CZ298217B6 - Arylsubstituovaný piperazin, meziprodukt pro jehoprípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents
Arylsubstituovaný piperazin, meziprodukt pro jehoprípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298217B6 CZ298217B6 CZ0399799A CZ399799A CZ298217B6 CZ 298217 B6 CZ298217 B6 CZ 298217B6 CZ 0399799 A CZ0399799 A CZ 0399799A CZ 399799 A CZ399799 A CZ 399799A CZ 298217 B6 CZ298217 B6 CZ 298217B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- piperazine
- substituted
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title claims abstract 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 N-methyl-2- (2-isopropyloxyphenyl) piperazin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 claims 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 64
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 7
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- LKYYGCNRZKZWLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopiperidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1=O LKYYGCNRZKZWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 3
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-UHFFFAOYSA-N (17-acetyl-6-chloro-10,13-dimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=O)(OC(=O)C)C1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N 0.000 description 1
- QJULELIONYLITF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazine Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 QJULELIONYLITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYBZSVLCAXABQM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-tert-butylphenyl)piperazine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 NYBZSVLCAXABQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 101001133899 Protobothrops flavoviridis Basic phospholipase A2 BP-II Proteins 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 206010038967 Retrograde ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CBr NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940061631 citric acid acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- QYJOOVQLTTVTJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(=O)N1 QYJOOVQLTTVTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008008 oral excipient Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCPSXTNKJGXPBO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-oxopiperidin-1-yl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCCCC1=O BCPSXTNKJGXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GKGFAEREWWZBKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-bromobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCBr GKGFAEREWWZBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Arylsubstituovaný piperazin obecného vzorce I, kde n je 1 az 6, R.sub.1.n. je C.sub.1-6.n.alkyl, poprípade substituovaný fenyl nebo poprípade substituovaný fenylC.sub.1-5.n.alkyl; R.sub.2.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.2-5.n.alkenyl, C.sub.2-5.n.alkinyl, poprípade substituovaný fenylC.sub.1-5.n.alkyl, nebo substituovaný fenylC.sub.1-5.n.alkyl; a E znamená dusíkatou heterocyklickou skupinu a jeho farmaceuticky prijatelné soli. Výse uvedenéslouceniny pro pouzití v úcinné dávce pro lécbu nemoci zprostredkované .alfa.-1.sub.a.n. adrenergickým receptorem, zejména pro lécbu benigní prostatické hyperplasie. Farmaceutický prostredek obsahující nekterou z techto sloucenin. Meziprodukt obecného vzorce II, kde n a R.sub.1.n. mají výse uvedenývýznam a R.sub.7.n. znamená terc-butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl.
Description
Arylsubstituovaný pipcra/iri, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález sc týká řady arylsubstiluovaných piperazinú. farmaceutických prostředků, které je obsahují a meziproduktů používaných k jejich přípravě. Sloučeniny podle vynálezu selektivně i nh i bují vazbu ka-lj adrcncrgickému receptorů, receptorů, který byl implikován v benigní prostatické 10 hyperplasii. Dále sloučeniny podle vynálezu snižují intrauretrální tlak v in vívo modelech. Jako takové jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě této nemoci.
Dosavadní stav techniky
Benigní prostatická hyperplasic (BPH). nezhoubné zvětšení prostaty, jc nej rozšířenější benigní nádor u mužů. Přibližně 50% všech mužů starších než 65 let má určitý stupeň BPH a třetina z nich má klinické symptomy; které jsou konzistentní s bráněním výtoku / močového měchýře (Hřeble a Ca i ne. 1986). V USA vyžadují benigní a maligní nemoci prostaty u mužů starších 2o 50 let více operativních zákroků než nemoci kteréhokoli jiného orgánu.
Existují dvě složky BPH, statická a dynamická složka. Statická složka je způsobena zvětšením prostatické žlázy; které může vést ke stlačení močové trubice a kobstrukci toku moče z močového měchýře. Dynamická složka je způsobena zvýšením tonusu hladkého svalu hrdla močového 25 měchýře a prostaty samotné (což interferuje s vyprázdněním močového měchýře) a je regulovaná alfa 1 adrenergickými receptory (al-AR). Medicinální léčby použitelné pro BPH se zaměřují na tyto složky do různých stupňů a terapeutické možnosti sc rozšiřují.
Možnosti chirurgické léčby sc zaměřují na statickou složku BPH a zahrnují transuretrální resckci prostaty (TURP), transuretrální incisi prostaty (TUIP), otevřenou prostatoktomii, balonovou ddataci, hypertemii, stendy a odstranění laserem. TURP je výhodná léčba pro pacienty s BPH a v USA bylo v roce 1990 provedeno přibližně 320 000 TURP a náklady zahrnovaly 2.2 miliardy dolarů (Weis a kol.. 1993). Účinná léčba pro většinu mužů neměla dlouhodobě uspokojivé výsledky (l.cpor a Rigaud. 1990). Komplikace zahrnují retrográdní ejakulaci (70 až 75 % pacien35 tů). impotenci (5 až 10%), postoperalivní infekci močového traktu (5 až 10 %) a určitý stupeň inkontincncc moči (2 až 4 %) (Mebust a kol.. 1989). Dále, u 15 až 20 % mužů bylo nutné provést po deseti letech nebo více novou operaci Wennberg a kol., 1987).
Nehledě na chirurgické zákroky; existují určité léčebné terapie, které se zaměřují na statickou 4o složku této situace, rinaslcrid (ProscarR. Měrek) je jedna / terapií, která je určena pro léčbu symptomatické BPH. foto léčivo jc kompetitivní inhibitor enzymu 5a-reduktázy, která způsobuje konverzi testosteronu na dihydrotestosteron v prostatické žláze (Groniley a kol., 1992). Má se za to, že dihydrotestosteron jc hlavní mitogen pro růst prostaty a činidlo, které inhibuje 5a-reduktázu a snižuje velikost prostaty a zlepšuje průtok moči prostatickou močovou trubicí. 45 Ačkoliv jc finasterid silným inhibitorem 5a-reduktá/y a způsobuje značné snížení koncentrace dihydrosteronu v séru a tkáni, jc pouze mírně účinným při léčbě symptomatické BPII (Ocstcriing. 1995). Účinky finasteridu se stanou zřejmými během 6 až 12 měsíců a pro mnoho mužů je klinické zlepšení minimální (Barry; 1997).
so Dynamická složka BPH jc řešena použitím činidla blokujícího adrenergický reccptor (al-AR blokátor), který působí snížením tonusu hladkého svalu v samotné prostalové žláze. Byla zkoumána řada blokátorů al AR (terazosin, prazosin a doxazosin) pro léčbu symptomatické obstrukce vývodu z močového měchýře v důsledku BPH. Nejvíce byl zkoumán terazosin (Hytrin, Abbolt). Ačkoliv blokátory al-AR jsou velmi dobře tolerovány, v 10 až 15 % případů působí lz zvazi / Bó nepříznivě (I.epor. 1995). Nežádoucí účinky na všechny členy této skupiny jsou podobné, posturální hypotenze je nej rozšířenější poznaný postranní účinek (Lepor a kol.. 1992). V porovnání s inhibitore 5a-reduktázy mají činidla blokující al-R mnohem rychlejší počátek působení (Steers, Í995). Nicméně jejich terapeuticky účinek, měřený zlepšením symptomu a maximem močové průtokové ry chlosti je mírný (Oesterling. 1995).
