EA001904B1 - Арилзамещенные пиперазины для лечения доброкачественной гиперплазии простаты - Google Patents

Арилзамещенные пиперазины для лечения доброкачественной гиперплазии простаты Download PDF

Info

Publication number
EA001904B1
EA001904B1 EA199900928A EA199900928A EA001904B1 EA 001904 B1 EA001904 B1 EA 001904B1 EA 199900928 A EA199900928 A EA 199900928A EA 199900928 A EA199900928 A EA 199900928A EA 001904 B1 EA001904 B1 EA 001904B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
group
alkyl
hydrogen
phenyl
Prior art date
Application number
EA199900928A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900928A1 (ru
Inventor
Линда Жоллифф
Уильям Муррей
Вирджиния Пулито
Алан Рейтц
Ксиаобинг Ли
Линда Малкахи
Синтия Мэрианофф
Фрэнк Виллани
Original Assignee
ОРТО МакНЕЙЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ОРТО МакНЕЙЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК. filed Critical ОРТО МакНЕЙЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК.
Publication of EA199900928A1 publication Critical patent/EA199900928A1/ru
Publication of EA001904B1 publication Critical patent/EA001904B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к ряду арилзамещенных пиперазинов формулы (I), к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к промежуточным соединениям, использующимся в их производстве. Соединения данного изобретения селективно ингибируют связывание с α-1адренергическим рецептором, рецептором, который участвует в развитии доброкачественной гиперплазии простаты. Эти соединения являются потенциально полезными при лечении этого и других заболеваний.

Description

Это изобретение относится к ряду арилзамещенных пиперазинов, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к промежуточным соединениям, которые используются в их производстве. Соединения данного изобретения селективно ингибируют связывание с а-1аадренергическим рецептором, рецептором, который участвует в развитии доброкачественной гиперплазии простаты. Кроме того, соединения данного изобретения понижают давление внутри уретры в модели ίη νίνο. Как таковые эти соединения могут использоваться при лечении этого заболевания.
Предпосылки создания изобретения
Доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП), незлокачественное увеличение простаты, является наиболее распространенной доброкачественной опухолью у мужчин. Приблизительно 50% всех мужчин старше 65 лет имеют ДГП разной степени тяжести, и каждый третий из этих мужчин имеет клинические симптомы, включающие закупорку выхода мочевого пузыря (Н1еЬ1е апб Саше, 1986). В США по поводу доброкачественных и злокачественных заболеваний простаты у мужчин старше 50 лет происходит больше хирургических операций, чем по поводу заболеваний любого другого органа.
Существуют два компонента ДГП, статический и динамический компонент. Статический компонент обусловлен увеличением предстательной железы, которое приводит к сдавливанию уретры и к затруднению вытекания мочи из мочевого пузыря. Динамический компонент обусловлен увеличением тонуса гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и собственно простаты (что препятствует опустошению мочевого пузыря), и регулируется альфа 1адренергическими рецепторами (а1-АРми). Существующие в медицине способы лечения ДГП направлены на эти компоненты в различной степени, и терапевтические альтернативы расширяются.
Хирургические средства лечения направлены на статический компонент ДГП и включают трансуретральную резекцию простаты (ТУРП), трансуретральный надрез простаты (ТУНП), открытую простатэктомию, расширение пузыря, гипертермию, расширение и лазерную аблацию. ТУРП является предпочтительным лечением для пациентов с ДГП, и в США в 1990 г было проведено приблизительно 320000 ТУРП с оцененной стоимостью в 2,2 биллиона долларов (ХУеЬ е1 а1., 1993). Несмотря на эффективное лечение большинства мужчин с симптоматической ДГП, приблизительно 20-25% пациентов не имеют удовлетворительного продолжительного результата (Ьерот апб Ктдаиб, 1990). Осложнения включают дегенеративную эякуляцию (70-75% пациентов), импотенцию (5-10%), постоперационную инфекцию мочевых путей (5-10%) и недержание мочи разной степени тяжести (2-4%) (МеЬий е1 а1., 1989). Кроме того, частота повторных операций у мужчин составляет приблизительно 15-20% в течение 10 или более лет (^еппЬегд е1 а1., 1987).
В противоположность хирургическим подходам, существуют некоторые лекарственные терапии, направленные на статическую компоненту этого заболевания. Финастерид (Ргоксаг®, Мегск) является одним из таких лекарственных препаратов, который предназначен для лечения симптоматической ДГП. Этот препарат представляет собой конкурентный ингибитор фермента 5а-редуктазы, ответственного за превращение тестостерона в дигидротестостерон в предстательной железе (Оотш1еу е1 а1., 1992). Обнаружено, что дегидротестостерон является главным митогеном для роста простаты, и агенты, которые ингибируют 5а-редуктазу, уменьшают размер простаты и улучшают ток мочи через предстательную уретру. Хотя финастерид является мощным ингибитором 5а-редуктазы и вызывает значительное снижение концентрации дигидротестостерона в сыворотке и в ткани, он проявляет только умеренную эффективность при лечении симптоматической ДГП (Оейегйпд, 1995). Для проявления эффектов финастерида требуется 6-12 месяцев, и для многих мужчин клинические улучшения минимальны (Ватту, 1997).
Воздействие на динамическую компоненту ДГП происходит путем применения агентов, блокирующих адренергические рецепторы (блокаторы а1-АР), которые действуют, понижая тонус гладкой мускулатуры в самой предстательной железе. Ряд блокаторов а1 -АР (теразоцин, празоцин и доксазоцин) был исследован на предмет применения для лечения симптоматической непроходимости выхода мочевого пузыря, возникающей при ДГП, причем наиболее интенсивно изучался теразоцин (Нуйтп, АЬЬой). Хотя блокаторы а1-АР хорошо переносятся, приблизительно у 10-15% пациентов развиваются клинически неблагоприятные эффекты (Ьерот, 1995). Нежелательные эффекты всех членов этого класса похожи, причем самым обычным обнаруженным побочным эффектом является постуральная гипотензия (Ьерот е1 а1., 1992). По сравнению с ингибиторами 5аредуктазы агенты, блокирующие а1-АР, начинают действовать гораздо быстрее (81еег§, 1995). Однако их терапевтический эффект, который измеряется улучшением показателей симптомов и пиком скорости тока мочи, является средним (Оейегйпд, 1995).
