclicos parcial ou completamente hidrogenados tais como 1,2-di-hidro-naftilo, 1,4-di-hidro-naftilo e per-hidro-antracenilo, grupos constituídos por condensação de um grupo aromático monocíclico ou di cíclico com um hidrocarboneto monocíclico saturado ou insatu- 5 -

rado, tal como o indenilo, indanilo e acen.afte.nilo. Como resí duo hidrocarboneto em ponte, refere-se por exemplos, os grupos bi-ou tri-cíclicos tais como biciclo/1.1.0__7but anilo, bi ciclo/~3.2.l_7octilo, norbornilo e adamantilo.

Como resíduos hidrocarbonetos cíclicos contendo hetero-átomos refere-se por exemplo os grupos mouocíclicos ou dicíclicos que contenham 1 ou 2 hetero-átomos, tais como o átomo de azoto, o átomo de oxigénio e o átomo de enxofre. Os e xemplos práticos englobam o oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, tenilo, furilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetra-hidro-furilo, tetra-hidro-tienilo, pirrolidinilo, piranilo, oxanilo, tianilo, piridilo, piperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, azepinilo, dioxanilo, di-tianilo, piperazinilo, morfolinilo, peridrotiazinilo, oxatianilo, pirazolilo, tiazolilo, iso-tiazolilo, oxa zolilo, iso-oxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, imidazolinilo, benzo-furanilo, iso-benzo-furanilo, indolilo, iso-indolilo, 3H-indolilo, IH-indazolilo, crome nilo, iso-cromenilo, cromanilo, iso-cromanilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, 1-tianaftilo, 2-tianaftilo, 3,4-di-hidro-2H-1-tianaftilo, 3,4-di-hidro-lH-2-tianaftilo, 1,2,3,4-tetra-hi dro-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-iso-quin.olilo, indolinilo, iso-indolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo e cinolinilo.

Os resíduos hidrocarbonetos acíclicos referidos antes podem ter um ou vários (de preferência não mais do que

3) substituintes e referem-se como substituintes, por exemplo, os resíduos hidrocarbonetos cíclicos contendo hetero-átomos. Como resíduos hidrocarbonetos cíclicos que contenham opcional mente hetero-átomos refere-se, por exemplo, o mesmo tipo de grupos referido anteriormente para os resíduos hidrocarbonetos cíclicos que contenham opcionalmente hetero-átomos.

Os resíduos hidrocarbonetos cíclicos que contenham opcionalmente hetero-átomos e os resíduos hidrocarbonetos cíclicos que contenham opcionalmente hetero-átomos como

substituintes dos resíduos hidrocarbonetos acíclicos podem possuir um ou vários (de preferência não mais do que 3) substituintes. Os exemplos dos substituintes englobam um grupo al quilo inferior tal como 0 metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo ou n-pentilo; um grupo halogeno tal como 0 fluor, bromo ou cloro; um grupo halogeno-alquiloíC^-G^)inferior tal como 0 trifluoro-metilo; um grupo amino; um grupo N-/”alquilo(C -C^HnferiorJTamino tal como N-metil-amino; um grupo N,N-di/ alquilCC^-O^jinferior^/amino tal como N,lT-di metil-amino; um grupo nitro; 0 grupo hidroxi; um grupo alcanoilo(C^-Cçj)inferior tal como 0 formilo, acetilo ou propionilo; e um grupo alcoxi(C^-C^)inferior tal como 0 metoxi ou eto xi.

ο Λ

De preferência R ou R é hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-0^)inferior.

4

Os grupos R e R podem ser da mesma especie ou de espécies diferentes, sendo preferencialmente da mesma espé cie, e mais preferencialmente sendo ambos hidrogénio.

Os exemplos de cadeia de carbono que possua dois ou vários átomos de carbono representada por A englobam os grupos alquileno que possuam dois ou vários (de preferência não mais do que 12) átomos de carbono, os grupos alquenileno que possuem dois ou vários (de preferência não mais do que 12) átomos de carbono, e os grupos alquinileno que possuem dois ou vários (de preferência não mais do que 12) átomos de carbo no. Todos estes grupos podem possuir um ou vários (de preferência não mais do que 3) substituintes. Os exemplos destes substituintes englobam um grupo alquilo (0^-0^)inferior tal como 0 metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo; um grupo alqueniloíCg-C^)inferior tal como 0 vinilo, alilo ou 2-propenilo; um grupo alquiniloíCg-C^Jinferior tal como o etinilo ou 2~propinilo; um grupo divalente derivado de um alcano(G^-G^) inferior tal como o etilideno ou iso-propilideno; o grupo oxo;

. o grupo nitro; o grupo hidroxi; um grupo alcoxiíC^-G^jinfe- 7 i

rior-carbonilo tal como metoxi-carbonilo ou etoxi-carbonilo; o grupo amino; um grupo N-/ alquil(G^-C₃)inferior_7^ca3^?Lamoil-oxi tal como N-metil-carbamoil-oxi; um grupo NjN-di/^alquil (C^-C^JinferiorJZc^Lamoil-oxi tal como N,N-dimetil-carbamoil -oxi; um grupo halogeno tal como o fluor ou bromo; um grupo alcoxKC^-GçP inferior tal como metoxi ou etoxi; um grupo ciclo-alquiloCG^-Cg) tal como ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo; um resíduo hidrocarboneto aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico tal como o fenilo, naftilo ou fenantrenilo; um gru po alquilo(C^-C^)inferior que seja substituído por um resíduo hidrocarboneto aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico, tal como o fenilo, naftilo ou fenantrenilo; e um resíduo hidrocarboneto cíclico que contenha hetero-átomos.

Gomo resíduos hidrocarbonetos cíclicos que contenham hetero-átomos pode referir-se o mesmo tipo de grupos indi cado anteriormente para os resíduos hidrocarbonetos cíclicos que contêm hetero-átomos representados por R^ ou r\ resíduo hidrocarboneto aromático monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, o grupo alquilo (C^-C^)inferior que é substituído por um resíduo hidrocarboneto aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico e o resíduo hidrocarboneto cíclico que contém hetero-átomos podem possuir individualmente (de preferência não mais do que 3) substituintes. Os exemplos dos substituintes englobam um grupo alquilo(C^-C^) inferior tal como o metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ou n-pentilo; um grupo halogeno tal como o fluor, bromo ou cloro; um grupo halogeno-alquiloíC^-G^)inferior tal como o trifluoro-metilo; o grupo amino; um grupo N-/’alquil(C₁-O₃)in feriorJZamino tal como N-metil-amino; um grupo NjN-di/^alquil (C^-G^inferiorJ^amino tal como Ν,Ν-dimetil-amino; o grupo ni tro; o grupo hidroxi; um grupo alcanoilo(0^-0^)inferior tal como o formilo, acetilo ou propionilo; e um grupo alcoxi(0^C^)inferior tal como o metoxi ou etoxi.

- 8 Os exemplos de cadeia de carbono que contenham tinia ligação éter ou uma ligação sulfeto, representados por À, englobam os grupos exemplificados pelas fórmulas -A -X -A ^‘W-A^X^-A³-; e-A^X^A^X^-X^A⁴- /“X³, X⁴ e X⁵ representam individualmente -0- ou -S(0)-(n significa 0, 1 ou 2), respectivamente; A , A , Ar e A^ representam individualmente um grupo alquileno que possua dois ou vários (de preferência não mais do que 12) átomos de carbono, um grupo alquenileno que possua dois ou vários (de preferência não mais do que 12) átomos de carbono ou um grupo alquinileno que possua dois ou vários (de preferência não mais do que 12) átomos de carbono ou um anel, e todos estes grupos podem possuir um ou vários (de preferência não mais do que 3) substituintesJZ’. Gomo grupos alquileno, grupos alquenileno ou grupos alquinileno repre sentados por A , A , Ar ou A\ pode referir-se o mesmo tipo de grupos idêntico ao dos grupos alquileno, grupos alquenileno ou grupos alquinileno representados por A. Os exemplos dos substituintes que A¹, A², A³ ou A⁴ possam possuir são o mesmo tipo de grupos idênticos aos referidos anteriormente em relação a A, tais como um grupo alquilo (C^-C^) inferior, um grupo alquenilo^-Cçj) inferior, um grupo alquinilo (^^5^ infe rior, um grupo divalente derivado de um alcano (G^-C^) inferior, 0 grupo oxo, 0 grupo nitro, 0 grupo hidroxi, um grupo alcoxi (C^-C^)inferior-carbonilo, 0 grupo amino, um grupo H-/'”alquil(G^-C^)inferior__-7carbamoil-oxi, um grupo R,R-di-/ al quil(G^-C5)inferior_7carbamoil-oxi, um grupo halogeno, um gru po alcoxi(C^-C^)inferior, um grupo ciclo-alquiloíC^-Cg), um resíduo hidrocarboneto aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico, um grupo alquilo (G^-G^) inferior que seja substi tuído por um resíduo hidrocarboneto aromático monocíclico, bi cíclico ou tricíclico e um resíduo hidrocarboneto cíclico con tendo hetero-átomos.

resíduo hidrocarboneto aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico, o grupo alquilo (C^-G^) inferior que é substituído por um grupo aromático monocíclico, bicíclico

- 9 ou tricíclico e o resíduo hidrocarboneto cíolico que contém hetero-átomos podem possuir individualmente um ou vários (de preferência não mais do que 3) substituintes. Os exemplos dos substituintes englobam um grupo alquilo (O^-C^)inferior, um grupo halogeno, um grupo halogeno-alquilo(Cj-Cjpinf erior, o grupo amino, um grupo N-/ alquil(G^-G₃)inferior__7amino, um grupo N,N-di/'”alquil(C₁-C₃)inferior_7amino, o grupo nitro, o grupo hidroxi, um grupo alcanoilo(G^-G₃)inferior, e um grupo alc oxi () inferior.

3

Os exemplos dos aneis formados por A, A , A , A ou A^ englobam os grupos ciclo-alquilenoCC^-Gg) tais como 1,2 -ciclo-pentileno, 1,3--ciclo-pentileno, 1,2-ciclo-hexileno,

1,3-ciclo-hexileno e 1,4-ciclo-hexileno; grupos ciclo-alqueni leno cujo número de átomos de carbono está compreendido entre 4 e 8 tais como 3-ciclo-hexen-l,2-ileno, 2-ciclo-hexen-l,4-ileno, 2,5-ciclo-hexadien-l,4-ileno; grupos arileno tais como o-fenileno, m-fenileno e p-fenileno. Os exemplos dos substituintes no anel englobam um grupo alquilo (C^-C^)inferior, um grupo halogeno, um grupo halogeno-alquilo (G^-C^) inferior, o grupo amino, um grupo N-/ alquil(0-^-0^) inferior_7amino, um grupo N,N-di-/^-alquil(C₁-C₃)inferior7amino, o grupo nitro, o grupo hidroxi, um grupo alcanoilo (G^-C^) inferior e um grupo alcoxi(G -C₃)inferior.

Gomo grupos representados por A, pode referir-se o grupo alquileno possuindo entre 2 e 6 átomos de carbono, o qual pode ser substituído por um grupo fenilo (o qual pode ser substituído por um grupo halogeno ou por um grupo alquilo (C^-Cf.)inferior), o grupo piridilo, um grupo fenil-alquilo (^1-05) inferior, um grupo ciclo-alquilo (G^-Cg), o grupo hidroxi, um grupo alcoxi (C^-C^)inferior-carbonilo ou um grupo N,lT-di-/*alquil(C^-0₃)inferior_7carbamoil-oxi; um grupo repre. sentado pela fórmula -(CH₂)₂-0-(GH₂)₂-· e é preferível um gru po fenileno e é mais preferível o grupo etileno.

Ί 2 ζ

Σ e X representam individualmente ο átomo de or r 12 xigénio ou o átomo de enxofre. X e X podem ser átomos da mes.

ma espécie ou de espécies diferentes, sendo de preferência da

Os exemplos do grupo amino ou dos resíduos orgâni cos ligados através do azoto, representados por X, englobam os grupos que possuam um peso molecular não superior a 350, tais como o grupo amino; um grupo alquil inferior-amino cujo número de átomos de carbono está compreendido entre 1 e 5 tal como metil-amino, etil-amino, n-propil-amino, n-butil-amino, n-pentil-amino, iso-propil-amino, iso-butil-amino, sec-butil-amino ou terc-butil-amino; um grupo di-alquil inferior-amino cujo número de átomos de carbono está compreendido entre 1 e 5 tal como dimetil-amino, dietil-amino, di-n-propil-amino ou metil-etil-amino; um grupo ciclo-alquil-amino cujo número de átomos de carbono está compreendido entre 3 e 8 tal como ciolo-pentil-amino ou ciclo-hexil-amino; um grupo aril-amino tal como fenil-amino; um grupo aril-alquil inferior-amino

-amino, 2-fenil-etil-amino ou 3-fenil-propil-amino; um grupo N-/alquil (C^-G^ )inferiorJ^-N-/fenil-alquil )inferior7-amino tal como benzil-metil-amino; um grupo alcoxi (C^-G^) inferior-carbonil-amino tal como metoxi-carbonil-amino ou terc-butoxi-carbonil-amino; um grupo alquil (0-^-0^) inferior-carbonil-amino tal como acetamido ou pivaloil-amino; o grupo benzamido; um grupo N’-/alquil(C^-C^ )inferior_7ureido tal co mo N*-metil-ureido; um grupo N’-fenil-ureido; um grupo N’-/ fe nil-alquilCG^-C^JinferiorJ/ureido tal como N’-benzil-ureido; um grupo di-^alquilíC^-O^Jinferiorj^-amino-etil-oxi-carbonil -amino tal como dietil-amino-etil-oxi-carbonil-amino; um grupo oC-amino-CalcanoilíG^-C^Jinferiorí-amino tal como glicinamido ou alaninamido; um grupo oí-amino-fenil-CalcanoilCG^-C^) inferior)-amino tal como fenil-alaninamido; um grupo β-amino

alaninamido; um

grupo gama-amino-alcanoil(C^-G^)inferior-amino tal como gama-amino-butiril-amino; o grupo succinimido; o grupo ftalimido; e um anel mono-cíclico ou heterocíclico bicíclico condensado tal como 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-pipera zinilo, per-hidro-azepin-l-ilo, morfolino, per-hidro-1, 4-tia zin-4-ilo, 1-pirrolinilo, 1-pirazolilo, 1-pirrolilo, per-hidro-l,4-oxazepin-4-ilo, per-hidro-1,4-tiazepin-4-ilo, per-hidro-1 ,4-diazepin-l-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-l-ilo, 1-indolinilo ou 2-iso-indolinilo. 0 anel monocíclico ou heterocíclico bicíclico con densado anteriormente referido possui um ou vários (de preferência não mais do que 3) substituintes. Os exemplos destes substituintes englobam um grupo alquilo (C^-C^) inferior, um grupo halogeno , um grupo halogeno-alquil (^oq_”^C5 ^er:i-^or tal como trifluoro-metilo, um grupo amino, um grupo N-/ alquiKG^-G^íinferiorJ^amino, um grupo NjN-di-ZalquiKO^-C^Jin ferior_7amino, o grupo nitro, o grupo hidroxi, um grupo alcanoilo (0^-0^)inferior, e um grupo alcoxi(G^-G^)inferior.

Os exemplos do anel que Y forma em combinação com um átomo de carbono constituinte de A englobam grupos cíclicos que possuem um peso molecular não superior a 350, tal como os aneis monocíclicos ou heterocíclicos condensados tais como 2- ou 3-azetidinilo, 2- ou 3-pirrolidinilo, 2-, 3- ou 4-piperidinilo, 2- ou 3-piperazinilo, per-h.idro-azepin-2-,-3-, ou -4-ilo, 2- ou 3-morfolinilo, per-hidro-tiazin-2- ou -3-ilo,

2- , 3-» 4- ou 5-pirrolinilo, 3-» 4- ou 5-pirazolilo, 2- ou 3-pirrolilo, per-hidro-1,4-oxazepin-2-, -3, -5-, -6- ou -7-ilo, per-hidro-1,4-tiazepin-2-, -3-, -5-, -6- ou -7-ilo, per-hidro -l,4-diazepin-2-, -3-, -5-, -6- ou 7-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidro -qninolin-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolinilo, 1-,3-,4- ou 5-iso-indolinilo, 2-, 3-, ou 4-piridilo, 2- ou 3-pirazinilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 2-,

4- ou 5-tiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo e 1-,

3- , 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-iso-quinolilo. Estes grupos podem pos. suir um ou vários (de preferência não mais do que 3) substi tuintes idênticos aos grupos exemplificados para o anel monocíclico ou heterocíclico bicíclico condensado representados por Y anteriormente referidos.

Ho caso em que Y forma um anel por condensação com um átomo de carbono constituinte de A, é suficiente que o átomo de azoto que suporta (*) na fórmula (I) esteja ligado ao átomo de azoto em Y através de uma cadeia de carbono que possua 2 ou vários átomos de carbono, e a cadeia de carbono pode possuir ligação éter ou ligação sulfeto.

Os exemplos preferenciais representados por Y englobam o grupo amino, um grupo di-/“alquil)inferior__7amino, o grupo fenil-amino, um grupo fenil-alquiKC^-C^ )inferior-amino, um grupo alcóxi (G^-C^) inferior-carbonil-amino, um grupo alquil(C -C^)inferior-carbonil-amino, o grupo benzamido, um grupo H’-/ alquil(C^-C^)inferior_7ureido, o grupo Π’-fenil-ureido, um grupo di-/ alquil(C^-C₃)inferior_7amino-etil -oxi-carbonil-amino, o grupo glicinamido, o grupo ftalimido e o grupo morfolino. Ho caso de Y formar um anel por ligação a um átomo de carbono constituinte de A, os grupos preferíveis constituídos por A-Y são o grupo u/(omega)-piridil-alquilo(O^-Cg), um grupo W-piperidil-alquiloíG^-Cg) e um grupo 4-pi peridilo. Como Y é mais preferível o grupo amino.

composto representado pela fórmula (I) pode pro duzir-se por exemplo pelos processos seguintes.

(a) Haz-se reagir um derivado de isocianato ou um derivado de iso-tio-cianato com um composto representado pela fórmula:

(II) /“em que R^, r\ A e Y possuem as significações anteriores_7, para desse modo se obter um composto (I).

Os exemplos de derivados de isocianato englobam por exemplo, R^NGO e R^NGO, e os exemplos dos derivados de i1 2 so-tio-cianato englobam por exemplo, R líCS e R NCS.

A reacção do composto (II) com o derivado de isocianato ou com o derivado de iso-tio-cianato pode efectuar-se na ausência de solvente ou num solvente inerte (por exemplo éter, tolueno, benzeno, clorofórmio, dicloro-metano, dioxano, tetra-hidrofurano) a uma temperatura compreendida entre -20°C e +150°C. Para acelerar a reacção pode adicionar-se uma amina terciária tal como piridina, trietil-amina, ou dimetil-amino-piridina. Permitindo que os dois tipos de derivados de isocianato ou derivados de iso-tio-cianato reajam, em sequência, com o composto (II), pode sintetizar-se um composto (I) em que R e R são substituintes de espécies diferentes uma da outra, ao passo que se utilizar um tipo de derivado de isocia nato ou derivado de iso-tio-cianato, pode sintetizar-se um 1 2 composto (I) em que R e R representam um substituinte da mesma espécie.

composto (II) reacção atrás referida pode processo seguinte.

de partida que sintetizar-se, se utiliza para a por exemplo, pelo

* (II)

- 14 4

As reacções atrás referidas efectuam-se ambas na ausência de solvente ou num solvente inerte (por exemplo éter, tolueno, benzeno, clorofórmio, dicloro-metano, dioxano, tetra -hidrofurano) a uma temperatura compreendida entre 0°C e

4 +150°C. Utilizando uma espécie de derivado epoxi (R =R ), pode obter-se num passo um composto (II) em que R^ e R⁴ representam um substituinte da mesma espécie.

(b) Fazendo reagir um composto representado pela fórmula: H₂N-A-Y(III) /em que A e Y possuem as significações anterioresJZ com um composto representado pela fórmula:

xV ^{11 1} 1

R-^l-W0CHCH₂-W^l (IV) “•131 1 / em que R , Ir e X possuem as significações anteriores e W representa halogéneo (por exemplo cloro, bromo, iodo) ou R^-S0₂-0- (R^ representa alquilo (C^-C^Jinferior ou fenilo oq cionalmente substituído por alquilo (C^-C^) inferior) (por exemplo mesiloxi, tosiloxi)_7 e com um composto representado pela fórmula:

R²-NHC0CHCH_o-V/²

II I x²r^{4 (ix)} / em que R², R⁴ e X² possuem as significações anteriores e W² representa halogéneo, (por exemplo cloro, bromo, iodo) ou R^-SOg-O- (em que R^ representa alquilo (C-g-Ctj) inferior ou fenilo opcionalmente substituído por alquilo (0^-C^) inferior) (por exemplo mesiloxi, tosiloxiJJZ', obtem-se o composto (I).

Esta reacção pode efectuar-se na ausência de solvente ou num solvente, utilizando um agente desacidificante quando necessário, a uma temperatura compreendida entre 0°C e +180°C. Os exemplos do solvente utilizado na presente reacção

- 15 englobam ο éter, dioxano, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, acetona, dimetil-sulfóxido,, dimetil-formamida, dicloro-metano, clorofórmio, metanol, e etanol. Os solventes podem utilizar~se isolados ou em mistura com água em duas camadas. Os exemplos do agente desacidificante englobam bases inorgânicas tais como hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio e hidróxido de potás sio. Para acelerar a reacção pode utilizar-se um catalizador de transferência de fase tal como o iodeto de tetra-etil-amónio ou o cloreto de tetra-etil-amónio.

2 composto (I) em que R e R representam um subs tituinte da mesma espécie e R³ e R^ representam também um substituinte da mesma espécie, pode sintetizar-se num único passo utilizando qualquer dos compostos (IV) ou (V).

composto (IV) de partida pode preparar-se, por exemplo, pelo processo seguinte / o composto (V) pode preparar-se pelo mesmo método, de preparação do composto (IV

Agente de halogenação ou R⁵SO₂-W³ (IV) (VII) » (IV) (VIII)

representa halogéneo tal comocloro

As reacções de (VI) -> (VII) e (VIII)-> (IV) podem e fectuar-se de modo idêntico ao da reacção de (II)-*(I). A reacção de (VII)->(IV) utilizando um agente de halogenação (por exemplo cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo, brometo

de tionilo) efectua-se na ausência de solvente ou num solvente inerte (por exemplo dicloro-metano, clorofórmio, tolueno, benzeno, tetra-hidrofurano, dioxano, éter) a uma temperatura compreendida entre 0°C e +150°C. A reacção de (VII)—>(IV) ue o tilizando R^SOg-W^-5 (por exemplo cloreto de mesilo, cloreto de tosilo) efectua-se na ausência de solvente ou num solvente inerte (por exemplo dicloro-metano, clorofórmio, tolueno, benzeno, tetra-hidrofurano, dioxano, éter) a uma temperatura com preendida entre -20 °C e +150°C. Para acelerar a reacção pode adicionar-se uma amina terciária tal como piridina, trietil-amina ou dimetil-amina.

(c) Fazendo reagir um composto representado pela fórmula:

(IX) /em que cada símbolo possui as significações anteriores_7 com um composto da fórmula: W^-A-Y (XIV) /em que A e Y possuem as mesmas significações anteriores e representa halogéneo (por exemplo, cloro, bromo, iodo) ou R^SOg-O- (R? repre. senta alquilo(0)inferior ou fenilo opcionalmente substituído por alquilo(C^-C^)inferior) (por exemplo mesiloxi, tosi loxi)J7, obtem-se o composto (I). A reacção efectua-se em con dições idênticas às da reacção entre os compostos (III) e (IV) ou entre os compostos (III) e (V).

composto (IX) de partida pode sintetizar-se, por exemplo, pelos processos seguintes:

- 17 (XI) ·— 8 [_ R representa um grupo de (ii) R⁸-UH₂

R³ ^777

(XII) protecção amino.,7

I ₈ (HOOHCHg )₂1T-R (ΣΙΙΙ) ♦ (IX) (XIV)

A reacção para obtenção do composto (XI) e a reac ção de (XI)·» (XII) pode efectuar-se de modo idêntico ao da re acção entre os compostos (III) e (IV). As reacções de (XII) -¾ (XI) e (XIV)-»(IX) efectuam-se por uma reacção de eliminação do grupo de protecção amino descrito mais adiante.

A reacção para obtenção do composto (XIII) pode £ fectuar-se de modo idêntico ao da reacção para obtenção do composto (II) utilizando 0 derivado epoxi atrás descrito, e a reacção de (XIII)-> (XIV) pode efectuar-se de modo idêntico ao

- 18 da reação de (II) (I).

(d) Fazendo reagir um composto representado pela fórmula: H-Y (XVI) /“em que Y possui as significações anteriores__7 com um composto representado pela fórmula:

(XV) . _ 12 34-12 / em que R , R , R , R\ X , X e A possuem as significações “ 5 ,, anteriores, W representa halogeneo (por exemplo cloro, bromo, AQ iodo) ou R S0₂-0- (R representa alquilo(0^-C^)inferior ou fenilo opcionalmente substituído por alquilo (Õj-C^) inferior (por exemplo mesiloxi, tosiloxi)J7, obtem-se o composto (I)o

A reacção constitui uma reacção de alquilação para o grupo amino do composto (XVI), o qual é uma amina, e efectua-se em condições idênticas às da reacção entre os compostos (III) e (IV).

composto (XV) de partida pode preparar-se, por (IX) W⁷-A-0H_J processos seguintes.

(XV) j |

R -NHCOCHCHg ''U-A-OH /

R -HHCOCHCH,

II I χψ

Agente de halogenação ou R^SOg-W® ------------------->(XV) (XVII)

- 19 — 6 7 8 ζ / W , W⁽ e F representam individualmente halogéneo (por exem pio cloro, bromo, iodo) ou R^SOg-O- (Η^θ representa alquilo (θΐ”^) inferior ou fenilo opcionalmente substituído por alquilo (C^-Cpj) inferior) (por exemplo mesiloxi, tosiloxi)_7.

As reacções de (IX)-(XV) e (IX)->(XVII) efectuam -se de modo idêntico ao de (IK)-*(X), e a reacção de (XVII)-* -> (Σ) efectua-se de modo idêntico ao de (VII)-*(IV).

(e) Submetendo um composto (I) em que Y é o grupo amino, a uma reacção de acilação, pode obter-se um composto em que Y é um grupo amino acilado /P^{or e}^^emPÍ° ¹¹¹¹¹ grupo alco xi (C-^-C^ )inferior-carbonil-amino, um grupo alquil (C^-C^Jinferior-carbonil-amino; um grupo benzamido; um grupo Ν’-ΖΤ'βΙquil(Cgi-0₃)inferior__7ureido; um grupo ΙΙ’-fenil-ureido; um gru po N’-/~fenil-alquil(C^-C^) inferi or_7ureido; um grupo di-/ al quil(C^-G₃)inferiorJ7amino-etil-oxi-carbonil-amino; um grupo OL-amino-alcanoilCC^-C^)inferior-amino; um grupo OC-amino-fenil-alcanoil(C₁-C₃)inferior-amino; um grupo beta-amino-alcanoil (Cg-O^inferior-amino; um grupo gama-amino-alcanoiKC^GçP inferior-amino_7.

Os exemplos do agente de acilação que se utiliza para a reacção de acilação englobam um ácido / por exemplo o ácido alcanoico Í^^-G^) inferior; ácido benzoico; ácido ot-amino-alcanoico (C^-0^) inferior; ácido ot-amino-fenil-àlcanoi co(G^-CçPinferior; ácido £-amino-alcanoico(Cg-C₃) inferior; ácido gama-amino-alcanoico (C^-G^) inferior_7; um halogeneto ácido /”por exemplo halogeneto de acilo derivado do ácido referido antes__7; um anidrido ácido /”p°r exemplo anidrido simé trico do ácido anterior; dicarbonato de di/. alquilo(G^-G^)inferior_7; isocianato de alquilo(G^-G^)inferior; isocianato de fenilo; isocianato de fenil-alquilo (C^-Cpj)inferior; e uma mistura de cloro-formato de fenilo e de N,N-di-/alquil(0^-C₃) inferior_7-etanol-amina. A reacção de acilação efectua-se na ausência de solvente ou num solvente inerte (por exemplo to- 20

lueno, benzeno, dicloro-metano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, dioxano, éter), na presença ou na ausência de uma base (por exemplo piridina, quinolina, trietil-amina, dimetil-amino-piridina) a uma temperatura compreendida entre -20°0 e +150°G. Na reacção de acilação utilizando um ácido pode adicionar-se um agente de condensação conhecido de per si /por exemplo l-etoxi-carbonil-2-etoxi-l,2-di-hidro-quinolina, ciano-fosfato de dietilo, diciclo-hexil-carbo-di-imida, meso-p-tolueno-sulfonato de l-ciclo-hexil-3-(2-morfolino-etil)-carbo-di-imida cloridrato de l-etil-3-(3-dietil-amino-propil)-carbo-di-imidaJT.