Použití antagonistů otl-AR v léčbě BPH je závislé na schopnosti snížit tonus prostatickcho hladkého svalu, vedoucí ke zmírnění obstruktivních symptomů. Adrenergické receptory jsou nalezeny v celém tčle a hrají dominantní úlohu v regulaci krevního tlaku, nazálním překrvení, funkci prostaty a ostatních procesech (Harrison a kol.. 1991). Nicméně, existuje řada klonovaných subtypů receptoru al-AR: altl-AR, alb AR a α1ιΓ AR (Bruno a kol.. 1991; Foffay a kok. 1994; llirasawa a kol., 1993; Ramarao a kol., 1992: Schwinn a kol, 1995; Weinberg a kol.: 1994). Řada výzkumných laboratoří charakterizovala al-AR v lidské prostatě funkčně, radioligandovou vazbou a molekulárními biologickými technikami (Forray a kol.. 1995: Yamada a kol.. 1949). Tyto studie poskytují důkaz na podporu předpokladu, že subtyp <x 1 rl—AR představuje většinu al-AR v lidském prostatickém hladkém svalu a zprostředkuje kontrakci v těchto tkáních. Tyto nálezy doporučují, že vývoj subtypu selektivního k antagonistů al:1 AR může vést k terapeuticky účinnému činidlu s vetší selektivitou pro léčbu BPH.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je arylsubstituovaný piperazin obecného vzorce I
Ri
kde π je 1 až 6,
R[ znamená Cý (talkyl. lěnyk substituovaný feny I kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin, kterými jsou C, salkyI, C, salkoxy a halogen.
fcnylC] >alkyl nebo substituovaný fcnylC] 5alkyl.
kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin, kterými jsou Cj ^alkyl. C; salkoxy a halogen;
R? znamená vodík, C| ňalkyL C? salkcnyl, C; salkinyl. fenylCi 5alkyl, nebo substituovaný fenyl C] salky 1 kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z. jedné nebo více skupin, kterými jsouC[ salkyl, C, 5alkoxy a halogen;
znamená skupinu vzorce
nebo kde ni je 1 až 5:
R, jc vodík. C] Milky] nebo kyslík, přičemž když R; je kyslík, čárkovaná vazba znamená vazbu a je-li R; Ci ()alkyl. čárkovaná čára není přítomná:
R.} znamená kyslík, vodík, C| «alkyl. formyl. karboxy. Cf «alkylkarbonyl. C| «alkoxykarbonyl fcnylCj «alkoxy. substituovaný fenylCi «alkoxy kde lenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin, kterými jsou C| ?alkyI. Cý «alkoxy a halogen, am i do a substituovaný amido kde dusíkaté substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin, kterými jsou vodík, C, .alkyl, Cý «alkoxy a hydroxy.
přičemž pokud R4 znamená kyslík, pak čárkovaná čára znamená vazbu a jestliže R4je jiný substituent. není čárkovaná čára přítomná;
Rs znamená vodík. C| «alkyl, nebo společně s R« tvoří cyklohexanový. cyklopentaiiový nebo cyklopropanovy kruh;
Rf, znamená vodík. C| «alkyl nebo společně s R« tvoří cyklohexanový, cyklopentaiiový nebo cyklopropanovy kruh:
a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučenin} obecného vzorce I jsou užitečné jako činidla modulující α-1adrenergický receptor (al.-AR). Selektivně se vážou k tomuto receptorů a modulují jeho aktivitu. Jsou selektivní vzhledem ke tkáni prostaty ve srovnání s tkání aorty a jako takové jsou užitečné pro léčení ala AR reccptorem modulovaných chorob, které zahrnují, nikoliv však výhradně. BPH.
Dále jsou předmětem vynálezu také farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I a sloučeniny obecného vzorce I pro použití pro léčbu nemoci zprostředkované α-1;ι adrenergický m reccptorem.
Kromě sloučenin obecného vzorce 1 zahrnuje vynález také interní cd i árii í sloučeniny obecného vzorce II
Ri
V Z ZVHZ1/ 86 kde n je 1 až 6.
Ri znamená rozvětveny C: «alkyl fenyl.
substituovaný feny 1 kde feny love substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin obsahující C| 5alkyl C’i ^alkoxy a halogen, fenylCj >alky 1 nebo substituovaný fenylC, ?alkyl kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin obsahující ío C| salkvl. C( ?alkoxy a halogen;
R- znamená terc-butoxykarbonylskupinu nebo benzyloxykarbonyIskupinu.
Tyto meziprodukty jsou užitečné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Jako další meziprodukty vhodné pro přípravu sloučenin obec ucho vzorce I je možno uvést sloučeniny obecného vzorce 111
kde
2o m znamená 1 až 5.
Výrazy používané v popisu vynálezu jsou obecně používané a odborníkům známé. „HBS znamená Hankův vyrovnávací solný roztok. „Nezávisle znamená, žc pokud je přítomen více než jeden substituční mohou být substituenty různé. Výraz ..alkyl” znamená přímé, cyklické a roz25 větvené alkylové skupiny a „alkoxy“ znamená O—alkyl kde alkyl je definovaný shora. „LDA“ znamená Iithiumdiizopropylamid. a „BOP znamená benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát. „BOC“ znamená terc-butoxykarbonyl ..PyBroP znamená brom-trispyrrolidinofosfonium hexafluorfosfát, „CZB” znamená benzyloxykarbonyl a „Ts“ znamená toluensulfonyl „DCC“ znamená 1,3—dicyklohexyIkarbodiiinid, „DMAP“ znamená 4-N,Nso dimethylaminopyridin, „1'1X1“ znamená hydrochlorid 1 (3 diniethylaniinopropyl)—3 ethylkarbodiimidu a „1IOBT znamená 1-hydroxybenzotriazolhydrát. Symbol „Ph“ znamená fenyl a „PIU znamená ftalimido. Výraz „účinná dávka“ se týká množství sloučeniny obecného vzorce 1, které se váže k a-l;l adrenergickému receptorů a/nebo anlagonizuje jeho účinek. Dále výraz „účinná dávka znamená množství sloučeniny obecného vzorce 1, které snižuje symptomy 35 nemocí spojené s adrencrgickým receptorem a-1a.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle následujících schémat, kde některá schémata ilustrují více než jedno provedení vynálezu. V těchto případech je výběr schématu věcí úvahy syntetického chemika.
Sloučeniny obecného vzorce l kde R| jc fenyl. R> je vodík. R, je kyslík, Λ je (CIT); a m je 4, se mohou připravit jak je ilustrováno ve schématu 1. V tomto schématu se molekuly obecného vzorce I připraví konvergentní syntézou, kde poloviny molekuly jsou shromážděny a nakonec jsou spolu kopulovány.
Výchozí materiál pro jednu polovinu je mono N-substituovaný piperazin typu la. Zpracování la s mírnou bází jako je K-CCl a alkylačním činidlem, jako je akrylonitril v inertním rozpouštědle jako je MeOl I při teplotě místnosti po dobu 2 až 24 hodin poskytuje nitril lb. Tento meziprodukt
-4CZ 298217 B6 se může hydrogenovat za použití Ranyeova niklu jako katalyzátoru za vzniku propylaminového meziproduktu lc. Druhá polovina molekuly je sestavena za použití sloučenin typu lc jako výchozího materiálu. Epsilon-kaprolaktam se zpracuje silnou bází jako je Nal I v inertním rozpouštědle při 0 ~C po dobu okolo 30 minut. Vznikly anion se zpracuje alky lačním činidlem jako je terč.
buty lbromacetá v inertním rozpouštědle jako je akry lonitril při teplotě místnosti po dobu 2 hodin až dvou dnů a získá se ester lc. Hydrolýza le s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová při teplotě místnosti v průběhu 2 až 16 hodin poskytuje kyselinu If. Zpracování aminu lc a kyseliny lf s peptidovým kopulačním činidlem jako jc BOP a vhodným aminem jako jc DMAP při teplotě místnosti po dobu 1 až 16 hodin poskytuje sloučeninu obecného vzorce I. 1g. BOP muže být io nahrazen jiným kopulačním činidlem. Taková činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, PyBroP, EDCL HOBt a pod. DMAP vhodně nahradí, nikoliv však s omezením N methylmorfolin, imidazol, DABCOapod.