Использование антагонистов а1-АР в лечении ДГП относится к их способности понижать тонус гладкой мускулатуры простаты, что приводит к облегчению обструктивных симптомов. Обнаружено, что во всем организме адренергические рецепторы играют доминантную роль в контролировании кровяного давления, заложенности носа, функции простаты и в дру3 гих процессах (Наглзоп е! а1., 1991). Однако существует ряд клонированных рецепторных подтипов αΙ-АР: а1а-АР, а1Ь-АР и α1ά-ΑΡ (Вгипо е! а1., 1991; Еоггау е! а1., 1994; Нйаза^а е! а1., 1993; Катагао е! а1., 1992; БсЕ^шп е! а1., 1995; ШетЬегд е! а1., 1994). В ряде лабораторий провели характеристику а1-АРов человеческой простаты с помощью функциональных методов, методов радиолигандного связывания и молекулярнобиологических методов (Роггау е! а1., 1994; На!апо е! а1., 1994; МагзЕаН е! а1., 1992; МагзЕаН е! а1., 1995; Уашайа е! а1., 1994). Эти исследования с очевидностью подтверждают концепцию, что подтип а1а-АР включает большинство αΙ-АРов гладкой мускулатуры простаты человека и опосредует сокращение этой ткани. Эти данные подтверждают, что разработка подтипселективного антагониста а1а-АР может привести к созданию терапевтически эффективного агента с большей селективностью для лечения
ДГП.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы I
где А представляет собой (СН2)п, где η равно 16;
К1 представляет собой С1-6алкил, фенил, замещенный фенил, где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5алкоксильной группы и галогена, фенилС1-5алкила, или замещенный фенилС1-5алкил, где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5алкоксильной группы и галогена;
К2 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-5алкенил, С1-5алкинил, фенилС1-5алкил или замещенный фенилС1-5алкил, где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5алкоксильной группы и галогена;
Е представляет собой
где т равно 1-5;
К3 представляет собой водород, С1-6алкил
К4 представляет собой кислород, водород, С1-5алкил, формил, карбоксильную группу, С1-5 алкилкарбонильную группу, С1-5алкоксикарбонильную группу, фенилС1-5алкоксильную группу, замещенную фенилС1-5алкоксильную группу, где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5алкоксильной группы и галогена, амидогруппы и замещенной амидогруппы где заместители азота независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из водорода, С1-5алкила, С1-5алкоксильной группы и гидроксильной группы, где, если К представляет собой кислород, пунктирная линия представляет собой связь, а если К является любым другим заместителем, то пунктирная линия отсутствует;
К5 представляет собой водород, С1-5алкил, или, взятый вместе с Кз, образует циклогексановый, циклопентановый или циклопропановый цикл;
К6 представляет собой водород, С1-5алкил, или, взятый вместе с К5, образует циклогексановый, циклопентановый или циклопропановый цикл;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Эти соединения применяются в качестве агентов, модулирующих адренергические рецепторы. Соединения данного изобретения селективно связываются с а1а-АР рецепторами, модулируют активность упомянутого рецептора и являются более селективными для ткани простаты, чем для ткани аорты. Как таковые, они обеспечивают надежное лечение заболеваний, модулируемых рецепторами а1а-АР, которые включают ДГП, но не ограничиваются ею.
Кроме того, в данном изобретении рассматриваются фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, и способы лечения заболеваний, опосредованных рецепто рами а1а-АР, соединениями формулы I.
Кроме соединений формулы I в данном изобретении рассматриваются промежуточные соединения формулы II. Эти соединения используются при получении соединений формулы I, и они представлены следующей формулой:
или кислород, где, если К3 представляет собой кислород, пунктирная линия представляет собой связь, а если К3 представляет собой С1-6алкил, то пунктирная линия отсутствует;
где А представляет собой (СН2)п, где η равно 16;
К1 представляет собой С2-6алкил, фенил, замещенный фенил, где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5алкоксильной группы и галогена, фенилС1_5алкила, или замещенный фенилС1_5алкил, где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5алкоксильной группы и галогена;
К7 представляет собой водород, ВОС или СВ2.
Далее в данном изобретении рассматриваются соединения формулы III. Эти соединения используются как промежуточные соединения при получении соединений формулы I, и они представлены следующей формулой:
где т равно 1-5.
Подробное описание изобретения
В данном изобретении используются обычные термины, известные специалистам в данной области. НВ 88 относится к сбалансированному солевому раствору Хэнкса. Независимо обозначает, что, если существуют несколько заместителей, то эти заместители могут быть различными. Термин алкил относится к алкильным группам с прямой, циклической и разветвленной цепью, и алкокси относится к О-алкилу, где алкил представляет собой известные антагонисты а1а-АР, определенные выше. БЭА относится к диизопропиламиду лития, а ВОР относится к бензотиразол-1-ил-окситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфату. ВОС относится к т-бутоксикарбонилу, РуВгоР относится к бром-трис-пирролидин-фосфонийгексафторфосфат, ’ΌΒΖ относится к бензилоксикарбонилу, а Тз относится к толуолсульфонилу. ЭСС относится к 1,3-дициклогексилкарбодиимиду, ЭМАР относится к 4Ν'Ν-диметиламинопиридину, ”ЕЭСГ’ относится к гидрохлориду 1-(3-диметиламинолропил)-3этилкарбодиимида, а НОВТ относится к гидрату 1-гидроксибензотриазола. Символ РТ относится к фенилу, а РНТ относится к фталимидной группе. Термин эффективная доза относится к такому количеству соединения формулы I, которое связывается с адренергическим рецептором а-1а, и/или является его антагонистом. Кроме того, термин эффективная доза относится к такому количеству соединения формулы I, которое улучшает симптомы заболеваний, связанных с адренергическим рецептором а-1а.
Соединения данного изобретения могут быть получены с помощью следующих схем, где некоторые схемы относятся более, чем к одному воплощению изобретения. В этих случаях выбор схемы является свободным и зависит от способностей химика-синтетика.
Соединения формулы I, где К1 является фенилом, К2 является водородом, К3 является кислородом, А является (СН2)3, и т равно 4, могут быть получены по схеме 1. В этой схеме молекулы соединения формулы I получают с помощью конвергентного синтеза, где собирают две половинки молекулы и в конечном счете проводят их конденсацию.
Исходным материалом для одной половины является моно Ν-замещенный пиперазин типа 1а. Обработка 1а слабым основанием, таким как К2СО3, и алкилирующим агентом, таким как акрилонитрил, в инертном растворителе, таком как МеОН, при комнатной температуре в течение 2-24 ч, дает нитрил 1Ь. Это промежуточное соединение может быть подвергнуто гидрированию с использованием никеля Ренея в качестве катализатора, с получением пропиламинового промежуточного соединения 1с. Другую половину молекулы получают, используя в качестве исходных веществ соединения типа 1с. ε-Капролактам обрабатывают сильным основанием, таким как ΥιΠ, в инертном растворителе при 0°С в течение приблизительно 30 мин. Образовавшийся анион обрабатывают алкилирующим агентом, таким как т-бутилбромацетат, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при комнатной температуре в течение промежутка времени от двух часов до 2 дней, получая сложный эфир 1е. Гидролиз 1е под действием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, при комнатной температуре в течение 2-16 ч дает кислоту И. Обработка амина 1с и кислоты И пептидным конденсирующим агентом, таким как ВОР, и подходящим амином, таким как ЭМАР, при комнатной температуре в течение 116 ч дает соединение формулы I, 1д. ВОР может быть заменен другими конденсирующими агентами. Такие агенты включают, не ограничиваясь ими, РуВгоР, ТОСИ НОВ! и т.п. Подходящие заменители ОМАР включают, не ограничиваясь ими, Ν-метилморфолин, имидазол, ЭАВСО и т.п.
Схема 1 может использоваться для получения соединений, отличных от соединения 1д. Для получения соединений, в которых т равно 1-5, известные лактамы с соответствующим размером цикла, такие как 2-азациклооктанон, заменяют ε-капролактам в схеме 1.
Схема 1
Для получения соединений, в которых К1 отличен от фенокси, 1а заменяют известным производным фенилпиперазина, таким как N-(2т-бутоксифенил)пиперазин. Для получения соединений, в которых А является (СН2)П и η равно 1-6, акрилонитрил может быть заменен алкилирующим агентом, таким как 4хлорбутиронитрил. Альтернативно, промежуточное соединение 1с может быть получено другим путем, как показано на схеме 2.
Производное пиперазина 1а обрабатывают слабым основанием и известным фталимидным производным, таким как Ν-0-бромбутил)фталимид, получая промежуточное соединение 2а. Обработка соединения 2а гидразином, таким как Ν-метилгидразин, в подходящем растворителе, таком как МеОН или ЕЮН, при кипячении с обратным холодильником, дает промежуточное соединение типа 1с. Альтернативно, пиперазин 1а обрабатывают слабым основанием и Ν-ВОС защищенным амином, таким как №трет-бутоксикарбонил-4-бромбутиламин, получая соответствующий ВОС-защищенный амин. С этого амина может быть удалена защитная группа путем обработки кислотой, такой как ТФУ, с получением промежуточного соединения типа 1с.