(f) Fazendo reagir uma aziridina opcionalmente substituída com um composto (IX), também se pode obter um com posto (I) em que A representa o grupo etileno e Y representa o grupo amino, um grupo alquil inferior-amino, um grupo ciclo -alquil-amino, um grupo aril-amino ou um grupo aril-alquil in ferior-amino. A reacção efectua-se na ausência de solvente ou num solvente inerte (por exemplo éter, tolueno, benzeno, clorofórmio, dicloro-metano, dioxano, tetra-hidrofurano) a uma temperatura compreendida entre 0°G e +150°C. As aziridinas utilizáveis para a reacção englobam a aziridina, N-alquil infe rior-aziridina, N-ciclo-alquil-aziridina, N-aril-aziridina e N-aril-alquil inferior-aziridina· (g) Fazendo reagir um composto representado pela fórmula:

(XVII)

- 21 V /~em que cada símbolo possui as significações anteriores_7 com ftalimida, pode obter-se um composto (I) em que Y é ftali mido. A reacção efectua-se na presença de um agente de conden sação adequado (por exemplo azo-dicarboxilato de dietilo, tri fenil-fosfina) na ausência de solvente ou num solvente inerte (por exemplo tetra-hidrofurano, dicloro-metano, clorofórmio, éter) a uma temperatura compreendida entre -20°CÍ e +100°C.

(h) Fazendo reagir o composto (IX) com um composto representado pela fórmula;

ch₂-y /“em que Y possui as mesmas significações anteriores_7, pode obter-se um composto em que A representa ou

OH

-CH-CH_?GH_?- . Esta reacção efectua-se de modo idêntico ao da

I

OH reacção para obtenção do composto (II) utilizando um derivado epoxi.

(i) Fazendo reagir o composto (IX) com um composto representado pela fórmula:

GH_c=C-Y

— 11 / em que Y possui as mesmas significações anteriores e R re presenta um grupo alcoxi (G^-C^)inferior-carbonilo_7, pode ob ter-se um composto (I) em que A representa -GHg-GH- /“em que

τ

R possui as mesmas significações anteriores^/.

Esta reacção efectua-se na ausência de solvente ou num solvente inerte (por exemplo metanol, etanol, dioxano, tolueno, benzeno) a uma temperatura compreendida entre 0°C e +150°C.

(j) Fazendo reagir um composto (I) em que Y repre senta o grupo amino com formaldeído na presença de ácido fórmico pode obter-se um composto (I) em que Y representa o grupo dimetil-amino. Esta reacção efectua-se na ausência de solvente ou num solvente adequado (por exemplo água, tetra-hidro furano, dioxano) a uma temperatura compreendida entre 0°C e + 150°C.

2

Na reacção referida anteriormente, quando R , R , R^, R^, A ou Y possuem um substituinte reactivo, este substituinte pode ser protegido por um grupo de protecção conhecido de per si, e o grupo de protecção pode remover-se após a reac. ção. Os exemplos típicos dos substituintes reactivos englobam o grupo amino e o grupo hidroxi.

Os exemplos do grupo de protecção amino englobam aqueles que são removíveis por uma reacção de hidrólise ou aqueles que são removíveis por uma reacção de redução catalíti ca ou por uma reacção de redução com um composto de hidreto metálico. Os exemplos do grupo de protecção removível por uma reacção de hidrólise englobam um grupo acilo ou um grupo tritilo, e, sob condições relativamente suaves, são vantajosos os grupos de protecção tais como benzil-oxi-carbonilo, terc-butoxi-carbonilo, trifluoro-acetilo e tritilo. Os exemplos do grupo de protecção removível por uma reacção de redução ca talítica englobam o benzilo, difenil-metilo e benzil-oxi-carbonilo. Os exemplos do grupo de protecção removível por uma reacção de redução com um composto de hidreto metálico englobam o terc-butoxi-carbonilo e benzil-oxi-carbonilo. A reacção

de hidrólise efectua-se em água ou num solvente orgânico tal como o metanol, etanol, dioxano, piridina, ácido acético, ace tona ou cloreto de metileno ou uma mistura destes. Para se acelerar a velocidade de reacção esta pode efectuar-se por adi ção de um ácido (por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídri co, ácido iodídrico, ácido fluorídrico, ácido sulfúrico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido trifluo ro-acético) ou por adição de uma base (por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidro geno-carbonato de sódio, acetato de sódio, trietil-amina). Normalmente a reacção efectua-se a uma temperatura compreendi da entre 0°C e +150°C aproximadamente. A reacção de redução catalítica efectua-se em água ou num solvente orgânico tal C£ mo o metanol, etanol, dioxano, éter etílico, cloreto de metileno, clorofórmio, benzeno, tolueno, ácido acético, dimetil-formamida ou dimetil-acetamida, ou uma mistura sua, utilizan do um metal tal como a platina, paládio, níquel de Raney ou ródio ou uma mistura sua com um veículo opcional (por exemplo carbono). Normalmente a temperatura de reacção está compreendida de preferência entre -20 °G e +100°C aproximadamente e se. gundo os casos, a reacção pode efectuar-se a uma pressão elevada ou reduzida. Os exemplos de compostos de hidreto metálico que se utiliza para a reacção de redução em que estes se u tilizam, englobam o hidreto de alumínio-lítio, boro-hidreto de lítio, ciano-boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio e ciano-boro-hidreto de lítio. A reacção efectua-se normalmen te na presença de água ou de um solvente orgânico (por exemplo éter, tetra-hidrofurano, dioxano), e a temperatura de reacção está normalmente compreendida de preferência entre -20° C e +150°G aproximadamente.

Como grupo de protecção amino, pode utilizar-se um grupo ftaloilo (formando um grupo ftalimido em conjunto com o grupo amino) e neste caso, o grupo de protecção pode remover-se por tratamento com hidrazina (hidrato de hidrazina) num solvente tal como o metanol, etanol ou dioxano a uma tem- 24 -

peratura compreendida entre -10°C e +100°C aproximadamente.

Os exemplos do grupo de protecção hidroxi englobam o grupo benzilo, o grupo tetra-hidro-piranilo e o grupo tritilo. 0 grupo benzilo pode remover-se através de uma reacção de redução catalítica, ao passo q.ue o grupo tetra-hidro-piranilo e o grupo tritilo se podem remover através de uma reacção de hidrólise. A reacção de redução catalítica e a reacção de hidrólise efectua-se de modo idêntico ao caso da remoção do grupo de protecção do grupo amino anteriormente refe rido.

Conforme os casos, o composto da presente invenção representado pela fórmula (I) pode possuir um átomo de carbono assimétrico na molécula, e nesse caso cada isómero ou mistura sua se consideram englobados no âmbito da presente in venção.

Os exemplos de sais de composto (I) englobam os sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais com um ácido inorgânico, tal como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido nítrico; e sais com um ácido orgânico, tais como o ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico ou ácido tolueno-sulfónico. Entre esses são preferíveis os sais com um ácido inorgânico tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico.

Em alguns casos os sais dos compostos (I) podem ser obtidos pelo método de preparação do composto (I), mas se for necessário podem ser produzidos por adição de um ácido ao composto (I).

Efeitos da Invenção

Os compostos (I) e os seus sais possuem excelen- 25 -

tes actividad.es anti-arritmia e são úteis como agentes profilácticos e terapêuticos da arritmia. Os compostos (I) e os seus sais podem administrar-se com segurança a um mamífero por via oral ou não oral, numa forma pulverulenta ou líquida tal como são, ou numa forma adequada de composição farmacêuti ca. A dosagem varia com diversos factores entre os quais se destacam o paciente, os sintomas ou vias de administração, e no caso de injecção intravenosa para profilaxia e terapia de arritmia, é conveniente administrar o composto (I) ou um seu sal, numa única dose, normalmente compreendida entre 0,01 e 20 mg/kg de peso do corpo, de preferência entre 0,1 e 10 mg/ /kg de peso do corpo entre uma a cinco vezes por dia, de preI ferência entre uma a três vezes por dia. No caso de administração oral para profilaxia e terapia de arritmia é conveniente administrar o composto (I) ou um seu sal, em dose única, normalmente numa quantidade compreendida entre 0,5-100 mg/kg de peso do corpo, entre 1 e 3 vezes por dia.

As composições farmacêuticas que se pretende admi nistrar contêm uma quantidade eficaz do composto (I) ou de um seu sal e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis, os quais são formulados em formas de dosagem adequadas para administração oral ou não oral. Como veículo, excipiente e diluente utilizam-se os convencionais normalmente utilizados no campo das preparações farmacêuticas. Como forma de dosagem faz-se referência às injecções (as injecções intravenosas englobam a infusão de gotas, as injecções subcutâneas, as injecções intramusculares, etc.), pastilhas, cápsu las, pós, pílulas, grânulos, líquidos, supositórios, etc.

Estas composições farmacêuticas podem conter quaisquer outros ingredientes activos desde que estes não pro. voquem interacções indesejáveis com o composto (I) ou com um seu sal.

- 26 Exemplos de Preparação

Os exemplos de produção seguintes descreverão a presente invenção com mais pormenor mas deve subentender-se que a presente invenção não fica limitada por eles.

Exemplo I de Produção di-cloridrato de l-amino-3-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil) amino-propano (3)

1) Síntese de N-(3-t-butoxi-carbonil-amino-propil)dietanol -amina (1)

Dissolveu-se N-(3-amino-propil)dietanol-amina /”4,725 g (29,127 mmol)_7 em clorofórmio (50 ml), adicionou-se-lhe uma solução de S-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)tio-carbonato de t-butilo /”7,00 g (29,127 mmol)_7 em clorofórmio (50 ml), e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 19 horas. Goncentrou-se a mistura de reacção sob pres são reduzida, e 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 300 g; eluente: cloro fórmio/metanol = 5/1 -*1/1) para proporcionar o produto deseja do (I) /”6,776 g (88,5%)_7 (composto oleoso amarelo ténue). TLG (Gel de sílica; CHGl₃/MeOH(l/l): Rf=0.34

RMN (90MHz, GDC1₃)<S: 1.42(9H,s), 1.63(2H, quint), 2.60 (6H, m), 3.19(4H,t), 3.87(2H,s), 5.3O(lH,lr)

IV(película) cm¹: 3330, 2950, 2860, 2810, 1690, 1525, 1365, 1280, 1255, 1170, 1040, 758

2) Síntese de l-t-butoxi-carbonil-amino-3-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino-propano (2)

Adicionou-se iso-cianato de n-butilo /“1,487 g (15,0 mmol)_J7 ao composto sintetizado na alínea anterior 1) /”1,312 g (5,0 mmol)__7. Aqueceu-se a mistura a 90°C durante 6 horas. Goncentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e o produto bruto assim obtido purificou-se por cromatogra

fia em coluna (gel de sílicas 80 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2) para proporcionar o produto desejado (2) /”1,949 g (84,6%)___7 (composto oleoso incolor).

TLC (Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/2): Rf=0.17 RMN (90MHz, CD01₃) O,9O(6H,t), 1.45(9H,s e 8H,m), 1.60 (2H,m), 2.62(6H,m), 3.16(6H,m), 4.10(4H,t), 5.38, 6.42, 7.09(cada lH,lr)

IV (película) cm”¹: 3320, 2970, 2930, 2860, 1710, 1690, 1530, 1255

3) di-cloridrato de l-amin.o-3-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etiDamino-propano (3)

Dissolveu-se o composto sintetizado no passo antq rior 2) /”1,949 g (4,231 mmoDjZ' em clorofórmio (30 ml), adicionou-se-lhe, sob arrefecimento com gelo, metanol saturado com ácido clorídrico (6 ml), e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 sal cloridrato bruto assim obtido dis solveu-se numa solução de metanol/amónia aquosa concentrada (19/1), e depois purificou-se por cromatografia em coluna /”gel de sílica: 70 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada (19/1).7 para proporcionar a amina livre /”1,523 g (100%) 7 (composto oleoso incolor).

Tratou-se esta amina livre com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (3) (1,83 g) (pó incolor).

(Base Livre)

TLC (Gel de sílica; MeOH/NH^OH conc. (19/1); Rf=0.32 RMN (90MHz, ODG1₃) 5: O,9O(6H,t), 1.42(8H,m), 1.72(2H,m), 2.72(6H,m), 3.02(2H,m), 3.13(4H,t), 4.18(4H,t), 6.00(4H,lr)

IV (película) cm¹: 3290(br), 2970, 2870, 1708, 1530, 1255,

760

- 28 Exemplo 2 de Produção di-cloridrato de l-amino-3-bis(estearil-carbamoil-oxi-etil) amino-propano (5)

1) Síntese de l-t-butoxi-carbonil-amino-3-bis(estearil-car bamoil-oxi-etil)amino-propano (4)

Dissolveu-se o composto (I) sintetizado no exemplo

1-1) de produção /”1,312 g (5,0 mmol)_7 em clorofórmio (50 ml) adicionou-se-lhe iso-cianato de octadecilo / 3,251 g (11,0 mmol)_7, e depois aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida.

produto bruto assim obtido purificou-se por cro matografia em coluna (gel de sílica: 150 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar o produto deseja do (IV) /”3,292 g (77,2%)_7(material sólido incolor).

TLC/”Gel de sílica: n-hexano/AcOEt (1/1)_7 : Rf=0.25 RMR (90MHz, CDCl^) $·. 0.88(6H,t), 1.27(64H,s), 1.43(9H,s), 1.60(2H,m), 2.62(6H,m), 3.14(6H,m), 4.10(4H,t), 5.30, 6.40, 7.1O(1H cada, Ir)

IV (KBr)cm“¹: 3325, 2910, 2845, 1685, 1540, 1468, 1276

2) Síntese de di-cloridrato de l-amino-3-bis(estearil-carbamoil-oxi-etil)-amino-propano (5)

Dissolveu-se o composto sintetizado em 1) / 3,150 g (3,691 mmol)_7 em clorofórmio (30 ml), adicionou-se-lhe, sob arrefecimento com gelo, metanol saturado com ácido clorídrico (10 ml), e depois destilou-se o solvente sob pressão re duzida. 0 sal cloridrato bruto assim obtido dissolveu-se numa mistura de metanol/amónia aquosa concentrada/clorofórmio (40: •1:0,1), e purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 80 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada/clorofórmio = 40/1/0,1) para proporcionar a amina livre / 2,654 g (95,4%)_7 (material sólido incolor). Tratou-se a amina li

- 29 vre com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (5) (2,910 g) (pó incolor).

TLG /“Gel de sílica: MeOH/^OH conc. (19:1)_7 : Rf=0.59 RMN (90MHz, GDCl^ + DMSO-άθ) 0.88(6H,t), 1.27(64H,s), 1.52(2H,m), 2.76(6H,m), 3.03(2H,m), 3.13(4H,m), 4.14 (4H,t), 7.00(2H,t), 8.51(2H,lr)

IV (KBr)cm¹: 3350, 2920, 2850, 1690, 1540, 1473, 1280, 1265

Exemplo 3 de Produção di-cloridrato de l-amino-3-bis(iso-propil-carbamoil-oxi-etil)amino-propano (7)

1) Síntese de l-t-butoxi-carbonil-amino-3-bis(iso-propil- —carbamoil-oxi-etil)amino-propano (6)

Adicionou-se iso-cianato de iso-propilo / 2,24 ml (22,87 mmol)__7 ao composto (1) /“1,50 g (5,72 mmol)__7 sinteti zado no Exemplo 1-1) de Produção. Depois aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas em corrente de azoto. Ooncentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e o produto bru to assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 80 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/3) pa ra proporcionar o composto desejado (6) /“2,06 g (83,2%)__7 (composto oleoso incolor).

TLC (Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/3): Rf=0.18

RMN (90MHz, CDCl^^: 1.13(12H,d), 1.44(9H,s), 1.60(2H,m), 2.67(6H,m), 3.22(2H,q), 3.80(2H,m), 4.12(4H,t), 5.13, 6.33, 7.00(cada lH,lr)

IV (película)cm^-1: 3325, 2970, 2935, 2875, 1699, 1530, 1365, 1249, 1172, 1100

2) Síntese de di-cloridrato de l-amino-3-bis(iso-propil-

-carbamoil-oxi-etil)-amino-propano (7)

Dissolveu-se o composto /“2,06 g (4,76 mmol)_7 sintetizado em 1) em 20 ml de metanol, adicionou-se-lhe, sob arrefecimento com gelo, metanol saturado com ácido clorídrico

(5 ml), e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 sal cloridrato bruto assim obtido dissolveu-se numa solução de metanol/amónia aquosa concentrada (30/1), e purificou-se por cromatografia em coluna £~gel de sílica: 60 g; eluente : metanol/amónia aquosa concentrada (3O/l)_7para proporcionar a amina livre /1,47 g (93,2%)_7 (produto oleoso incolor)o

Esta amina livre tratou-se com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (7) (1,80 g) φό incolor).

(Base Livre)

TLG /Gel de sílica; MeOH/NH^OH cone. (19/1).7 : Rf=0.38 RMN (90MHz, CDC1₃)§: 1.13(12H,d), 1.63(2H,quint), 2.72(8H,m), 3.70(4H,m), 4.10(4H,t), 5.43(2H,lr)

IV (película)cm”¹: 3315(br), 2980, 2940, 1698, 1535, 1465, 1325, 1250, 1095

Exemplo 4 de Produção di-cloridrato de l-amino-3-bis(etil-carbamoil-oxi-etil)ami no-propano (10)

1) Síntese de N-(3-ftalimido-propil)dietanol-amina (8)

Diss olveu-se N- (3-amin o-propil)diet anol-amina /_24,33 g (0,15 mol)_7 e trietil-amina /20,9 ml (0,15 mol)_7 em 300 ml de cloreto de metileno, adicionou-se-lhe N-carbo-etoxi-ftalimida /32,88 g (0,15 mol)_7, e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Goncentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. 0 produto bruto as sim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 700 g; eluente: clorofórmio/metanol = 5/1) para proporcionar o produto desejado (8) / 43,85 g (100%)__7 (produto oleoso amarelo ténue).

TLG /Gel de sílica; CHCl^/MeOH (30/1),J'. Rf=0.50

RMN (90MHZ, CDCipg: 1.86(2H,quint), 2.64(6H,m), 3.6O(4H,m),

3.75(2H,t), 5.17(2H,lr), 7.75(4H,m)

IV (película)cm¹: 3650-3145, 2950, 2880, 2825, 1773, 1710, 1610, 1465, 1440, 1403, 1380, 1340, 1070, 1035, 723

2) Síntese de l-ftalimido-3-bis(etil-carbamoil-oxi-etil)-amino-propano (9).

Durante 24 horas aqueceu-se ao refluxo, sob uma corrente de azoto, o composto (8) /“1,754 g (6 mmol)_e_7 sintetizado em 1) e isocianato de etilo /1,279 g (18 mmol)_7. Con centrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e depois purificou-se o produto bruto assim obtido, por cromatografia em coluna (gel de sílica: 80 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo=l/4) para proporcionar o produto desejado (9) /2,454 g (94,1%)_7 (produto oleoso amarelo ténue).

TLG (Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/4): Rf=0.21

RMH (90MHz, CDC1₃)§: 1.13(6H,t), 1.80(2H,m), 2.66(2H,t), 2.73(4H,t), 3.20(4H,q), 3.75(2H,m), 4.10(4H,t), 5,33 (2H,lr), 7.80(4H,m)

IV (película)cm¹: 3370, 2980, 2880, 2825, 1770, 1725, 1705, 1535, 1400, 1250, 1030, 720

3) Síntese de di-cloridrato de l-amino-3-bis(etil-carbamoil-oxi-etil)amino-propano (10).

Dissolveu-se em metanol (40 ml) o composto /2,45 g (5,65 mmol)__7 sintetizado em 2), e adicionou-se hidrato de hidrazina /1,1 ml (22,59 mmol)__7. Pez-se o refluxo da mistura durante 2 horas em corrente de azoto. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo para remover os materiais in solúveis e depois concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 60 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada=30/l) para proporcionar a base livre (1,38 g). Tratou-se esta base livre, sob arrefecimento com ge lo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (10) / 1,70 g (80,0%)_7 (substância

viscosa incolor).

(Base Livre)

TLG (Gel de sílica: metanol/amónia aquosa concentrada (19/1): :Rf=0.30

RMN (90MHz, CDG1₃)5: 1.12(6H,t), 1.58(2H,quint), 2.13(2H, Ir), 2.53 até 2.83(8H,m), 3.19(4H,q), 4.11(4H,t), 5.28(2H,lr)

IV (película)cm’¹: 3325(br), 2975, 2940, 2875, 1702, 1540, 1460, 1260, 1145, 1086, 1028

Exemplo 5 de Produção di-cloridrato de l-amino-3-bis(ciclo-hexil-carbamoil-oxi-etil)amino-propano (12)

1) Síntese de l-ftalimido-3-bis(ciclo-hexil-carbamoil-oxi-etil)amino-propano (11)

Durante 8 horas aqueceu-se a uma temperatura entre 90 e 105°0 ao refluxo em corrente de azoto o composto (8) /“1,75 g (6 mmol)_7 sintetizado no Exemplo 4-1) de Produção e isocianato de ciclo-hexilo /“2,53 g (18 mmol)^. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e depois purifi cou-se o produto bruto assim obtido por cromatografia em colu na (gel de sílica: 80 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo= =1/2) para proporcionar o produto desejado (11) /3,25 g (100%)J (substancia sólida incolor).

TLG /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/2),J\ Rf=0.35 RMN (90MHz, CDC1₃)$: 0.87 até 2,08(22H,m), 2.63(2H,t), 2.73 (4H,t), 3.45(2H,m), 3.74(2H,m), 3.98 até 4.23(4H,m), 5.22(2H,lr), 7.78(4H,m)

IV (película)cm¹: 3330, 2945, 2855,1710, 1695, 1545, 1402, 1315, 1278, 1251, 1235, 1045, 720

2) Síntese de di-cloridrato de l-amino-3-bis(ciclo-]iexil-carbamoil-oxi-etil)-amino-propano (12)

Dissolveu-se o composto /3,25 g (6 mmol)_7 sinte.

tizado em 1) em metanol (40 ml) e adicionou-se hidrato de hidrazina £“l_t2· ml (24 mmol)_7, e depois fez-se o refluxo da mistura durante 2 horas em corrente de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e depois removeram-se os materiais insolúveis. Concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por croma tografia em coluna (gel de sílica: 60 g; eluente: metanol/amó nia aquosa concentrada=40/l) p ara proporcionar a base livre /“1,63 g (65,8%)_7. Tratou-se esta base livre, sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (12) /“1,92 gramas (pó incolor )_7.

(Base Livre)

TLC /“Gel de sílica; metanol/amónia aquosa concentrada (19/1/7 : Rf=0.43

RMN (90MHz, CDCl-j) 0.87 até 2.22(24H,m), 2.53 até 2.80 (8H,m), 3.45(2H,m), 4.11(2H,t), 5.10(2H,br)

IV (película)cm¹: 3320, 2945, 2855, 1710, 1540, 1450, 1319, 1278, 1255, 1235, 1045, 755

Exemplo 6 de Produção di-cloridrato de l-amino-3-bis(t-butil-carbamoil-oxi-etil) amino-propano (14)

1) Síntese de l-ftalimido-3-bis(t-butil-carbamoil-oxi-etil) amino-propano (13).

Durante 17 horas aqueceu-se ao refluxo em corrente de azoto o composto (8) /1,68 g (5,75 mmol)_7 sintetizado no Exemplo 4-1) de Produção e isocianato de t-butilo. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e depois pu rificou-se o produto bruto assim obtido por cromatografia em coluna (gel de sílica: 70 g; eluente: n-hexano/acetato de eti lo = 1/1) para proporcionar o produto desejado (13) / 2,19 g (77,7%)_7 (produto oleoso incolor).

- 34 TLC /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/1)__7: Hf=0.31 RMN (9OMHz, CDGip S:1.30(18H,s), 1.78(2H,quint), 2.63(2H,t), 2.70(4H,t), 3.74(2H,m), 4.06(4H,t), 5.17(2fí,br), 7.69 até 7.9O(4H,m)

IV (película)cm*¹: 3370, 2970, 1770, 1710, 1610, 1536, 1460, 1400, 1365, 1335, 1275, 1215, 1100, 1070, 720

2) Síntese de di-cloridrato de l-amino-3-bis(t-butil-carba moil-oxi-etil)-amino-propano (14).

Dissolveu-se o composto sintetizado em 1) /*2,19 g (4,46 mmol)__7 em metanol (35 ml) e adicionou-se hidrato de hidrazina /0,87 ml (24 mmol)__7, e depois fez-se 0 refluxo da mistura durante duas horas em corrente de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e depois removeram-se os materiais insolúveis. Goncentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 60 g; eluente: me tanol/amónia aquosa concentrada = 40/1) para proporcionar a base livre /“1,29 g (80,3%)_7. Tratou-se esta base livre sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar 0 produto desejado (14) (1,55 g) (pó incolor).

(Base Livre) TLG /Gel de sílica; metanol/amónia aquosa concentrada (19/ /127: Hf=0.46

RMN (90MHz, CDCl^ó: 1.30(18H,s), 1*50 até 1.73(4H,m), 2.52 até 2.78(8H,m), 4.06(4H,t), 5.05(2H,lr)

IV (KBr)cm·¹: 3355, 2975, 1705, 1570, 1539, 1462, 1365, 1280, 1218, 1101

Exemplo 7 de Produção di-cloridrato de l-amino-3-bis(n-butil-tio-carbamoil-oxi-etil)amino-propano (16).

1) Síntese de l-ftalimido-3-bis(n-butil-tio-carbamoil-oxi- 35 -etil)amino-propano (15)

Durante 2 dias aqueceu-se num tubo vedado a 130 °C o composto (8) /”“1,462 g (5,0 mmol)_7 sintetizado no Exemplo

4-1) de Produção e iso-tio-cianato de n-butilo /”3,0 ml (27,3 mmol)__7. Arrefeceu-se a mistura de reacção e concentrou-se sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 80 g; eluente: : n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar o produto desejado (15) /1,034 g (39,60_7 (substância oleosa incolor) .

i TLC (Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/1): Rf=0.34 RMN (90MHz, CDC1₃)(£: O.93(6H,m), 1.11 até 1.96(10H,m), 2.51 até 3.09(6H,m), 3.16 até 4.70(10H,m), 6.06(2H,lr), 7.65 até 7.93(4H,m)

IV (película)cm·¹·: 3300, 2945, 2910, 2850, 1760, 1700, 1520, 1460, 1390, 1360, 1330, 1180, 755, 720

2) Síntese de di-cloridrato de l-amino-3-bis(n-butil-tio-carbamoil-oxi-etil)-amin.o-propano (16).

Dissolveu-se o composto /”“1,034 g (1,98 mmol)__7 sintetizado em 1) em metanol (35 ml). Adicionou-se à solução hidrato de hidrazina /*0,383 ml (7,91 mmol)_7 e fez-se o refluxo da mistura durante uma hora em corrente de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e removeram-se os materiais insolúveis e depois concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 40 g; eluente: me tanol/amónia aquosa concentrada = 40/1) para proporcionar a base livre /*180 mg (23,2%)_J7. Tratou-se esta base livre sob arrefecimento com gelo, com éter saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (16) /”*213 mg (pó incolor )_7.

(Base Livre)

- 36 TLC / Gel de sílica; metanol/àmónia aquosa concentrada (19/ /1)_7: Rf=0.26

RMN (90MHz, CDCipS: O.94(6H,m), 1.11 até 1.81(12H,m), 2.51 até 3.01(8H,m), 3.14 até J.67(4H,m), 4.44(4H,m) IV (KBr)cm¹: 3225, 2925, 2850, 1510, 1460, 1410, 1190

Exemplo 8 de Produção

Cloridrato de N-(4-amino-butiril)-N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amina (21).

1) Síntese de N-(t-butoxi-carbonil)dietanol-amina (17)

Dissolveu-se dietanol-amina /10,51 g (0,1 mol)__7 em clorofórmio (200 ml) e adicionou-se S-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)tio-carbonato de t-butilo /724,03 g (0,1 mol)_7, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo ao resíduo, filtraram-se os precipitados resultantes e depois concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 500 g; eluente: :acetato de etilo/acetona= 6/1-^5/1) para proporcionar o produto desejado (17) /17,85 g (87,0%, substância oleosa amarelo ténue)_7.