Schéma 1 se může použít k přípravě sloučenin bez ohledu na Ig. K přípravě sloučenin, kde m je i? 1 až 5,1 akta my vhodné velikosti kruhu.jako je 2-azacyklooktanom nahradí epsilon-kaprolaktam vc schématu 1.
Schéma I
1d
K přípravě sloučenin, kde Rt má jiný význam než fenoxy. je la nahrazen známými fenylpiperazinovými deriváty jako je N-(2-terc.butylíenyl)pipcrazin. K přípravě sloučenin, kde A je
CL ZWZ17 B6 (CH-On a n jc I až 6. může byt akrylonitril nahrazen alkylačními činidly, jako je 4-chlorbutyronitril. Alternativně může být připraven meziprodukt 1c jinými cestami, jak je uvedeno vc schématu 2.
Piperazinový derivát la sc zpracuje mírnou bází a známé ftalimidové deriváty, jako N-(4-brombutyljftalimid poskytuji meziprodukt 2a. Zpracováním 2a s hydrazinem, jako jc N-methylliydrazin vc vhodném rozpouštědle jako je MeOH nebo EtOH při teplotě refluxu se získají meziprodukty typu Ic. Alternativně je piperazin la zpracován slabou bází a N BOC chráněný amin, jak jc N-tcrc.buloxykarbonyM-brombutylamin poskytuje odpovídající BOC chráněný amin, in U tohoto aminu může být odstraněna chránící skupina zpracováním s kyselinou, jako jc ΤΓΛ a získají se meziprodukty typu 1c.
Schéma 2
2a
OPh
K přípravě sloučenin, kde R> neznamená vodík se použije schématu 3, Zpracováním sloučenin I g silnou bází, jako je NaH. následované alky lačním činidlem, jako je benzoylbromid dává sloučeniny typu 3a během 1 až 5 hodin při teplotě okolo 0 až 35 °C'.
Schéma 3
Sloučeniny, kde R4 je kyslík. C| salkyl. formy I. karboxy. C] salkylkarbonyl. C| ^alkoxykarbonyl. fenylCi salkoxy, substituovaný fenyIC| <alkoxy, ainido a substituovaný amido se mohou připravit 25 podle schématu 4. Například k přípravě sloučenin, kde R; je elhoxykarbonyl. m jc 2 a 1U je karbonyl se zpracuje ethyl 2-pyrrolidon-5-karboxylát sc silnou bází jako je NaH v inertním rozpouštědle při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Vzniklý anion se zpracuje salkylačním činidlem, jako jc tcrc.butylbromacetát v inertním rozpouštědle jako je aceton itril při teplotě místnosti po dobu 2 hodin až 2 dny a získá sc ester 4a. Kyselou hydrolýzou 4a s kyselinou trifluoroclovou při jo teplotě místnosti v průběhu 2 až 16 hodin se získá kyselina 4b. Kopulováním kyseliny 4b v meziproduktovém aminu 1c s peptidovým kopulačním činidlem jako je PryBOP dává sloučeninu vzorce L 4c. Ethyl ester sloučeniny 4c se může zpracovat různými činidly za získání derivátů.
-6CZ 298217 B6 jako jsou amidy, karboxylové kyseliny, aldehydy atd.. kde reakční složky a reakční podmínky jsou ve znalostech odborníka.
Schéma 4
^CO2t’Bu
CO2Et
4c
Ačkoliv nárokované sloučeniny jsou užitečné jako modulátory al-AR, některé sloučeniny jsou výhodné nebo částečně výhodné. Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
Zvlášť výhodný „Rr je Ci salkyh
Zvlášť výhodný ..R Jc vodík. Ci >alkenyl a (J salkinyI.
Zvlášť výhodný „E“ jc
s Zvlášť výhodné „ni“ je 3.
Zvlášť výhodný R, je kyslík.
Zvlášť výhodný R,4 je vodík.
Zvlášť výhodný „A“ je (CH2)n. kde n je 2 až 4.
Zvlášť výhodné sloučeniny vzorce II zahrnují sloučeniny, kde Λ je 2 nebo 3. R, je C2 6alkyI a R ni je vodík.
Zvlášť výhodné sloučeniny vzorce III zahrnují sloučeniny, kde ni je 3.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít ve farmaceutických prostředcích pro léčbu pacientů s chorobami vztaženými k modulaci aktivity adrenergického receptorů al. Výhodná 15 cesta je orální podání. Avšak sloučeniny podle vy nálezu mohou být podávány i jinými způsoby, včetně, nikoliv však s omezením, intravenózní infuzí. Rozsah orální dávky jc od okolo 0.01 až 100 mg/kg denně. Výhodný rozsah orální dávky je od okolo 0,05 až 1.0 mg/kg denně. Rozsah infuzní dávky je od okolo 0,001 až 100 mg/kg/min inhibitoru s farmaceutickým nosičem během několika minut až několika dnů.
Farmaceutické prostředky sc mohou použít za použití konvenčních farmaceutických pomocných látek a mísících technik. Orální dávkové formy mohou být elixíry, sirupy, kapsle, tablety apod. V případě typického pevného nosiče sc použije jako inertní substance laktóza. škrob, glukóza, methy(celulóza, stearát horečnatý, hydrogen fosforečnan vápenatý, mannitol apod; typické kapal25 né orální excipicnty zahrnují ethanol, glycerol. vodu apod. Všechny pomocné látky se mohou smíchal pokud je to potřebné, s dezintegračními činidly, ředidly, granulačními činidly, mazadly, pojivý apod. za použití konvenčních technik známých odborníkům k přípravě dávkových forem. Paren terá lni dávkové formy se mohou použít za použití farmaceuticky přijatelných nosičů a ředidel, včetně, nikoliv však s omezením, vody a ostatních sterilních nosičů.
Typicky se sloučeniny obecného vzorce I izolují a používají jako volné báze, nicméně sloučeniny mohou být izolovány a používány jako jejich farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových solí zahrnují, nikoliv však s omezením bromidy, jodidy, chloridy, chloristanv, sírany, maicáty, fumaráty, maláty, tartaráty, citráty, benzoáty, mandelátv, methansulfonáty, hydrocthansulfonáty, 35 benzensulfonáty, oxaláty. palmoáty, 2-naftalensulfonáty. p-toluensulfonáty, cyklohexansulfamály a sacharináty.
Vynález je blíže ilustrován následujícím příklady, fy to příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
tz 2¥»217 B6
Příklady,provedení vynálezu
Příklad i
1—(2—Ftalimidocthvl)- 4 (2-izopropylcnofenyl)piperazin (sloučenina 1)
N-(2-Bioincthyljflaliniid (7,6 g, 30 mmol) a IGCCh (6.2 g, 45 mmol) se přidají k roztoku
N (1 (2-izopropoxyfcnvl)piperazinu (6,6 g, 30 mmol) v acetonitrilu (100 ml) a vzniklá směs se io zahřívá při zpětném toku 2 dny. Směs se koncentruje vc vakuu a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti FtOAc/hcxauy (30:70) jako eluentu a získá sc sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka: MS m/z 394 (Ml I ).
Příklad 2
l-(2-Aminoethyl)-4-“(2-2-izopropyloxyfenyl)piperazin (sloučenina 2)
Roztok sloučeniny 1 (7.5 g 19 mmol) v EtOH (70 ml) se míchá 10 minut při teplotě místnosti. 2o Přidá se methyIhydrazin (20 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 2.5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vzniklá pevná sraženina se odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu, která sc použije bez dalšího čištění: MS m/z 264 (MH ).