Схема 2
2а
ΟΡΓι
Для получения соединений, в которых К2 отличен от водорода, может быть использована схема 3. Соединения типа 1д обрабатывают сильным основанием, таким как ΝαΗ, затем алкилирующим агентом, таким как бензилбромид, в течение 1-5 ч, при температуре приблизительно 0-35°С, получая соединения типа 3 а.
Схема 3
дней, получая сложный эфир 4а. Кислый гидролиз соединения 4а под действием трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 2-16 ч дает кислоту 4Ь. Конденсация кислоты 4Ь и промежуточного амина 1с в присутствии пептидного конденсирующего агента, такого как РгуВОР, дает соединение формулы I, 4с. Этиловый сложный эфир соединения 4с может быть обработан рядом агентов с получением производных, таких как амиды, карбоновые кислоты, альдегиды и т.д., где реагенты и условия реакций известны специалистам в данной области.
Схема 4
Хотя заявленные соединения являются по лезными в качестве модуляторов а1-АР, неко торые соединения являются или предпочтительными, или особенно предпочтительными. Предпочтительные соединения данного изобре тения включают:
Особенно предпочтительно ”К1 является С1-5алкилом.
Особенно предпочтительно К2 является водородом, С1-5алкенилом и С1-5алкинилом.
Особенно предпочтительно Е представляет собой
Соединения, в которых Кд представляет собой кислород, С1-5алкил, формил, карбоксильную группу, С1-5алкилкарбонильную группу, С1-5алкоксикарбонильную группу, фенилС1-5 алкоксильную группу, замещенную фенилС1-5 алкоксильную группу, амидогруппу и замещенную амидогруппу, могут быть синтезированы по схеме 4. Например, для получения соединений, в которых Кд является этоксикарбонилом, т равно 2, а К3 является карбонилом, этил-2пирролидон-5-карбоксилат обрабатывают сильным основанием, таким как ΝαΗ, в инертном растворителе при 0°С в течение приблизительно 30 мин. Образовавшийся анион обрабатывают алкилирующим агентом, таким как тбутилбромацетат в инертном растворителе, таком как ацетонитрил при комнатной температуре в течение промежутка времени от 2-х ч до 2
Особенно предпочтительно т равно 3.
Особенно предпочтительно К3 является кислородом.
Особенно предпочтительно Кд является водородом.
Особенно предпочтительно А является (СН2)П, где η равно 2-4.
Особенно предпочтительные соединения формулы II включают соединения, в которых А равно 2 или 3, К] является С2-6алкилом, а К7 является водородом.
Особенно предпочтительные соединения формулы III включают соединения, в которых т равно 3.
Соединения формулы I могут быть использованы в фармацевтических композициях для лечения больных с заболеваниями, связанными с изменением активности α1 адренергических рецепторов. Предпочтительным является пероральное введение, однако соединения данного изобретения могут быть введены другими способами, включающими, не ограничиваясь им, внутривенное вливание. Диапазон доз для перорального введения составляет приблизительно 0,01-100 мг/кг ежедневно. Предпочтительный диапазон доз для перорального введения составляет приблизительно 0,05-1,0 мг/кг ежедневно. При вливании дозы ингибитора могут варьировать приблизительно в интервале 0,001100 мг/кг/мин, с фармацевтическим носителем, в течение периода времени, составляющего от нескольких минут до нескольких дней.
Фармацевтические композиции могут быть получены при использовании традиционных фармацевтических эксципиентов и методов смешивания. Дозировочные формы для перорального применения могут представлять собой эликсиры, сиропы, капсулы, таблетки и т.п. В этих формах типичный твердый носитель представляет собой инертное вещество, такое как лактоза, крахмал, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальций фосфат, маннит и т.п.; а типичные жидкие эксципиенты для перорального применения включают этанол, глицерин, воду и т. п. Все эксципиенты при необходимости могут быть смешаны с размельчителями, разбавителями, гранулирующими агентами, смазочными веществами, связующими веществами и т.п., с использованием традиционных методов, известных специалистам в области приготовления дозировочных форм. Парентеральные дозировочные формы могут быть приготовлены с использованием фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей, включающих, не ограничиваясь ими, воду или другие стерильные носители.
Обычно соединения формулы I выделяют и используют в виде свободных оснований, однако эти соединения могут быть выделены и использованы в виде их фармацевтически приемлемых солей. Примеры таких солей включают, не ограничиваясь ими, соли следующих кислот: бромистоводородной, иодистоводородной, хлористоводородной, перхлорной, серной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, миндальной, метансульфоновой, гидроэтансульфоновой, бензолсульфоновой, щавелевой, памоевой, 2-нафталинсульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексансульфамовой и сахариновой.
Следующие примеры включены для иллюстрации изобретения. Эти примеры не ограничивают изобретение. Они предназначены только для того, чтобы предложить способ практического осуществления изобретения. Специалисты в данной области могут найти другие способы практического осуществления изобретения, очевидные для них. Однако считается, что эти способы входят в объем данного изобретения.
Примеры получения
Пример 1.
1-(2-фталимидоэтил)-4-(2-изопропилоксифенил)пиперазин
Соединение1
Х-(2-Бромэтил)фталимид (7,6 г, 30 ммоль) и К2СО3 (6,2 г, 45 ммоль) добавляют к раствору Х-1-(2-изопропоксифенил)пиперазина (6,6 г, 30 ммоль) в ацетонитриле (100 мл), и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента ЕЮАс/гексаны (30:70), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества: МС т/ζ 394 (МН+).
Пример 2.
о
1-(2-аминоэтил)-4-(2-2-изопропилоксифенил)пиперазин Соединение 2
Раствор соединения 1 (7,5 г, 19 ммоль) в ЕЮН (70 мл) перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляют метилгидразин (20 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и полученный твердый осадок удаляют путем фильтрации. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества, которое используют без очистки: МС т/ζ 264 (МН*).
Пример 3.
О ^Ν^ΟΟ^-Βυ
1-т-бутоксикарбонилметил-2-пиперидон
Соединение 3
95% гидрид натрия (1,67 г, 66 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору δвалеролактама (5,95 г, 60 ммоль) в толуоле (100 мл) при 0°С и полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч. Добавляют по каплям тбутилбромацетат (8,86 мл, 60 ммоль), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 10 ч. Добавляют насыщенный водн. раствор ΝΗ4Οί и полученный органический слой промывают последовательно порциями насыщ. солевого раствора и Н2О. Объединенные органические слои высушивают (№2БО4) и концентрируют в вакууме, получая соединение 3 в виде масла.
Пример 4.
О
-Карбоксиметил-2-пиперидон Соединение 4
Трифторуксусную кислоту (15 мл) добавляют при перемешивании к раствору соединения 2 (12,93 г, 61 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают в течение 4 ч и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества: МС т/ζ 158 (МН+).
Пример 5.
№[этил-2-(2-изопропилоксифенил)пиперазин-4-ил)]-[1'-(2-оксипиперидинил)] ацетамид Соединение 5
Раствор соединения 2 (3,61 г, 23 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют к раствору соединения 4 (5,0 г, 19 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Добавляют РуВгоР (10,72 г, 23 ммоль), ΌΜΑΡ (3,85 г, 31 ммоль) и Νметилморфолин (2,53 мл, 23 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 10 ч. Полученную смесь промывают одной порцией водного раствора бикарбоната натрия, насыщ. солевым раствором и Н2О. Объединенный органический слой высушивают (№2БО4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси ЕЮАс/МеОН/триэтиламин (90:5:5), получая указанное в заголовке соединение в виде масла: МС т/ζ 403 (МН+). Обработка выделенного соединения эквимолярным количеством лимонной кислоты дает соль лимонной кислоты указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Пример 6.