TLC (Gel de sílica; AcOEt/acetona (5/1): Rf=0.33 RMN (90MHz, CDG1₃){: 1.45(9H,s,CH₃x3), 3.40(4H,t,CH₂Nx2), 3.76(4H,m,CH₂0x2), 4.38(2H,lr.s,0Hx2)

IV (película) cm¹: 335O(br), 2975, 2925, 2870, 1670, 1480, 1415, 1369, 1258, 1230, 1163, 1140, 1050

2) Síntese de N-(t-butoxi-carbonil)-N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amina (18).

Dissolveu-se o composto diol (17) / 8,21 g (40 mmol)_7 sintetizado em 1) em piridina (40 ml), adicionou-se isocianato de n-butilo / 11,27 ml (100 mmol)_7e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Aqueceu-se a

mistura de reacção a 90°C durante mais 6 horas e depois arrefeceu-se e concentrou-se sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 180 g; eluente: hexano/acetato de etilo= 1,5/1) para proporcionar o produto desejado (18) / 15,90 g (98,5%, substancia oleosa incolor )_7.

TLG /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/1)_7: Rf=0.40 RMN (90MHz, GDC1₃)^: 0.91(6H,t,CH₃x2), 1.14 até 1.71(8H,m, CH₂x4), 1.44(9H,s,GH₃x3), 3.17(4H,q,GH₂NHG0x2), 3.44 (4H,lr,t,B0CNGH₂x2), 4.18(4H,t,CH₂0C0x2), 5.17(2H,lr, NHC0x2)

IV (película)cm·¹: 3330, 2955, 2930, 2870, 1700, 1535, 1460, 1411, 1362, 1245, 1150

3) Síntese de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amina(19)

Dissolveu-se o composto (18) /12,434 g (30,831 mmol)_7 sintetizados em 2) em metanol (80 ml) e adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, metanol saturado com ácido clorídrico (40 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Goncentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução aquosa a 5% de hidroxi do de potássio ao sal cloridrato assim obtido para proporcionar a base livre que se submeteu a extracção com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica com carbonato de potássio anidro e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado (19) (base livre) /“9,334 g (99,8%, substância sólida incolor )_7.

(Base Livre)

TLG /Gel d.e sílica; CHCl₃/MeOH (10/l)_7: Rf=0.22

RMN (90MHz, CDCip^: 0.91(6H,t,CH₃x2), 1.14 até 1.71(9H,m, CH₂x4,NH), 2.86(4H,t,CH₂Nx2), 3.15(4H,q,CH₂NHC0x2), 4.15(4H,t,CH₂0C0x2), 4.88(2H,lr.NHG0x2)

IV (KBr)cm¹: 3310, 3070, 2955, 2920, 2850, 2810, 1690, 1542, 1463, 1280, 1221, 1155, 1055, 1039, 1015, 790, 785

- 38 4) Síntese de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-N-(4-fta limido-butiril)amina (20)

Adicionou.-se cloreto de oxalilo (4 ml), sob arrefecimento com gelo, a ácido 4-ftalimido-n-butírico / 489 mg (2,1 mmol) e aqueceu-se a mistura durante uma hora ao refluxo Arrefeceu-se a mistura de reacção e concentrou-se até à secura para proporcionar o cloreto de acilo bruto. Dissolveu-se este cloreto de acilo em cloreto de metileno (10 ml) e adicio nou-se a uma solução do composto (19) /607 mg (2,0 mmol)__7 sintetizado em 3) e de trietil-amina /405 mg (4,0 mmol)_7 ^em cloreto de metileno (20 ml), sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante três horas. Depois de se completar a reacção adicionou-se uma solução de ácido clorídrico IN à mistura de reacção e submeteu-se a mistura total a extracção com clorofórmio. A camada orgânica secou-se com carbonato de potássio anidro e destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido puri ficou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 38 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo= 1/3) para proporcionar o produto desejado (20) /1,01 g (97,1%, substancia viscosa incolor )__7.

TLC /Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (l/3)_7^: Νί=0.27 RMN (90MHz, CDG1₃)£: 0.94(6H,t,GH₃x2), 1.43(8H,m,0^x4), 2.03(2H,quint,GH₂), 2.44(2H,t,GH₂C0N), 3.17(4H,q,CH₂ NHG0x2), 3.53(4H,t,CH₂NC0x2), 3.76(2H,t,PhtNCH₂), 4.13, 4.17(2H cada,t,CH₂0G0x2), 5.28, 5.57(1H cada, lr,NHC0x2), 7.78(4H,m,protões aromáticos)

IV (película)cm·¹: 3320, 2950, 2920, 2855, 1765, 1710, 1635, 1530, 1463, 1435, 1395, 1370, 1250, 1140, 1110, 1030, 722

5) Síntese de cloridrato de N-(4-amino-butiril)-N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amina (21).

Dissolveu-se o composto (20) /”*1,007 g (1,942 mmol) 7 sintetizado em 4) em metanol (30 ml). Adicionou-se hi

drato de hidrazina /0,377 ml (7,767 mmol)_7 à solução e fez-se o refluxo da mistura durante três horas em corrente de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e removeram-se os materiais insolúveis e depois concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido pu rificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 35 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada = 40/1) para proporcionar a base livre /”618 mg (81,9%, substância sólida incolor )_7. Esta base livre tratou-se, sob arrefecimento com ge. lo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (21) /676 mg (substancia viscosa inco lor)_7.

(Base Livre)

TLG /Gel de sílica; metanol/amónia aquosa concentrada (40/ /1)_7: Rf=0.21

RMN(90MHz, CDCiptf: 0.87(6H,t,GH₃x2), 1.37(8H,m,GH₂x4), 1.77 (2H,quint,CH₂), 2.45(2H,t,GH₂G0N), 2,74(2H,t,CH₂NH), 3.13(4H,q,0G0NHGH₂ x2), 3.57(4H,t,C0NGH₂ x2), “20 (4H,t,GH₂0G0x2),“5.37(lH,lr,NH), 6.07(lH,lr,NH)

IV (KBr)cm”¹: 3300, 2945, 2905, 2850, 1690, 1624, 1537, 1442, 1250, 1222, 1150, 1110

Exemplo 9 de Produção di-cloridrato de l-amino-5“bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil) amino-pentano (24).

1) Síntese de 5-t-butoxi-carbonil-amino-l-p-tolueno-sulfonil-oxi-pentano (22).

Dissolveu-se 5-t-butoxi-carbonil-amino-l-pentanol /”3,048 g (15,0 mmol^Z em trietil-amina (40 ml) e adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, cloreto de p-tolueno-sulfoni lo /”3,146 g (16,5 mmol)_7 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 19 horas. Depois de se completar a reacção adicionou-se água à mistura de reacção. Submeteu-se a mis • tura global a extracção com clorofórmio. Secou-se a camada or

gsnica sob sulfato de sódio anidro e depois destilou-se o sol vente sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido puri ficou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 170 g; £ luente: n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar o produto desejado (22) /“4,162 g (77,6%, substância sólida incolor).

TLC /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (2/1 )_7: Rf=0.38

RMN (90MHz, GDCipS: 1.24 até 1.80(6H,m,CH₂x3), 1.41(9H,s, GH₃x3), 2.43(3H,s,Ar-GH₃), 3.04(2H,q,GH₂NHC0), 4»01 (2H,t,CH₂0Ts), 4.18(lH,lr,NH), 7.33, 7778(2H cada,d, protões aromáticos)

IV (película)cm”¹: 3370, 2970, 2920, 2850, 1700, 1595, 1510, 1390, 1360, 1270, 1250, 1190, 1170, 1097, 946, 815

2) Síntese de 5“(t-butoxi-carbonil-amino)-l-N,N-bis(n-butil-carbamoil-o;~.:i-etil)amino-pentano (23)

Adicionou-se trietil-amina /“0,209 ml (1,5 mmol)7 ao composto (19) / base livre__7 / 455 mg (1,5 mmol)_7 sinteti zado no Exemplo 8-3) de Produção e ao composto (22) /“536 mg (1,5 mmol)__7 sintetizado em 1) e aqueceu-se a mistura a 100°C durante 5 horas em corrente de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção à qual se adicionou água. Submeteu-se a mistura a extracção com clorofórmio e secou-se a camada orgânica com carbonato de potássio anidro. Depois destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 25 g; eluente: : n-hexano/acetato de etilo = 1/4) para proporcionar o produto desejado (23) /“660 mg (90,0%, substancia viscosa incolor )_7.

TLC (Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/3) : Rf=0.19 RMN (90MHz, GDG1₃)£: O.9O(6H,t,CH₃x3), 1.15 até 1.63(14H,m, CH₂x7), 1.42(9H,s,CH₃x3), 2.51(2H,t,Ciyr), 2.7K4H, t,CH₂Nx2), 3.11(6H,quin.t,GH₂NHG0x3), 4.10(4H,t, CH₂0G0x2), 4.62(lH,lr.NH),T.06(2H,lr.DHx2)

IV (película)cm¹: 3320, 2952, 2920, 2850, 1690, 1523, 1460, 1250, 1170, 1142

3) Síntese de di-cloridrato de l-amino-5-bis(n-butil-carba moil-oxi-etil)-amino-pentano (24)

Dissolveu-se o composto (23) /“660 ^mS (1,351 mmol)_7 sintetizado em 2) em metanol (5 ml) e adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, metanol saturado com ácido clorídrico (15 ml). Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 sal cloridrato bruto assim obtido dissolveu-se em metanol/amónia aquosa concentrada (4-0/1) e purificou-se por cromatografia em coluna /gel de sílica: 35 g; eluente: •metanol/amónia aquosa concentrada (40/l)_7 para proporcionar a base livre /“449 mg (85,5%, substância oleosa incolor )__7o Esta base livre tratou-se, sob arrefecimento com gelo, com me tanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produ to desejado (24) /“533 mg (pó incolor)^.

(Base Livre)

TLG /“Gel de sílica; ΜβΟΗ/ΝΗ^ΟΗ cone. (40/l)_7: Rf=0.15 RMN (90MHz, GDG1₃)Ó: 0.90(6H,t,GH₃x2), 1.42(14H,m,GH₂x7), 2.53(2H,t,GH₂NH₂), 2.76(6H,m,GH₂Nx3), 3.13(4H,q, CH₂NHC0x2),“7.86 até 4.63(2H,lr.NH₂), 4.10 (4H,t, CHJ0G0x2), 5.43(2H,lr.NHC0x2)

IV (películakm¹: 3310, 2949, 2915, 2850, 1700, 1535, 1460, 1270, 1260, 1250, 1140, 1110, 1055, 1021

Exemplo 10 de Produção di-cloridrato de l-amino-2-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil) amino-etano (26)

1) Síntese de l-ftalimido-2-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil) amino-etano (25)

Adicionou-se trietil-amina / 0,139 ml (1 mmol)_7 à mistura do composto (19) /“base livre_7 /303 mg (1 mmol)_7 sintetizado no exemplo 8-3 de Produção e de N-(2-bromo-etil) ftalimida /”254 mg (1 mmol)__7.

Aqueceu-se a mistura total a 100°G durante 14 ho- 42 -

ras em corrente de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção. Adicionou-se água à mistura de reacção, a qual se submeteu de pois a extracção com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica com carbonato de potássio anidro e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido puri ficou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 20 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar o produto desejado (25) /”447 mg (93,8%, substância oleosa inco lor) 7.

TLC /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/1)__7: Rf=0.21 RMN (90MHz, CDC1₃)($: 0.89(6H,t,CH₃x2), 1.41(8H,m,CH₂x4), 2.85(6H,m,CH₂Nx3), 3.12(4H,q,CH₂NHC0x2), 3.78(2H,t, EhtNCHg), 4.05(4H,t,CH₂0C0x2).15(2H,lr.NHx2), 7.77(4H,m,protões aromáticos)

IV (película)cm¹: 3320, 2960, 2930, 2855, 1770, 1706, 1610, 1527, 1463, 1395, 1250, 1018, 720

2) Síntese do di-cloridrato de l-amino-2-bis(n-butil-carba moil-oxi-etil)-amino-etano (26)

Dissolveu-se o composto /”447 mg (0,938 mmol)_7 sintetizado em 1) em metanol (20 ml) e adicionou-se hidrato de hidrazina /”0,182 ml (3,752 mmol)_7 e depois fez-se o refluxo da mistura durante duas horas em corrente de azoto. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo para se removerem os mateiiais insolúveis. Seguidamente concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 10 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada = 40/1) para proporcionar a base livre /”239 mg (73,5%, substância viscosa incolor). Tratou-se esta base livre, sob arrefecimento com ge lo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (26) /”294 mg (substância sólida incolor )_7.

(Base Livre)

TLC /^—Gel de sílica; metanol/amónia aquosa concentrada (40/ /1)_7: Rf=0.33

RMN (90MHz, CDC1₃)5: 0.90(6H,t,CH₃x2), 1.43(8H,m,CH₂x4), 1.83(2H,lr,s,BH₂), 2.50 até 2.93(8H,m,CH₂Nx4), 3.16 (4H,q, 000MHCH₂x2), 4.10(4H,t,CH₂0C0x2), 5.20(2H,br. NH)

IV (película)cm”¹: 3310, 2955, 2925, 2865, 1700, 1535, 1468, 1270, 1250, 1140, 1055, 1022

Exemplo 11 de Produção di-cloridrato de (3’-amino-2’-hidroxi-propil)-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-amina

1) Síntese de N-t-butoxi-carbonil-alil-amina (27)

Dissolveu-se alil-amina /“*2,855 g (50 mmol)_7 em clorofórmio (100 ml) e adicionou-se S-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)tio-carbonato de t-butilo /”*12,017 g (50 mmol)_7 e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 ho ras. Adicionou-se ácido clorídrico IN à mistura de reacção a qual se submeteu a extracção com clorofórmio. A camada orgâni ca secou-se sobre carbonato de potássio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 240 g; eluente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar o produto desejado (27) / 6,720 g (85,5%, prismas incolores, p.f. 34 a 34,8°C)_7.

TLC / Gel de sílica; hexano/AcOEt (4/l)_7: Hf=0.22 RJfflT (90MHz, CDC1₃)£: 1.45(9H,s,0H₃x3), 3.72(2H,m,0H₂), 4.79 (lH,lr,NH), 5.15(2H,m,«CH₂), 5.65 até 6.07(lH,m,CH=) IV (KBr)cm¹: 3320, 2960, 2900, 1670, 1510, 1360, 1245, 1150, 1040, 1015, 990, 950, 922, 860

2) Síntese de N-butoxi-carbonil-(2,3~epoxi-propil)amina (28)

Dissolveu-se o composto de amina (27) /~6,72 g (42,75 mmol) 7 sintetizado em 1) em cloreto de metileno (200

ml) e adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, ácido m-cloro -perbenzoico /“9,59 g (55,57 mmol)J7. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se uma solução aquosa a 5% de tio-sulfato de sódio e uma solução aquosa a 10% de hidrogeno-carbonato de sódio à mistura de reacção e depois submeteu-se a extracção com clorofórmio. A camada orgâ nica secou-se sobre carbonato de potássio anidro e depois con centrou-se sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 210 g; eluente: hexano/acetato de etilo = 3/1 até 2/1) para proporcionar o produto desejado (28) / 5,91 g (79,8%, substância oleosa incolor )_7.

TLC /“Gel de sílica; hexano/AcOEt (3/1)_7: Rf=0.24 RMN (90MHz, CD01₃)($; 1.45(9H,s,03^x3), 2.58(lH,d,d,0-CH), 2,77(lH,t,0-CH), 3*00 até 3.67(3H,m,0~CH,CH₂N), 4.80 (lH,lr.NH)

IV (película)cm¹: 3335, 2975, 2920, 1700, 1520, 1366, 1272, 1251, 1171

3) Síntese de bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-3’-t-butoxi-carbonil-amino-2’-hidroxi)propil-amina (29) composto de epoxi (28) /“866 mg (5,0 mmol)_7 sintetizado em 2) em tolueno (25 ml) e adicionou-se N,N-bis(n -butil-carbamoil-oxi-etil)amina /“1,517 g (5,0 mmol)_7 e fez-se o refluxo da mistura durante 22 horas. Após o arrefecimen to concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 20 g; eluente: hexano/acetato de etilo = 1/4) para proporcionar o produto desejado (29) /“2,18 g (91,5%, substância viscosa incolor)^7.

TLG (Gel de sílica; hexano/AcOEt (1/4): Rf=0.27

RMN (90MHz, CDCl₃)ó: O.9O(6H,t,CH₃x2), 1.43(9H,s,GH₃x3),

1.13 até 1.66(8H,m,0H₂x4), 2.60(2H,d,CH₂N), 2.79(4H, t,N-GH₂x2), 3.15(6H,q,0C0NHGH₂x3), 3.65TlH,m,CH-0H), 4.10(7E,t,0C0CH₂x2), 5.20(2HTTr,NH) ““

IV (película)cm”¹; 3320, 2950, 2920, 2855, 1692, 1530, 1450, 1365, 1255, 1168

4) Síntese de di-cloridrato de 3 *-amino-2’-hidroxi-propil)-bis(n-butil-oarbamoil-oxi-etil)amina (30)

Dissolveu-se o composto (29) /~476 mg (1,0 mmol_)7 sintetizado em 3) em metanol (8 ml) e adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, metanol saturado com ácido clorídrico (10 ml) e depois deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 30 minutos. Destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 cloridrato bruto assim obtido dissolveu-se numa solução de metanol/amónia aquosa concentrada (50/1) e purificou-se por cromatografia em coluna /“gel de sílica: 14 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada (50/1) para proporcionar a base livre /“297 mg (78,9%, substância oleosa incolor )__7. Esta base livre tratou-se, sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (30) /”310 mg (pó incolor)^.

(Base Livre)

TLG (Gel de sílica: MeOH/lJH₄OH conc. (50/1): Rf=0.47 RMN (901SHz, ODG1₃)£: 0.91(6H,t,GH₃x2), 1.43(8H,m,GH₂x4), 2.41 até 3.45(13H,m,GH₂Nx4, CH-OH, CiyiHG0x2), 4.10 (4H,lr,t,CH₂0G0x2), 6.05(2H,lr,NHG0x2), 6.43(3H,lr, NH₂,0H)

IV (película)cm¹: 3300, 2951, 2855, 1690, 1538, 1465, 1259, 1141, 1055, 1022

Exemplo 12 de Produção di-cloridrato de (3’-amino-2’-dimetil-carbamoil-oxi-propil)-bis(n-butil)-carbamoil-oxi-etil)amina (32)

1) Síntese de bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-3’-t-butoxi-carbonil-amino-2 *-dimetil-carbamoil-oxi)propilamina (31)

Dissolveu-se o composto (29) /“477 mg (1,0 mmol/7

- 46 sintetizado no Exemplo 11-3) de Produção e trietil-amina /“0,836 ml (6,0 mmoDJT em cloreto de metileno (5 ml) e adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, cloro-carbonato de eti lo /470 mg (3,0 mmol)__7 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se uma solução aquosa a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio à mistura de reacção e sub meteu-se a mistura global a extracção com clorofórmio. A cama da orgânica secou-se sobre carbonato de potássio anidro, e de pois destilou-se o solvente sob pressão reduzida.

composto de ester de ácido carbónico bruto assim obtido dissolveu-se em tolueno (2 ml) e adicionou-se uma solução de 20% de dimetil-amina/tolueno e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio à mistura de reacção a qual se submeteu a extracção com clorofórmio. A camada orgânica secou-se sobre carbonato de potássio anidro e depois destilou-se 0 solvente sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 30 g; eluente: hexano/acetato de etilo = 1/3) para proporcionar 0 produto desejado (31) / 302 mg (55,1%, substância viscosa incolor)_7.

TLG /“Gel de sílica: hexano/AcOEt (l/4)_7: Rf=0.40 RMN (90MHz, CDCip 0.91(6H,t,CH₃x2), 1.44(9H,s,01^x3),

1.10 até 1.87(8H,hi,CH₂x4), 2.57 até 2.97(6H,m,N-GH₂ x3), 2.88(6H,s,NCH₃x2), 3.13(6H,q,0C0NHCH₂x3), 4.Õ7 (4H,t,0G0GH₂x2), 4.81(lH,m,GH-0C0N), 5.64(2H,lr.NH) IV (película)cm”¹: 3320, 2960, 2930, 2860, 1690, 1530, 1460, 1400, 1368, 1250, 1195, 1168, 1θ6θ

2) Síntese de di-cloridrato de 3’-amino-2’-dimetil-carbamoil-oxi-propil)-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amina (32)

Dissolveu-se 0 composto (31) /476 mg (1,0 mmol)7 sintetizado em 1) em metanol (4 ml) e adicionou-se, sob arre- 47 -

fecimento com gelo, metanol saturado com ácido clorídrico (4 ml) e deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 10 minutos. Destilou-se o solvente sob pressão reduzi da. 0 sal cloridrato bruto dissolveu-se numa solução de metanol/ amónia aquosa concentrada (25/1) e concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo, filtraram-se os materiais insolúveis, e depois concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna / gel de sílica: 13 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada (1.000/1)_7 para proporcionar a base livre /”108 mg (44,0%, substância oleosa incolor). Tratou-se esta base livre, sob ar refecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídri co para proporcionar o produto desejado (32) /138 ml (pó incolor)-/*.

(Base Livre)

TLC /“Gel de sílica: Me0H/NH₄0H conc. (1000/l)_7: Rf=0.23

RMN 790MHz, CDC1₃)<§: O.9O(6H,t,CH₃x2), 1.12 até 1.68(10H,m, CH₂x4, HH₂), 2.57 até 2.97(8H,m,GH₂Nx4), 2.9O(6H,s, NGH₃x2), 3.14(4H,q,GH₂NHC0x2), 4.08(4H,t,GH₂0G0x2), 4.82(1H,quint,GH-OGOS?, 5.47(2H,Ir.NHG0x2)

IV (película)cm”¹: 3320, 2960, 2928, 2862, 1700, 1533, 1462, 1400, 1250, 1192, 1143, 1052, 1022

Exemplo 13 de Produção di-cloridrato de 2-/“bis(2’-n-butil-carbamoil-oxi-etil)ami no_/etil-piperidina (36)

1) Síntese de N-t-butoxi-carbonil-2-(2’hidroxi-etil)-piperidina (33)

Dissolveu-se 2-(piperidin-2-il)etanol /“3,23 g (25 mmol)-/* em clorofórmio (50 ml) e adicionou-se S-(4,6-dime til-pirimidin-2-il)tio-carbonato de t-butilo / 6,01 g (25 mmol)-7 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 40 horas. Fez-se o refluxo da mistura de reacção durante mais • 4 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e submeteu-se a ex

tracção com clorofórmio após o que se adicionou ácido clorídrico IN. A camada orgânica secou-se sobre carbonato de potássio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 200 g; solvente: hexano/acetato de eti lo = 2/1) para proporcionar o produto desejado (33) / 5,73 g (99,9%, substância oleosa amarelo ténue )__7.

TLG /Gel de sílica: hexano/AcOEt (2/1)_7: Rf=0.24 RMN (90MHz, GDC1₃)£: 1.45(9H,s,CH₃x3), 1.58(6H,m,CH₂x3), 1.92(2H,m,CH₂CH₂0H), 2.68(lH,m,CHNB00), 3.52(2H,m, GHgOH), 3.9^TlH,m,GHNBOC), 4.45(lH,m,CHNBOC)

IV (película)cm”¹: 3440, 2940, 2860, 1690, 1660, 1420, 1363, 1275, 1162, 1140, 1052

2) Síntese de l-N-t-butoxi-carbonil-2-(2^,-p-tolueno-sulfonil-oxi-etil)piperidina (34)

Dissolveu-se o composto (33) /*”2,993 g (13,052 mmoD.j^7, sintetizado em 1), em trietil-amina (40 ml) e adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, cloreto de p-tolueno-sulfonilo /2,737 g (14,357 mmol)__7 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Depois de se completar a reacção adicionou-se ácido clorídrico 2N (250 ml) à mistura de reacção a qual se submeteu a extracção com clorofórmio. A camada orgânica secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 150 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = = 7/3) para proporcionar o produto desejado (34) /“1,482 g (29,6%, substância sólida incolor)_7. Este produto apresentou -se muito instável e por isso submeteu-se imediatamente a uma reacção subsequente.

TLC (Gel de sílica: n-hexano/AcOEt (2/1): Rf=0.43

RMN (90MHz, CDC1₃)<5: 1.41(9H,s,CH₃x2), 1.48 até 2.26(8H,m, CH₂x4), 2.43(3H,s,Ar-CH₃), 2.69(lH,m,GHNBOG), 3.80 até 4.43(4H,m,CHNB0Cx2 , CHgOTs), 7.35, 7,80(2H cada,

d,protões aromáticos)

3) Síntese de l-N-t-butoxi-carbonil-2-/“2’-bis(n-butil-car bamoil-oxi-etil)amino-etil_7piperidina (35)

Adicionou-se trietil-amina /“0,209 ml (1,50 mmol)7 e o composto (19) /“455 mg (1,50 mmol)_7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção ao composto (34) / 575 mg (1,50 mmol)_7 sintetizado em 2), Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 3 horas. Após o arrefecimento adicionou-se água à mistura de reac ção. Submeteu-se a mistura total a extracção com clorofórmio e a camada organica secou-se sobre carbonato de potássio anidro e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 27 g; eluente: hexano/acetato de etilo= = 1/3) para proporcionar o produto desejado (35) /*”125 mg (16,2%, substancia viscosa incolor)_7.

TLC /“Gel de sílica: hexano/AcOEt (1/3 )_7: Rf=0.26 RMN (90MHz, GDGip#: 0.89(6H,t,GH₃x2), 1.04 até 2.37(25H, m,CH₂x8,CH₃x3), 2.43 até 2.86(7H,m,CH₂Nx3,GHJIB0C), 3.13(4H,m,0C0NHCH₂x2), 3.80 até 4.57W,m,GH₂0C0x2, CHHB0Cx2), 5.36T2H,br.CONHx2)

IV (película)cm¹: 3315, 2920, 2850, 1690, 1530, 1480, 1441, 1361, 1270, 1252, 1175, 1122, 1095, 1010, 762

4) Síntese de di-cloridrato de 2-/ bis(2‘-n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino_7-etil-piperidina

Dissolveu-se 0 composto (35) /”123 mg (0,239 mmol)_7 sintetizado em 3) em metanol (2 ml) e adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, metanol saturado com ácido clorídrico (4 ml). Deixou-se a mistura em repouso à temperatura am biente durante 30 minutos. Destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 sal cloridrato bruto assim obtido dissolveu-se nu ma solução de metanol/amónia aquosa concentrada (50/1) e puri ficou-se por cromatografia em coluna /“gel de sílica: 5 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada (50/l)__7 para propor

cionar a base livre /”*79 mg (79,7%, substância oleosa incolor )_7. Esta base livre tratou-se sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (36) /”*85 mg (substância viscosa incolor )_7. (Base Livre)

TLG ΓGel de sílica: MeOH/NH^OH conc. (50/1)_7: Rf=Q,33 RMN (90MHz, GDCip 5: 0.91(6H,t,01^x2), 1.12 até 2.42(16H,m, CH₂x8), 2.50 até 3.50(llH,m,GH₂Nx3,CH₂NHC0x2,0HN), 3.93 até 4.60(6H,m,CH₂0C0x2, CEyiH),T.70(2H,lr,C0NH x2)

IV (película)cm¹¹: 33OO(lr), 2930, 2853, 1685, 1535, 1480, 1440, 1260, 1125

Exemplo 14 de Produção di-cloridrato de 4-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino-pi peridina (40)

1) Síntese de l-N-t-butoxi-carbonil-4-hidroxi-piperidina (37)

Dissolveu-se 4-hidroxi-piperidina /”*4,046 g (40 mmol)_7 em clorofórmio (100 ml) e adicionou-se S-(4,6-dimetil -pirimidin-2-il)tio-carbonato de t-butilo / 9,613 g (40 mmol)7 Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Após a adição de ácido clorídrico 2N, submeteu-se a mistura de reacção a extracção com clorofórmio. A camada orgânica secou-se sobre carbonato de potássio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 260 g; eluente: : hexano/acetato de etilo = 1/3) para proporcionar o produto desejado (37) /“*7,756 g (96,3%, prismas incolores, pf 56,5 a

57,5 °G)_7.