Příklad 3
O j^N^CO2t-Bu l-terc.Butoxykarbonylmethyl-2-piperidon (sloučenina 3)
95% hvdrid sodný (1.67 g, 66 mmol) se přidá při teplotě 0 °C k míchanému roztoku 6 valero3o laktamu (5,95 g, 60 mmol) v toluenu (100 ml) a vzniklá suspenze sc míchá 1 hodinu. Potom se přidá po kapkách tcrc.bulylbromacetát (8.86 ml. 60 mmol) a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 10 hodin. Přidá se nasycený vodný NH4Cl a vzniklá organická vrstva sc promyje postupně solankou a IEO. Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO() a koncentrací ve vakuu se získá sloučenina 3 jako olej.
-9CZ 298217 B6
Příklad 4
O jAl^CO2H l-Karboxymethyl-2-pipcridon (sloučenina 4)
Kyselina trifluoroctová (15 ml) se přidá k míchanému roztoku sloučenin) 2 (12.93 g. 61 mmol) v methyl ctích loridu (30 ml) pod dusíkem. Směs se míchá 4 hodiny a koncentruje sc vc vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka: MS m/z 158 (MH ).
to Příklad 5
N-1Ethy 1- 2 -(2-izopropyloxyfěnvl)pipcraziiM-y!)]-[ 1 '-(2 oxypiperidinyl)]acctamid (sloučenina 5) i? Roztok sloučeniny 2 (3.61 g, 23 mmol) v mcthylenchlorídu (10 ml) se přidá k roztoku sloučeniny 4 (5,0 g, 19 mmol) v methvlenchloridu (10 ml). Potom sc přidá PyBroP (10,72 g. 23 mmol), DMAP (3,85 g, 31 mmol) a N-methylmorfolin (2.53 ml, 23 mmol) a směs sc míchá při teplotě místnosti pod dusíkem 10 hodin. Vzniklá smě sc promyje jedním dílem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vodou. Spojená organická vrstva se suší (Na2S()4) a koncentruje se ve vakuu.
Zbytek se čistí MHLC na silikagelu za použití směsi EtOAc/McOH/triethylamin (90:5:5) Jako eluentu a získá sc sloučenina uvedená v názvu jako olej: MS m/z 403 (MIL). Zpracováním izolované sloučeniny ekvimolárním množstvím kyseliny citrónové a ethylacctátu dává c drátovou sůl sloučenina uvedené v názvu jako pevná látka.
Příklad 6
N [Ethyl—2—(2—izopropyloxyfcnyI)piperazin-^l-yI)] -N-mcthyl [ I(2-oxypiperidinyI)]aeetamid (sloučenina 6) ?>(|
Hydrid sodný (95% těch. 10,6 mg. 0,44 mmol) se přidá při 0 °C k míchanému roztoku sloučeniny 5 (140.5 mg, 0,35 mmol) v TI IP (5 ml) a vzniklá suspenze se míchá 30 minut. Po kapkách se přidá methyljodid (0.37 mmol) a směs sc míchá přes noc při teplotě místnosti. Zbytek sc koncentruje ve vakuu, rozpustí sc v ethy láce tátu a promyje se postupně vodným nasyceným roztokem jb chloridu amonného, solankou a vodou. Spojená organická vrstva se suší (Na-SOj) a koncentruje se vc vakuu a získá sc sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka: MS m/z 417 (MH ).
- 10(..7. Z9SZ17 BĎ
Biologické příklady
Biologická aktivita a selektivita sloučenin podle vynálezu byla demonstrována následujícími in vitro zkouškami. První zkouška testovala schopnost sloučenin obecného vzorce I vázat se 5 receptory vázané na membránu ala-AR. alb AR a uIí(-AR.
Příklad 14
Byly publikovány DNA sekvence tří klonovaných lidských subtypů ul-AR. Navíc, klonovaný cDNA byla cxprimována jak dočasně v buňkách COS, tak stabilně v různých savčích buněčných liniích (HeLa. LM (tk-). C'HO. fíbroblast rat-1) a bylo zjištěno, že si udržuje aktivitu radioligandovc vazby a schopnost kopulace na fosfoinositidovou hvdrolýzu. Použili jsme publikované informace o sekvenci DNA k návrhu primerů pro použití v amplifikaci RT-PCR každého subtypů 15 k získání klonované cDNA. Z komerčně dostupných zdroiíi se získal lidský A+ RNA a zahrnovaly vzorky híppocampu a vzorky prostaty, zdroje, které jsou citovány v literatuře. Pro prvotní průzkum sc použila radioligandová vazebná zkouška, která zahrnuje membránové preparáty z buněk exprimujících individuálně klonovaných receptor cDNA. Radioznačené ligandy s vazebnou aktivitou na všechny tři subtypy (neselektivní) jsou komerčně dostupné ([1251]—
2o IH’AT, [3H]-prazosin.
Každý subtyp receptoru α- 1 byl klonován z poly+ RNA standardní metodou RT PCR. Použily se následující zdroje polyA+ RNA pro klonování subtypů receptoru al: ala-AR, lidský hippocampus a prostata. <xl|, AB. lidský hippocampus, cdd-AR, lidský hippocampus. Výsledné cDNA 2? se klonovala na savčí expresní vektor pcDNA3 (Invitrogen Corp., San Diego CA). Každá CNA byla uspořádána pro verifikaci a ke stanovení možných mutací zavedených během amplifikace. Každá odchylka ve sekvenci od publikovaného konsensu pro každý receptorový subtyp byla korigována mutagenezí směrovanou na příslušné místo.
Tři subtypy cd-AR (a. b. d) byly transfektovány do buněk COS za použití standardního DEAEdextranovcho postupu s clilorochinovým šokem. V tomto pokusu byla každá miska (100 mm) s tkáňovou kulturou očkována 3.5 x 10(‘ buněk a transféktována s 10 (tg DNA. Přibližně 72 hodin po transfekci byly buňky sklizeny a připravily se membrány (OS. Transfektované buňky COS 7 25 desek (100 mm) byly seškrábány a suspendovány v 15 ml I E pufrn (50 mM Tris HCL 5mM 35 EDTA, pH 7.4). Suspenze byla narušena v homogenizéru. Potom byla odstředěna při 34 500 x g po dobu 20 minut při teplotě 4 °C\ Pelety se znovu suspendovaly v 5 ml TNE pufru (50 mM TrisI ICL 5 mM EDTA. 150 mM NaCI, pH 7.4). Vzniklý membránový aparát byl alikvolní a uchovával se při -70 °C, Proteinová koncentrace se stanovila následnou membránovou solubilizací s TritonemX-100.
4(1
Schopnost každé sloučeniny vázat se ke každému ze subtypů al-AR byla posouzena v receptorové vazebné zkoušce. [1251]- 11EAT a neselektivní bl-AR ligand se použijí jako radioznačený ligand. Každá jamka z 96-jamkové plotny obsahovala: 140 μΐ. TNE, 25 μΙ [1251J-IIEAT zředěný v TNE (50 000 cpm; finální koncentrace 50 pM), 10 μ| testované sloučeniny zředěné 45 v DMSO (finální koncentrace 1 ρΜ-Ι0μΜ). 25 ml COS buněčného membránového preparátu exprimujícího jeden ze tří subtypů cd-AR (0,05-0,2 mg membránového proteinu). Plotna sc inkubovala 1 hodinu při teplotě místnosti a reakční směs se filtrovala před filtrační desku Packard GF/C. Filtrační plotna se sušila 1 hodinu ve vakuové peci. Do každé jamky se přidala scintilační kapalina a filtrační plotna se hodnotila v scint i lačním čítači Packard Topcount. Data se analy/o5d váli za použití software GraphPad Prism. Tabulky A a B uvádějí seznam hodnot IC5() vyjádřených nanomolární koncentrací pro vybrané sloučeniny podle vynálezu ve všech reccptorových subtypech.