№[этил-2-(2-изопропилоксифенил)пиперазин-4-ил)]-№-метил-[1'-(2-оксипиперидинил)] ацетамид
Соединение 6
Гидрид натрия (95% тех., 10,6 мг, 0,44 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору соединения 5 (140,5 мг, 0,35 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С, и полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин. Добавляют по каплям метилиодид (0,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Остаток концентрируют в вакууме, растворяют в этилацетате и последовательно промывают порциями насыщ. водн. раствора хлорида аммония, насыщ. солевого раствора и воды. Объединенные органические слои высушивают (№2БО4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества: МС т/ζ 417 (МН+).
Биологические примеры
Биологическую активность и селективность соединений данного изобретения демонстрируют следующие анализы ίη уйго. Первый анализ определяет способность соединений формулы I связываться с мембрано-связанными рецепторами α1α-ΑΡ, а1ь-АР и α1ά-ΑΡ.
Пример 14.
Были опубликованы последовательности ДНК трех клонированных подтипов αΙ-ΑΡ человека. Более того, клонированные кДНК были экспрессированы как временно в СО Б-клетках, так и постоянно в ряде клеточных линий млекопитающих (НеЕа, ЕМ(1к-), СНО, га!-1 фибропласт), и было продемонстрировано, что они сохраняют активность, связывающую радиомеченные лиганды, и способность сочетаться с фосфоинозитидным гидролизом. Мы использовали опубликованную информацию о последовательности ДНК для конструирования праймеров, использующихся для амплификации путем ЕТ-РСЕ (полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой) каждого подтипа для получения клонированных кДНК. ПолиА+РНК человека была получена из коммерчески доступных источников и включала образцы из гиппокампуса и простаты, источники, которые имели место в литературе. Для первичного скрининга использовали анализ связывания радиомеченного лиганда, в котором использовали мембранные препараты из клеток, экспрессирующих индивидуальную кДНК клонированного рецептора. Радиомеченные лиганды со связывающей активностью ко всем трем типам (неселективные) являются коммерчески доступными ([1251]-НЕАТ, [3Н]-празоцин).
Каждый подтип α1 рецептора клонировали из полиА+РНК с помощью стандартного способа полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ЕТ-РСЕ). Для клонирования подтипов α1 рецептора использовали следующие источники полиА+РНК: а1а-АР гиппокампуса и простаты человека, а1ь-АР гиппокампуса человека, α1ά-ΑΡ гиппокампуса человека. Полу ченные кДНК клонировали в ροΌΝΆ3 человеческом экспрессионном векторе (1пуйго§еп Согр., Зап Н1е§о СА). Проводили сиквенс для каждой ДНК для проверки и для определения какихлибо возможных мутаций, введенных в процессе амплификации. Любые отклонения в последовательности от опубликованной консенсусной последовательности для каждого подтипа рецептора корректировали путем направленного мутагенеза.
Три подтипа а1-АР (а, Ь, ά) трансфицировали в СО8 клетки с помощью стандартной методики с использованием ΌΕΑΕ-декстрана и хлорокинового шока. В этой процедуре в каждую плашку для культуры ткани (100 мм) вносили 3,5х106 клеток и трансфицировали 10 мкг ДНК. Приблизительно через 72 ч после трансфекции клетки собирали и получали СО8 мембраны. Трансфицированные СО8 клетки из 25 плашек отделяли и суспендировали в 15 мл буфера ТЕ (50 мМ трис-НС1, 5 мМ ЭДТА, рН 7,4). Клетки суспензии разрушают с помощью гомогенизатора. Затем центрифугируют при 1000хд в течение 10 мин при 4°С. Супернатант центрифугируют при 34500хд в течение 20 мин при 4°С. Осадок ресуспендируют в 5 мл буфера ΤΝΕ (50 мМ трис-НС1, 5 мМ ЭДТА, 150 мМ №С1, рН 7,4). Полученные препараты мембран разделяют на порции и хранят при -70°С. Концентрацию белка определяют после солюбилизации белка под действием тритона Х-100.
Способность каждого соединения связываться с каждым из подтипов а1-АР оценивали с помощью анализа рецепторного связывания. [1251]-НЕАТ, неселективный лиганд а1-АР, использовали как радиомеченый лиганд. В каждую лунку 96-луночного планшета помещали: 140 мкл ΤΝΕ, 25 мкл [1251]-НЕАТ, растворенного в ΤΝΕ (50 000 срт; конечная концентрация 50 пМ), 10 мкл тестируемого соединения, растворенного в ДМСО (конечная концентрация 1пМ10мкМ), 25 мл препарата мембран СО8 клеток, экспрессирующих один из трех подтипов а1-АР (0,05-0,2 мг мембранного белка). Планшет инкубировали 1 ч при комнатной температуре и реакционные смеси фильтровали через фильтровальный планшет Раскагб ОЕ/С ИпШИег. Фильтровальный планшет высушивали 1 ч в вакуумном сушильном аппарате. К каждой лунке добавляли сцинтилляционную жидкость (25 мл) и радиоактивность на фильтровальном планшете считали на сцинтилляционном счетчике Раскагб Торсоип!. Данные анализировали с помощью программы СгарйРаб Рпзт.
В таблицах А и В перечислены значения 1С50 для всех подтипов рецептора, выраженные в наномолярной концентрации, для выбора соединений данного изобретения.
ТаблицаА
Соед. К-1 А К2 К4 т ойаАК о1ь-АК оОа-АК.
5* ΐ-ргор СН 2 Н Н 3 8.7 46120 372
6 ΐ-ртор СН2 СН3 Н 3 53 763900 650
7 ΐ-ртор СН2 СН2СНСН2 Н 3 103 172500 372
8 ΐ-ртор СН2 СН2(С)СН Н 3 237 170200 358
9 ΐ-ртор СН2 СН2РЙ Н 3 88 4226 348
10 ΐ-ртор СН2 Н СОС2Н5 2 20 26310 260
11 ΐ-ртор СН2 Н Н 4 18 3536 505
12 СН3 (СН2)2 Н Н 3 98 109000 30530
+ обозначает соль лимонной кислоты (цитрат)
Таблица В
Соед. К1 А К2 а1а-АК а1ь-АР а1а-АК
13 ΐ-ргор СН2 Н 104 1616 11
Пример 15.
Антагонистическую активность выбранных соединений формулы I демонстрировали с помощью следующего анализа. Связывание антагониста с а1-АР вызывает активацию РЕС посредством механизмов, сопряженных с Обелками (Мшпетап апб ЕзЬепзйабе, 1994). РЕС катализирует гидролиз фосфатидилинозит-4,5бифосфата (Р1Р2), вызывая образование двух молекул вторичных мессенджеров, инозит-1,4,5трифосфата (1Р3) и диацилглицерина (ОАО), и одновременно приводя к мобилизации кальция из внутриклеточных источников. Соединения, отобранные в процессе первичного анализа, которые демонстрировали селективность при ингибировании связывания радиомеченного лиганда с а1-АР, оценивали на способность проявлять антагонистическую активность по отношению к мобилизации цитозольного кальция в линиях клеток, стабильно экспрессирующих индивидуальные подтипы рецептора.