TLC (Gel de sílica: hexano/AcOEt (1/3): Rf=O.39 RMN (90MHz, CDCl^)^: 1.44(9H,s,CH₃x3), 1.24 até 1.98(4H,m,

CH₂x2), 3.01(3H,m,0H,CH₂N), 3.83 (3H,m,CH0H,GH₂N) IV (KBr)cm¹: 3460, 2990, 2935, 2870, 1670, 1493, 1432, 1370, 1285, 1270, 1240, 1170, 1140, 1080, 1039

2) Síntese de l-N-t-butoxi-carbonil-4-p-tolueno-sulfonil-oxi-piperidina (38)

Dissolveu-se o composto / 4,025 g (20,0 mmol)__7 sintetizado em 1) em trietil-amina (60 ml) e adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, cloreto de p-tolueno-sulfonilo /”4,196 g (22,0 mmol)_7. Agitou-se a mistura à temperatura am biente durante 42 horas e a uma temperatura entre 52 e 55°C durante mais 21 horas. Depois de se completar a reacção adicionou-se água à mistura de reacção, e depois submeteu-se a mistura global a extracção com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre carbonato de potássio anidro e depois destilou -se o solvente sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim ob tido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: :200 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para propor cionar o produto desejado (38) /”3,041 g (42,8%, lâminas inco lores, pf 95,0 até 96,O°O)J7.

TLC /“Gel de sílica: n-hexano/AcOEt (2/l)__7: Rf=0.46 RMN (90MHz, CDCipJ: 1.43(9H,s,01^x3), 1.75(4H,m,CH₂x2), 2.43(3H,s,Ar-GH₃ ), 3.09 até 3.74(4H,m,CH₂Nx2), 4.68 (lH,m,0H0Ts), 7.34, 7.80(2H cada, d, protões aromáticos)

IV (KBr) cm”¹: 2970, 2925, 1690, 1600, 1425, 1362, 1240, 1190. 1175, 1138, 1012, 950, 879, 843, 818, 778

3) Síntese de l-N-t-butoxi-carbonil-4-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino~piperidina (39)

Adicionou-se trietil-amina /“0,278 ml(2,0 mmol)_7 e o composto (19) /“607 mg (2,0 mmol)_7 sintetizado no exemplo 8 de produção ao composto (38) / 701 mg (2,0 mmol) sintetizado em 2). Aqueceu-se a mistura a 100°0 durante 24 horas. Após o arrefecimento adicionou-se água à mistura de reacção e submeteu-se a mistura global a extracção com clorofórmio. A camada orgânica secou-se sobre carbonato de potássio anidro e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 produto • bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna

(gel de sílica: 25 g; eluente: hexano/acetato de etilo = 1/2) para proporcionar o produto desejado (39) /”*208 mg (21,4%, so lução viscosa incolor )_7.

TLC /Gel de sílica: hexano/AcOEt (1/2 )J7: Rf=0.40

RMN (90MHz, CDGipá: 0.92(6H,t,CH₃x2), 1.09 até 1.79(12H,m, CHgXÔ), 1.45(9H,s,GH₃x3), 2.38 até 2.85(7H,m,GH₂Nx2, CHgNBOC, CHN), 3.13(4H,m,0G0NHCH₂x2), 3.88 atO.32 (6H,m,CH₂0C0x2, CHgNBOC), 5.09W,lr,G0IIHx2)

IV (película)cm¹: 3325, 2952, 2925, 2852, 1720, 1680, 1525, 1424, 1365, 1243, 1160, 1120, 1055, 1025

4) Síntese de di-cloridrato de 4-bis(n-butil-carbamoil-oxi -etil)amino-piperiàina (40)

Dissolveu-se o composto (39) /200 mg (0,41 mmol)7 sintetizado em 3) em clorofórmio (3 ml) e adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, metanol saturado com ácido clorídrico (4 ml) e deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 15 minutos. Destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 sal cloridrato bruto assim obtido dissolveu-se numa solução de metanol/amónia aquosa concentrada (25/1) e purificou-se por cromatografia em coluna /gel de sílica: 10 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada (25/1)J para proporcionar a base livre /“140 mg (88,3%, substância oleosa incolor )_7. Tratou-se esta base livre, sob arrefecimento com ge lo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (40) /159 mg (pó incolor)_7.

(Base Livre)

TLC (Gel de sílica: MeOH/I^OH conc. (30/1): Rf=0.24

RMN (90MHz, CDCipô: 0.90(6H,t,GH₃x2), 1.10 até 1.90(12H,m, 0H₂x6), 2.31 até 3.33(13H,m,CH₂Nx4,CH₂NHC0x2,GHN), 4.03(4H,t,CH₂0C0x2), 5.13(2H,lr,G0NHx2)

IV (película)cm’¹; 3310, 2955, 2925, 2855, 1700, 1535, 1468, 1252, 1143, 1055, 1020

Exemplo 15 de Produção di-cloridrato de 2-/*~bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino7 metil-piridina (41)

Adicionou-se trietil-amina /”*0,696 ml (5,0 mmol)_7, o composto (19) /*”607 mg (2,0 mmol)_7 sintetizado no Exemplo

8-3) de Produção e tolueno (5ml) a cloridrato de 2-(cloro-metil)piridina /”*492 mg (3,0 mmol)_7 e aqueceu-se a mistura a 100°C durante 18 horas. Após o arrefecimento adicionou-se água à mistura de reacção a qual se submeteu a extracçao com clorofórmio. Lavou-se a camada organica com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio e depois secou-se sobre carbonato de potássio anidro. Destilou-se o solvente sob pressão reduzi da e o produto bruto assim obtido purificou-se por cromatogra fia em coluna (gel de sílica: 30 g; eluente: acetato de etilo) para proporcionar a base livre /”*525 mg (66,6%, substancia viscosa incolor).

Tratou-se esta base livre, sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (41) /623 mg (pó incolor)J7₀

TLC (Gel de sílica: AcOEt): Rf=0.22

RMKT (90MHz, GDCl^) : 0.9O(6H,t,01^x2), 1.42(8H,m,CH₂x4), 2.85(4H,t,CH₂Nx2), 3.13(4H,m,0C0NHGH₂x2), 3.88(2H, s,GH₂-Py) ,1713 (4H,t,GH₂0G0x2), 4.W2H,lr,C0Iffix2), 7.13(lH,m,protão de piridina), 7.38 até 7.75(2H,m, protões de piridina), 8.50(lH,d,d,protão de piridina)

IV (película)cm”·³·: 3320, 2952, 2925, 2862, 1702, 1590, 1535, 1460, 1452, 1252, 1140, 1052, 1024, 760

Exemplo 16 de Produção di-cloridrato de 3-/”bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)aminoJ7metil-piridina

Adicionou-se trietil-amina/”*O,696 ml (5,0 mmol)_7,

ο composto (19) /“607 mg (2,0 mmol)_—7 sintetizado no Exemplo

8-3) de Produção e adicionou-se tolueno (5 ml) ao cloridrato de 3-(cl oro-me til) piridina /“492 mg (3,0 mmol)__7 e aqueceu-se a mistura a 100°C durante 21 horas. Após o arrefecimento adicionou-se água à mistura de reacção, a qual se submeteu a extracção com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio e depois secou-se sobre carbonato de potássio anidro. Destilou-se o solvente sob pressão reduzida e o produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 20 g; eluente: acetato de etilo) para proporcionar a base livre /“419 mg (53,1%, substância viscosa incolor).

Tratou-se esta base livre, sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (42) /“496 mg (pó incolor )__7.

TLC (Gel de sílica: AcOEt): Rf=0.28

RMN (90MHz, CDC1₃)(5: 0.90(6H,t,GH₃x2), 1.42(8H,m,GH₂x4), 2.77(4H,t,CH₂Nx2), 3.15(4H,q,0C0NHCH₂x2), 3.71(2H, s,CH₂-Py),“T712 (4H, t, almoçox2), 4. W2H, Ir,G0NHx2), 7.24(lH,m,protão de piridina), 7.69(lH,m,protão de piridina), 8.53(2H,m,protões de piridina)

IV (película)cm¹: 3315, 2951, 2925, 2860, 1700, 1535, 1252

Exemplo 17 de Produção di-cloridrato de 4-/“bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino7 metil-piridina (43)

Adicionou-se trietil-amina / 0,696 ml (5,0 mmol27, N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amina /“607 mg (2,0 mmolj7 e tolueno (5 ml) ao cloridrato de 4-(cloro-metil)piridina /*492 mg (3,0 mmol)_7 e aqueceu-se a mistura a 100°C durante 23 horas. Após o arrefecimento adicionou-se água à mistura de reacção, a qual se submeteu a extracção com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa IN de hidroxi do de sódio e depois secou-se sobre carbonato de potássio ani

dro. Destilou-se o solvente sob pressão reduzida e o produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 20 g; eluente: acetato de etilo) para proporcionar a base livre /195 mg (24,6%, substância viscosa incolor) .

Tratou-se esta base livre sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produ to desejado (43) / 230 mg (pó incolor)_7.

TLC(Gel de sílica: AcOBt): Rf=0.18

RMN (90MHz, CDCip 6: O.9O(6H,t,01^x2), 1.43(8H,m,CH₂x4), 2.78(4H,t,CH₂Nx2), 3.15(4H,q,0C0NHCH₂x2), 3.71(2H, s,GH₂-Py), 4713(4H,t,CH₂0C0x2), 5.05T2H,lr,C0NHx2), 7.28(2H,d,protões de piridina), 8.52(2H,d,protões de piridina)

IV (película)cm*¹: 3325, 2951, 2925, 2862, 1700, 1601, 1530, 1468, 1418, 1249, 1140

Exemplo 18 de Produção di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-l,2-dimetil-etileno-diamina (46)

1) Síntese de 3-/N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino_7-2-butanol (44)

Agitou-se a 110°C durante a noite uma mistura de óxido de butileno /”713 mg (9,9 mmol)_7 e do composto (19) /“1,00 g (3,3 mmol)__7 sintetizados no Exemplo 8-3) de Produção. Após o arrefecimento, submeteu-se o produto bruto assim obtido a uma cromatografia em coluna sobre gel de sílica e eluiu-se com acetato de etilo/metanol (10:1) para proporcionar o produto desejado (44) / 430 mg (34,7%)^ na forma de uma substância oleosa amarela.

IV (nítido)cm”¹: 3300(ir), 1700(Ir) RJO (90MHz, GDC1₃)^j 0.7 até 1.8(20H,m), 2.2 até 2.9(óH,m), 3.15(4H,q,J=6Hz), 3.3 até 3.8(lH,m), 3.8 até 4.4 (4H,m), 5.05(2H,m)

2) Síntese de N-/”/’2-/”N^,,N^,-‘bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil )-aminoJ7-l-metilJ7propil__7f talimida (45)

Adicionou-se gota a gota azo-dicarboxilato de die tilo /”0,35 ml (2,30 mmol)_7 a uma solução de composto (44) /”430 mg (1,15 mmol)_7 sintetizado em 1), de ftalimida /”337 mg (2,30 mmol)_7 e de trifenil-fosfina / 600 mg (2,30 mmol)^ em tetra-hidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente com agita ção. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Destilou-se o solvente e submeteu-se 0 resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica, e eluiu-se com hexano/ acetato de etilo (2:1) para proporcionar 0 composto de ftalimido (45) /”550 mg (95,2%)__7 na forma de uma substância oleosa amarela.

IV (nítido) cm”¹: 3325(Ir), 1770, 1700(Ir) RMN (90MHz, CD01₃)$: 0.7 até 1.8(20H,m), 2.3 até 4.4(14H,m), 4.73(lH,m), 5.16(lH,m), 7.6 até 8.0(4H,m)

3) Síntese de di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-l,2-dimetil-etileno-diamina (46)

Durante 3 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do composto (45) / 550 mg (1,09 mmol)_7 sintetizado em 2) e de hidrato de hidrazina /”θ»θθ (1,64 mmol)__7 em metanol (3 ml). Após 0 arrefecimento destilou-se 0 solvente e adicionou-se clorofórmio ao resíduo e depois filtraram-se os precipita dos. Concentrou-se 0 filtrado sob pressão reduzida e submeteu -se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com metanol/amónia aquosa concentrada (8O.íl) para proporcionar o composto de amina livre / 248 mg (65,5/).7 na forma de uma substancia oleosa incolor.

IV (nítido)cm”¹: 3300(Ir), 1700(Ir)

RMN (90MHz, CDC1₃)(J: 0.7 até 1.8(20H,m), 2.0 até 3.0(6H,m), 3.13(4H,q,J=6Hz), 3.8 até 4.3(4H,m), 5.10(lH,m), 5.69(lH,m) anterior composto de amina livre / 248 mg (0,66

- 57 mmol) dissolveu-se numa solução de ácido clorídrico, 3,5 M/me tanol e depois destilou-se o solvente para proporcionar o pro. duto desejado (46) /“*298 mg (61,1% com base em 45) 7 na forma de uma substância oleosa incolor.

Exemplo 19 de Produção di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(4-cloro-fenil)-etileno-diamina (49)

1) Síntese de 2-/“N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino__7-l-(4-cloro-fenil)etanol (47)

Agitou-se a 110°C durante a noite uma mistura de

4-cloro-estireno /”1,41 g (9,11 mmol)-/ ^e úo composto /”2,40 g (7,92 mmol)_7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção. Após arrefecimento submeteu-se o produto bruto a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano/acetato de etilo (2:1) para proporcionar o produto desejado (47) /”3,04 g (83,9%)// na forma de uma substancia oleosa amarela. IV (Nítido)cm”¹: 3300(Ir), 1700(Ir)

RMN (90MHz, ODCl₃)d: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.45(lH,dd,J=10,14Hz), 2.6 até 3.0(5H,m), 3.15(4H, q,J=6Hz), 4.0 até 4.3(4H,m), 4.58(lH,dd,J=3,10Hz), 5,08(2H,m), 7.32(4H,semelhante as)

2) Síntese de N-/“/“2-(N’,N’-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-amino )-l- (4-cloro-f enil///^etil//ftalimida (48)

Adicionou-se gota a gota azo-dicarboxilato de die. tilo /”1,23 ml (7,97 mmol)// a uma solução do composto (47) /”3,04 g (6,64 mmol)//, ftalimida /”1,17 g (7,97 mmol)// e de trifenil-fosfina /”2,09 g (7,97 mmol)// em tetra-hidrofura no anidro (60 ml) è temperatura ambiente com agitação. Agitou -se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo em cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano/acetato de etilo (2:1) para proporcionar o composto de ftalimido

- 58 (48) /^_3,25 g (83,45O_Z na forma de uma substância oleosa ama rela.

IV (Nítido)cm¹: 3320(lr), 1770, 1700(lr) RMN (90MHz, CDC1₃)(5: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.8(8H,m), 2.83(4H,t,J=6Hz), 2.7 até 3.4(5H,m), 3.85(lH,dd, J=10,14Hz), 4.02(4H,t,J=6Hz), 4.90(2H,m), 5.44C1H, dd,J=5, 10Hz), 7.28(2H,d,J=8Hz), 7.46(2H,d,J=8Hz),

7.5 até 8.0(4H,m)

3) Síntese de di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(4-cloro-fenil)etileno-diamina (49)

Durante 3 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do composto (48) /3,25 g (5,53 mmol)_7 sintetizado em 2) e de hidrato de hidrazina /”0,30 ml (6,09 mmol)_7 em metanol (10 ml). Após o arrefecimento destilou-se o solvente e adicio nou-se clorofórmio ao resíduo e depois filtraram-se os precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Subme teu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com acetato de etilo/metanol (15:1) para proporcionar o composto de amina livre /1,03 g (40,7%)__7 na forma de uma substancia oleosa incolor.

IV (Nítido)cm”¹: 3300(Ir), 1700(lr)

RMN (90MHz, CDC1₃)6: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m),

2.3 até 3.0(6H,m), 3.15(4H,q, J=6Hz), 3.98(lH,dd,J=4, 10Hz), 4.13(4H,t,J=6Hz), 5.12(2H,m), 7.33(4H, semelhante a s)

Dissolveu-se o anterior composto de amina livre /“360 mg (0,79 mmol)__7 numa solução de ácido clorídrico 3,5 W /metanol e destilou-se 0 solvente para proporcionar 0 produto desejado (49) /392 mg (38,2% com base em 4θ)_7 na forma de uma substancia oleosa incolor.

Exemplo 20 de Produção di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-l-(3- 59 -

-cloro-fenil)-etileno-diamina ¢54) e di-cloridrato de N,N-bis (n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(3-cloro-fenil)etileno-diamina (55)

1) Síntese de 2-/“N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino__7-2-(3-cloro-fenil)etanol (50) e de 2-/ Ν,Ν-bis(n-bu t il-c arbamoil-oxi-et il)amin o_7-1-(3-cloro-fenil)et anol (51).

Agitou-se a 110 °G durante a noite uma mistura de óxido de 3-cloro-estireno /”1,32 g (8,54 mmol)_—7 e do composto (19) /2,25 g (7,43 mmol)__7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção. Após 0 arrefecimento submeteu-se o produto bruto a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano/acetato de etilo (4:3) para proporcionar uma mistu ra /”2,59 g (76,2%)__7 dos produtos desejados (50, 51) na forma de uma substância oleosa amarela. Submeteu-se esta mistura a posterior reacção sem purificação.

IV (nítido)cm¹: 33OO(lr), 1700(lr)

RMN (90MHz, CDCl^ó: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.8(8H,m), 2.45(lH,dd,J=10,14Hz), 2.7 até 3.0 (5H,m), 3.15(4H, q,J=6Hz), 4.14(4H,t,J=6Hz), 4.58(lH,dd,J=3=10Hz), 5.08(2H,m), 7.26(3H,semelhante as), 7.38(1H,semelhante as)

2) Síntese de N-/7'2-/”l^,,lír^,-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-amino_7-2-(3-cloro-fenil)_7etil_7ftalimida (52) e de ^-/^/^2-/^-¾¹ ,N’-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino_7-l-(3-cloro-fenil)_7etil_7ftalimida (53)

Adicionou-se gota a gota azo-dicarboxilato de die tilo /”1,05 g (6,79 mmol)__7 a uma solução da mistura anterior (50, 51) /”2,59 g (5,66 mmol)_7, de ftalimida /~l,00 g (6,79 mmol)__7 e de trifenil-fosfina / 1,78 g (6,79 mmol)_7 em tetra -hidrofurano anidro (50 ml), à temperatura ambiente e com agi tação, e agitou-se a mistura global à temperatura ambiente du rante 30 minutos. Destilou-se o solvente e submeteu-se 0 resí

duo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu -se com hexano/acetato de etilo (2:1-)4:3) para proporcionar o composto de ftalimido (52) /“ 250 mg (7,5%)_7 a partir da primeira fracção, na forma de uma substância oleosa amarela. IV (Nítido)cm¹: 3350(lr), 1770, 1710(lr), 1600 RMN (90MHz, CDCLj) 6:0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m),

2.4 até 3.3(SH,m), 3.6 até 4.6(7H,m), 4.98(2H,m), 7.0 até 7.4(4H,m), 7.5 até 7.4(4H,m)

A partir da segunda fracção obteve-se o composto ftalimido (53) /”*395 mg (27,0%)__7 na forma de uma substância oleosa amarelo ténue.

IV (Nítido) cm¹: 3325(Ir), 1770, 1700(Ir), 1600 RMN (90MHz, CDCl^JÓ: 0.7 até 1.0(6H,m), 1.0 até 1.6(8H,m),

2.80(4H,t,J=6Hz), 2.8 até 3.3(5H,m), 3.83(lH,dd, J=ll,14Hz), 3.98(4H,t,J=6Hz), 4.86(2H,m), 5.4K1H, dd,J=5, 11Hz), 7.1 até 7.6(4H,m), 7.6 até 7.9(4H,m)

3) Síntese de di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-1-(3-cloro-fenil)etileno-diamina (54)

Durante 3 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do composto de ftalimda (52) / 250 mg (0,43 mmol)_7 e de hidrato de hidrazina /“0,03 ml (0,52 mmol)_-7 em metanol (3 ml). Após o arrefecimento destilou-se o solvente. Adicionou-se cio rofórmio ao resíduo e filtraram-se os precipitados. Concentrou-se o filtrado e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com acetato de eti lo/metanol (10:1) para proporcionar o composto de amina livre (50 mg ) na forma de uma substancia amarelo ténue.

IV (Nítido)cm¹: 3300(lr), 1700(Ir), 1600 RMN (90MHz, CDCip^: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m),

2.4 até 3.4(10H,m), 3.7 até 4.4(5H,m), 6.11(2H,m), 7.0 até 7.4(4H,m)

Dissolveu-se o anterior composto de amina livre

/“50 mg (0,11 mmol)__7 numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/ /metanol. Destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado (54) /“53 mg (23,5% com base em 52)J na forma de uma substância oleosa amarelo ténue.

4) Síntese de di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(3-cloro-fenil)etileno-diamina (55)

Durante 3 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do composto de ftalimida (53) / 895 mg (1,53 mmol)_J e de hidrato de hidrazina /“0,09 ml (1,84 mmol)_7 em metanol (5 ml). Após o arrefecimento destilou-se o solvente. Adicionou-se cio rofórmio ao resíduo e depois filtraram-se os precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo em cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com acetato de etilo/metanol (20:1) para proporcionar o composto de amina livre /“540 mg (77,5%)_7 na forma de uma substância oleosa incolor.

IV (Nítido)cm”¹: 3300(Ir), 1700(Ir), 1600 RMN (90MHz, CDC1₃)<£: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.47(lH,dd,J=10, 14Hz), 2.73(lH,d.d,J=4,14Hz), 2.83 (4H,t,J=6Hz), 3.15(4H,q,J=6Hz), 3.97(lH,dd,J=4,10Hz), 4.14(4H,t,J=6Hz), 5.03(2H,m), 7.27(3H,semelhante a s), 7.39(1H,semelhante as) anterior composto de amina livre /~54O mg (1,18 mmol)_7 dissolveu-se numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/ /metanol. Destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado (55) /“620 mg (76,7% com base em 53)_7 na forma de uma substância oleosa amarelo ténue.

Exemplo 21 de Produção di-cloridrato de Ν,Ν-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-ben zil-etileno-diamina (58)

1) Síntese de l-benzil-2-/“N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino__7etanol (56)

Durante a noite agitou-se a 110°C uma mistura de

2,3-epoxi-propil-benzeno /”1,93 g (14,4 mmol)^7 e do composto /“4,36 g (14,4 mmol)__7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção. Após 0 arrefecimento submeteu-se 0 produto bruto a croma tografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com he xano/acetato de etilo (2:1) para proporcionar o composto (56) /“3,41 g (54,2%)_—7 na forma de uma substância oleosa castanha IV (Nítido) cm¹: 3325(Ir), 1700(Ir), 1600

RMN (90MHz, GDC1₃) §í 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.35(lH,dd,J=10,14Hz), 2.5 até 3.0(7H,m), 3.12(4H, q,J=6Hz), 3.5 até 4.0(lH,m), 4.10(4H,t,J=6Hz), 4.90 (2H,m), 7.27(5H, semelhante a s)

2) Síntese de N-/“/”l-benzil-2-/“N*,Ν’-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)aminoJT_7etil__7ftalimida (57)

Adicionou-se gota a gota azo-dicarboxilato de die tilo /“1,44 ml (9,36 mmol)_7, à temperatura ambiente e sob agitação, a uma solução do composto (56) /”3,41 g (7,80 mmolj7 sintetizado no Exemplo 1), de ftalimida /“1,38 g (9,36 mmolj7 e de trifenil-fosfina /“2,45 g (9,36 mmol)_J7 em tetra-hidrofu rano anidro (70 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas.

Destilou-se 0 solvente e submeteu-se 0 resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano/acetato de etilo (2:1) para proporcionar 0 composto de ftalimido (57) /”1,55 g (35,1%)_7 na forma de uma substancia oleosa amarela.

IV (Nítido)cm¹: 335O(lr), 1770, 1700(lr) RMN (90MHz, CDCipó: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até L?(8H,m),

2.3 até 4.4(17H,m), 5.03(2H,m), 6.9 até 7.4(5H,m),

7.4 até 8.0(4H,m)

3) Síntese de di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil~ -oxi-etil)-2-benzil-etileno-diamina (58)

Durante 3 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do composto (57) /1,54 g (2,72 mmol/J⁷* sintetizado em 2) e de hidrato de hidrazina / 0,16 ml (3,26 mmol)_7 em metanol (10 ml). Após o arrefecimento destilou-se o solvente. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e filtraram-se os precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com metanol/amónia aquosa concentrada (1.000:1) para proporcionar o composto de amina livre /380 mg (32,0%)JZ na forma de uma substância oleosa incolor.

IV (Nítido)cm’¹: 3300(Ir), 1700(Ir), 1600 RMN (90MHz, CDCl₃)<$:0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m),

2.2 até 3.0(9H,m), 3.15(4H,q,J=6Hz), 3.8 até 4.3 (4H,m), 5.32(2H,m), 7.0 até 7.4(5H,m) anterior composto de amina livre / 230 mg (0,53 mmol)_7 dissolveu-se numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/ /metanol. Destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado (57) /355 mg (25,6% com base em 56)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

Exemplo 22 de Produção.

di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(3-metil-fenil)-etileno-diamina (61)

1) Síntese de 2-/’N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino„7-1-(3-metil-fenil)etanol (59)

Agitou-se a 110°C durante a noite uma mistura de óxido de 3-metil-estireno /1,89 g (14,1 mmol)„7 e do composto /3,87 g (11,3 mmol)__7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção. Após o arrefecimento submeteu-se o produto bruto a cro matografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano/acetato de etilo (1:1) para proporcionar o composto (59) /4,23 g (75,8%)_7 na forma de uma substância oleosa cor de laranja.

- 64 IV (Nítido)cm¹: 3320(lr), 1700(lr)

Kffi (90 Iffiz, CDC1₃) Óí 0.7 até 1.0(6H,m), 1.0 até 1.7(8H,m), 2.34(3H,s,), 2.48(lH,dd,J=10,14Hz), 2.4 até 3.1 (5H,m), 3.14(4H,q,J=6Hz), 4.14(4H,t,J=6Hz), 4.56 (lH,dd,J=3,10Hz), 5.03(2H,m), 6.9 até 7.4(4H,m)

2) Síntese de N-/“/”2-/”N‘,N*-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-amino_7-l-(3-metil-fenil)_7etil_-_7ftalimida (60)

Adicionou-se gota a gota azo-dicarboxilato de die tilo /*1,79 ml (11,60 mmol)__7, à temperatura ambiente e sob a gitação, a uma solução de composto (59) /4»23 g (9,67 mmol/7 sintetizado em 1), de ftalimida /”1,71 g (11,60 mmol)_7 e de trifenil-fosfina /“3,04 g (11,60 mmol)J7 em tetra-hidrofurano anidro (100 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano/acetato de etilo (4:3) para proporcionar o composto de ftalimido (60) /“4,62 g (84,3%)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

IV (Nítido)cm¹: 3330(Ir), 1770, 1710(ir), 1605

RMN (90MHz, CD01₃)($: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.32(3H,s), 2.82(4H,t,J=6Hz), 2.8 até 3.4(5H,m),

3.7 até 4.2(5H,m), 4.88(2H,m), 5.44(lH,dd,J=5,llHz),

6.9 até 7.5(4H,m), 7.5 até 8.0(4H,m)

3) Síntese de di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(3-met il-fenil)etileno-diamina (61)

Durante duas horas aqueceu-se ao refluxo uma solu ção do composto /”2,31 g (4,08 mmol)_7 sintetizado em 2) e de hidrato de hidrazina /0,20 ml (4,90 mmol)_7 em metanol (15 ml). Após o arrefecimento destilou-se o solvente. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e depois filtraram-se os precipita dos. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e submeteu -se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com acetato de etilo/metanol (15:1) para pro- 65 -

porcionar o composto de amina livre / 1,10 g (61,8%)_7 na for ma de uma substância oleosa incolor.

IV (Nítido)cm¹: 3320(lr), 1700(Ir), 1605 RMN (90MHz, CDCl₃)á: 0.6 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.33(3H,s), 2.4 até 3.0(6H,m), 3.13(4H,q,J=6Hz), 3.94(lH,dd,J=4,10Hz), 4.13(4H,t,J=6Hz), 5.12(2H,m),

6.9 até 7.4(4H,m) anterior composto de amina livre /“1,10 g (2,52 mmol)_7 dissolveu-se numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/ /metanol. Destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado /“1,27 g (61,1% com base em 60)__7 na forma de uma substância oleosa amarelo ténue.