CL Z70Z1/ 86
Tabulka A
| Slouč. | A | R. | Ra | m | rt 13-AR | a1b-AR | <t1d-AR | |
| 5‘ | i-prop | CH; | H | H | 3 | 8.7 | 46120 | 372 |
| 6 | Lprop | CH; | CH, | H | 3 | 53 | 763900 | 650 |
| 7 | i-prop | CH; | CH;CHCH; | H | 3 | 103 | 172500 | 372 |
| 8 | i-prop | CH; | CH;(C)CH3 | H | 3 | 237 | 170200 | 358 |
| 9 | i-prop | CH; | CH2Ph | H | 3 | 88 | 4226 | 348 |
| 10 | i-prop | CH? | H | CO;C;Hs | 2 | 20 | 26310 | 260 |
| 11 | i-prop | CH; | H | H | 4 | 18 | 3536 | 505 |
| 12 | CHj | (CH;)2 | H | H | 3 | 98 | 109000 | 30530 |
indikuje citrátovou sul
Tabulka B
i-prop CH? H 3
1932 189
Příklad 15 io
Antagonistická účinnost vybraných sloučenin obecného vzorce l se demonstrovala následovně:
Vazba agonistu na al-AR způsobí aktivaci PLC přes Ci proteinový kopulačni mechanizmus (Minncman a Esbenshade, 1994). PLC kata lyžuje hydrolýzu fosfatidyl inositol 4.5- bifosfátu (PIP2), generací dvou druhotných matricových molekul, inositol 1,4,5—tr i fosfátu (IP3) a diacyl15 glycerolu (DAG) s konečným výsledkem mobilizace intracelulárních vápníkových zásob. Látky.
které projevovaly aktivitu v primární zkoušce, tím. že selektivně inhibovaly vazbu radioligandu k aLt-AR sc hodnotí na schopnost antagonizovat mobilizaci cytosolického vápníku v buněčných liniích stabilně cxprimujících jednotlivých rcceptorové subtypy.
Příprava stabilních buněčných linií exprimu jících každý receptorový subtyp: Alfa 1 adrcncrgickc receptorové subtypy (a, b. d) ve vektoru pcDNA3 sc transfektují do HEK (lidská embryonická
L /. ZV»Z1/ 156 ledvina) buněk za vzniku receptor exprimujících buněčných linií. Transfekec se provede za použití kationtového lipídovcho činidla DMR1E-C (GibcoBRL) smíchaného s 2-3 pg DNA a redukovaného sérového media 0PT1-MEM1 (GibcoBRL). Buňkv v 100 mm tkáňových kulturních plotnách se pokryjí komplexem iipid-DNA a i n ku bují se při 37 °C, 5% CO2 po dobu 5 až 6 hodin. Potom se přidá sérum obsahující růstové medium a buňky se inkubují dalších 48 hodin.
Potom sc každá plotna rozštěpí do selekčního média obsahujícího 250. 300 nebo 350 pg/ml antibiotika G418 (gcnelicin). Plotny se živí každé 4 dny vhodným selekčním médiem. Po přibližně 3 týdnech se kolonie seberou pro každý subtyp ze selekčních ploten obsahujících 300 pg/ml G418. Kolonie se expandují a zmrazí. Dvanáct buněčných linií každého subtypu sc sleduje na iíi vazbu alfa 1 adrcncrgického receptoru za použití cel o buněčné vazebné zkoušky. Pozitivní kultu ryse následně analyzují za použití vápníkové mobilizační zkoušky .
Buňky HEK 293 cxprimující lidský czla-AR sc zpracují trypsinem a promyjí se jednou s HBSS. Buněčné pelety se znovu suspendují v HBSS s 0.05% BSA na 1 až 5 x I06 buněk/ml. Polom se 15 k buněčné suspenzi přidá 5 mM roztok Fluo 3 (ve 2/3 obi DMSO a 1/3 nhj, nh.ironové kyseliny) za vznikli finální koncentrace Fluo-3 5pM. Potom se buňky inkubují mírným kolébáním ve tmě při teplotě místnosti po dobu I hodiny. Po inkubaci se buňky promyjí 3x HBSS a znovu se suspendují v HBSS s 1,25 mM CaCF na 0,7 x 10° buněk/ml. Buněčné alikvoty (100 μΙ) se pipetují do každé jamky 96-jamkové mikroplotny. Potom se zavede při teplotě místnosti vápnilo ková mobilizace s norepinefrinem (10 μΜ). Dvě minuty před zkouškou se přidají k buňkám antagonisty za využití pipetovacího zařízení pro 96-jamek. Poté se přidá agonist a íluorescentní signál sc sleduje po dobu 2 až 3 minut za použití FI.IPR (Molccular Devices, USA). Sloučenina 5 inhibujc mobilizaci cytosolického vápníku na IC50 při 99 μΜ.
Příklad 16
Antagonistická účinnost a selektivita sloučenin podle vynálezu pro prostatové tkáně ve srovnání s aortovými tkáněmi a rovněž jejich antagonisty se demonstruje následovně. Kontraklilni odezva 30 krysí prostat i cké tkáně a krysí aortové tkáně se zkoumá v přítomnosti a nepřítomnosti antagonistických sloučenin. Jako indikace selektivity antagonismu, účinky testované sloučeniny 11a vaskulární kontraktilitu hladké tkáně (alh/AR a alj AR) se porovnávají s účinky na prostatický hladký sval (al:-AR)· Proužky prostatické tkáně a kroužky aorty se získají ze samců krys Long Evans o hmotnosti 275 g a usmrcených červíka lni dislokací. Prostatické tkáně se umístí pod tenzi 35 1 g v 10 ml lázni obsahující fosfátový pufrový fyziologický roztok pH 7.4 při 32 °C a izometrická tenze se měří silovým převodníkem. Aortová tkáň sc umístí pod tenzi 2 g v 10 ml do lázně fosfátového fyziologického roztoku pH 7,4 při teplotě 37 °C. Měří se schopnost testované sloučeniny snižovat norefedrinem zavedenou kontraktilní odezvu na 50% (IC%). Sloučenina 5 inhibuje kontraktilní odezvu v aortové tkáni na IR^1( použitím 31,9 μΜ a v prostatové tkáni na IC’50 použitím 1,3 μΜ.
Příklad 17
Vybrané sloučeniny podle vynálezu se testují na svojí schopnost antagonizovat fenvlefrinem (PE) zavedené zvýšení intrauretrálního tlaku u psu. Selektivita těchto sloučenin se demonstruje porovnáním jejich účinku na ΙΈ indikované zvýšení středního arteriálního tlaku (MAP) u psa,
Samci malého stavěcího psa sc anestelizují a cévkují k měření intrauretrálního tlaku (1UP) 50 v prostatické močové trubici. Střední artcriální tlak (MAP) se měří za použití katétry umístěné ve femorální arterii. Psúm se na počátku podá šest i.v. bol usových dávek (1 až < 32 mg/kg) feny lei řinu (PE) ke stabilizaci kontrolní agonistovc křivky dávka agonistu-odezva. IUP a MEP se zaznamenají po každé následující dávce dokud se IUP nevrátí na základní hladinu. Psúm se potom podá i.v. bolusová dávka antagonistovc sloučeniny, následovaná i.v.PE stimulu vzestup- 13 ných dávek jak je uvedeno v kontrolní agonistovc křivce dávka agonistu-odezva. Zaznamená se
IUP a MAP měření následující každý PE stimul. Antagonistická sloučenina se zkoumá v dávkovém rozsahu 3 až 300 pg/kg v polovičních inkrementech. Interval mezi dávkami antagonistu je aiespon 45 minut a provedly se tři experimenty na dávku pro každou testovanou sloučeninu. Graf uvedeny dále zobrazuje střední procentuální redukcí v IUP a MAP pro sloučeninu 5 až 12.