Получение клеточных линий, стабильно экспрессирующих каждый подтип рецептора Подтипы альфа 1 адренергического рецептора (а, Ь, ά) в ρс^NА3 векторе были трансфицированы в клетки НЕК 293 8 (человеческих эмбриональных почек) для образования стабильных рецептор-экспрессирующих клеточных линий. Трансфекцию проводили, используя катионный липидный реагент ΌΜΚΙΕ-С (СФсоВКЕ), смешанный с 2-3 мкг ДНК и с клеточной средой с пониженным содержанием сыворотки ОРТ1ΜΕΜ 1 (СФсоВКЕ). На клетки в плашках для выращивания культур тканей диаметром 100 мм наносили комплекс липид-ДНК и инкубировали при 37°С, 5% СО2, в течение 5-6 ч. Затем добавляли клеточную среду, содержащую сыворотку, и клетки инкубировали в течение еще 48 ч. После этой инкубации содержимое каждой плашки разводили 1:5 селекционной средой, содержащей 250, 300 или 350 мкг/мл антибиотика 0418 (генетицина). Каждые 4 дня плашки подпитывали соответствующей селекционной средой. Приблизительно через три недели выбирали колонии для каждого подтипа из селекционных плашек, содержащих 300 мкг/мл 0418. Колониям давали подрасти и замораживали их. Двенадцать клеточных линий, экспрессирующих каждый подтип, анализировали на связывание альфа 1 адренергического рецептора, используя анализ рецепторного связывания на целых клетках. Затем позитивные культуры анализировали на мобилизацию кальция.
Клетки НЕК 2938, экспрессирующие человеческий а1-АР, собирали с помощью трипсина и промывали один раз НВ88. Клеточный осадок ресуспендировали в НВ88, содержащем 0,05% БСА, до концентрации 1-5х106 клеток/мл. К клеточной суспензии добавили 5 мМ раствор Е1ио-3 (в 2/3 об. ДМСО и 1/3 об. плуроновой кислоты) так, чтобы конечная концентрация Е1ио-3 составляла 5 мкМ. Затем клетки инкубировали при небольшом покачивании при комнатной температуре в течение 1 ч в темноте. После инкубирования клетки трижды промывали НВ88 и ресуспендировали в НВ88, содержащей 1,25 мМ СаС12, с получением конечной концентрации 0,7х106 клеток/мл. Клеточные аликвоты (100 мкл) переносили с помощью пипетки в каждую лунку 96-луночного микропланшета. Мобилизацию кальция индуцировали норэпинефрином (10 мкМ) при комнатной температуре. За две минуты до анализа к клеткам добавляли антагонисты, используя 96канальный дозатор. Потом добавляли антагонист и регистрировали флюоресцентный сигнал в течение 2-3 мин, используя ЕБ1РК (Мо1еси1аг Оеуюез, И8А). Соединение 5 ингибировало мобилизацию цитозольного кальция с 1С50, равной 99 мкМ.
Пример 16.
Антагонистическая активность и селективность соединений данного изобретения для ткани простаты по сравнению с тканью аорты, а также их антагонисты, была продемонстрирована следующим образом. Контрактильные ответы предстательной ткани крыс и ткани аорты крыс исследовали в присутствии и в отсутствии антагонистических соединений. Для определения селективности антагонизма действие тестируемого соединения на сократительную способность гладкой мускулатуры сосудов (а1ъ-АР и а1а-АР) сравнивали с действием на гладкую мускулатуру простаты (а1а-АР) . Полоски предстательной ткани и кольца аорты были получены от самцов крыс весом 275 г, полученных от Бопд Еуапз, и умерщвленных путем декапитации. Ткань простаты помещали под растяжени ем в 1 г в баню емкостью 10 мл, содержащую фосфатный буферный раствор рН 7,4 при 32°С, и изометрическое растяжение измеряли с помощью преобразователя силы. Ткань аорты помещали под растяжением в 2 г в баню емкостью 10 мл, содержащую фосфатный буферный раствор рН 7,4 при 37°С. Определяли способность тестируемого соединения понижать вызванный норэпинефрином контрактильный ответ на 50% (1С50). Соединение 5 ингибировало контрактильный ответ в ткани аорты с 1С50, равной 31,9 мкМ, и в ткани простаты с 1С50, равной 1,3 мкМ.
Пример 17.
Выбранные соединения данного изобретения тестировали на способность проявлять антагонистическую активность по отношению к вызванному фенилэфрином (ФЭ) повышению внутриуретального давления у собак. Селективность этих соединений демонстрировали путем сравнения с их влиянием на вызванное ФЭ повышение среднего артериального давления (САД) у собак.
Самцов коротконогих гончих собак анестезировали и вводили катетер в уретру простаты для измерения внутриуретального давления (ВУД). Среднее артериальное давление (САД) измеряли при помощи катетера, помещенного в бедренную артерию. Вначале собакам вводили шесть в/в болюсных доз (от 1 до < 32 мг/кг) фенилэфрина (ФЭ) для построения контрольной кривой доза агониста-ответ. ВУД и САД записывали после каждой дозы до тех пор, пока ВУД не возвращалось к базовой линии. Затем собакам вводили в/в болюсные дозы соединения-антагониста, после чего в/в вводили увеличивающиеся дозы ФЭ, как в контрольной кривой доза агониста-ответ. Записывали замеры ВУД и САД после каждого введения ФЭ. Соединение-антагонист тестировали в интервале доз от 3 до 300 мкг/кг с полулогарифмическим инкрементом. Интервал между дозами антагониста составлял, по меньшей мере, 45 мин, и на один уровень дозы каждого тестируемого соединения было проведено три эксперимента. Приведенные ниже графики иллюстрируют средний процент уменьшения ВУД и САД для соединений 5 и 12 соответственно.
0.1 1.0 10.0 100.0 1000.0
Доза (мкг/кг, в/в)
Действие соединения 5 на ВУД и САД при 10 мкг/кг ФЭ у собак
ВУД
САД
Действие соединения 12 на ВУД и САД при 10 мкг/кг ФЭ у собак · ВУД САД
Литература
ВгезНп Ό, к1е1й8 ОШ, Скои Т-С, Мапоп ΌΝ, Капе М, Уаидйап ΕΌ, апй ке18еп Ό (1993) Мей1са1 тападетеп! оГ Ьетдп рго8!а!1с курегр1а81а: а сайте тойе1 сотрагтд !ке т у1уо еГЕсасу оГ а1рка-1 айгепегдК ап!адоп18!8 т !ке рго8!а!е. 1. Иго1. 149:395-399.
Вгипо 1к, ШЫйакег 1, 8опд 1, апй Веге!о\\й/ М. (1991) Мо1еси1аг с1оптд апй 8ециепстд оГ а с!ЖА епсойтд а китап α1Α айгепегдК гесер!ог. Вюскет. Вюрку8. Ке8. Соттип. 179:1485-1490.
Ву1ипй ОВ, Е1кепЬегд ОС, Н1еЬ1е 1Р, Ьапдег 8Ζ, ке(ко\\й/ Ю, Мтпетап КР, МоПпоГГ РВ, КиГГо1о КК, апй Тгепйе1епЬигд и (1994) IV. 1п1егпа!юпа1 Итоп оГ Ркагтасо1оду потепс1а!иге оГ айгепосер!ог8. Ркагтасо1. Кеу. 46:121-136.
Сагги!кег8 80 (1994) Айуег8е еГГес!8 оГ α1айгепегдК Ь1осктд йгид8. Эгид 8аГе!у 11:12-20.
каиге С, ОоиЫег С, Ьапдег 8Ζ, апй Огакат Ό (1995) РиапЕйсаЕоп оГ а1-айгепосер!ог 8иЬ!уре8 1п китап !188ие8 Ьу сотрешАе КТ-РСК апа1у818. Вюскет. В юрку 8. Ке8. Соттип. 213:935-943.
Науакап ΝΑ апй VапНои!!е РМ (1986) α1Айгепосер!ог 8иЬс1а881йса!1оп т уа8си1аг 8тоо!к ти8с1е. Тгепй8 Ркагтасо1. 8ск 7:347-349.