Exemplo 23 de Produção di-cloridrato de Ν,Ν-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(4-metil-fenil)-etileno-diamina (64)

1) Síntese de 2-/“(N’,N’-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino_7‘-l-(4-metil-fenil)etanol (62)

Durante 4 horas agitou-se a 120°C uma mistura de óxido 4-metil-estireno /“1,84 g (13,7 mmol)_7 e do composto /“3,57 g (11,8 mmol)_—7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção. Após o arrefecimento submeteu-se o produto bruto a croma tografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com he xano/acetato de etilo (1:1) para proporcionar o composto (62) /3,70 g (71,7%)_7 na forma duma substancia oleosa amarela. IV (Nítido)cm¹: 3325(lr), 1700(lr)

RMN (90MHz, CDCl₃)d: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.32(3H,s), 2.47(lH,dd,J=10,17Hz), 2.77(lH,dd,J=3, 10Hz), 2.7 até 3.0(4H,m), 3.14(4H,q,J=6Hz), 4.14(4H, t,J=6Hz), 4.56(lH,dd,J=3,17Hz), 5.03(2H,m), 6.9 até 7.4(4H,m)

2) Síntese de N-/“/“2-/“N’ ,N'-bis(n-butil-carbamoil-oxi~etil) -amin o__7-1- (4-metil-fenil )_7etil__7ft alimida (63 )

Adicionou-se gota a gota azo-dicarboxilato de die tilo /”1,56 ml (10,2 mmol)_7, sob agitação e à temperatura am biente, a uma solução do composto (62) /”3,70 g (8,46 mmol)__7, de ftalimida /”1,49 g (10,2 mmol )^7 e de trifenil-fosfina /”2,66 g (10,2 mmol)_7 em tetra-hidrofurano anidro (100 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano/ /acetato de etilo (2:1) para proporcionar o composto de ftali mida (63) /”4,17 g (87,0%)JZ na forma de uma substância oleosa amarela.

IV (Nítido)cm”¹: 3325(lr), 1770, 1710(lr)

RMN (90MHz, CDCl₃)í: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.30(3H,s), 2,82(4H,t,J=6Hz), 2.7 até 3.3(5H,m),

3.5 até 4.3(5H,m), 4.87(2H,m), 5.44(lH,dd,J=5,llHz), 7.14(2H,d,J=9Hz), 7.39(2H,d,J=9Hz), 7.5 até 7.9(4H, m)

3) di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(4-metil-fenil)-etileno-diamina (64)

Durante 3 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do composto (63) /“2,32 g (4,09 mmol)_7 sintetizado em 2) e de hidrato de hidrazina /”0,24 ml (4,91 mmol)_7 em metanol (20 ml). Após o arrefecimento destilou-se o solvente. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e filtraram-se os precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com acetato de etilo/metanol (10:1) para proporcionar o composto de amina livre /”1,22 g (68,3%)_7 na forma de uma substância oleosa amarelo ténue.

IV (Nítido)cm”¹: 3330(Ir), 1700(Ir)

RMN (90MHz, CDCl₃):cf: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m) 2.32(3H,s), 2.3 até 3.1(6H,m), 3.13(4H,q,J=6Hz), 3.95(lH,dd,J=4,10Hz), 3.8 até 4.4(4H,m), 5.32(2H,m), 7.15(2H,d,J=9Hz), 7.24(2H,d,J=9Hz)

anterior composto de amina livre /“1,22 g (2,79 mmol)_7 dissolveu-se numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/ metanol. Destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado /“1,42 g (68,1% com base em 63)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

Exemplo 24 de Produção di-cloridrato de 2-amino-3-/“N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi -etil)amino_7-propionato de metilo (68)

1) Síntese de ester N-t-butoxi-carbonil-D,L-serina-metílico (65)

Adicionou-se trietil-amina /*1,78 ml (12,5 mmol27, sob agitação e à temperatura ambiente, a uma solução de clori drato do ester DL-serina-metílico /3,89 g (12,5 mmol)_7 em cloreto de metileno (50 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos, adicionando-se depois dicarbonato de di-t-butilo /“6,00 g (13,8 mmol)__7. Agitou-se a mistura global durante 20 horas è temperatura ambiente. Davou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio e com água, sucessivamente, secou-se e depois destilou-se 0 solvente. Sub meteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano/acetato de etilo (2:1) para proporcionar 0 produto desejado (65) /“2,80 g (51,1%)_7 na forma de uma substância oleosa incolor.

IV (Nítido)cm”¹: 337O(lr), 1740(lr), 1700(lr) RMN (90MHz, CDCJipó: 1.45(9H,s), 3.77(3H,s), 3.9O(2H,m), 4.35(lH,m), 5.50(lH,lr,d,J=7Hz)

2) Síntese de 2-(t-butoxi-carbonil-amino)acrilato de metilo (66)

Adicionou-se cloreto de 4-tolueno-sulfonilo a 97% /“1,29 g (6,57 mmol)_7 sob agitação e à temperatura ambiente, a uma solução do composto (65) / 1,44 g (6,57 mmol)_7 sinteti zado em 1), de trietil-amina /“1,10 g (7,88 mmol)__7 e de 4-di metil-amino-piridina /“400 mg (3,29 mmol)_7 em cloreto de me

- 68 tileno (25 ml) e agitou-se a mistura durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção com gelo, lavou-se com água e secou-se e depois destilou-se o solvente. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano para proporcionar o composto ester insaturado (66) /“930 mg (70,3%)_7 na forma de uma substancia oleosa incolor. IV (Nítido)cm”¹: 3400(lr), 1700, 1630

RMN (90MHz, ODC1₃)(5: 1.5O(9H,s), 3.83(3H,s), 5.75(lH,d, J=2Hz), 6.20(lH,s), 7.02(lH,m)

3) Síntese de 2-t-butoxi-carbonil-amino-3-/~N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino_7propionato de metilo (67)

Agitou-se a 100°0 durante a noite uma solução do composto (66) /“900 mg (4,47 mmol) sintetizado em 2) e do com posto /“1,36 g (4,47 mmol)_7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção, em metanol (2 ml). Depois destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano/acetato de etilo (1:1) pa ra proporcionar o composto (67) /“680 mg (30,l%)_7 na forma de uma substância oleosa incolor. Também se recuperou o composto ester insaturado (66) /“260 mg (28,9%) 7.

IV (Nítido)cm¹: 3320(lr), 1700(lr) RMN (90MHz, GDGipó: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(17H,m),

2.77(4H,t,J=6Hz), 2.96(2H,d,J=6Hz), 3.15(4H,q,J=6Hz),

3.6 até 3.8(4H,m), 3.9 até 4.4(5H,m), 5.20(2H,m), 5.67(lH,m)

4) Síntese de di-cloridrato de 2-amino-3“/”^»^'^^:i-s(n-butil -carbamoil-oxi-etil)amino_7propionato de metilo (68)

Dissolveu-se o composto (67) (1,35 mmol27 sintetizado em 3) numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/meta nol (4 ml) e agitou-se a solução durante 7 horas. Destilou-se o solvente e verteu-se o resíduo numa solução aquosa IN arrefecida com gelo de hidróxido de sódio e de aceta to de etilo. Depois separou-se a camada de acetato de etilo,

lavou-se com água e secou-se. Seguidamente destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com metanol/acetato de etilo (1:10) para proporcionar o composto de amina livre /“”190 mg (35,0%)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

IV (Nítido)cm”¹: 3320(Ir), 1700(Ir)

RMN (90MHz, CD01₃)Ó: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m),

2.6 até 3.0(6H,m), 3.15(4H,q,J=6Hz), 3.3 até 3o8(lH, m), 3.73(3H,s), 4.09(4H,t,J=6Hz), 5.14(2H,m)

Dissolveu-se o anterior composto de amina livre /190 mg (0,47 mmol)_7 numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/ /metanol. Destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado (68) /“215 mg (33,4% com base em 67)_7 na forma de u ma substância oleosa amarela.

Exemplo 25 de Produção mono-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino-acetamida (69)

Agitou-se a 110 °C durante a noite uma mistura do composto Γ~Ί6θ mg (2,50 mmol)_7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção e de 2-cloro-acetamida /234 mg (2,50 mmol)_7. Ar refeceu-se a mistura e adicionou-se-lhe uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. Separou-se a camada de acetato de etilo e submeteu-se a camada aquosa a extracção com acetato de etilo. Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com água e secaram-se e depois destilou-se o solvente. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com acetato de etilo/metanol (10: :1) para proporcionar o composto de carbamoilo / 636 mg (70,4%)_7 na forma de uma substância oleosa incolor.

IV (Nítido)cm”¹: 3400(Ir), 3300(Ir), 1700(lr) RMN (90MHz, CDCipÓ: 0.7 ate' l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.84(4H,t,J=6Hz), 3.15(4H,q,J=6Hz), 3.23(2H,s), 4.15 (4H,t,J=6Hz), 5.10(2H,m), 5.94(lH,m), 7.27(lH,m)

Dissolveu-se o anterior composto de carbamoilo /”600 mg (1,66 mmol)_7 numa solução de ácido clorídrico 3,5 W /metanol. Destilou-se o solvente para proporcionar 0 produto desejado (69) /”585 mg (5θ,9%) com base em 19)_7 na forma de uma substância oleosa amarelo ténue.

Exemplo 26 de Produção di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(4-fluoro-fenil)-etileno-diamina (72)

1) Síntese de 2-/”N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino_7-l-(4-fluoro-fenil)etanol (70)

Agitou-se a 110°C durante a noite uma mistura de

4-fluoro-epoxi-estireno /”1,17 g (8,47 mmol)_7 e do composto /”2,53 g (8,47 mmol)_7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção. Após 0 arrefecimento submeteu-se o produto bruto a croma tografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com he xano/acetato de etilo (1:1) para proporcionar 0 composto álcool (70) /“3,37 g (90,l%)_7 na forma de uma substância oleosa castanha.

IV (Nítido)cm”¹: 3200(Ir), 1700(Ir), 1600 RMN (90MHz, CDC1₃)8: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.9(8H,m), 2.44(lH,dd,J=10,15Hz), 2.6 até 3.0(5H,m), 3.15C4H, q,J=6Hz), 3.7 até 4.3(4H,m), 4.58(lH,dd,J=3,10Hz), 4.95(2H,m), 7.00(2H,t,.J=9Hz), 7.34(2H,dd,J=6,9Hz)

2) Síntese de N“/“/“2-/“N’-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-aminoJ7-l-4(4-fluoro-fenil )_7etil_<_7ftalimida (71)

Adicionou-se gota a gota azo-dioarboxilato de die tilo /”1,41 ml (9,16 mmol)_7, sob agitação à temperatura ambiente, a uma solução do composto (70) /”3,37 g (7,63 mmol)_7 sintetizado em 1), de ftalimida /”1,35 g (9,16 mmol)_7 de tri fenil-fosfina /“2,40 g (9,16 mmol)__7 em tetra-hidrofurano ani dro (90 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Destilou-se o solvente e submeteu-se 0 resí* duo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu

-se com hexano/acetato de etilo (2:1) para proporcionar o com posto de ftalimido (71) /“2,57 g (59,0%)__7 na forma de uma substância cteosa amarela.

IV (Nítido)cm¹: 3325(ir), 1770, 1710(Ir), 1600 RMN (90MHz, ODC1₃) tf: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m) 2.82(4H,t,J=6Hz), 2.8 até 3.3(5H,m), 3.86(lH,dd, J=ll,14Hz), 4.00(4H,t,J=6Hz), 4.86(2H,m), 5.45(1H, dd,J=5,llHz), 7.00(2H,t,J=9Hz), 7.40(2H,dd, J=6, 9Hz), 7.4 até 8.0(4H,m)

3) Síntese de di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(4-fluoro-fenil)etileno-diamina (72)

Durante 2 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do composto (71) /“2,06 g (3,61 mmol)__7 sintetizado em 2) e de hidrato de hidrazina /“0,21 ml (4,33 mmol)_7 em metanol (15 ml). Após o arrefecimento destilou-se o solvente e adicio nou-se clorofórmio ao resíduo. Filtraram-se os precipitados e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com metanol/acetato de etilo (1:10) para proporcionar o composto de amina livre /“1,30 g (81,7%)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

IV (Nítido)cm¹: 3320(lr), 1700(lr), 1600 RMN (90MHz, CDC1₃) tf: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.47(lH,dd,J=10,13Hz), 2.72(lH,dd,J=5,13Hz), 2.82 (4H,t,J=6Hz), 3.15(4H,q,J=6Hz), 3.98(lH,dd,J=5,10Hz), 4.14(4H,t,J=6Hz), 5.03(2H,m), 7.00(2H,t,J=9Hz), 7.35 (2H,dd,J=6,9Hz)

Dissolveu-se o anterior composto de amina livre /“1,30 g (2,95 mmol)_7 numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/metanol e destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado (72) /“1,38 g (74,4% com base em 71)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

Exemplo 27 de Produção di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-N’-fenil-etileno-di-amina (73)

Durante 23 horas agitou-se a 6°C uma solução de

2-anilino-etanol /“2,74 g (20,0 mmol)__7 de trifenil-fosfina /“5,97 g (22,8 mmol)J7, de trietil-amina /“2,78 ml (20,0 mmol)J7 e de tetracloreto de carbono /”1,93 ml (20,0 mmol)J7 em acetonitrilo (16 ml). Filtraram-se os precipitados resultantes e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Lavou -se o resíduo com éter de petróleo e concentrou-se o produto da lavagem, sob pressão reduzida, para proporcionar um produto bruto de fenil-aziridina. Agitou-se durante 1 hora a 110°C uma mistura deste produto e do composto /“*3,03 g (20,0 mmol)7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção. Após o arrefecimento submeteu-se o produto bruto a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano/acetato de etilo (2:1) para proporcionar o composto de fenil-amina /“900 mg (10,6%)__7 na forma de uma substância oleosa amarelo ténue. IV (Nítido)cm¹: 3320(lr), 1700(lr), 1600

RMN (90MHz, CDC1₃)5; 0·? até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m),

2.4 até 2.9(6H,m), 2.9 até 3-3(6H,m), 4*10(4H,t, j=6Hz), 4.69(2H,m), 6.63(2H,d,J=9Hz), 6.65(lH,t, J=9Hz), 7.7(2H,t,J=9Hz)

Dissolveu-se o anterior composto de fenil-amina /[900 mg (2,13 mmol)_J7 numa solução de ácido clorídrico 3 M/ /metanol. Destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado (73) /”1,04 g (10,0% com base em 2-anilino-etanol)_7 na forma de uma substância oleosa incolor.

Exemplo 28 de Produção

N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-N’-benzil-etileno-diamina (74)

Durante 14 horas agitou-se a 0°C uma solução de N

-benzil-etanol-amina /3,02 g (20,0 mmol)__7, de trifenil-fosfina /*5,97 g (22,8 mmol)_7 de trietil-amina /*2,78 ml (20,0 mmol)_7 e de tetracloreto de carbono /1,93 ml (20,0 mmol)^7 em acetonitrilo (16 ml). Filtraram-se os precipitados resultantes e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Lavou -se o resíduo com éter de petróleo e concentrou-se o produto da lavagem sob pressão reduzida para proporcionar um produto bruto de benzil-aziridina (1,86 g). Agitou-se durante 1 hora a 110 °C uma mistura deste produto bruto (0,93 g) e do composto /2,00 g (6,59 mmol)_—7 sintetizado no exemplo 8-3) de Produção. Após o arrefecimento submeteu-se o produto bruto a cro matografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com acetato de etilo/metanol (4:1) para proporcionar o composto de benzil-amina / 3θθ mg (8,9%)_J7 na forma de uma substancia oleosa amarela.

IV (Nítido)cm”¹: 3300(Ir), 1700(lr)

RMN (90MHz, CDCip <$: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m),

2.5 até 3.0(8H,m), 3.07(4H,q,J=6Hz), 3.82(2H,s), 4.06(4H,t,J=6Hz), 5.04(2H,m), 7.1 até 7.5(5H,m)

Dissolveu-se o anterior composto de benzil-amina /388 mg (8,89 mmol)__7 numa solução de ácido clorídrico/metanol. Destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado (74) /*409 mg (8,0% com base em N-benzil-etanol-amina)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

Exemplo 29 de Produção tri-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(4-piridil)etileno-diamina (77)

1) Síntese de 2-/N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino__7-l-(4-piridil)etanol (75)

Adicionou-se gota a gota ácido bromídrico a 48% /7*56,7 g (0,34 mo.l)__7, sob agitação, a uma solução de 4-acetil-piridina /*10,2 g (84,0 mmol)_7 e de bromato de sódio /”4,20 g (28,0 mmol)_7 em ácido acético glacial (65 ml). De- 74 -

pois aumentou-se a temperatura de reacção até 95°0 durante um período de 30 minutos. Agitou-se a mistura de reacção durante 10 minutos a essa temperatura. Após o arrefecimento adicionou -se acetato de etilo (50 ml) à mistura de reacção e depois re. colheram-se por filtração os precipitados resultantes, lavaram-se duas vezes com acetato de etilo (25 ml cada porção) e secou-se sob pressão reduzida para proporcionar o composto de bromo-cetona (cristais amarelo ténue) / 14,5 g (61,3%)_7.

Adicionou-se gota a gota uma solução de boro-hidreto de sódio /“3,03 g (80 mmol) em água (50 ml), a uma solu ção do composto anterior /14,5 g (51,6 mmol)__7 em metanol (150 ml), enquanto se agitava a -10°C. Depois agitou-se a mis fura à mesma temperatura durante 30 minutos. Ajustou-se para 4 o pH da mistura de reacção utilizando ácido bromídrico a 48%, e depois destilou-se o solvente. Lavou-se o resíduo com acetona e secou-se para proporcionar o sal bromidrato do composto de bromo-álcool (pó incolor) (23,1 g).

Tratou-se o composto anterior (2,45 g) com uma so lução aquosa a 0,5 N de hidróxido de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a camada de acetato de etilo e secou-se. Destilou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em etanol (7 ml). Adicionou-se a esta solução o composto /“3,32 g (11,0 mmol)^ sintetizado no exemplo 8-3) de Produção e trietil-amina /“0,76 ml (5,50 mmol)_7, e agitou-se a mistura durante a noite com aquecimento. Destilou-se o solvente e ver teu-se a mistura de reacção em acetato de etilo e numa solução aquosa IN de hidróxido de sódio, separou-se a camada de acetato de etilo e depois secou-se. Destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com acetato de etilo para proporcionar o produto desejado (75) /537 mg (23,1%)__7 na forma de uma substancia oleosa amarela.

IV (Nítido)cm¹: 3320(Ir), 1700(Ir), 1600 RMN (90MHz, CDGl₃)d: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m),

- 75 1

2.45(lH,dd,J=ll,16Hz), 2.5 até 3.2(6H,m), 3.16(4H, q,J=6Hz), 3.9 até 4.4(4H,m), 4.60(lH,dd, J=±3,llHz),

5.05(2H,m), 7.30(2H,lrd,J=5Hz), 8.55(2H,lrd, J=5Hz)

2) Síntese de N-/“/”2-N’,N’-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-amino__7-l-(4-piridil)J7etil_7ftalimida (76)

Adicionou-se gota a gota azo-dicarboxilato de die tilo /”0,22 ml (1,43 mmol)_7, sob agitação à temperatura ambiente, a uma solução do composto (75) /507 mg (1,19 mmol)_7 sintetizado em 1), de ftalimida /”211 mg (1,43 mmol)_7 e de trifenil-fosfina /”375 mg (1,43 mmol)_7 em tetra-hidrofurano anidro (15 ml). Agitou-se a mistura durante 0,5 horas à tempe ratura ambiente. Destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu -se com clorofórmio/acetato de etilo (2:1-»1;1-»1:2) para pro porcionar o composto de ftalimido (76) /”483 mg (73,0%)_7 na forma de uma substância oleosa amarelo ténue.

IV (Nítido)cm¹: 3320(lr), 1770, 1710(lr), 1600 .RMN (90MHz, CDC1₃)(J: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.82(4H,t,J=6Hz), 2.8 até 3.4(5H,m), 3.78(lH,dd, J=10,14Hz), 4.00(4H,t,J=6Hz), 4.85(2H,m), 5.4θ(1Η, dd,J=5,10Hz), 7.38(2H,lrd,J=5Hz), 7.5 até 8.0(4H,m), 8.58(2H,m)

3) Síntese de tri-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(4-piridil)etileno-diamina (77)

Durante 2 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do composto (76) /”446 mg (0,81 inmol)_7 sintetizado em 1) e de hidrato de hidrazina /”0,05 ml (0,97 mmol)^7 em metanol (4 ml). Após o arrefecimento destilou-se o solvente. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e depois filtraram-se os precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluindo com acetato de etilo/metanol (10:1-*5:1) para proporcionar o composto de amina livre /”205 mg (6O,1%J7

na forma de uma substancia oleosa amarela.

IV (Nítido)cm¹: 3320(lr), 1700(lr), 1600

RMN (90MHz, ODCl-pí: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.46(lH,dd,J=10,14Hz), 2.74(lH,dd,J=4,14Hz), 2.84 (4H,t,J=6Hz), 3.15(4H,q,J=6Hz), 3.98(lH,dd,J=4, 10Hz), 4.1O(4H,t,J=6Hz), 4.98(2H,m), 7.30(2H,d,J= =6Hz), 8.54(2H,dd,J=l,6Hz)

Tratou-se o anterior composto de amina livre /“205 mg (0,47 mmol)_7 com uma solução de ácido clorídrico 3M/ /metanol para proporcionar o produto desejado (77) / 256 mg (59,6% com base em 76)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

Exemplo 30 de Produção tri-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2_(3-piridil)etileno-diamína (80)

1) Síntese de 2-/“N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)aminoJ7-l-(3-piridil)etanol (78)

Adicionou-se gota a gota ácido bromídrico a 48% /“59,1 g (0,35 mol)_7, sob agitação, a uma solução de 3-acetil-piridina /“10,6 g (87,0 ramol)_7 e de brometo de sódio /“*4,40 g (29,0 mmol)_7 em ácido acético glacial (68 ml). Depois elevou-se a temperatura de reacção até 95 durante um período de 30 minutos e agitou-se a mistura de reacção a essa temperatura durante mais 30 minutos. Após o arrefecimento adi cionou-se acetato de etilo (50 ml) à mistura de reacção e recolheu-se por filtração os cristais resultantes, lavaram-se duas vezes com acetato de etilo (25 ml cada porção) e secaram -se sob pressão reduzida para proporcionar o composto de bromo-cetona /“15,0 g (cristais incolores)_7.

Adicionou-se gota a gota uma solução de boro-hidrato de sódio /“2,92 g (77,2 mmol)__7 em água (52 ml), durante um período de 30 minutos, a uma solução do composto ante- 77 -

rior /“14,0 g (50,0 mmol)-/* em metanol (52 ml) enquanto se agitava a -10°C. Depois agitou-se a mistura durante mais 5 minutos à mesma temperatura. Ajustou-se para 4 o pH da mistura de reacção com ácido bromídrico a 48% e depois destilou-se o solvente. Verteu-se o resíduo em acetato de etilo e numa solu ção aquosa 1,5 N de NaOH arrefecida com gelo. Separou-se a ca mada de acetato de etilo, secou-se e depois destilou-se o solvente para proporcionar o composto de bromo-álcool /”*10,3 g (substância oleosa amarela)__7.

Dissolveu-se o composto anterior (6,49 g) em etanol (27 ml) e adicionou-se uma solução do composto /“15,8 g (52,1 mmol)_7sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção em trietil-amina /“4,49 ml (32,2 mmol)_7, e agitou-se a mistura durante a noite com aquecimento. Destilou-se o solvente e verteu-se a mistura de reacção em acetato de etilo e numa solução aquosa IN de hidróxido de sódio e depois separou-se a camada de acetato de etilo. Depois de secar destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utili zando gel de sílica e eluiu-se com acetato de etilo para proporcionar o produto desejado (78) /“4,26 g (31,2% com base no composto de bromo-cetona)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

IV (Nítido)cm¹: 331O(lr), 1700(lr)

RMN (90MHz, CDC1₃)(£: 0*7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.53(lH,dd,J=10,14Hz), 2.7 até 3.0(5H,m), 3.16(4H, q,J=6Hz), 4.16(4H,t,J=6Hz), 4.66(ljH,dd,J=4,10Hz), 5.12(2H,m), 7.27(lH,dd,J=5,8Hz), 7.75(1H,dt,J=8, 1.5Hz), 8.50(lH,m), 8.58(lH,m)

2) Síntese de N-/“/“2-N’,N’-bis/n-butil-carbamoil-oxi-etil)-amino__7-l-(3-piridil)__7etil_7ftalimida (79)

Adicionou-se gota a gota azo-dicarboxilato de die tilo /“1,57 ml (10,2 mmol)_7, sob agitação à temperatura ambiente, a uma solução do composto (78) / 3,60 g (8,48 mmol)._7 . sintetizado em 1), de ftalimida / 1,50 g (10,2 mmol)__7 e de

- 78 1 trifenil-fosfina /”2,67 g (10,2 mmol).7 em tetra-hidrofurano anidro (100 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com clorofórmio/acetato de etilo (1:2) para proporciq nar o composto de ftalimido (79) /”3,34 g (71,1%)_7 na forma de uma substancia oleosa amarela.

IV (Nítido)cm¹: 3320(Ir), 1770, 1710(Ir) RMN (90MHz, CD01₃) 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m),

2.84(4H,t,J=6Hz), 2.7 até 3.4(5H,m), 3.81(lH,dd, J=ll,14Hz), 4.02(4H,t,J=6Hz), 4,97(2H,m), 5.52(1H, dd,J=6,llHz), 7.1 até 7.4(lH,m), 7.5 até 8.1(5H,m), 8.53(lH,m), 8.76(lH,m)

3) Síntese de tri-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(3-piridil)etileno-diamina (80)

Durante 3 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do composto (79) /”3,24 g (5,85 mmol)_7 sintetizado em 2) e de hidrato de hidrazina /”0»34 ml (7,02 mmol)_7 em metanol (29 ml). Após o arrefecimento destilou-se o solvente. Adicionou-se o clorofórmio ao resíduo e filtraram-se os precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e submeteu -se o resíduo a cromatografia em coluna e eluiu-se com acetato de etilo/metanol (1:1) para proporcionar o composto de ami na livre /”991 mg (40,0%)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

IV (Nítido)cm¹: 3320(lr), 1700(lr) RW (90MHz, CDCl₃)ó: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.53(lH,dd,J=9,13Hz), 2.74(lH,dd,J=5,13Hz), 2.83 (4H,t,J=6Hz), 3.15(4H,q,J=6Hz), 4.02(lH,dd,J=5, 9Hz), 4.13(4H,t,J=6Hz), 5.05(2H,m), 7.24(lH,dd, J=5,8Hz), 7.74(lH,dt,J=8,1.5Hz), 8.48(lH,dd,J=2, 5Hz), 8.58(lH,d,J=2Hz)

Tratou-se o anterior composto de amina livre

/“951 mg (2,25 mmol)__7 com uma solução de ácido clorídrico 3M/ /metanol para proporcionar o produto desejado (80) /“1,09 g (34,9% com base em 79)__7 na forma de uma substancia oleosa amarela.

Exemplo 31 de Produção tri-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(2-piridil)etileno-diamina (83)

1) Síntese de 2-/“N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino_7-l-(2-piridil)etanol (81)

Adicionou-se gota a gota ácido bromídrico a 48% /“57,4 g (0,34 mol\_7, sob agitação, a uma solução de 2-acetil-piridina /“10,3 g (84,0 mmol)_7 e de bromato de sódio /“4,28 g (28,4 mmol)_7 em ácido acético glacial (66 ml). Depois elevou-se a temperatura de reacção até 95°C durante um período de 30 minutos e agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos com aquecimento. Após o arrefecimento adicionou -se acetato de etilo (50 ml) e depois recolheu-se por filtração os cristais resultantes (primeira colheita). Adicionou-se acetato de etilo (50 ml) ao filtrado e os cristais resultantes combinaram-se com os da primeira colheita, lavaram-se duas vezes com acetato de etilo (25 ml cada porção) e secaram -se sob pressão reduzida para proporcionar o composto de bromo-cetona (cristais amarelos) /“16,5 g (69,1%)_7.

Durante um período de 30 minutos adicionou-se gota a gota uma solução de /“3,13 g (82,7 mmol)_7 em água (56 ml) a uma solução do composto anterior / 15,0 g (53,4 mmol)_7 em metanol (150 ml), enquanto se agitava a -10°C. Depois agitou-se a mistura durante 5 minutos a esta temperatura. Ajustou-se para 4 o pH da mistura de reacção com ácido bromídrico a 48% e depois destilou-se o solvente. Verteu-se o resíduo em acetato de etilo e adicionou-se uma solução aquosa 0,5N de hi dróxido de sódio, arrefecida com gelo. Separou-se a camada de acetato de etilo e secou-se e depois destilou-se o solvente

para proporcionar o composto de bromo-álcool (substância oleo sa amarela (10,1 g).