Dávka (pg/kg) i.v.
Účinky sloučeniny 5 na IUP a MAP při 10 pg/kg PE u psů
JJ
O)
V
Q) &
Λ6
Dávka (pg/kg) i.v.
11)
Účinky sloučeniny 5 na IUP a MPA při 10 pg/kg PE u psů
IUP
MAP
Odkazy
Breslin D. I ields DW. Obou T-C\ Marion DN, Kane VI. Vaughan ΕΓ). and Eclsen D (1993) Medical management oí benign prostatic hyperplasia. a caninc model comparing the in vivo cíTícacy of alpha-l adrenergic antagonists in the prostatě. .1. Uril. 149: 395-399.
Bruno JE. Whitlaker J. Song J. and berelowitz M. (1991) Molccular cloning and sequencing of a cDNA eneoding a huinan cz IA adrenergic receptor. Bioehem. Biophvs. Rcs. Commun. 179: 1485 1490.
- 14CZ Z98Z17 Bb
Bylund DB, Eikenberg, DC, Hieble JP, Langer SZ, Lefkowitz RJ. Minneman KP, Molinoff PB,
Ruffolo RR, and Trendelenburg U (1994). IV. Intemational Union of Pharmacology nomenclature of adrenoceptors. Pharmacol. Rev. 46: 121-136.
;í 5 Carruthers SG (1994) Adverse effects of a 1-adrenergic blocking drugs. Drug Safety 11: 12-20. (
Faure C, Gouthier C, Langer SZ, and Graham D (1995) Quantification of al-adrenoceptor ’ subtypes in human tissues by competitive RT-PCR analysis. Biochem. Biophys. Res. Commn. 213:935-943.
10
Flavahan NA and VanHoutte PM (1986) α-Adrenoceptor classification in vescular smooth muscle. Trends Pharmacol. Sci. 7: 347-349.
Ford APDQ, Arredondo NF, Blue DR, Bonhaus DW, Jasper J Dava MS, Lesnick J. Pfister JR,
Shieh IA, Vimont RL, Williams RJ, McNeal JE, Stamey TA, and Clarke DE (1996) RS—17053 (N-[2-(2-Cyclopropylmethoxyphenoxy)ethyl]-5-chloro-a, a-dimethyl-lH-indole-3-ethanamíne hydrochloride), a selektive al A-adrenoceptor antagonist, displays low affinity for funkcitonal αΐ-adrenoceptors in human prostatě: Implications for adrenoceptor classification. Mol, Pharmacol. 49: 209-215.
Forray C, Bard JA, Wegzal JM, Chiu G, Shapiro E, Tang Ř, Lepor H, Hartin PR, Weinshank RL, Banchek TA, And Gluchowski C (1994) The αΐ-adrenergic receptor that medioates smooth muscle contraction in human prostatě has the pharmacological properties for the cloned human ale subtype. Mol Pharmacol. 45: 703-708.
Gormley G, Stones E, Bruskewitz RC et al., (1992) The effects of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. N. Engl. J. Med. 327: 1185-1191.
Hatano A Takahashi H. Tamaki M. Komeyama T. Koizumi T, and, Takeda M (1994) Pharma30 cologica evidence of distinct al-adrenoceptor subtypes mediating the contraction of humanprostatic urethrea and peripheral artery Br. J. Pharmacol. 113: 723-728.
Harrison JK, Pearson WR, and Lynch KR (1991) Molecular characterization of al- and αΐ-adrenoceptors. Trensd Pharmacol. Sci. 12: 62-67.
Hieble JP and Caine M (1986) Etiology of bening prostatic hyperplasia and apolroaches to -----------------_^phamnacological.management._Eed._Proc. 45: 2601-2603. ______.
Hirasawa A, Horie, K. Tanaka T. Takagaki_ K.jÝlurai M. Yano J. and Tsuj imoto G_( 1_993)
Cloning, functional expression and tissue distribution of human cDNA for the alc-adrenergic receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 195: 902-909.
Holek CM, Jonec CHM, and haeusler G (1983) Differential interactions of clonidine and methoxamine with postsynaptic α-adrenoceptors of rabbit main pulmonary artery. Cardiovasc.
Res. 5: 240-248.
Lepor H and Rigaud G (1990) The efficacy of transurethral resection of the prostatě in men with moderate symptoms of prostatism. J. Urol. 143: 533-537.
Lepor H, Auerbach S, Puras-Baez A et al, (1992) A randomized, placebocentrolled multi-center study of the efficacy and safety of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia.
J.Uro. 148: 1467-1474.
-15I /. Z5f»Z 1 / Βό
Lepor Η (1995) α-Blockade for benign prostat ic hyperplasia (BPH) J. Clin. Endocrinol. Metab.
80: 750-753.
Marshaii í. Buřt RP, Andersson PO. Chapple ČR. Greengrass PM, Johnson Gl. and Wilie MG 5 (1992) Human «1 adrenoceptor: functional characterisation in prostatě. Br. J. Pharmacol. 107 (Proč. Suppl. Dcc.): 327P.
Marshaii I. Buřt RP. and Chapple CR (1995) Noradrenaline contraction for human prostatě mediated by al A-(al A-(alc-)adrenoccplor sublype. Br. J. Phrmacol. 115: 781 786.
Id
Mcbust WK, Holtgrewe 1IL, Cockctt ATK. and Peters PC (1989) Transurethral prostatectomy: immediate and postopcrative complication: A cooperative study of 13 participation institutions cvaluating 3,885 patients .1. IJrol. 141: 243-247.
Minneman KP, Han C and Ábel PW (1988) Comparison of π 1-adrenergíc receptor subtypes distiguished by chloroethylclonidine and WB4101. Mol Pharmacol. 33: 509-514.
Minneman KP and Esbenshade TA (1994) al-Adrenergic receptor subtypes. Annu. Rcv. Pharmacol. Toxicol. 34: 117-133.
Morrow Al. and Creese I (1986) Characterization of al-adrcncrgic receptor subtypes in rat brain: A recvaluation of [31 []WB4101 and [3H]prazosin binding. Mol. Prhamacol. 29: 321-330.
Muramatsu I (1992) A phannacological perspcctivc of al adrenoceptors: subclassification and 25 functional aspects, in a-Adrenoecptors (Fujívvara M, Sugiinoto 1. and Kogurc K, eds.). Excerpta
Mecida Ltd.. Tokyo, 193 202.
Muramatsu 1, Oshita M, Ohrnuta T. Kigoshi S. Akino H. Gobora M. and Okada K (1994) Pharmacological characterization of α 1-adrenoceptor subtypes in the human prostatě: functional ?(i and binding studíes. Br. .1. IJrol. 74: 572 577.
Oesterling JE (1995) Benign prostatic hyperplasia. Mcdical and minimally invasive treatment options, N, Engk J. Med. 332: 99-109.
Pricc Dl. Letkowitz RJ, Carol MG. Berkowitz D. adn Schwint DA (1994) Localization of mRNA for three distince al-adrcnergic receptor subtypes in human tissues: implicalions for human α-adrencrgic physiology. Mol. Pharmacol. 45: 171-175.
Ramarao CS. Kincadc Denker JM, Perez DM, Gaivin RJ. Riek RP, adn Gaham RM (1992) ίο Genomic organization and expression of the human al B-adrenergic receptor. J. Bioll Chem., 267: 21936-21945.