когй АРОШ, Аггейопйо ΝΕ, В1ие ΌΚ, Вопкаи8 □Ш, 1а8рег I Кауа М8, Ье8тск I, РЙ81ег ΙΚ, 8Ыек ΙΑ, V^топ! КЬ, Ш1Шат8 ТТ Мс№а1 ΙΕ, 8!атеу ТА, апй С1агке ΌΕ (1996) К8-17053 (Ν-[2-(2Сус1оргору1те!кохуркепоху)е!ку1]-5-ск1ого-а,ай1те!ку1-1Н-тйо1е-3-е!капатте куйгоск1опйе), а 8е1есйуе а1А-айгепосер!ог ап!адоп18!, й18р1ау8 1о\у аГГтйу Гог Гапс!юпа1 а1-айгепосер!ог8 т китап рго8!а!е: 1тркса1юп8 Гог айгепосер!ог с1а881Г1са!юп. Мо1. Ркагтасо1. 49:209-215.
коггау С, Вагй ЗА, Ше!/е1 1М, СЫи О, 8карйо Е, Тапд К, Ьерог Н, Наг!1д РК, Шет8капк КЬ, Вгапскек ТА, апй О1искоу8к1 С (1994) Тке а1-айгепегд1с гесер!ог !ка! тей1а!е8 8тоо!к ти8с1е соп!гас!юп т китап рго8!а!е ка8 !ке ркагтасо1од1са1 ргорегйе8 оГ !ке с1опей китап а1с 8иЬ!уре. Мо1.Ркагтасо1. 45:703-708.
Оогт1еу О, 8!опег Е, Вги8ке\\й/ КС е! а1. (1992) Тке еГГес! оГ 1та8!епйе т теп уйк Ьетдп рго81а11с курегр1а81а. Ν. Епд1. 1. Мей. 327:11851191.
На!апо А, Такака8к1 Н, Татак1 М, Котеуата Т, Ко1/ит1 Т, апй Такейа М (1994) Ркагтасо1од1са1 еу1йепсе оГ й18!тс! α1 айгепосер!ог 8иЬ!уре8 тей1а!тд !ке соп!гас!юп оГ китап рго8!а!1с иге!кга апй репркега1 аг!егу. Вг. 1. Ркагтасо1. 113: 723-728.
Нагг18оп Ж, Реаг8оп ШК, апй Ьупск КК (1991) Мо1еси1аг скагаОетаЕоп оГ α1- апй α2айгепосер!ог8. ТгепЙ8 Ркагтасо1. 8ск 12:62-67.
Н1еЬ1е 1Р апй Сате М (1986) Е!ю1оду оГ Ьетдп рго8!а!1с курегр1а81а апй арргоаске8 !о ркагтасо1од1са1 тападетеп!. кей. Ргос. 45:26012603.
Нйа8ауа А, Нопе К, Тапака Т, Такадак1 К, Мига1 М, Уапо 1, апй Т8Щ1то!о О (1993) С1оптд, Гипс!юпа1 ехрге88юп апй !188ие й18!пЬи!юп оГ китап с!ЖА Гог !ке а1с-айгепегдК гесер!ог. Вюскет. Вюрку8. Ке8. Соттип. 195: 902-909.
Но1ск М1, 1опе8 СНМ, апй Наеи81ег О (1983) В1ГГегеп!1а1 т!егас!юп8 оГ с1отйте апй те!кохатте уйк ро8!8упар!1с а-айгепосер!ог оГ гаЬЬй тат ри1топагу аг!егу. ТСагйюуа8с. Ркагт. 5:240-248.
Ьерог Н апй К1даий О (1990) Тке еГЕсасу оГ !гап8иге!кга1 ге8ес!юп оГ !ке рго8!а!е т теп уйк тойега!е 8утр!от8 оГ рго8!а!18т. 1. Иго1.
143:533-537.
Ьерог Н, АиегЬаск 8, Рига8-Вае/ А е! а1. (1992) А гапйот1/ей, р1асеЬо-соп!го11ей ти1!1сеп!ег 8!ийу оГ !ке еШсасу апй 8аГе!у оГ !ега/о8т т !ке !геа!теп! оГ Ьетдп рго8!а!1с курегр1а81а. 1. Иго1. 148:1467-1474.
Ьерог Н (1995) а-В1оскайе Гог Ьетдп рго8!а!1с курегр1а81а (ВРН) 1. С1т. Епйосгто1. Ме!аЬ. 80: 750-753.
Маг8ка11 I, Виг! КР, Апйег88оп РО, Скарр1е СК, Огеепдга88 РМ, 1окп8оп О1, апй ШуШе МО (1992) Нитап а1с-айгепосер!ог Гипс!юпа1 скагас!ег18а!юп т рго8!а!е. Вг. 1. Ркагтасо1. 107 (Ргос. 8ирр1. Оес.):327Р.
Маг8ка11 I, Виг! КР, апй Скарр1е СК (1995) №гайгепа1те соп!гас!юп8 оГ китап рго8!а!е тей1а!ей Ьу а1А- (а1с-) айгепосер!ог 8иЬ!уре. Вг. 1. Ркагтасо1. 115:781-786.
МеЬи8! ШК, НоЙдгеуе НЬ, Соске!! АТК, апй Ре!ег8 РС (1989) Тгап8иге!кга1 рго8!а!ес!оту: 1ттей1а!е апй ро8!орега!1уе сотркса!юп8. А соорегайуе 8!ийу оГ 13 раг!1с1ра!тд Ш8!йи!юп8 еуа1иа!тд 3,885 ра!1еп!8. 1. Иго1., 141:243-247.
Мтпетап КР, Нап С апй АЬе1 РШ (1988) Сотраг18оп оГ а1-айгепегдК гесер!ог 8иЬ!уре8 й18!тдш8кей Ьу ск1огое!ку1с1отйте апй ШВ4101. Мо1. Ркагтасо1. 33:509-514.
Мтпетап КР апй Е8Ьеп8кайе ТА (1994) а1-Айгепегд1с гесер!ог 8иЬ!уре8. Аппи. Кеу. Ркагтасо1. Тох1со1. 34:117-133.
Моггоху АЬ апй Сгее8е I (1986) Скагас!еп/а!юп оГ а1-айгепегд1с гесер!ог 8иЬ!уре8 т га! Ьгат: А гееуа1иа!юп оГ [3Н]ШВ4104 апй [3Н]рга/о81п Ьтйтд. Мо1. Ркагтасо1. 29:321-330.
Мигата!8и I (1992) А ркагтасо1од1са1 рег8рес!1уе оГ а1-айгепосер!ог8:8иЬс1а88111са!юп апй Гипс!юпа1 а8рес!8, т а-Айгепосер!ог8 (ки)1уага
М, 8ид1то1о Т, апб Кодиге К, ебз.). Ехсегр1а Мебюа Ыб., Токуо, 193-202.
Мигата1зи I, ОзЕйа М, ОЕтига Т, К1дозЕ1 8, Лк1по Н, ОоЬага М, апб Окаба К (1994) РЕагшасо1о§1са1 сЕагас1етаИоп оГ а1-абгепосер!ог зиЬурез т 1Ее Еитап ргоз!а!е: Гипсбопа1 апб Ьтбтд з!иб1ез. Вг. 1. Иго1. 74:572-577.
Оез1ег1тд 1Е (1995) Ветдп ргоз1абс Еурегр1аз1а. Меб1са1 апб т1тта11у туазке 1геа1теп1 орбопз. N. Епд1. 1. Меб. 332:99-109.
Рпсе ΌΤ, ГеП<о\\ак Кб, Сагоп МО, Вегко^ΐΐζ Ό, апб 8сЕ^1пп ΌΆ (1994) Госа^абоп оГ тКNΑ Гог 1Ьгее б1зИпс1 а1-абгепегд1с гесер!ог зиЬурез т Еитап бззиез: трйсаИопз Гог Еитап а-абгепегдю рЕузЫоду. Мо1. РЕагтасо1. 45:171-
175.