Dissolveu-se o composto anterior (10,1 g) em etanol (50 ml) e adicionou-se o composto /“15,2 g (50,0 mmol)__7 sintetizado no Exemplo 8-a) de Produção e também trietil-amina /”6,97 ml (50,0 mmol)_7 e agitou-se a mistura com aquecimento durante a noite. Destilou-se o solvente e verteu-se a mistura de reacção em acetato de etilo e numa solução aquosa 1N de hidróxido de sódio. Separou-se a camada de acetato de e. tilo e depois secou-se e destilou-se o solvente. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano/acetato de etilo (1:2) para proporcionar o produto desejado (81) /“7,96 g (37,5% com base no composto de bromo-cetona)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

IV (Nítido)cm”¹: 3320(lr), 1700(lr), 1590

RMN (90MHz, CDCl₃)cT: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.60(lH,dd,J=10,12Hz), 2.7 até 3.2(5H,m), 3.14(4H, q,J=6Hz), 4.14(4H,t,J=6Hz), 4.75(lH,dd,J=4,10Hz), 5.20(2H,m), 7.16(lH,ddd,J=1.5,5,8Hz), 7.54(lH,brd, J=8Hz, 7.70(lH,dt,J=1.5,8Hz), 8.50(lH,dd,J=1.5,5Hz)

2) Síntese de N-/“/~2-/“N',N’-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-amino_7-l-(2-piridil)talimida (82)

Adicionou-se gota a gota azo-dicarboxilato de die tilo /”2,99 ml (19,4 mmol)_7» sob agitação à temperatura ambiente, a uma solução do composto (81) / 6,86 g (16,2 mmol)__7 sintetizado em 1), de ftalimida /“2,85 g (19,4 mmol)_7 e de trifenil-fosfina /“5,08 g (19,4 mmol)_7 em tetra-hidrofurano aniâro (200 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano/acetato de etilo (1:1) para proporcionar o composto de ftalimido (82) /“3,95 g (44,2%)_7 na forma de u ma substância oleosa amarela.

IV (Nítido)cm¹: 3320(lr), 1770, 1710(lr), 1590

RMN (90MHz, ODC1₃)(5: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.87(4H,t,J=6Hz), 3.07(4H,q,J=6Hz), 3.43(lH,dd,J=6, 14Hz), 3.80(lH,dd,J=ll,14Hz), 4.04(4H,t,J=6Hz), 5.04(2H,m), 5.69(lH,dd,J=6,llHz), 7.18(lH,dd,J=5, 8Hz), 7.42(lH,lrb,J=8Hz), 7.5 até 8.0(5H,m), 8.55 (lH,dd,J=1.5,5Hz)

3) Síntese de tri-cloridrato de N,N-bis(n“butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(2-piridil)etileno-diamina (83)

Durante três horas aqueceu-se ao refluxo uma solu ção do composto (82) /“1,43 g (2,58 mmol)__7 sintetizado em 2) e de hidrato de hidrazina /“0,5 ml (3,10 nrnioD/T em metanol (15 ml). Após o arrefecimento destilou-se o solvente e adicio nou-se clorofórmio ao resíduo e depois filtraram-se os precipitados resultantes. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna e eluiu-se com metanol para proporcionar o composto de amina livre /746 mg (68,2%)__7 na forma de uma substância oleosa amarela.

IV (Nítido)cm¹: 3320(lr), 1700(Ir), 1590

RMN (90MHz, CDC1₃)6: 0.7 até l.l(6H,m), 1.1 até 1.7(8H,m), 2.56(lH,dd,J=10,13Hz), 2.84(4H,t,J=6Hz), 2.91(lH,dd, J=4,13Hz), 3.15(4H,q,J«6Hz), 4.13(4H,t,J=6Hz), 3.9 até 4.1(lH,m), 5.27(2H,m), 7.17(lH,ddd,J=1.5,5,8Hz), 7.40(lH,dd,J=1.5,8Hz), 7.67(lH,dt,J=1.5,8Hz), 8.54 (lH,dd,J=1.5,5Hz)

Tratou-se o anterior composto de amina livre /“716 mg (1,79 mmol)_7 com uma solução de ácido clorídrico 3M/ /metanol para proporcionar o produto desejado (83) /“925 mg (67,2% com base em 82)_7, na forma de uma substância oleosa castanha.

Exemplo 32 de Produção di-cloridrato de N-/“2~bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)ami- 82

no-etil_—7morfolina (85)

1) Síntese de N-(2-bromo-etil)morfolina (84)

Dissolveu-se N-(2-hidroxi-etil)morfolina /1,312 g (10 mmol)_7 e tetra-brometo de carbono /”*4,974 g (15 ramol)7 em cloreto de metileno (40 ml), tendo-se adicionado trifenil-fosfina /“3,147 g (12 mmol), sob arrefecimento com gelo, e depois agitou-se a mistura durante 15 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzi da. Adicionou-se n-hexano ao resíduo e submeteu-se a mistura a filtração. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 70 g; eluente: n-hexano/acetato de eti lo = 1/3) para proporcionar o produto desejado (84) /*”1,122 g (57,8%)_7 (substancia oleosa incolor).

TLC /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (l/3)_7: Rf = 0.35 RMN (90MHz, CDC1₃)(J; 2.50(6H,m), 2.78(2H,t), 3*42(2H,t),

3.71(4H,m)

XV (película)cm¹: 2955, 2848, 2798, 2750, 1450, 1300, 1262, 1145, 1115

2) Síntese de di-cloridrato de N-/“2-bis(n-butil-carbamoil -oxi-etil)amino-etil_7morfolina (85)

Durante 20 minutos aqueceu-se a 100°C uma mistura de composto (84) /*”388 mg (2 mmol)_7 sintetizado em 1), de trietil-amina / 278 μΐ (2 mmol)_7 e do composto (19) / 607 mg (2 mmol)_7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção. Após o ar refecimento adicionou-se uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio à mistura de reacção tendo-se submetido a extracção com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre carbonato de potássio anidro e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 30 g; eluente: clorofórmio/metanol = 10/1) para proporcionar a amina livre /“456 mg (54,7%)_7 (substância oleosa incolor).

Tratou-se esta amina livre (302 mg) com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (85) (365 mg) (pó incolor).

(Base Livre)

TLG /“Gel de sílica; CHCl₃/MeOH (10/1)7 : Rf=0.30 RMN (90MHz, CDCl₃)d: 0.91(6H,m), 1.42(8H,m), 2.31 até 2.96 (12H,m), 3.1T(4H,q), 3.67(4H,m), 4.11(4H,t), 4.97 (2H,lr)

IV (película) cm”¹: 3320, 2957, 2930, 2855, 2800, 1700, 1535, 1465, 1250, 1140, 1118

Exemplo 33 de Produção di-cloridrato de N-/“2-bis(2’-n-butil-carbamoil-oxi-butil) amino-etil__7morfolina (87)

1) Síntese de N-/~2-bis(2’-hidroxi-butil)amino-etil_7morfo lina (86)

Durante 24 horas aqueceu-se a 100°G, num tubo vedado, uma mistura de 4-(2-amino-etil)morfolina /“1,303 g (10 mmol)__7 e de 1,2-epoxi-butano /“2,163 g (30 mmol)__7. Após 0 arrefecimento purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna (gel de sílica: 90 g; eluente: clorofórmio/metanol= = 10/1) para proporcionar 0 produto desejado (86) /“2,69 g (98,0%). 7 (substância oleosa incolor).

TLG /“Gel de sílica; CHC^/MeOH (10/l)_7: Rf=0.20

RMN (90MHz, CDCl₃)d: 0.94(6H,t), 1.41~4H,m), 2.14 até 2_O84 (12H,m), 3.46(2H,m), 3.71(4H,m), 4.31(2H,lr) IV (película)cm¹: 3360, 2950, 2905, 2840, 2790, 1450, 1350, 1300, 1110, 1064, 920

2) Síntese de dicloridrato de N-/“2-bis(2'-n-butil-carbamoil-oxi-butil)amino-etil_7morfolina (87)

Adicionou-se isocianato de n-butilo p.1 (8 mmol)__7 ao composto /~549 mg (2 mmol)_7 sintetizado em 1) e a queceu-se a mistura a 94°G durante 24 horas. Após 0 arrefeci- 84 -

mento purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna (gel de sílica: 30 g; eluente: acetato de etilo) para proporcionar a amina livre /449 mg (41,1%)_7 (substancia oleosa incolor).

Tratou-se a amina livre (217 mg) com metanol satu rado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (87) (241 mg) (pó incolor).

(Base Livre)

TLG /“Gel de sílica; CHCl^/MeOH (10/1).7: Rf=0.25

RMN (90MHz, CDC1₃)(£: 0.92(12H,m), 1.45(2H,m), 2.31 até 2.85 (12H,m), 3.20(4H,q), 3.73(4H,m), 4.63 até 5.17(4H,m) IV (película)cm¹: 3320, 2960, 2925, 2800, 1700, 1530, 1460, 1250, 1140, 1120, 1010

Exemplo 34 de Produção di-cloridrato de N*-2-amino-acetil-N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)etileno-diamina (89)

1) Síntese de N’-2-t-butoxi-carbonil-amino-acetil-N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)etileno-diamina (88)

Adicionou-se uma solução de 1,3-diciclo-hexil-car bo-di-imida /”432 mg (2,09 mmol)_7 em dicloro-metano (5 ml) a uma solução da base livre do composto (26) /”660 mg (1,90 mmol)_7 sintetizado no Exemplo 10-2 de Produção e de N-(t-butoxi-carbonil)glicina /”334 mg (1,90 mmol)_7 em dicloro-metano (3 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Filtraram-se os precipitados e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com meta nol/acetato de etilo (1:40) para proporcionar o composto (88) /”968 mg (quantitativamente)_7 na forma de uma substancia oleosa amarelo ténue.

IV (Nítido)cm¹: 3320(lr), 1700(lr) RMN (90MHz, CDCiptf: 0.73 até l.O7(6S,m), 1.70 até 1.76 (17H,m), 2.25 até 2.84(6H,m), 2.94 até 3.41(6H,m),

- 85 3.79(2H,d,J=6Hz), 4.07(4H,t,J=6Hz), 5.04 até 5.56 (3H,m), 7.00(lH,m)

2) Síntese de di-cloridrato de IP-2-amino-acetil-N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)etileno-diamina (89)

Adicionou-se uma solução 14 M de ácido clorídrico em metanol (2 ml) a uma solução do composto (88) /”938 mg (1,86 mmol)_7 sintetizado em 1) em metanol (5 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Destilou-se o solvente sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio, e depois extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extrato e destilou-se o solvente. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com amónia aquosa concentrada/ /metanol (1:80) para proporcionar o composto de amina livre /”407 mg (54,2%)_7 na forma de uma substância amarelo ténue. IV (Nítido)cm”¹: 3300(lr), 1700(lr), 1660 RMN (90MHz, CDC1₃)(Ç: 0.65 até l.O7(6H,m), 1.07 até 1.77 (8H,m), 2.68(2H,t,J=6Hz), 2,74(4H,t,J=6Hz), 2.83 até 3.65(8H,m), 4.08(4H,t,J=6Hz), 5.3O(2H,m), 7.50 (lH,m)

Dissolveu-se o anterior composto de amina livre /”407 mg (1,01 mmol)_7 numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/ /metanol e destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado (89) /”424 mg (47,8% com base em 88)_7 na forma de uma substancia oleosa amarelo ténue.

Exemplo 35 de Produção di-cloridrato de l-amino-4-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil) amino-butano (91)

1) Síntese de l-ftaloil-amino-4-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino-butano (90)

Adicionou-se N-(2-bromo-butil)ftalimida /”846 mg (3 mmol) 7 e trietil-amina /”0,42 ml (3 mmol)_7 a tolueno (5

ml). Adicionou-se à mistura o composto (19) /”910 mg (3 mmol/7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção. Depois aqueceu-se a mistura a 100°0 durante 6 horas. Após o arrefecimento adicionou-se água à mistura de reacção e submeteu-se em seguida a extracção com clorofórmio. A camada orgânica secou-se sobre carbonato de potássio anidro e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 50 g; eluente: : n-hexano/acetato de etilo = 1/2) para proporcionar o produto desejado (90) /”1,177 g (77,1%, substância oleosa incolor)_7« TLC /”Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/2)_7: Rf=0.26 RMN (90MHz, CDOip^: O.91(6H,m), 1.10 até 1.97(12H,m),

2.58(2H,t), 2.73(4H,t), 3.18(4H,q), 3.72(2H,t), 4.13(4H,t), 5.27(2H,lr), 7.73 até 8.10(4H,m)

IV (película)cm¹: 3310, 2920, 2850, 1764, 1710, 1692, 1538, 1400, 1360, 1260, 1040, 722, 712

2) Síntese de di-cloridrato de l-amino-4-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino-butano (91)

Dissolveu-se o composto /”1,15 g (2,279 mmol)_7 sintetizado em 1) em metanol (40 ml). Adicionou-se hidrato de hidrazina /”0,44 ml (9,116 mmol)_7 à solução e fez-se o reflu xo da mistura durante uma hora em corrente de azoto. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e depois remove ram-se os materiais insolúveis. Ooncentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 25 g; eluente: me tanol/amónia aquosa concentrada = 40/1) para proporcionar a base livre /”696 mg (81,5%, substancia oleosa incolor)_7.

Tratou-se esta base livre (696 mg), sob arrefecimento com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (91) /”831 mg (pó incolor )_7.

(Base Livre)

TLC /“Gel de sílica; MeOH/M^OH conc. (30/1)_7: Rf=0.26 Rfflí (90MHz, CDCipí: O.93(6H,m), 1.13 até 1.73(12H,m), 2.40 até 2.93(8H,m), 3.20(4H,q), 4.16(4H,t), 5.51 (2H,lr)

IV (película)cm¹: 3300, 2930, 2850, 1700, 1532, 1468, 1255

Exemplo 36 de Produção di-cloridrato de l-amino-6-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil) amino-hexano (93)

1) Síntese de l-ftalimido-6-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil) amino-hexano (92)

Adicionou-se o composto /“910 mg (3 mmol)_7 sinte tizado no Exemplo 8-3) de Produção, a uma solução de 1-ftalimido-6-bromo-hexano /930 mg (3 mmol)_7 e de trietil-amina /“θ,42 ml (3 mmol)_7 em tolueno (10 ml). Aqueceu-se a mistura a 100 °C durante 22 horas em corrente de azoto. Após 0 arrefecimento adicionou-se água à mistura de reacção e depois subme teu-se a extracção com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre carbonato de potássio anidro e depois destilou-se 0 solvente sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 60 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2) para proporcionar o composto desejado (92) / 1,184 g (74,1%, substância oleosa in color )_7.

TLG /Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/3)J7: Rf=0.38 RMN (90MHz, GDCI3)£:O.91(6H,m), 1.11 até 1.87(16H,m) 2.50 (2H,m), 2.71(4H,t), 3.16(4H,q), 3.66(2H,t), 4.08 (4H,t), 5.06(2H,lr), 7.61 até 7.94(4H,m)

IV (película)cm¹: 3325, 2920, 2850, 1765» 1700, 1525, 1465, 1440, 1398, 1370, 1250, 1054, 724

2) Síntese de di-cloridrato de 6-bis(n-butil-carbamoil-oxi -etil)amino-hexano (93)

Dissolveu-se em metanol (35 ml) o composto (92)

/”1,065 g (3 mmol)_7 sintetizado em 1), e adicionou-se hidrato de hidrazina Γ0,388 ml (8 mmol)_7, e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante duas horas em corrente de azoto. Arrefeceu -se a mistura de reacção e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e removeram-se os materiais insolúveis. Concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromato grafia em coluna (gel de sílica: 25 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada = 40/1) para proporcionar a base livre /”658 mg (81,7%, substância oleosa incolor)__7.

Tratou-se esta base livre, sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (93) /”867 ml (pó incolor)_7.

(Base Livre)

TLG /“Gel de sílica; MeOH/M^OH conc. (40/1)^7: Rf=0.21

RMN (90MHz, CDCiptf: O.91(6H,m), 1.09 até 1.71(16H,m),

2.31 até 2.9K 8H,m), 3.14(4H,q), 4.09(4H,t), 5.44(2H,lr)

IV (película)cm¹: 3310, 2950, 2925, 2850, 1700, 1538, 1465, 1254, 1142

Exemplo 37 de Produção di-cloridrato de l-(2’-amino-etoxi)-2-N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-amino-etano (97)

1) Síntese de 2-(2'-ftalimido-etoxijetanol (94)

Adicionou-se sob arrefecimento com gelo N-carbo-etoxi-ftalimida /“21,92 g (0,1 mol)_7 e trietil-amida /13,94 ml (0,1 mol)__7 a uma solução de 2-(2-amino-etoxi)etanol /“10,514 g (0,1 mol)_7 em cloreto de metileno (150 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Gon centrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. 0 produ to bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 300 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo= = 1/2) para proporcionar o produto desejado (94) /”18,62 g

- 89 (79,2%, cristais incolores )__7.

TLG /Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/3 )_7: Rf=0.28

RMN (90MHz, CDG1₃)($: 2.62(lH,lr), 3.50 até 4.08(8H,m),

7.58 até 7.97(4H,m)

2) Síntese de l-bromo-2-(2’-ftalimido-etoxi)etano (95)

Dissolveu-se em cloreto de metileno (200 ml) o composto /”11,762 g (50 mmol)_7 sintetizado em 1) e tetrabrometo de carbono /”19,90 g (60 mmol)_7. Adicionou-se à solução trifenil-fosfina /”15,737 g (60 mmol)J7 sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura durante 15 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzi da. Adicionou-se éter etílico ao resíduo e filtraram-se os ma teriais insolúveis e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromato grafia em coluna (gel de sílica: 250 g; eluente: n-hexano/ace tato de etilo = 2/1) para proporcionar o produto desejado (95) /”13,834 g (92,8%, cristais incolores )_7.

TLG /~Gel de sílica; n-hexano/AcOBt (2/l)_7: Rf=0.30 RMT (90MHz, CDGl₃)d: 3.39(2H,t), 3.63 até 4.1O(6H,m), 7.58 até 7.97(4H,m)

3) Síntese de di-cloridrato de l-(2’-ftalimido-etoxi)-2-N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino-etano (96)

Adicionou-se o composto /”894 mg (3 mmol)__7 sinte. tizado em 2), trietil-amina /“0,42 ml (3 mmol)_7 e o composto (19) /”910 mg (3 mmol)_7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produ ção, a tolueno (10 ml), e aqueceu-se a mistura a 100°G durante 24 horas em corrente de azoto. Após o arrefecimento adicio nou-se água à mistura de reacção e depois submeteu-se a extracção com clorofórmio. Secou-se a camada organica sobre car bonato de potássio anidro e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 50 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2,5) para proporcionar o produto

desejado (96) /“1,135 g (72,7%, substância oleosa incolor)__7. TLG /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/3)_7: Rf=0.23 RMN (90MHz, GDGl₃)tf: O.9O(6H,m), 1.43(8H,m), 2.73(6H,m), 3.14(4H,q), 3.40 até 3.92(6H,m), 4.01(4H,t), 5.07 (2H,lr), 7.62 até 7.94(4H,m)

IV (película)cm¹: 3310, 2940, 2850, 1765, 1700, 1525, 1390, 1250, 1110, 1020, 725

4) Síntese de di-cloridrato de l-(2’-amino-etoxi)-2-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino-etano (97)

Dissolveu-se em metanol (35 ml) o composto /“1,041 g (2 mmol)_7 sintetizado em 3). Adicionou-se à solução hidrato de hidrazina /“0,39 ml (8 mmoDj/ e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas em corrente de azoto. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura d.e reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e removeram -se os materiais insolúveis. Depois concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 25 g; eluente: : metanol/amónia aquosa concentrada = 40/1) para proporcionar a base livre /“682 mg (87,3%, substancia oleosa incolor)_7o

Tratou-se esta base livre (682 mg), sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (97) /“859 mg (pó incolor) 7.

(Base livre)

TLC /“Gel de sílica; MeOH/NH^OH cone. (40/1)^7: Rf=0.33 RMN (90MHz, GDGl₃)tf: 0.91(6H,m), 1.42(8H,m), 1.68(2H,lr), 2.81(4H,m), 3.14(4H,q), 3.45(2H,t), 3.51(2H,t), 4.10(4H,t), 5.41(2H,lr)

IV (película)cm¹: 3300, 2950, 2925, 2850, 1700, 1530, 1465, 1255, 1115, 1055, 1022

Exemplo 38 de Produção di-cloridrato de 3-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-l-dinie- 91 -

til-amino-propano (98)

Dissolveu-se o composto (3) /ls°⁸l g (3 ramol)_7 sintetizado no Exemplo 1-3) de Produção em ácido fórmico (1,94 ml) e adicionou-se uma solução aquosa a 37% de formaldeído (2,54 ml). Aqueceu-se a mistura a 102 °0 durante 9 horas. Após o arrefecimento adicionou-se à mistura de reacção uma so lução de NaOH 5N (18 ml), sob arrefecimento com gelo, e subme. teu-se a mistura global a extracção com clorofórmio. A camada orgânica lavou-se com água e secou-se sobre carbonato de potássio anidro, e depois destilou-se o solvente sob pressão re duzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromato grafia em coluna (gel de sílica: 40 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada = 100/1) para proporcionar a amina livre /“657 mg (56,4%, substância oleosa incolor)__7.

Tratou-se esta amina livre, sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (98) /“781 mg (pó incolor)_7· TLC /“Gel de sílica; MeOH/NH^OH conc. (80/1)J-. Rf=0.15 RMN (90MHz, CDCipd: O.9O(6H,m), 1.10 até 1.80(10H,m),

2.07 até 3.45(12H,m), 2.17(6H,s), 4.17(4H,m), 4.74 (2H,lr,s)

IV (película)cm*·¹: 3350, 2950, 2860, 2810, 1700, 1470, 1425, 1258, 1040

Exemplo 39 de Produção di-cloridrato de l-amino-l-ciclo-hexil-2-bis(n-butil-carba moil-oxi-etil)amino-etano (101)

1) Síntese de 1-ciclo-hexil-epoxi-etano (99)

Dissolveu-se vinil-ciclo-hexano /“1,102 g (1° mmolJJT em cloreto de metileno (40 ml). Adicionou-se à solução ácido m-cloro-perbenzoico / 2,465 g (10 mmol)_7, sob arre, fecimento com gelo. Agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura de reacção uma

solução aquosa a 5% de tiossulfato de sódio e uma solução IN de hidróxido de sódio e depois submeteu-se a extracção com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzi da. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 40 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 15/1) para proporcionar o produto desejado (99) /“1,162 g (92,1%, substância oleosa incolor)_7.

TLC /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (8/l)_7: Rf=0.43 RMN (90MHz, CDC1₃) d: 0.67 ate' 2.00(llH,m) 2.48(lH,m), 2.68 (2H,m)

IV (película)cm¹: 2920, 2845, 1450, 945, 880, 860, 840, 802, 760

2) Síntese de 2-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino-l-ciclo-hexil-etanol (100)

Adicionou-se o composto (19) / 1,214 g (4 mmol)_—7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção ao composto /”505 mg (4 mmol)__7 sintetizado em 1) e agitou-se a mistura durante dois dias a 100°C. Após o arrefecimento purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna (gel de sílica: 40 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2) para proporcionar o produto desejado (100) /“*882 mg (51,3%, substancia oleosa incolor )__7.

TLC /“Gel de sílica; n-hexano/AcOBt (l/2)__7: Rf=0.33

RMN (90MHz, CDCipd: 0.70 até 2.07(25H,m), 2.20 até 2.93 (6H,m), 3.00 até 3.43(5H,m), 4.12(4H,t), 5.00(2H, lr)

IV (película)cm¹: 3380, 3300, 2950, 2925, 2860, 1710, 1690, 1550, 1455, 1270, 1050, 1010, 750, 702

3) Síntese de di-cloridrato de l-amino-l-ciclo-hexil-2-bis (n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino-etano (101)

Dissolveu-se ftalimida /“589 mg (4 mmol)_7, trife nil-fosfina /”1,049 g (4 mmol)_7 e o composto /”859 mg (2

mmol)_7 sintetizado em 2), em tetra-hidrofurano anidro (20 ml). Adicionou-se à solução azo-dicarboxilato de dietilo / 0,616 ml (4 mmol)_7. Agitou-se a mistura durante 24 horas à tempera tura ambiente.

Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão re duzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica: 40 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/ /1) para proporcionar o composto de ftalimido (1,09 g). Este composto de ftalimido bruto dissolveu-se em metanol (20 ml). Adicionou-se à solução hidrato de hidrazina (0,4 ml) e aqueceu -se a mistura durante uma hora ao refluxo, em corrente de azo. to. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e removeram-se os materiais insolúveis. Depois concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 30g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada=40/l) para proporcionar a amina livre / 388 mg (45,3%, substancia oleosa incolor )_7. Tratou-se este produto bruto com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (101) /*454 mg (pó incolor)_7.

TLC /Gel de sílica; MeOH/NH^OH conc. (40/l)_7: Rf=0.16 RMN (90MHz, CDCl₃)ó: 0.72 até 1.95(27H,m), 2.05 até 3.32 (llH,m), 4.02(4H,m), 5.57(2H,lr)

IV (película)cm”¹: 3300, 2920, 2850, 1700, 1540, 1450, 1250, 1140, 1060, 1020

Exemplo 40 de Produção di-cloridrato de l-amino-2-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil) amino-l,2-difenil-etano (103)

1) Síntese de 2-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino-l,2-difenil-etanol (102)

Adicionou-se o composto (19) / 1,214 g (4 mmol)_7 sintetizado no exemplo 8-3) de Produção a óxido de trans-es- 94 -

tilbeno /“785 mg (4 mmol )^7 e aqueceu-se a mistura a uma temperatura entre 100 e 130°C durante 30 horas, em corrente de a zoto. Após o arrefecimento purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna (gel de sílica: 60 g; eluente: n-hexa no/acetato de etilo = 1,5/1) para proporcionar o produto dese jado (102) /”1,225 g (61,3%, sólido incolor)_7.

TLC /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1.5/1)_7: Rf=0.29 RMN (90MHz, CDCip ó:0.90(6H,m), 1.41(8H,m), 2.81(4H,m), 3.13(4H,q), 3.73 ate' 4.23(5H,m), 4.92(2H,lr), 5.20(lH,d), 7.22(10H,m)

IV (película)cm¹: 3310, 2920, 2850, 1700, 1530, 1450, 1250, 1140, 1110, 1050, 1020

2) Síntese de di-cloridrato de l-amino-2-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-amino-l,2-difenil-etano (103)

Dissolveu-se o composto /“999 mg (2 mmol)_7 sinte tizado em 1), ftalimida /“589 mg (4 mmol)_7 e trifenil-fosfin.a /”1,049 g (4 mmol)^ em tetra-hidrofurano anidro (20 ml), adicionou-se à solução azo-dicarboxilato de dietilo / 0,616 ml (4 mmol)__7 e agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em co luna (gel de sílica: 40 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar o composto de ftalimido / 1,396 g (óleo viscoso)_7.

TLC /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/1)J7: Rf=0.42

Dissolveu-se este composto de ftalimido (1,396 g) em metanol (20 ml). Adicionou-se à solução hidrato de hidrazi na (0,4 ml) e aqueceu-se a mistura durante uma hora ao refluxo, em corrente de azoto. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se cloro fórmio ao resíduo e removeram-se os materiais insolúveis e de_ pois concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em colu- 95 -

na (gel de sílica: 30 g; eluente: clorofórmio/metanol = 15/1) para proporcionar a amina livre /”971 mg (97,4%, substância o leosa incolor)_7. Tratou-se esta amina livre, sob arrefecimen to com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (103) /”1,11 g (pó incolor)__7. TLC /“Gel de sílica; CHCl^/MeOH (15/1).7: Rf=0.19 RMN (90MHz, CDC1₃)5: 0.90(6H,m), 1.07 até 1.63(10H,m),

2.32 até 2.90(4H,m), 3.10(4H,q), 3.57 até 4.27 (5H,m), 4.50(lH,d), 4.83(2H,lr), 7.33(10H,m) IV (película)cm¹: 3310, 2950, 2920, 2850, 1700, 1530, 1450, 1250, 1140, 1060, 1020, 758, 710

Exemplo 41 de Produção di-cloriârato de l-amino-2-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil) amino-2-fenil-etano (107)

1) Síntese de 2-ftalimido-l-fenil-etanol (104)

Dissolveu-se 2-amino-l-fenil-etanol /”5,0 g (36,45 mmol)_7 e N-carbo-etoxi-ftalimida /”7,99 g (36,45 mmol)_7 em cloreto de metileno (40 ml). Adicionou-se à solução trietil-amina /“5,08 ml (36,45 mmol)__7 e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e o produto bruto assim obtido recristalizou-se a partir de n-hexano/cloreto de metileno para proporcionar o produto desejado (104) /”8,01 g (83,5%, cristais incolores)_7.