Schwinn DA. Johnston Gl. Page SO. Mosley M.I, Wilson Klk Worman NP. Campbell S, Fidock MD, Furness I..M, Parry-Smith DJ, Peter B. and Bailey DS (1995) Cloning and pharmacological 45 characterization of human alpha-1 adrencrgic receptors: sequence correction and dircct comparison with other species homologues. JPET 272: 134 142.
Weinbcrg DH. Irivedi P. 4'an CP. Mitra S, Perkins Barrw A, Borkowski D. Strader CD, and
Bayne M (1994) Cloning, expression and characterization of human a adrencrgic receptor al A. 50 al B, and alC. Biochem. Biophvs, Res. Commun. 201: 1296 1304.
Weis KA, Epstein RS, Huse DM. Deverka PA and Oster G (1993) The costs for prostatectory for bening prostatic hyperplasia. Prostatě 22: 325-334.
- 16cz zvazi / Bt»
Wennberg JE, Ross N. Sóla U. Schori A. and Jaffc R (1987) Use of claims dala systcms to evaluate health care outcomes: mortality and reoperation following prostatectomy. JAMA
257: 933-936.
Yamada S, Tanaka C. Kimura R. and Kawabe K (1994) Alpha 1 adrenoccptors in human prostatě: charactcrization and binding characterislics of alnha 1-antagonists. Life Sci. 54: 1845-1854.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY
1. Arylsubstituovaný piperazin obecného vzorce 1 Ri \ 0 / ^2 d kde n je 1 až 6,Ri znamená C] (.alkyl, fenyl, substituovaný feny l kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo vicc skupin, kterými jsou C| .alky L Ci .alkoxy a halogen, fenylCi .alkyl nebo substituovaný fenvlC] .alkyI, kde feny lové substituenty jsou nezávisle vy brány z jedné nebo více skupin, který mi jsou C| .alkyI, C[ .alkoxy a halogen:R2 znamená vodík. C| (.alkyl, CS .alkenyl, C> .alkinvL fenvlC( .alkyl, nebo substituovaný fenvl C) .alkyl kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo \íce skupin, kterými jsou C| .alkyl, Cj .alkoxy a halogen;E znamená skupinu vzorce mR; je vodík. Cj 6alkyl nebo kyslík.přičemž když R« je kyslík, čárkovaná vazba znamená vazbu a je-li R: C j f;ilkyL čárkovaná čára není přítomná:R4 znamená kyslík, vodík, Cj «alkyΊ, formyl. karboxy. (j «alkyIkarbonyl. C| «alkoxykarbonyl fcnylCi «alkoxy, substituovaný fenylCi «alkoxy kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin, kterými jsou C| «alkyl. Cj «alkoxy a halogen, amido a substituovaný amido kde dusíkaté substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin, kterými jsou vodík, C| «alkyl. Cj «alkoxy a hydroxy, přičemž pokud R4 znamená kyslík, pak čárkovaná čára znamená vazbu a jestliže Rj je jiný substituční, není čárkovaná čára přítomná:R« znamená vodík. Cj «alkyl, nebo společně s R« tvoří cyklohexanový. cyklopen lanový nebo cyklopropanovy kruh:Ró znamená vodík, Cj «alkyl nebo společně s R« tvoří cyklohexanový, cvklopcntanový nebo cy klopropanovy kruh:a jeho farmaceuticky přijatelné soli. - 2. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku I. kde R| znamená Cj 6alkyl, n jc 2 až 4 a R2 je vodík. Cj ()alkyl nebo C2 ^alkcnyl.
- 3. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 2, kde E znamená skupinu vzorce
- 4. Arylsubstituovaný· piperazin podle nároku 2, kde R, jc kyslík a Rf je vodík, (j «alkoxykarbonyl nebo kyslík.
- 5. Ary lsubstituovaný piperazin podle nároku 4, kde R,( je vodík a E je skupina vzorce
- 6. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 5, kde m jc 2 až 5.
- 7. Arylsubstituovaný· piperazin podle nároku I vybraný ze skupiny sestávající zN [ethy 1-2-( 2-izopropyloxy fenyl)pipera/in-4-yl)] [ 1(2—oxy piperidinyI)]acetamidu.- 18 CZ 298217 B6N—fethy l—2—(2—izopropyloxyfenyl )piperazin-^4—y I)]—N—methyl - [ I(2—oxypiperidiny 1 )]acutamidu, aN -[ propy 1-3-í 2- i zopropy I oxy fe ny I )p i pcraz i π-4-y 1)]-[ Γ-( 2-oxy p i per i d i nyl)] ace t a m i d u nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 8. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 1. kterým je N-[ethyl-2-(2-i/.opropyloxyfenyl)piperazin- 4-ví]-[ 1'-(2-oxvpiperidinyl )]acetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.
- 9. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c i se tím, že zahrnuje a ryl substituovaný io piperazin obecného vzorce I podle nároku I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, žc /ahrnuje arylsubstituovaný piperazin podle nároku 6 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje aryIsubstituovaný piperazin podle nároku 8 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
- 12. Arylsubstituovany piperazin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky při20 jatelná sul pro použití v účinné dávce pro léčbu nemoci zprostředkované a la adrenergickým receptorem.
- 13. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul pro použití v účinné dávce pro léčbu nemoci zprostředkované a- ld adrenergickým receptorem.
- 14. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 8 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití v účinné dávce pro léčbu nemoci zprostředkované a-la adrenergickým receptorem.
- 15. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 13. kde orálně účinná dávka jc 0.01 až 100 mg/kg 3i) denně.
- 16. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 15, kde orálně účinná dávka jc 0.05 až 1 mg/kg denně.
- 17. Arylsubstituovaný piperazin obecného vzorce 1 podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití v účinné dávce pro léčbu benigní prostatické hyperplasie.
- 18.Arylsubstituovaný piperazin obecného vzorce 114(1 kde nznamená rozvětvený C2 ()alkyl, lenyl.substituovaný lenyl- 19gz. zvazi / «ο kde feny love substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin obsahující Ci .alky I. C, <alkoxy a halogen, feny IQ -alkyl nebo substituovaný fenylCj .alkyl kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin obsahující C] 5alkyk Q 5alkoxy a halogen:R- znamená terc-butoxy karbony Iskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu.
- 19. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 18, kde n je 2 až 4 a R, je rozvětveny Q_(,alkyl.
- 20. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 18, kde R je vodík nebo terc-buioxykarbonylskupina,
- 21. Ary Isubstituovaný pi perazi n pod Ic nároku 18. vy bra ný ze skupí ny sestá vaj íc í zI —(2 aminoethy 1)-4-(2 2-izopropyloxyfenyl)piperazinu, l-(3- aminopropyipUQ 2-izopropy loxyfeny l)piperazinu aI -(4 ani i nohu ty 1 )-4- (2 2 - i zopropy I oxy lě ny I )p i pe raz i n u.
- 22. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 18. kterým je I —(aminoethyI)—4—(2—2- izopropyloxyfenyl)piperazin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4623697P | 1997-05-12 | 1997-05-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ399799A3 CZ399799A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ298217B6 true CZ298217B6 (cs) | 2007-07-25 |
Family
ID=21942353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0399799A CZ298217B6 (cs) | 1997-05-12 | 1998-05-08 | Arylsubstituovaný piperazin, meziprodukt pro jehoprípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6071915A (cs) |
| EP (1) | EP0984777B1 (cs) |
| JP (1) | JP4189867B2 (cs) |
| KR (1) | KR100440755B1 (cs) |
| CN (3) | CN1149081C (cs) |
| AP (1) | AP1349A (cs) |
| AR (1) | AR012686A1 (cs) |
| AT (1) | ATE250033T1 (cs) |
| AU (1) | AU7366998A (cs) |
| BR (1) | BR9809804A (cs) |
| CA (1) | CA2289987C (cs) |
| CZ (1) | CZ298217B6 (cs) |
| DE (1) | DE69818255T2 (cs) |
| DK (1) | DK0984777T3 (cs) |
| EA (1) | EA001904B1 (cs) |
| ES (1) | ES2206928T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0100048A3 (cs) |
| IL (1) | IL132836A0 (cs) |
| MY (2) | MY127385A (cs) |
| NO (1) | NO314144B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ500992A (cs) |
| PL (1) | PL192596B1 (cs) |
| PT (1) | PT984777E (cs) |
| TR (1) | TR199902971T2 (cs) |
| TW (1) | TW512146B (cs) |
| WO (1) | WO1998051298A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA983968B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2768055A1 (fr) * | 1997-09-11 | 1999-03-12 | Synthelabo | Utilisation de derives de sulfonanilide pour obtenir un medicament destine au traitement de l'ejaculation retrograde ou de l'aspermie |
| TW536538B (en) | 1998-02-20 | 2003-06-11 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| EP1346983A3 (en) * | 1998-02-20 | 2003-12-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Phthalimido arylpiperazines as alpha 1A receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| ZA991319B (en) * | 1998-02-20 | 2000-11-20 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Novel phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia. |
| AU2001290743A1 (en) * | 2000-09-14 | 2002-03-26 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Solid salt forms of n-(2-(4-(2-(1-methylethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-2-oxo-1-piperidineacetamide |
| SK8052003A3 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-02 | Ranbaxy Lab Ltd | 1,4-Disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective alpha1-adrenoceptor blockers |
| WO2005118537A2 (en) * | 2004-05-31 | 2005-12-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Arylpiperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists |
| WO2006092710A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Metabolites of 2-{3-[4-(2-isopropoxyphenyl) piperazin-1-yl]-propyl}-3a,4,7,7a-tetrahydro-1h-isoindole-1,3-(2h)-dione |
| WO2007029156A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Isoindoledione derivatives as adrenergic receptor antagonists |
| CN102391169B (zh) * | 2011-10-17 | 2015-10-28 | 上海化学试剂研究所 | N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制备方法 |
| CN103387531A (zh) * | 2012-05-10 | 2013-11-13 | 广州医学院 | 酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法和在抗良性前列腺增生中的应用 |
| CN103980195A (zh) * | 2014-04-28 | 2014-08-13 | 广州医科大学 | 酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性前列腺增生症药物中的应用 |
| WO2025034510A1 (en) | 2023-08-04 | 2025-02-13 | University Of Rochester | Adrenergic antagonists for use in a method for treating cerebral edema or a brain injury |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4069336A (en) * | 1976-02-25 | 1978-01-17 | Chemisches Laboratorium Fritz-Walter Lange Gmbh & Co Kg | (2-oxo-pyrrolidines)-acetic hydrazides |
| WO1984004302A1 (en) * | 1983-04-27 | 1984-11-08 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituted picolinic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them |
| EP0711757A1 (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy -pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as alpha1-adrenoceptor antagonists |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5955878A (ja) | 1982-09-24 | 1984-03-31 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
| JPS62135464A (ja) * | 1985-12-10 | 1987-06-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | フエニルピペラジン誘導体 |
| GB8703749D0 (en) | 1987-02-18 | 1987-03-25 | Sandoz Ltd | Piperazinecarboxylic acid |
| US5254552A (en) * | 1988-05-24 | 1993-10-19 | American Home Products Corporation | Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity |
| HRP930210A2 (en) * | 1992-02-25 | 1995-06-30 | Recordati Chem Pharm | Heterobicyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them |
| FR2692894B1 (fr) * | 1992-06-24 | 1994-10-14 | Irceba | Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments. |
| US5403847A (en) * | 1992-11-13 | 1995-04-04 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia |
| IT1266582B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Recordati Chem Pharm | Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici |
| US5807856A (en) * | 1995-11-15 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1a adrenergic receptor antagonist |
| EP0881235A1 (fr) * | 1997-05-26 | 1998-12-02 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Nouveaux ylures de phosphore, leur préparation et leurs utilisations notamment en tant que bases fortes faiblement nucléophiles |
| ZA991315B (en) * | 1998-02-20 | 2000-11-20 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Novel substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia. |
| US6063785A (en) * | 1999-02-17 | 2000-05-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| TW536538B (en) * | 1998-02-20 | 2003-06-11 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
-
1998
- 1998-05-08 CZ CZ0399799A patent/CZ298217B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 TR TR1999/02971T patent/TR199902971T2/xx unknown
- 1998-05-08 US US09/074,789 patent/US6071915A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-08 CN CNB988049112A patent/CN1149081C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-08 AP APAP/P/1999/001684A patent/AP1349A/en active
- 1998-05-08 AT AT98920950T patent/ATE250033T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 CN CNB2003101029013A patent/CN1269807C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-08 CA CA002289987A patent/CA2289987C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-08 PL PL342518A patent/PL192596B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 NZ NZ500992A patent/NZ500992A/xx unknown
- 1998-05-08 BR BR9809804-7A patent/BR9809804A/pt active Search and Examination
- 1998-05-08 PT PT98920950T patent/PT984777E/pt unknown
- 1998-05-08 ES ES98920950T patent/ES2206928T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-08 HU HU0100048A patent/HUP0100048A3/hu unknown
- 1998-05-08 JP JP54927698A patent/JP4189867B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-08 CN CNA031070485A patent/CN1515556A/zh active Pending
- 1998-05-08 DK DK98920950T patent/DK0984777T3/da active
- 1998-05-08 IL IL13283698A patent/IL132836A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 EA EA199900928A patent/EA001904B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 WO PCT/US1998/009023 patent/WO1998051298A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-08 KR KR10-1999-7010460A patent/KR100440755B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-08 AU AU73669/98A patent/AU7366998A/en not_active Abandoned
- 1998-05-08 EP EP98920950A patent/EP0984777B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-08 DE DE69818255T patent/DE69818255T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-09 MY MYPI20041438A patent/MY127385A/en unknown
- 1998-05-09 MY MYPI98002108A patent/MY122095A/en unknown
- 1998-05-11 ZA ZA9803968A patent/ZA983968B/xx unknown
- 1998-05-11 AR ARP980102181A patent/AR012686A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-12 TW TW087107253A patent/TW512146B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-11 NO NO19995518A patent/NO314144B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-15 US US09/526,224 patent/US6890921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-12 US US09/591,814 patent/US6593474B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-02 US US10/452,255 patent/US20030220493A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4069336A (en) * | 1976-02-25 | 1978-01-17 | Chemisches Laboratorium Fritz-Walter Lange Gmbh & Co Kg | (2-oxo-pyrrolidines)-acetic hydrazides |
| WO1984004302A1 (en) * | 1983-04-27 | 1984-11-08 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituted picolinic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them |
| EP0711757A1 (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy -pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as alpha1-adrenoceptor antagonists |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298217B6 (cs) | Arylsubstituovaný piperazin, meziprodukt pro jehoprípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| ES2233769T3 (es) | Piperazinas tiofeno sustituidas utiles en el tratamiento de hiperplasia benigna de prostata. | |
| US6218396B1 (en) | Substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| US6780994B2 (en) | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| AU2002300904B2 (en) | Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| EP1273572B9 (en) | Thiophene substituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| MXPA99010518A (en) | Arylsubstituted piperazines useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia | |
| US6063785A (en) | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| HK1024630B (en) | Arylsubstituted piperazines useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia | |
| US6362338B1 (en) | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| AU2003204320B2 (en) | Heterocycles useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia and intermediates thereof | |
| HK1026701B (en) | Heterocycles useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia and intermediates thereof | |
| MXPA00008219A (en) | Phtalimido arylpiperazines as alpha 1a receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100508 |