Катагао С8, Ктсабе Иепкег 1М, Ре^ ОМ, ОагОп Кб, К1ек КР, апб ОгаЕат КМ (1992) Оепот1с о^дап^ζаΐ^оп апб ехргеззюп оГ 1Ее Еитап а1В-абгепег§1с гесер!ог. 1. Вю1. СЕет. 267:21936-21945.
8сЕ^тп ΌΑ, 1окпз1оп О1, Раде 8О, Моз1еу Мк \\'Пзоп КН, Аогтап ΝΓ, СатрЬе11 8, Ибоск МО, Еигпезз ЕМ, Раггу-8тИЕ Ό1, Ре1ег В, апб ВаПеу Ό8 (1995) С1оптд апб рЕагтасо1од1са1 сЕагас1е^абоп оГ Еитап а1рЕа-1 абгепегдю гесер!огз: зециепсе соггесбопз апб бпес! сотрапзоп \νίΐ1ι о1Еег зрес1ез Еото1одиез. 1РЕТ 272:134142.
ШетЬегд ΌΗ, Тпуеб1 Р, Тап СР, МИга 8, Регктз-Вагго^ Α, Вогко^зк1 Ό, 81габег СО, апб Ваупе М (1994) С1оптд, ехргеззюп апб сЕагас1етабоп оГ Еитап α абгепегдю гесер!огз α1Α, а1В, апб а1С. ВюсЕет. ВюрЕуз. Кез. Соттип. 201:1296-1304.
Ше1з КА, Ерз1ет К8, Низе ОМ, Иеуегка РА апб Оз1ег О (1993) ТЕе соз!з оГ ргоз!а!ес!оту Гог Ьетдп ргоз1абс Еурегр1аз1а. Ргоз1а1е 22: 325-334.
ШеппЬегд 1Е, Кооз Ν, 8о1а Е, 8сЕоп А, апб ЛаП'е К (1987) Изе оГ с1а1тз ба!а зуз!етз 1о еуа1иа!е ЕеаИЕ саге ои!сотез: тог!а1Иу апб георегабоп Го11о\\апд ргоз!а!ес!оту. 1АМА 257:933-936.
Уатаба 8, Тапака С, К1тига К, апб Ка^аЬе К (1994) А1рЕа 1-абгепосер1огз т Еитап ргоз!а!е: сЕагас1етабоп апб Ьтбтд сЕагас1епзИсз оГ а1рЕа 1-ап1адотз1з. ПГе 8ск 54:1845-1854.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I *1
    3 Т О-СУа^т\е о
    I где А представляет собой (СН2)п, где п равно 16;
    К1 представляет собой С1-6алкил, фенил, замещенный фенил, где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5 алкок сильной группы и галогена, фенилС1-5алкила, или замещенный фенилС1-5алкил, где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5алкоксильной группы и галогена;
    К2 представляет собой водород, С1-6алкил, С2-5алкенил, С2-5алкинил, фенилС1-5алкил или замещенный фенилС1-5алкил, где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5алкоксильной группы и галогена;
    Е представляет собой или
    -фс.
    где т равно 1-5;
    К3 представляет собой водород, С1-6алкил или кислород, где, если К3 представляет собой кислород, пунктирная линия представляет собой связь, а если К3 представляет собой С1-6алкил, то пунктирная линия отсутствует;
    К4 представляет собой кислород, водород, С1-5алкил, формил, карбоксильную группу, С1-5 алкилкарбонильную группу, С1-5алкоксикарбонильную группу, фенилС1-5алкоксильную группу, замещенную фенилС1-5алкоксильную группу, где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5алкоксильной группы и галогена, амидогруппы и замещенной амидогруппы, где заместители азота независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из водорода, С1-5алкила, С1-5алкоксильной группы и гидроксильной группы, где, если К4 представляет собой кислород, пунктирная линия представляет собой связь, а если К4 является любым другим заместителем, то пунктирная линия отсутствует;
    К5 представляет собой водород, С1-5алкил, или, взятый вместе с Кз, образует циклогексановый, циклопентановый или циклопропановый цикл;
    Кб представляет собой водород, С1-5алкил, или, взятый вместе с К5, образует циклогексановый, циклопентановый или циклопропановый цикл; и их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой С1-6алкил, п равно 2-4, а К2 представляет собой водород, С1-6алкил, С2-6алкенил.
  3. 3. Соединения по п.2, где Е представляет собой
  4. 4. Соединения по п.2, где К3 представляет собой кислород, а К4 представляет собой водород, С1_5алкоксикарбонил или кислород.
  5. 5. Соединения по п.4, где К4 представляет собой водород, а
    Е представляет собой
  6. 6. Соединения по п.5, где т равно 2-5.
  7. 7. Соединение и его фармацевтически при- емлемые соли, выбранное из группы, состоящей из Ы-[этил-2-(2-изопропилоксифенил)пиперазин-4-ил)]- [ 1 '-(2-оксипиперидинил)] ацетамида, Ы-[этил-2-(2-изопропилоксифенил)пиперазин-4ил)]-Х-метил- [ 1 '-(2-оксипиперидинил)] ацетамида и Х-[пропил-3-(2-изопропилоксифенил) пиперазин-4-ил)]- [1 '-(2-оксипиперидинил)] ацетамида.
  8. 8. Соединение Х-[этил-2-(2-изопропи- локсифенил)пиперазин-4-ил)] - [ 1 '-(2-оксипиперидинил)]ацетамид и его фармацевтически приемлемые соли.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.6 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.8 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  12. 12. Способ лечения заболевания, опосредованного а-1а адренергическим рецептором, включающий введение пациенту эффективной дозы соединения по п.1.
  13. 13. Способ лечения заболевания, опосредованного а-1а адренергическим рецептором, включающий введение пациенту эффективной дозы композиции по п.6.
  14. 14. Способ лечения заболевания, опосредованного а-1а адренергическим рецептором, включающий введение пациенту эффективной дозы композиции по п.8.
  15. 15. Способ по п.13, где соединение вводят перорально, а эффективная доза составляет 0,01-100 мг/кг в день.
  16. 16. Способ по п.15, где доза составляет 0,05-1,0 мг/кг в день.
  17. 17. Способ лечения доброкачественной гиперплазии простаты, включающий введение эффективной дозы соединения по п.1.
  18. 18. Соединение формулы II \
    АсА
    II где А представляет собой (СН2)П, где η равно 16;
    К1 представляет собой разветвленный С2-6 алкил, фенил, замещенный фенил, где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5алкоксильной группы и галогена, фенилС1-5алкила, или замещенный фенилС1-5алкил, где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5алкоксильной группы и галогена;
    К7 представляет собой водород, тбутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
  19. 19. Соединение по п.18, где η равно 2-4, а К1 представляет собой разветвленный С2-6алкил.
  20. 20. Соединение по п.18, где К7 представляет собой водород или т-бутоксикарбонил.
  21. 21. Соединение, выбранное из группы, со- стоящей из 1 -(2-аминоэтил)-4-(2-2-изопропилоксифенил)пиперазина, 1 -(3-аминопропил)-4-(22-изопропилоксифенил)пиперазина и 1-(4аминобутил)-4-(2-2-изопропилоксифенил)пиперазина.
  22. 22. Соединение 1-(аминоэтил)-4-(2-2-изопропилоксифенил)пиперазин.
  23. 23. Соединение формулы III
    ΥΥ'Ύ 1 о Цсн2)т
    III где т равно 1, 3, 4 или 5.
  24. 24. Соединение по п.23, где т равно 3-5.