TLC /“Gel de sílica; CHCl₃/MeOH (40/l)_7: Rf=0.50 RMN (90MHz, CDCL^ + CD₃OD) tf: 3.90(2H,m), 5.04(lH,dd^,

7.14 até 7.57(5H,m), 7.62 até 8.00(4H,m)

2) Síntese de l-bromo-2-ftalimido-l-fenil-etano (105)

Dissolveu-se o composto /”5,266 g (20 mmol)_7 sin tetizado em 1) e tetra-brometo de carbono Γ!,959 g (24 mmol)_7₉ em clorofórmio (80 ml). Adicionou-se à solução trife nil-fosfina /”6,295 g (24 mmol)_7, sob arrefecimento com gelo,

e depois aqueceu-se a mistura durante 3 horas. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzi da e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica: 150 g; eluente: clorofórmio) para proporcionar o produto desejado (105) /“6,62 g (100%, cristais amarelos)_7. TIO /“Gel úe sílica; n-hexano/AcOEt (1/1)_7: Rf=0.70 RMN (90MHz, CDCipd: 4.32(2H,m) 5.48(lH,t), 7.14 até 8.07 (9H,m)

3) Síntese de l-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino-2-fta limido-l-fenil-etano (106)

Adicionou-se o composto /“1,321 g (4 mmol)__7 sintetizado em 2), trietil-amina /“0,42 ml (3 mmol)„7 e o compos. to /“910 mg (3 mmol)_7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção, a tolueno (10 ml). Aqueceu-se a mistura a uma temperatura entre 100 e 130°C durante 3 dias. Após o arrefecimento adi cionou-se água à mistura de reacção, e submeteu-se a extracção com clorofórmio. A camada organica secou-se sobre carbona to de potássio anidro e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatogra fia em coluna (gel de sílica: 60 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar o produto desejado (106) /“779 mg (47,0%, substancia oleosa incolor )_7.

TLC /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/1)_7: Rf=0.40 RMN (90MHz, CDCl^J: 0.90(6H,m), 1.40(8H,m), 2.42 até 2.93(4H,m), 3.08(4H,q), 3.70 até 4.58(7H,m), 5.02 (2H,lr), 7.31(5H,s), 7.57 até 7.93(4H,m)

IV (película)cm¹: 3320, 2950, 2915, 2855, 1765, 1705, 1520, 1464, 1400, 1250, 1110, 1020, 760, 725, 715, 705

4) Síntese de di-cloridrato de l-amino-2-bis(n-butil-carba moil-oxi-etil)-amino-2-fenil-etano (107)

Dissolveu-se em metanol (10 ml) o composto / 770 mg (1,393 mmoljjr sintetizado em 3). Adicionou-se à solução • hidrato de hidrazina (0,25 ml) e aqueceu-se a mistura ao re- 97 -

fluxo durante uma hora em corrente de azoto. Após o arrefecimento, concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e removeram-se os materiais insolúveis. Concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromato. grafia em coluna (gel de sílica: 25 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada = 240/1) para proporcionar a amina livre /”461 mg (78,4%, produto oleoso incolor )_7. Tratou-se esta amina livre, sob arrefecimento com gelo, com éter etílico saturado com ácido clorídrico para proporcionar 0 produto desejado (107) /541 mg (pó incolor)_7.

™ /Gel de sílica; MeOH/NH^OH cone. (240/1 )_7: Rf=0.30 RMN (90MHz, CDGiptf: 0.93(6H,m), 1.43(8H,m), 2.44 até 3.33(10H,m), 3.66(lH,m), 4.11(4H,m), 5.24(2H,lr), 7.33(5H,m)

IV (película)cm¹: 3315, 2950, 2925, 2855, 1700, 1560, 1250

Exemplo 42 de Produção di-cloridrato de l-amino-2-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil) amin o-l-fenil-etano (108)

Adicionou-se 0 composto /”1,214 g (4 mmoDj/ sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção a óxido de estireno /”481 mg (4 mmol)_7. Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 24 horas. Após 0 arrefecimento purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna (gel de sílica: 30 g; eluente: n-hexa no/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar 0 composto de ál cool / 1,616 g (95,4%)J·

TLG /”Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/1)_7: Rf=0.22

Dissolveu-se este composto de álcool /”635 mg (1,5 mmol)_7, ftalimida / 441 mg (3,0 mmol)_7 e trifenil-fosfina /*787 mg (3,0 mmolem tetra-hidrofurano anidro (11 ml). Adicionou-se à solução azo-dicarboxilato de dietilo /”0,462 ml (3,0 ηπηο1)__7 e agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reac- 98 -

ção sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromato grafia em coluna (gel de sílica: 50 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar o composto de ftalimido bruto (945 mg).

TLG /Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/1 )J7: Rf=0.38

Dissolveu-se este composto de ftalimido (945 mg) em metanol (13 ml). Adicionou-se à solução hidrato de hidrazi na (0,3 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 40 minu tos em corrente de azoto. Após o arrefecimento, concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se cloro fórmio ao resíduo e removeram-se os materiais insolúveis. Con centrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 21 g; eluente: metanol) para proporcionar a amina livre desejada (108) /”446 mg (70,4%, substância oleosa incolor )_7 a partir do produto eluído em primeiro lugar. Além dis so, a partir do produto eluído posteriormente, obteve-se a amina livre (107) (43 mg), tal como havia sido obtida no Exemplo 41-4) de Produção.

Tratou-se a amina livre (108), sob arrefecimento com gelo, com éter etílico saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (108) /”488 mg (pó incolor}/. TLC (Gel de sílica; MeOH); Rf=0.36 RMN (90MHz, CDCL^d: O.93(6H,m), 1.12 até 1.70(10H,m),

2.37 até 3.03(6H,m), 3.17(4H,q), 3.83 até 4.40 (5H,m), 5.10(2H,lr), 7.37(5H,m)

IV (película)cm¹: 3320, 2950, 2920, 2855, 1700, 1535, 1250

Exemplo 43 de Produção di-cloridrato de 2-amino-l-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil) amino-propano (109) e di-cloridrato de l-amino-2-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)amino-propano (110)

Adicionou-se o composto /”904 mg (3 mmol)_7 sinte

tizado no Exemplo 8-3) de Produção a óxido de propileno /“0,42 ml (6 mmol)__7. Aqueceu-se a mistura a 110°G durante 21 horas num tubo vedado. Após o arrefecimento purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna (gel de sílica: 30 g; eluen te: acetato de etilo) para proporcionar a mistura isomérica de álcoois /“1,084 g (100%)_7.

TLC /“Gel de sílica; CHCl^/MeOH (10/l)_7: Rf=0.42

Dissolveu-se esta mistura alcoólica /“542 mg (1,5 mmol)_7, ftalimida /“441 mg (3,0 mmol)_7 e trifenil-fosfina /“787 mg (3,0 mmol)_7 em tetra-hidrofurano anidro (11 ml). Adicionou-se à solução azo-dicarboxilato de dietilo /“0,462 ml (3,0 mmol)__7 e agitou-se a mistura durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Goncentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica: 50 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo =; 1/1) para proporcionar a mistura de ftalimido (877 mg). TLC /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/1)_7: Rf=0.30 e

Rf-0.34

Dissolveu-se esta mistura de ftalimflo (877 mg) em metanol (13 ml). Adicionou-se à solução hidrato de hidrazina (0,3 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante uma hora em corrente de azoto. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e removeram-se os materiais insolúveis e de pois concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 30 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada = 40/1). A partir da primeira porção do produto eluí do obteve-se a amina livre (109) /“112 mg (20,7%, substancia oleosa incolor)_7 e a partir da última porção do produto eluído obteve-se a amina livre (110) /“285 mg (52,7%, substância oleosa incolor)_7. Trataram-se estas aminas livres, sob arrefecimento com gelo, com éter etílico saturado com ácido clorí drico para proporcionar o produto desejado (109) /“135 mg (pó

- 100 -

incolor)-/' e o produto desejado (110) /*”343 mg (pó incolor)_7, respectivamente.

(Base livre) Gomposto (109) TLC /“Gel de sílica; MeOH/NH^OH conc. (40/l)_7: Rf=0.39 RMN (90MHz, GDG1₃)6: 1.00(9H,m), 1.13 até 1.73(10H,m),

2.03 até 3.40(llH,m), 4.13(4H,m), 5.27(22,lr) IV (película)cm¹: 3310, 2950, 2925, 2865, 1700, 1534, 1460, 1253

Composto (110)

TLC /“Gel de sílica; MeOH/NH^OH conc. (40/1)-/: Rf=0.24 RMN (90MHz, CDC1₃)($: 0.93(92,m), 1.43(82,m), 1.97(22,lr,s), 2.30 até 2,97(72,m), 3.13(42,q), 4.06(4H,m), 5.37 (2H,lr)

IV (película)cm¹: 3300, 2950, 2920, 2850, 1700, 1535, 1460, 1258

Exemplo 44 de Produção di-cloridrato de l-amino-2-bis(etil-carbamoil-oxi-etil)ami no-etano (113)

1) Síntese de N-(2-ftalimido-etil)dietano-amina (111)

Adicionou-se N-(2-bromo-etil)ftalimida /“12,70 g (50 mmol)_7 e trietil-amina /“6,97 ml (50 mmol)_7 a tolueno (30 ml). Adicionou-se à mistura dietanol-amina / 5,26 g (50 mmol)_7 e agitou-se a mistura global durante 21 horas a 100°C. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 30 g; eluente: acetato de etilo/acetona = 3/1) para proporcionar o produto de sejado (111) /“7,94 g (57,1%)_7 (sólido incolor).

TLC /“Gel de sílica; AcOEt/acetona (3/1).7: Rf=0.20 RMN (90MHz, CDCl₃)ó: 2.78(62,m), 3.54(42,t), 3.80(2H,t),

7.61 até 8.00(4H,m)

IV (película)cm^-1: 3220(lr), 2940, 2860, 2825, 1762, 1706,

- 101 1395, 1035, 1015, 734

2) Síntese de l-ftalimido-2-bis(etil-carbamoil-oxi-etil)-amino-etano (112)

Aqueceu-se ao refluxo durante 17 horas o composto /*835 mg (3 mmol)// sintetizado em 1) e isocianato de etilo (2,0 ml), em corrente de azoto. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido pu rificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 80 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2) para proporcionar o produto desejado (112) /“932 mg (73,9%)_7 (substancia oleosa amarelo ténue).

TLC /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1/2)//: Rf=0.29 RMN (90MHz, CDC1₃) ó: l.ll(6H,t), 2.84(6H,m), 3.16(4H, quint), 3.77(2H,t), 4.06(4H,t), 5.15(2H,lr), 7.63 até 7.94(4H,m)

IV (película)cm”¹: 3330, 2970, 2820, 1768, 1700, 1520, 1400, 1250, 1020, 728

3) Síntese de di-cloridrato de l-amino-2-bis(etil-carbamoil-oxi-etil)amino-etano (113)

Dissolveu-se em metanol (30 ml) o composto / 900 mg (2,14 mmol)_7 sintetizado em 2). Adicionou-se à solução hi drato de hidrazina /”0,42 ml (8,56 mmol)_7 e depois fez-se o refluxo da mistura durante uma hora em corrente de azoto. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e removeram-se os materiais insolúveis e depois concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 25 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada = 40/1) para proporcionar a amina livre /”474 mg (76,3%, substancia oleosa in color)/7¹. Tratou-se esta amina livre, sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (113) / 570 mg (pó incolor )__7.

- 102

(Base Livre)

TLC /“Gel de sílica; metanol/amónia aquosa conc. (40/l)__7: :Rf=0.22

RMN (90MHz, CDCipó: 1.12(611,t), 2.26(2H,lr,s), 2.47 até 2.94(8H,m), 3.17(4H,quint), 4.08(4H,t), 5.43(2H,lr) IV (película)cm¹: 3330, 2970, 2870, 2815, 1700, 1530, 1260, 1030

Exemplo 45 de Produção di-cloridrato de l-amino-2-bis(n-propil-carbamoil-oxi-etil) amino-etano (115)

1) Síntese de l-ftalimido-2-bis(n-propil-carbamoil-oxi-etil)amino-etano (114)

Durante 17 horas aqueceu-se ao refluxo o composto /“835 mg (3 mmol)_7 sintetizado no Exemplo 44-1) de Produção e isocianato de n-propilo (2,0 ml), em corrente de azoto. Con centrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e depois purificou-se o produto assim obtido por cromatografia em colu na (gel de sílica: 50 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = = 1/2) para proporcionar o produto desejado (114) / 1,302 g (96,8%) (substância oleosa incolor)__7.

TLC /“Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (l/2)_7: Rf=0.39 RMN (90MHz, CDCipfi: O.9O(6H,t), 1.46(4H,m), 2.84(6H,m),

3.08(4H,q), 3.77(2H,t), 4.07(4H,t), 5.23(2H,lr), 7.58 até 7.97(4H,m)

IV (película)cm¹: 3320, 2950, 2855, 1770, 1700, 1530, 1465,

1400, 1260, 728

2) Síntese de di-cloridrato de l-amino-2-bis(n-propil-carbamoil-oxi-etil)-amino-etano (115)

Dissolveu-se em metanol (30 ml) o composto / 1,25 g (2,79 mmol)__7 sintetizado em 2). Adicionou-se à solução hidrato de hidrazina /“θ>54 ml (11,48 mmol)_7 e fez-se o refluxo da mistura durante uma hora em corrente de azoto. Após o

- 103 -

arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Depois adicionou-se clorofórmio ao resíduo e remove ram-se os materiais insolúveis. Concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 25 g; eluente: me tanol/amónia aquosa concentrada = 40/1) para proporcionar a amina livre /7o7 mg (79,6%, substancia oleosa incolor)_7. Tratou-se esta amina livre, sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o pro duto desejado (115) / 724 mg (pó incolor)_7.

(Base Livre)

TLO /Gel de sílica; metanol/amónia aquosa conc. (40/l)_7:

: Rf=0.26

RMN (90MHz, CDCipé: O.9O(6H,t), 1.46(4H,m), 1.87(2H,lr,s), 2.48 até 2.93(8H,m), 3.09(4H,q), 4.09(4H,t), 5.28 (2H,lr)

IV (película)cm¹: 3320, 2960, 2870, 1700, 1530, 1460, 1264, 1140, 1050

Exemplo 46 de Produção di-cloridrato de l-amino-2-bis(isopropil-carbamoil-oxi-etil)amin.o-etano (117)

1) Síntese de l-ftalimido-2-bis(isopropil-carbamoil-oxi-etil)amino-etano (116)

Adicionou-se o composto / 835 mg (3 mmol)_—7 sinte tizado no Exemplo 44-4) de Produção e isocianato de isopropilo (0,88 ml) a piridina (3 ml) e aqueceu-se a mistura a uma temperatura entre 85 e 97 °C durante 16 horas em corrente de a zoto. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e o produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 50 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2) para proporcionar o produto desejado (116) / 1,01 g (75,1%)_7 sólido incolor.

TLC /”Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (2/l)_7: Rf=0.35

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RMKT (90MHz, CDCipá: 1.14(12H,d), 2.71 até 3.02(6H,m),

3.53 até 3.95(4H,m), 4.05(4H,t), 5.02(2H,lr), 7.58 até 7.95(4H,m)

IV (KBr)cm¹: 3305, 2955, 1763, 1700, 1680, 1538, 1260, 1110, 720

2) Síntese de di-cloridrato de l-amino-2-bis(isopropil-car bamoil-oxi-etil) — amino-etano (117)

Dissolveu-se em metanol o composto / 980 mg (2,18 mmol)__7 sintetizado em 2). Adicionou-se à solução hidrato de hidrazina /“0,43 ml (8,74 mmol)__7. Durante uma hora fez-se o refluxo da mistura em corrente de azoto. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e removeram-se os materiais insolúveis. Depois concentrou-se o licor mãe. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 25 g; eluente: metanol/amónia aquosa concentrada = 4C/ /1) para proporcionar a amina livre / 523 mg (75,3%, substancia viscosa incolor). Esta amina livre tratou-se, sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (117) / 582 mg (pó incolor )_7.

(Base Livre)

TLC /“Gel de sílica; metanol/amónia aquosa conc. (40/l)__7:

: Rf=0.29

RMN (90MHz, CDC1₃)6: 1.14(12H,d), 1.80(2H,lr,s), 2.47 até 2.90(8H,m), 3.79(2H,m), 4.07(4H,t), 5.10(2H,lr) IV (película)cm^-1: 3300, 2970, 2825, 1690, 1528, 1460, 1254, 1095

Exemplo 47 de Produção di-cloridrato de l-amino-2-bis(t-butil-carbamoil-oxi-etil) amino-etano (119)

1) Síntese de l-ftalimido-2-bis(t-butil-carbamoil-oxi-etil>-amino-etano (118)

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Adicionou-se o composto /”835 mg (3 mmoD^Z sinte tizado no Exemplo 44-1) de Produção e isocianato de t-butilo (1,028 ml) a piridina (3 ml) e aqueceu-se a mistura a 85°C du rante 18 horas em corrente de azoto. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 50 g; eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1,5/1) para proporcionar o produto desejado (118) /”1,224 g (85,6%)_7 (substância oleo sa incolor).

TLC /”Gel de sílica; n-hexano/AcOEt (1.5/1)^7: Rf=0.32

RMN (90MHz, CDCl^S: 1.32(18H,s), 2.71 até 3.02(6H,m), 3.79(2H,t), 4.03(4H,t), 5.11(2H,lr), 7.62 até 7.93(4H,m)

IV (película)cm”¹: 3350, 2960, 1770, 1710, 1520, 1460, 1398, 1365, 1270, 1210, 1098, 725

2) Síntese de di-cloridrato de l-amino-2-bis(t-butil-carba moil-oxi-etil)amino-etano (119)

Dissolveu-se em metanol (30 ml) o composto /”1,20 g (2,32 mmol)_7 sintetizado em 2). Adicionou-se à solução hidrato de hidrazina /”0,45 ml (9,29 mmol)_7. Depois fez-se o refluxo da mistura durante 2 horas em corrente de azoto. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Depois adicionou-se clorofórmio ao resíduo e re moveram-se os materiais insolúveis. Concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 25 g; eluente: : metanol/amónia aquosa concentrada = 40/1) para proporcionar a amina livre / 753 mg (93,7%, pó incolor)__7. Tratou-se esta amina livre com metanol saturado com ácido clorídrico, sob ar refecimento com gelo, para proporcionar o produto desejado (119) / 865 mg (pó incolor)_7· (Base Livre)

TLG /”Gel de sílica; metanol/amónia aquosa conc. (40/l)_J7:

: Rf=0.31

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RMN (90MHz, CDCipóí 1.33(18H,s), 1.87(2H,lr,s), 2.53 até 2.93(8H,m), 4.13(4H,t), 5.06(2H,lr)

IV (KBr)cm¹: 3330, 2960, 1700, 1570, 1535, 1278, 1115, 1110

Exemplo 48 de Produção di-cloridrato de N,N-bis(2-n.-butil-carbamoil-oxi-etil)-1,4 -fenileno-diamina (122)

1) Síntese de N-ftaloil-N’,N’-bis(2-h.idroxi-etil)-l,4-feni leno-díamina (120)

Dissolveu-se mono-hidrato de sulfato de N,N-bis(2-hidroxi-etil)-l,4-fenileno-diamina /“10 g (31,1 mmol)_7 e trietil-amina /”17,31 ml (31,1 mmol)-/ ^em cloreto de metileno (80 ml). Adicionou-se à solução N-carbo-etoxi-ftalimida /”6,81 g (31,1 mmol)-/, sob arrefecimento com gelo, e agitou-se a mistura durante 3 dias à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio à mistura de reacção e submeteu-se a extracção com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre carbonato de potássio anidro e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzi da. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 300 g; eluente: clorofórmio/metanol = 10/1) para proporcionar o produto desejado (120) /”6,45 g (63,6%) (lâminas amarelas )_7.

TLG /“Gel de sílica; CHGl₃/MeOH (10/l)_7: Rf=0.24 RMT ?90MHz, CDC1₃ + CD-^OD) 6: 3.23 até 3.95(8H,m), 6.82 (2H,d), 7.23(2H,d), 7.69 até 8.08(4H,m)

IV (KBr)cm¹: 3500(lr), 1770, 1758, 1700, 1608, 1520, 1385

2) Síntese de N-ftaloil-N’,N’-bis(2-n-butil-carbamoil-oxi-etil)-l,4-fenileno-diamina (121)

Dissolveu-se o composto mg (3 mmol)__7 sint£ tizado em 1) e isocianato de butilo /“1,02 ml (9 mmol)__7 em piridina (3 ml). Aqueceu-se a mistura a 110°C durante duas ho ras em corrente de azoto. Concentrou-se a mistura de reacção

- 107 sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido recristali zou-se a partir de n-hexano/acetato de etilo para proporcionar o produto desejado (121) /“1,493 g (94,9%) (cristais amarelo ténue )__7.

TLG /“Gel de sílica; CHCl₃/Me0H (40/1)^7: Rf=0.27

RMN (90MHz, CDGiptf: O.9O(6H,m), 1.43(8H,m), 3.16(4H,q), 3.63(4H,t), 4.26(4H,t), 5.06(2H,lr), 6.83(2H,d), 7.26(2H,d), 7.63 até 8.06(4H,m)

IV (KBr)cm¹: 3300, 2950, 1710, 1682, 1605, 1515, 1480, 1260

3) Síntese de di-cloridrato de N,N-bis(2-n-butil-carbamoil -oxi-etil)-1,4-fenileno-diamina (122)

Dissolveu-se em metanol (35 ml) o composto /“1,049 g (2 mmol)__7 sintetizado em 2). Adicionou-se à solução hidrato de hidrazina /“0,388 ml (8 mmol)_7 e fez-se o refluxo da mistura durante uma hora em corrente de azoto. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzi da. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo e removeram-se os materiais insolúveis e depois concentrou-se o licor mãe sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica: 30 g; eluente: : clorofórmio/metanol = 20/1) para proporcionar a amina livre (789 mg). Esta amina livre tratou-se, sob arrefecimento com gelo, com metanol saturado com ácido clorídrico para proporcionar o produto desejado (122) /“935 mg (100%) (pó cor de violeta ténue)_/.

(Base Livre)

TLC /“Gel de sílica; CHCl₃/MeOH (10/l)_7: Rf=0.46 RMN (90MHz, GDG1₃)($: O.9O(6H,m), 1.42(8H,m), 2.93(2H,lr), 3.15(4H,q), 3.47(4H,t), 4.17(4H,t), 5.00(2H,lr), 6.63(4H,s)

IV (película)cm”¹: 3320, 2952, 2925, 2855, 1700, 1620, 1510, 1460, 1250, 1140, 1060, 1020, 820, 780

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Exemplo 49 de Produção di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-N’,NJ. -dietil-etileno-diamina (123)

Fez-se uma suspensão de uma mistura de bromidrato de brometo de 2-(dietil-amino)etilo /1,52 g (5,00 mmol)_7, do composto /”1,52 g (5,00 mmol)__7 sintetizado no Exemplo 8-3 de Produção e de trietil-amina /”1,40 ml (10,0 mmol)_7 em eta nol (2 ml) e em Ν,Ν-dimetil-sulfóxido, e aqueceu-se a suspensão a 110°C durante oito horas. Verteu-se a mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Após a secagem destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com amónia aquosa concen- trada/etanol (1:80). A partir da primeira fracção recuperou-se o composto /370 mg (24,3%)_7 sintetizado no Exemplo 8-3) de Produção e a partir da segunda fracção obteve-se o produto desejado (123) (base livre) /*416 mg (20,7%)_7.

IV (Nítido)cm¹: 3300(br), 1700(Ir) RMN (90MHz, CD01₃)cf: 0.70 até 1.13(6E,m), 1.02(6H,t,

J=7Hz), 1.13 até 1.68(8H,m), 2.30 até 2.94(12H,m), 3.15(4H,q,J=6Hz), 4.12(4H,t,J=6Hz), 5.03(2H,m)

Dissolveu-se a anterior base livre (123) /416 mg (1,03 mmol)_7 numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/metanol. Destilou-se o solvente para proporcionar o composto desejado (123) /491 mg (20,7% com base no composto sintetizado no Exemplo 8-3)_7, na forma de uma substância oleosa acastanhada.

Exemplo 50 de Produção mono-acetato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-N’-t-but oxi-carbonil-et ileno-diamina (124)

Adicionou-se dicarbonato de di-t-butilo /1,09 g (5,00 mmol)_7 a uma solução do composto de base livre (26) sintetizado no Exemplo 10-2) de Produção /”1,73 g (5,00 mmol) 7 em clorofórmio (10 ml). Agitou-se a mistura durante 3

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horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção numa solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, separou-se a camada de clorofórmio e secou-se. Destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com hexano/acetato de etilo (2:3) para proporcionar o composto de amina livre /1,93 g (86,6%)__7 na forma de uma substância oleosa amarelo ténue. IV (Nítido)cm¹: 3320(br), 1700(lr) RMN (90MHz, GDG1₃)Ô: 0.75 até 1.10(6H,m), 1.10 até 1.70 (8H,m), 1.43(9H,s), 2.57 até 2.90(2H,m), 2.76(4H, t,J=6Hz), 3.15(6H,q,J=6Hz), 4.03(4H,t,J=6Hz), 4.83 até 5.58(3H,m)

Dissolveu-se o anterior composto de amina livre /“1,49 g (3,34 mmol)__7 numa solução de ácido acético / 220 mg (3,67 mmol)_7 em clorofórmio (5 ml). Depois destilou-se o sol vente para proporcionar o produto desejado (124) /“1,58 g (81,0% com base em 26)_7, na forma de uma substância oleosa a mareia.

Exemplo 51 de Produção mono-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-N’-t-butil-carbonil-etileno-diamina (125)

Adicionou-se uma solução de pivalato de clorometi lo /“760 mg (5 »00 mmol)__7 em clorofórmio (5 ml) a uma solução da base livre do composto (26) sintetizado no Exemplo 10-2) de Produção /“1,73 g (5,00 mmol)_7 em clorofórmio (5 ml) e agitou-se a mistura durante quatro horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção numa solução aquosa satura da de hidrogeno-carbonato de sódio e depois separou-se a cama da de clorofórmio e secou-se. Destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em colnna utilizando gel de sílica e eluiu-se com metanol/amónia aquosa concentrada (80: :1) para proporcionar o composto de amina livre / 896 mg (41»7%) 7 na forma de uma substância oleosa amarela.

- 110 -

IV (Nítido)cm¹: 3300(br), 1700(Ir), 1640

RMN (90MHz, CDCipS: 0.70 até 1.17(6H,m), 1.17(9H,s),

1.17 até 1.68(8H,m), 2.52 até 2.96(2IÍ,m), 2.77 (4H,t,J=6Hz), 3.14(4H,q,J=6Hz), 3.39(2H,q, J=6Hz), 4.10(4H,t,J=6Hz), 5.18(2H,m), 6.39(lH,m)

Dissolveu-se a anterior amina livre /*450 mg (1,04 mmol)__7 numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/metanol. Depois destilou-se 0 solvente para proporcionar 0 composto da epígrafe anterior (125) /449 mg (38,4% com base em 26)_7 na forma de uma substancia oleosa amarela.

Exemplo 52 de Produção mono-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-N’-acetil-etileno-diamina (126)

Adicionou-se anidrido acético /0,30 ml (3,18 mmol)_7, à temperatura de 0°C, a uma solução da base livre do composto (26) sintetizado no Exemplo 10-2) de Produção /1,00 g (2,89 11111101).,7 e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Agitou-se ainda mais a mistura à temperatura ambiente du rante uma hora e depois verteu-se numa solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Separou-se a camada de di cloro-metano e secou-se, depois destilou-se 0 solvente e submeteu-se 0 resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com metanol/acetato de etilo (1:10) para proporcionar a amina livre /1,04 g (89,1%)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

IV (Nítido)cm”¹: 33OO(lr), 1700(lr), 1650 RMN (90MHz, CDCipé: 0.70 até 1.08(6H,m), 1.08 até 1.72 (8H,m), 1.98(3H,s), 2.27 até 2.90(2H,m), 2.72(4H, t,J=6Hz), 3.13(4H,q,J=6Hz), 3.24(2H,q,J=6Hz), 4.08 (4H,t,J=6Hz), 5.20(2H,m) 6.80(lH,m)

Dissolveu-se a anterior amina livre /1,04 g (2,57 mmol)_7 numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/metanol e destilou-se 0 solvente para proporcionar o produto desejado

- 111 -

(126) /“1,14 g (89,6% com base em 26)__7 na forma de uma substancia oleosa amarela.

Exemplo 53 de Produção mono-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-N’-benzoil-etileno-diamina (127)

Adicionou-se cloreto de benzoilo /“0,24 ml (2,09 mmol)__7, à temperatura de 0°C, a uma solução da base livre do composto (26) sintetizado no Exemplo 10-2) de Produção /”690 mg (1,99 mmol)_7 em dicloro-metano (10 ml) e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Agitou-se ainda a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Verteu-se a mistura de reacção numa solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de só dio, separou-se a camada de dicloro-metano e secou-se. Destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com acetato de eti lo para proporcionar a amina livre / 842 mg (93,8%)_7 na forma de uma substância oleosa amarelo ténue.

IV (Nítido)cm^-1: 33OO(lr), 1700(lr), 1640, 1600 RMN (90MHz, CD01₃)ó:0.66 até 1.02(6H,m), 1.02 até 1.72 (8H,m), 2.78(6H,t,J=6Hz), 3.02(4H,q,J=6Hz), 3.50 (2H,q,J=6Hz), 4.13(4H,t,J=6Hz), 4.88(2H,m), 7.02 até 7.65(4H,m), 7.65 até 8.02(2H,m)

Dissolveu-se a anterior amina livre /“842 mg (1,87 mmol)_7 numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/metanol. Depois destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado (127) /”806 mg (83,1% com base em 26)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

Exemplo 54 de Produção di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-N’“

-(metil-carbamoil)-etileno-diamina (128)

Adicionou-se isocianato de metilo / 0,12 ml (1,99 mmoDjT a uma solução da base livre do composto (26) sinteti

- 112 ar

zado no Exemplo 10-2) de Produção /692 mg (1,99 mmol)__7 em dicloro-metano (8 ml) e agitou-se a mistura durante duas horas à temperatura ambiente. Destilou-se o solvente e submeteu -se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com metanol/acetato de etilo (1:20) para proporcionar a amina livre / 460 mg (57,3%)„7 na forma de uma substância oleosa amarela.

IV (Nítido)cm¹: 33OO(lr), 1700(lr), 1680(lr) RMN (90MHz, GDCip £: 0.73 até 1.10(6H,m), 1.10 até 1.77 (8H,m), 2.52 até 2.95(9H,m), 2.95 até 3.50(6H,m); 4.06(4H,t,J=6Hz), 5.O8(1H,qlr,J=5Hz), 5.32(2H,m), 5.67(lH,tlr,J=5Hz)

Dissolveu-se a anterior amina livre /“380 mg (0,94 ramol)^ numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/metanol. Destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado (128) /“460 mg (57,3% com base em 26)_7 na forma de uma substância oleosa amarela.

Exemplo 55 de Produção di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-N’-(fenil-carbamoil)-etileno-diamina (129)

Adicionou-se isocianato de fenilo / 0,25 ml (2,27 mmol)_7 a uma solução da base livre do composto (26) sintetizado no Exemplo 10-2) de Produção /“786 mg (2,27 mmol)_7 em dicloro-metano (10 ml) e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Destilou-se 0 solvente e submeteu-se 0 resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com metanol/acetato de etilo (1:30) para proporcio nar a amina livre /733 mg (69,4%)_7 na forma de uma substancia oleosa amarelo ténue.

IV (Nítido)cm¹: 3300(lr), 169O(lr) 1590

RMN (90MHz, GDCl₃)ó: 0.70 até 1.13(6H,m), 1.13 até 1.70 (8H,m), 2.64(2H,t,J=6Hz), 2.70(4H,t,J=6Hz), 3.10 (4H,q,J=6Hz), 3.23(2H,q,J=6Hz), 4.07(4H,t,J=6Hz),

- 113 5.22(2H,tlr,J=6Hz), 6.17(lH,tlr,J=6Hz), 6.92(1H, t,J=8Hz), 7.18(lH,d,J=8Hz), 7.37(2H,t,J=8Hz),

7.40(lH,d,J=8Hz), 7.77(lH,slr)

Dissolveu-se a anterior amina livre /“653 mg (1,40 mmol)^ numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/metanol e destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado (129) /“695 mg (63,8% com base em 26)_7 na forma de uma substância oleosa cor de laranja.

Exemplo 56 de Produção mono-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-N’-metoxi-carbonil-etileno-diamina (130)

Adicionou-se cloro-formato de metilo /“0,17 ml (2,20 mmol)_7 a uma solução da base livre do composto (26) sintetizado no Exemplo 10-2) de Produção /“693 mg (2,00 mmol}/ e de trietil-amina /“0,56 ml (4,00 mmol)J7 em dicloro-metano (10 ml), e agitou-se a mistura durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais cloro-formato de metilo /“0,15 ml (2,00 mmol)_7 e agitou-se a mistura durante duas horas e depois verteu-se a mistura de reacção em água e submeteu-se a extracção com clorofórmio. Secou-se o extracto e destilou-se o solvente. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com metanol/acetato de etilo (2:5) para proporcionar a amina livre /“790 mg (97,6%)__7 na forma de uma substância oleosa incolor.

IV (Nítido)cm¹: 3300(lr), 1700(lr)

RMN (90MHz, CDC1₃) δ: 0.71 até l.O9(6H,m), 1.09 até 1.76 (8H,m), 2.69(2H,t,J=6Hz), 2.79(4H,t,J=6Hz), 3.14 (4H,q,J=6Hz), 3.27(2H,q,J=6Hz), 3.72(3H,s), 4.09 (4H,t,J=6Hz), 5.14(2H,m), 5.68(lH,m)

Dissolveu-se a anterior amina livre /“790 mg (1,95 mmol)_7 numa solução de ácido clorídrico 3,5 M/metanol. Destilou-se o solvente para proporcionar o produto desejado (130) /“752 mg (85,2% com base em 26)__7 na forma de uma subs- 114 tância oleosa amarelo ténue.

Exemplo 57 de Produção di-cloridrato de N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-N’-(N”,N-dietil-amino-etil-oxi-carbonil)etileno-diamina (131)

Adicionou-se cloro-formato de fenilo /”0,37 ml (2,99 mmol)_7 a uma solução de N,N-dietil-etanol-amina /0,40 ml (2,99 mmol)_7 e de trietil-amina /~0,42 ml (2,99 mmol)_7 em dicloro-metano (10 ml) e agitou-se a mistura durante uma hora a temperatura ambiente, verteu-se a mistura de reacção numa solução aquosa a 1% de carbonato de potássio e extraiu-se com clorofórmio. Após a secagem destilou-se o solvente. Durante 1,5 horas agitou-se a 90°0 o resíduo assim obtido e a base livre do composto (26) sintetizado no Exemplo 10-2) de Produção /”689 mg (1,99 mmol)_7. Dissolveu-se a mistura em clorofórmio e lavou-se com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio arrefecida com gelo. Após a secagem destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluiu-se com metanol/amónia aquosa concentrada (1:100) para proporcionar a amina livre / 365 mg (37,5%)_—7 na forma de uma substância oleosa amarela. IV (Nítido)cm¹: 3300(ir), 1700(ir)

RMN (90MHz, CDCl^é: 0.55 até 1.13(6H,m), l.O6(6H,t,

J=7Hz), 1.13 até 1.70(8H,m), 2.30 até 2.90(12H,m), 3.15(4H,q,J=6Hz), 3.18(2H,q,J=6Hz), 4.10(4H,t, J=6Hz), 4.16(2H,t,J=6Hz), 5.14(2H,m), 5.6O(lH,m)

Dissolveu-se a anterior amina livre /”365 mg (0,75 mmolnuma solução de ácido clorídrico 3,5 M/metanol e destilou-se o solvente para proporcionar 0 produto desejado (131) /“411 mg (36,8% com base em 26)7.

Efeitos da Invenção

Os exemplos experimentais seguintes explicam os e feitos da presente invenção.

- 115 -

Experiência 1

Experiência por administração intravenosa.

/Método de Ensaio_7

Utilizando machos de porcos da índia pesando entre 300 a 400 gramas, verificou-se a actividade de inibição da arritmia (anti-arritmia) provocada pela aconitina. Os animais testados foram anestesiados com uretano (1 g/kg i.p.) e obteve-se um electrocardiograma de 2 vias através de eléctrodos metálicos e elásticos adaptados aos membros. Previamente inseriu-se na veia jugular de cada animal um cateter de polie tileno para administração dos fármacos de ensaio. A arritmia foi provocada por administração intravenosa de aconitina (30 ^.g/kg) dissolvida numa solução salina fisiológica. Os fármacos de ensaio foram administrados intravenosamente 5 minutos antes da administração de aconitina. A avaliação da actividade anti-arritmia determinou-se medindo o tempo decorrido entre a administração da aconitina até à ocorrência de extra-sistole (ES) e o tempo decorrido desde a administração da aconitina até à ocorrência da taquicardia ventricularí TV). Os fármacos de ensaio foram dissolvidos numa solução salina fisiológica e administraram-se intravenosamente numa dosagem de 1 mg/kg. 0 grupo de controlo foi tratado intravenosamente com o mesmo volume de solução salina fisiológica.

/~Re sult ados__7

Os resultados apresentam-se na Tabela 1.

Os tempos ocorridos até ocorrência de ES ou TV apresentam-se tomando como referência a percentagem de 100% pa ra o grupo de controlo (calculado apenas para os animais indi viduais em que se observou arritmia). Secundariamente apresen tam-se entre parêntesis os valores numéricos obtidos pela relação entre o número de animais testados em que se observou arritmia/número total de animais testados.

- 116 Tabela 1

Compostos ensaiados (composto ns)	Extra-sistole (ES)	Taquicardia ventricular (TV)
3	172.7%	178.6%
26	228.9%	218.6% (33/40)
24	188.4%	161.4% (7/9)
41	215.2%	317.6%
87	171.2%	166.7%
108	248.9%	263.9% (30/33)
107	142.2%	189.2%
46	384.0%	248.3%
49	1096.0$ (2/3)	(0/3)
55	396.9%	285.5%
61	232.6%	249.2%
64	263.0%	352.5%
72	872.5%	792.0%
	(1/3)	(1/3)
74	235.2%	248.3%
83	211.8%	247.0%
Disopiramida (controlo)	104.3%	134.5%

Experiência 2

Experiência por administração oral /“Método de Ensaio 7

- 117 -

Utilizando porcos da índia em jejum durante 24 ho ras efectuou-se o ensaio com o mesmo modelo de arritmia utili zado no caso da administração intravenosa. Administrou-se oral mente o composto do ensaio uma hora antes da administração de aconitina através de uma sonda de polietileno, em condições de não anestesia. 30 minutos após a administração oral do fár maco de ensaio fez-se o tratamento dos animais testados sob anestesia com uretano, de modo idêntico ao das experiências da administração intravenosa. Dissolveu-se o fármaco ensaiado em água pura. Administrou-se água pura aos animais do grupo de controlo através de uma sonda, num volume igual ao do fármaco ensaiado.

/“ResultadosJT

Os resultados apresentam-se na Tabela 2. Os tempos decorridos até à ocorrência de ES e de TV apresentam-se tomando como referência a percentagem de 100% para o grupo de controlo.

Tabela 2

Composto ensaiado

(composto ns)	quantidade	ES	VT
26	^_30mg/kg - 50mg/kg	114.5%	173.0%
	203.4%	176.5%
Disopiramida	30mg/kg - 50mg/kg	96.8%	95.9%
(controlo)	125.9%	142.6%

Experiência 3

Toxicidade Aguda /“Método de Ensaio e Resultados_7

Utilizaram-se ratos Jcl-ICR (machos) (6 unidades)

- 118 -

e ratazanas Wistar (machos) (6 unidades) /“^{cada 11121 com a} idade de cinco semanas_7. Administrou-se a cada animal oralmente o composto (26) obtido no Exemplo 10 de Produção numa dose de 1000 mg/kg sem que tivesse morrido qualquer animal decorridas 24 horas.

Claims (3)

1. - l^â Processo para a preparação de um composto da fór mula (I)

   12 / em que cada um de R e R representa um resíduo de hidrocarbo neto acíclico ou um resíduo hidrocarboneto alicíclico; cada um de Ir e R representa um átomo de hidrogénio ou um resíduo hidrocarboneto o qual pode conter heteroátomos; A representa uma cadeia de carbono possuindo 2 ou vários átomos de carbono que podem conter uma ligação éter ou uma ligação sulfeto que pode ser substituída e que de per si forma um anel; cada um de X^x e X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; e Y representa um grupo amino ou um resíduo orgânico ligado através do átomo de azoto, o qual pode formar um anel por combinação com um átomo de carbono constituinte de A; ou

   - 119 um seu sal, caracterizado por

   a) se fazer reagir um derivado isocianato ou um derivado iso-tio-cianato com um composto da fórmula:

   I

   HOCHCHg n-a-y /

   hochch₂ em que cada símbolo possui as mesmas significações definidas antes, ou

   b) se fazer reagir um composto da fórmula:

   h₂n-a-y em que cada símbolo possui as mesmas significações definidas antes, com um composto da fórmula:

   r¹-nhcochch₂-w¹

   131 em que R , R e X possuem as mesmas significações definidas

   1 ,-5 antes e W representa um átomo de halogéneo ou R -S0₉-0- em que R representa um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo o qual pode ser substituído por alquilo inferior, e um com posto da fórmula: em que R^, R^ e X^ possuem as mesmas significações definidas

   - 120 -
2. 2. 5 6 antes e Vr representa halogéneo ou R -S0₂-0- em que R representa um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo que pode ser substituído por alquilo inferior, ou

   c) se fazer reagir um composto da fórmula:

   R²-NHG0GHGH₉

   II I

   2Í4

   ΣΊΓ em que cada símbolo possui as mesmas significações definidas antes, com um composto da fórmula:

   W⁴-A-Y em que A e Y possuem as mesmas significações definidas antes

   4 z 7 7 e representa halogéneo ou R -S0₂-0- em que R representa um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo que pode ser subs tituido por alquilo inferior, ou

   d) se fazer reagir um composto da fórmula:

   1 2 3 4 1 2 em que R , R , R , R , Σ , X e A possuem as mesmas significa

   5 z 9 ” ções definidas antes e Vr representa halogeneo ou R S0₂-0- em g

   que R representa um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo que pode ser substituído por alquilo inferior, com um composto da fórmula:

   H-Y em que Y possui a mesma significação definida antes, ou

   e) se submeter um composto da fórmula (I) em que Yé o grupo amino, a uma reacção de acilação para proporcionar um composto da fórmula (I) em que Y é um grupo amino acilado, ou

   f) se fazer reagir uma aziridina que possa ser substituída por um grupo alquilo inferior, um grupo ciclo-alquilo, um gru. po arilo ou um grupo aril-alquilo inferior, com um composto da fórmula:

   em que cada símbolo possui as mesmas significações definidas antes, para proporcionar um composto da fórmula (I) em que A representa um grupo etileno e Y representa um grupo amino, um grupo (alquil-inferior)-amino, um grupo ciclo-alquil-amino, um grupo aril-amino ou um grupo aril-(alquil inferior)-amino, ou

   g) se fazer reagir um composto da fórmula:

   - 122 i i

   em que antes, la (I) cada símbolo possui com ftalimida, para em que Y e um grupo as mesmas significações definidas proporcionar um composto da fórmuftalimido, ou

   h) se fazer reagir um composto da fórmula:

   em antes, que cada símbolo possui as mesmas significações definidas com um composto da fórmula:

   ch₂~y em que proporcionar um composto da fórmula (I) em que A representa

   Y possui as mesmas significações definidas antes, para ^z *t / -r \ a j_ ou

   - 123 - ou

   i) se fazer reagir um composto da fórmula:

   1¾³ _Ί II I

   R -NHCOGHGHg \

   Mi em que cada símbolo possui as mesmas significações definidas antes, com um composto da fórmula:

   CH₉=C-Y ² I

   R¹¹ em que Y possui a mesma significação definida antes e R representa um grupo (alcoxi inferior)-carbonilo, para proporcio nar um composto da fórmula (I) em que A representa

   -gh₉-ghl em que R possui a mesma significação definida antes, ou

   j) se fazer reagir um composto da fórmula (I) em que Y representa um grupo amino, com formaldeído na presença de ácido fórmico, para proporcionar um composto da fórmula (I) em que Y representa o grupo dimetil-amino, e se desejado, se submeter um composto da fórmula (I) em que R , R , R , R , A ou Y possuem um grupo amino protegido ou um grupo hidroxi protegido, a uma reacção de desprotecção, para proporcionar um composto da fórmula (I) em que R^x, R , R , R\ A e Y possuem o grupo amino ou o grupo hidroxi, e se desejado, se converter o

   - 124 composto assim obtido da fórmula (I) num seu sal.

   - 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto da fórmula (I) em que cada um de R e R representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 18 átomos de carbono, um grupo alquenilo possuindo entre 2 e18 átomos de carbono, um grupo alquinilo possuindo entre 2 e18 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquilo possuindo entre3 e

   8 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquenilo possuindo entre 5 e 8 átomos de carbono ou um resíduo hidrocarboneto alicíclico fundido possuindo entre 9 e 11 átomos de carbono, sendo o referido resíduo hidrocarboneto alicíclico fundido insubsti tuido ou substituído por um grupo alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo halogéneo, um grupo halogeno-al quilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo amino. um grupo N-alquil-amino possuindo entre 1 e 5 átomos de carbo no, um grupo Ν,Ν-dialquil-amino no qual cada uma das partes alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo nitro, um grupo hidroxi, um grupo alcanoilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 5 á tomos de carbono cada um de R c possuindo entre possuindo entre possuindo entre quilo possuindo

   -alquenilo possuindo entre 5 e 8 átomos de carbono, um resíduo hidrocarboneto monocíclico aromático, um resíduo hidrocar boneto aromático bicíclico, um restíuo hidrocarboneto aromátie R' representa hidrogénio, e

   átomos átomos átomos — z de de de carbono, carbono, carbono, um um um um e

   entre 3 e 8 átomos de carbono, grupo grupo grupo grupo um grupo ciclo alquilo alquenilo alquinilo ciclo-alco tricíclico, um resíduo hidrocarboneto aromático bicíclico parcial ou completamente hidrogenado, um resíduo hidrocarbone to aromático tricíclico parcial ou completamente hidrogenado, um grupo constituído por condensação de um resíduo hidrocarbo neto aromático monocíclico ou bicíclico com um resíduo hidro- 125 - carboneto monocíclico saturado ou insaturado, um resíduo hidrocarboneto ligado por ponte, ou um grupo heterocíclico mono cíclico ou bicíclico contendo um ou dois heteroátomos seleccionados entre os átomos constituídos por azoto, oxigénio e enxofre, sendo o referido grupo alquilo, grupo alquenilo e grupo alquinilo insubstituido ou substituído por um grupo ciclo-alquilo possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono, por um grupo ciclo-alquenilo possuindo entre 5 e 8 átomos de carbono, por um resíduo hidrocarboneto monocíclico aromático, por um resíduo hidrocarboneto aromático bicíclico, por um resíduo hi drocarboneto aromático tricíclico, por um resíduo hidrocarboneto aromático bicíclico parcial ou completamente hidrogenado, por um resíduo hidrocarboneto aromático tricíclico parcial ou completamente hidrogenado, por um grupo constituído por condensação de um resíduo hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico com um resíduo hidrocarboneto monocíclico satura do ou insaturado, por um resíduo hidrocarboneto ligado em pon te, ou por um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou dois heteroátomos seleccionados entre os átomos constituídos por azoto, oxigénio e enxofre, sendo o referido grupo ciclo-alquilo, o grupo ciclo-alquenilo, o resíduo hidrocarboneto aromático monocíclico, o resíduo hidrocarboneto aromático bicíclico, o resíduo hidrocarboneto aromático tricíclico, o resíduo hidrocarboneto aromático bicíclico parcial ou completamente hidrogenado, o resíduo hidrocarboneto aromático tricíclico parcial ou completamente hidrogenado, o grupo constituído por condensação, o resíduo hidrocarboneto ligado em ponte, e o grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico insubstituido ou substituído por um grupo alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo halogéneo, por um grupo halogeno-alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo amino, por um grupo N-alquil-amino possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo N,N-dialquil-amino em que cada uma das partes alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo nitro, por um grupo hidro xi, por um grupo alcanoilo possuindo entre 1 e 5 átomos de

   - 126 - carbono ou por um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono;

   A representa um grupo alquileno possuindo entre 2 e 12 átomos de carbono, um grupo alquenileno possuindo entre 2 e 12 átomos de carbono, um grupo alquinileno possuindo entre 2 e 12 á tomos de carbono, um grupo ciclo-alquileno possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquenileno possuindo entre 4 e 8 átomos de carbono, um grupo arileno, ou um grupo representado pelas fórmulas:

   -a^x-x³-a²-,

   -A^X-X³-A²-X⁴~A³-, ou
3. 3 4 5 em que cada X , X e X representa -0- ou -S(0) - em que n 12 3 4 significa 0, 1 ou 2; e cada A , A , λ e A representa um gru po alquileno possuindo entre 2 e 12 átomos de carbono, um gru po alquenileno possuindo entre 2 e 12 átomos de carbono ou um grupo alquinileno possuindo entre 2 e 12 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquilo possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquenileno possuindo entre 4 e 8 átomos de carbono, ou um grupo arileno, sendo o referido grupo alqui leno, o grupo alquenileno e o grupo alquinileno insubstituidos ou substituídos por um grupo alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo alquenilo possuindo entre 2 e 5 átomos de carbono, por um grupo alquinilo possuindo entre 2 e 5 átomos de carbono, por um grupo divalente derivado de um alcano possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um gru po oxo, por um grupo nitro, por um grupo hidroxi, por um grupo alcoxi-carbonilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo amina, por um grupo N-alquil-carbamoil-oxi em que a parte alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo Ν,Ν-dialquil-carbamoil-oxi em que cada uma das partes alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo halogéneo, por um grupo alcoxi, por um grupo ciclo-alquilo

   - 127 - possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono, por um resíduo hidro carboneto aromático mono-, bi- ou tri-cíclico, por um grupo alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono o qual é subs tituido por um resíduo hidrocarboneto mono-, bi- ou tri-cícli co aromático, ou por um grupo heterocíclico monocíclico ou bi cíclico contendo um ou dois heteroátomos selecOionados entre os átomos constituídos por azoto, oxigénio, e enxofre, sendo o referido grupo ciclo-alquileno, o grupo ciclo-alquenileno e o grupo arileno insubstituidos ou substituídos por um grupo alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo halogeno, por um grupo halogeno-alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo amino, por um grupo IT-alquil-amino possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo Ν,Ν-dialquil-amino em que cada uma das partes alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo nitro, por um gru po hidroxi, por um grupo alcanoilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, ou por um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, possuindo o referido resíduo hidrocarboneto aromático mono-, bi- ou tri-cíclico e o grupo alquilo entre 1 e 5 átomos de carbono o qual é substituído por um resíduo hidrocarboneto mono-, bi- ou tri-cíclico aromático e sendo o grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico insubstitui do ou substituído por um grupo alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo halogeno, por um grupo haloge no-alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo amino, por um grupo N-alquil-amino possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo Ν,Ν-dialquil-amino em que cada uma das partes alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carto no, por um grupo nitro, por um grupo hidroxi, por um grupo al canoilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono ou por um gru po alcoxi possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono;

   cada um de X e X representa o átomo de oxigénio ou o átomo de enxofre; e

   Y representa o grupo amino, um grupo alquil-amino possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo dialquil-amino em que cada uma das partes alquilo possui entre 1 e 5 átomos de car

   - 128 bono, um grupo ciclo-alquil-amino possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono, um grupo aril-amino, um grupo aril-alquil-ami no em que a parte alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo alcoxi-carbonil-amino possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo alquil-carbonil-amino possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo benzamino, um grupo N’~ -alquil-ureído em que a parte alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo N’-fenil-ureído, um grupo N’-fenil-alquil-ureído em que a parte alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo dialquil-amino-etil-oxi-carbonil-ami no em que a parte alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo ot-amino-alcanoil-amino em que a parte alcanoilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo c£-amino-fenil-alcanoil-amino em que a parte alcanoilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo β-amino-alcanoil-amino em que a parte alcanoilo possui entre 2 e 5 átomos de carbono, um grupo J-amino-alcanoil-amino em que a parte alcanoilo possui entre 3 e 5 átomos de carbono, succinimido, ftalimido ou um anel heterocíclico bicíclico condensado ou monocíclico, sendo o referido anel heterocíclico bicíclico condensado ou monocíclico insubstituido ou substituido por um grupo alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo halogeno, por um grupo halogeno-alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo amino, por um grupo N-alquil-amino possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo N,N-dialquil-amino em que cada uma das partes alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo nitro, por um grupo hidro xi, por um grupo alcanoilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono ou por um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono;

   Ϊ pode formar em combinação com um átomo de carbono constituinte de A um anel heterocíclico bicíclico condensado ou monocíclico, sendo o referido anel heterocíclico bicíclico condensado ou monocíclico insubstituido ou substituido por um grupo alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo halogeno, por um grupo halogeno-alquilo possuindo entre

   - 129 -

   1 e 5 átomos de carbono, por um grupo amino, por um grupo N-alquil-amino possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo Ν,Ν-dialquil-amino em que cada uma das partes alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, por um grupo nitro, por um grupo hidroxi, por um grupo alcanoilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono ou por um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, ou um seu sal farmaceuticamente aceita vel.

   - 3^â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte z 1 rizado por se obter um composto da fórmula (I) em que cada R e R representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 18 átomos de carbono ou um grupo ciclo-alquilo possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter um composto da fórmula (I) em que cada R¹ e R representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono.

   - 5^â -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter um composto da fórmula (I) em que cada R^ e R^ representa hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono.

   - -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte z 3 7 rizado por se obter um composto da fórmula (I) em que R^ e R representam hidrogénio.

   - 130 -72 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter um composto da fórmula (I) em que A repre senta (1) um grupo alquileno possuindo entre 2 e 6 átomos de carbono que podem ser substituídos (i) por um grupo alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono ou por um grupo halogeno se o grupo fenilo for insubstituído ou substituído, (ii) por um grupo piridilo, (iii) por um grupo fenil-alquilo em que a parte alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, (iv) por um grupo ciclo-alquilo possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono, (v) por um grupo hidroxi, (vi) por um grupo alcoxi-carbonilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono ou (vii) por um grupo Ν,Ν-dialquil-carbamoil-oxi em que cada uma das partes alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, (2) -(CH₂)₂-0-(CH₂ ou (3) um grupo fenileno.

   - 8â -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter um composto da fórmula (I) em que A repre senta um grupo etileno.

   - 9â -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte 12 rizado por se obter um composto da fórmula (I) em que X e X representam 0 átomo de oxigénio.

   - 10a -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter um composto da fórmula (I) em que Y repre. senta um grupo amino, um grupo dialquil-amino em que cada uma das partes alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo fenil-amino, um grupo fenil-alquil-amino em que a parte

   - 131 - alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo alcóxi -carbonil-amino possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo alquil-carbonil-amino possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo benzanido, um grupo N’-alquil-ureído em que a parte alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo N’-fenil-ureído, um grupo dialquil-amino-etil-oxi-carbonil -amino em que cada uma das partes alquilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo glicinamido, um grupo ftalimido ou um grupo morfolino.

   - IV -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter um composto da fórmula (I) em que A-Y representa um grupo w-piridil-alquilo em que a parte alquilo possui entre 1 e 6 átomos de carbono, um grupo w-piperidil-al quilo em que a parte alquilo possui entre 1 e 6 átomos de car bono ou um grupo 4-piperidilo.

   -12§ -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter um composto da fórmula (I) em que Y repre senta o grupo amino.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter um sal de adição de ácido farmaceuticamen te aceitável.

   -14§ -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por se obter l-amino-2-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil). -amino-etano ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamen

   - 132 * i te aceitável.

   _ 15a „

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter di-cloridrato de l-amino-2-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-amino-etano.

   - 163 _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter l-amino-3-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil). -amino-propano ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

   - 17a -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(4-cloro-fenil)etileno-diamina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

   - 18^â -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter N,N-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil)-2-(4-fluoro-fenil)etileno-diamina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

   - 19^s Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por se obter l-amino-2-bis(n-butil-carbamoil-oxi-etil2 -amino-l-fenil-etano ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

   - 133

   - 20^ã

   Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente ac tivo um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 19 ou um seu sal em associação com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

   A requerente declara que os primeiros pedidos des ta patente foram apresentados no Japão em 6 de Fevereiro de 1987, 18 de Dezembro de 1987 e 25 de Dezembro de 1987, sob os n^Bs. 26816/1987, 322510/1987 e 331568/1987, respectivamente.