  25. 25. Соединение 1 -т-бутоксикарбонилметил2-пиперидон.
EA199900928A 1997-05-12 1998-05-08 Арилзамещенные пиперазины для лечения доброкачественной гиперплазии простаты EA001904B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4623697P 1997-05-12 1997-05-12
PCT/US1998/009023 WO1998051298A1 (en) 1997-05-12 1998-05-08 Arylsubstituted piperazines useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900928A1 EA199900928A1 (ru) 2000-08-28
EA001904B1 true EA001904B1 (ru) 2001-10-22

Family

ID=21942353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900928A EA001904B1 (ru) 1997-05-12 1998-05-08 Арилзамещенные пиперазины для лечения доброкачественной гиперплазии простаты

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6071915A (ru)
EP (1) EP0984777B1 (ru)
JP (1) JP4189867B2 (ru)
KR (1) KR100440755B1 (ru)
CN (3) CN1515556A (ru)
AP (1) AP1349A (ru)
AR (1) AR012686A1 (ru)
AT (1) ATE250033T1 (ru)
AU (1) AU7366998A (ru)
BR (1) BR9809804A (ru)
CA (1) CA2289987C (ru)
CZ (1) CZ298217B6 (ru)
DE (1) DE69818255T2 (ru)
DK (1) DK0984777T3 (ru)
EA (1) EA001904B1 (ru)
ES (1) ES2206928T3 (ru)
HK (1) HK1024630A1 (ru)
HU (1) HUP0100048A3 (ru)
IL (1) IL132836A0 (ru)
MY (2) MY122095A (ru)
NO (1) NO314144B1 (ru)
NZ (1) NZ500992A (ru)
PL (1) PL192596B1 (ru)
PT (1) PT984777E (ru)
TR (1) TR199902971T2 (ru)
TW (1) TW512146B (ru)
WO (1) WO1998051298A1 (ru)
ZA (1) ZA983968B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2768055A1 (fr) * 1997-09-11 1999-03-12 Synthelabo Utilisation de derives de sulfonanilide pour obtenir un medicament destine au traitement de l'ejaculation retrograde ou de l'aspermie
EP1346983A3 (en) * 1998-02-20 2003-12-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phthalimido arylpiperazines as alpha 1A receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
ZA991319B (en) 1998-02-20 2000-11-20 Ortho Mcneil Pharm Inc Novel phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia.
TW536538B (en) 1998-02-20 2003-06-11 Ortho Mcneil Pharm Inc Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
AU2001290743A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Solid salt forms of n-(2-(4-(2-(1-methylethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-2-oxo-1-piperidineacetamide
OA12537A (en) * 2000-11-30 2006-06-05 Ranbaxy Lab Ltd 1,4-Disubstituted piperazine derivatives useful asuro-selective alpha 1-adrenoceptor blockers.
WO2005118537A2 (en) * 2004-05-31 2005-12-15 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists
WO2006092710A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Ranbaxy Laboratories Limited Metabolites of 2-{3-[4-(2-isopropoxyphenyl) piperazin-1-yl]-propyl}-3a,4,7,7a-tetrahydro-1h-isoindole-1,3-(2h)-dione
WO2007029156A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Isoindoledione derivatives as adrenergic receptor antagonists
CN102391169B (zh) * 2011-10-17 2015-10-28 上海化学试剂研究所 N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制备方法
CN103387531A (zh) * 2012-05-10 2013-11-13 广州医学院 酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法和在抗良性前列腺增生中的应用
CN103980195A (zh) * 2014-04-28 2014-08-13 广州医科大学 酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性前列腺增生症药物中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069336A (en) * 1976-02-25 1978-01-17 Chemisches Laboratorium Fritz-Walter Lange Gmbh & Co Kg (2-oxo-pyrrolidines)-acetic hydrazides
JPS5955878A (ja) 1982-09-24 1984-03-31 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
WO1984004302A1 (en) * 1983-04-27 1984-11-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituted picolinic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them
JPS62135464A (ja) * 1985-12-10 1987-06-18 Nippon Kayaku Co Ltd フエニルピペラジン誘導体
GB8703749D0 (en) 1987-02-18 1987-03-25 Sandoz Ltd Piperazinecarboxylic acid
US5254552A (en) * 1988-05-24 1993-10-19 American Home Products Corporation Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
HRP930210A2 (en) * 1992-02-25 1995-06-30 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them
FR2692894B1 (fr) * 1992-06-24 1994-10-14 Irceba Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
US5403847A (en) * 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
US5688795A (en) * 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
US5807856A (en) * 1995-11-15 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonist
EP0881235A1 (fr) * 1997-05-26 1998-12-02 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux ylures de phosphore, leur préparation et leurs utilisations notamment en tant que bases fortes faiblement nucléophiles
TW536538B (en) * 1998-02-20 2003-06-11 Ortho Mcneil Pharm Inc Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
ZA991315B (en) * 1998-02-20 2000-11-20 Ortho Mcneil Pharm Inc Novel substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia.
US6063785A (en) * 1999-02-17 2000-05-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia

Also Published As

Publication number Publication date
EP0984777A1 (en) 2000-03-15
ZA983968B (en) 1999-11-11
US6890921B1 (en) 2005-05-10
KR100440755B1 (ko) 2004-07-21
CN1269807C (zh) 2006-08-16
CZ298217B6 (cs) 2007-07-25
BR9809804A (pt) 2000-06-27
AP1349A (en) 2004-12-17
HK1024630A1 (en) 2000-10-20
NO995518D0 (no) 1999-11-11
JP4189867B2 (ja) 2008-12-03
KR20010012505A (ko) 2001-02-15
CN1515563A (zh) 2004-07-28
MY127385A (en) 2006-11-30
NO314144B1 (no) 2003-02-03
CA2289987A1 (en) 1998-11-19
PT984777E (pt) 2004-01-30
CN1264300A (zh) 2000-08-23
MY122095A (en) 2006-03-31
JP2002511065A (ja) 2002-04-09
HUP0100048A3 (en) 2002-12-28
TR199902971T2 (xx) 2001-03-21
ATE250033T1 (de) 2003-10-15
DE69818255D1 (de) 2003-10-23
US6593474B1 (en) 2003-07-15
EA199900928A1 (ru) 2000-08-28
AU7366998A (en) 1998-12-08
CA2289987C (en) 2006-03-14
DK0984777T3 (da) 2003-12-08
AP9901684A0 (en) 1999-12-31
CN1515556A (zh) 2004-07-28
US6071915A (en) 2000-06-06
PL192596B1 (pl) 2006-11-30
PL342518A1 (en) 2001-06-18
NO995518L (no) 2000-01-11
ES2206928T3 (es) 2004-05-16
AR012686A1 (es) 2000-11-08
CZ399799A3 (cs) 2000-04-12
WO1998051298A1 (en) 1998-11-19
US20030220493A1 (en) 2003-11-27
NZ500992A (en) 2003-02-28
EP0984777A4 (en) 2001-04-25
IL132836A0 (en) 2001-03-19
CN1149081C (zh) 2004-05-12
HUP0100048A2 (hu) 2001-07-30
DE69818255T2 (de) 2004-12-23
TW512146B (en) 2002-12-01
EP0984777B1 (en) 2003-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2277273C (en) Integrin antagonists
EA001904B1 (ru) Арилзамещенные пиперазины для лечения доброкачественной гиперплазии простаты
AU766398B2 (en) Novel substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6780994B2 (en) Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6063785A (en) Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6362338B1 (en) Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
EP1346983A2 (en) Phthalimido arylpiperazines as alpha 1A receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
AU2002300904B2 (en) Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
MXPA00008219A (en) Phtalimido arylpiperazines as alpha 1a receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
MXPA99010518A (en) Arylsubstituted piperazines useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU