PT88543B - Processo para a preparacao de compostos derivados de amidina - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se aos compostos derivados de amidina, ao processo para a sua preparação e às compo. sições farmacêuticas que os contêm. Os novos compostos são agentes bloqueadores dos receptores muscarinicos úteis para o tratamento de doenças gastrointestinais.
Verificou-se que a administração dos agentes bloqueadores dos receptores muscarinicos proporciona um número de efeitos farmacológicos tais como a diminuição da motilidade gastrointestinal, a inibição da secreção ácida, a secura da bo* ta, a midréase, a incontinência urinária, a diminuição da sudação e a taquicárdia. Além disso, os agentes antimuscarínicos com estruturas de amina terciária podem originar efeitos centrais de vido à sua penetração através da barreira hemato-encefálica. A falta de selectividade entre estas acções torna difícil a sua in . dicação terapêutica numa doença específica e isso conduz à modi «
ficação química desses agentes. Uma dessas modificações consiste em tornar quaternária a função de amina terciária para evitar a passagem para o cérebro. As drogas quaternárias não possuem acções centrais relevantes e adicionalmente apresentam um maior efeito selectivo no tracto gastrointestinal revelando uma menor incidência de efeitos laterais. Contudo, a sua maior desvantagem é a absorção fraca e incerta na administração oral, inadequada para fins terapêuticos. Os requerentes sintetizaram, e isso cons titui o objecto da presente invenção, uma nova classe de compostos derivados de amidina dotados com uma forte actividade antimuscarínica a qual apresenta ainda uma actividade elevada no tra: to gastrointestinal associada com uma falta de efeitos centrais e periféricos tais como a midríase, a taquicárdia e a secura da boca. Além disso, os novos derivados de amidina são potencialmen te úteis como agentes terapeuticamente activos no tratamento das doenças de motilidade gastrointestinal, tais como a situação espasmódica do intestino, a diarreia funcional, prisão de ventre, síndroma do cólon irritável, cardio-espasmo, piloro-espasmo, refluxo gastro-esofágico, doença da úlcera péptica, espasmos dos tractos urinário e biliar e incontinência urinária.
Os compostos objecto da presente invenção possuem a fórmula geral (l)
Λ- C - N-R
R (I) na qual,
R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo arilo, um grupo amina opcionalmente substituída por um ou dois grupos alquilo representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo aralquilo;
A representa um grupo alquilo substituído por dois ou três radicais, que podem ser idênticos ou diferentes escolhidos de entre os grupos arilo, cicloalquilo e carboxamida;
ou um anel heterocíclico de seis membros saturado contendo um átomo de azoto N substituído por GGIlg ®m que representa um grupo metilo substituído por dois ou três radicais, que podem ser idênticos ou diferentes escolhidos de entre os gru pos arilo, cicloalquilo e hidroxi;
XR3 ou -N em que RQ representa um átomo de hidrogénio e \ -* representa um grupo alquilo substituído por dois ou três radicais que podem ser idênticos ou diferentes escolhi dos de entre os grupos arilo, cicloalquilo e carboxamida, ou por um grupo hidroxi opcionalmente esterificado com ura ácido cicloalquilcarboxílico, ou R^ e R^, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de cinco a sete membros saturado, opcionalmente conten do um ou dois átomos de azoto ou um grupo endociclo-carboxamida opcionalmente compreendendo no seu interior os grupos -CHo-CHp- ou -CH-CII-, sendo © anel heterociclo substituído por um grupo alquilo substituído por sua vez por dois ou três radicais que podem ser idênticos ou diferentes, esco lhidos de entre os grupos alquilo C^ arilo, cicloalquilo ou hidroxi, ou por arilalquileno, ou por -OR^ em que representa -OCRg e Rg representa ura grupo metilo substituído por dois ou três radicais que podem sei” idênticos ou diferen tes escolhidos de entre um grupo alquilo C1 saturado ou in saturado, arilo, cicloalquilo, hidroxialquilo C^ hidroxi ou um anel heterocíclico de seis membros insaturado, com a condição de pelo menos um de entre R e A ser um grupo amina ou -N .
R,
Para a utilização farmacêutica os compostos (i) são empregues como tais ou sob a forma de tautomeros ou de sais de adição de ácido fisiologicamente compatíveis.
A designação sais de adição de ácido” compreen de os sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os ácidos fisiolo gicamente compatíveis utilizados na salificação compreendem por exemplo as ácidos maleico, cítrico, clorídrico, tartárico, bromídrico, fumárico, azático, sulfúrico, metanosulfónico ou iodídrico.
Embora a dupla ligação dos grupos do amidina esteja indicada na fórmula geral (l) numa posição particular, são também possíveis outras formas tautámeras. A presente invenção compreende por consequência essas formas tautómeras tanto em relação aos compostos como aos processos de preparação.
Alguns compostos com a fórmula (l), de acordo com a presente invenção, contêm um ou dois átomos de carbono assimétrico. Por esse motivo os compostos podem ocorrer como enantiómeros do tipo (+) e (-), como diastereómeros ou na forma de uma sua mistura. A presente invenção compreende assim tanto os isómeros individuais como a sua mistura.
Considera-se que quando está presente uma mistura de isómeros ópticos, podem separar-se de acordo com os métodos clássicos de resolução baseados nas suas propriedades físico-químicas diferentes, por ex. por cristalização fraccionada dos seus sais de adição de ácido com um ácido adequado opticamente activo ou por separação cromatográfica com uma mistura adequada de solventes.
Na presente invenção a designação alquilo inferior significa um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo preferivelmente de um a cinco átomos de carbono. A designação arilo significa preferivelmente um grupo fenilo. A designação cicloalquilo significa preferivelmente que o anel possui de três a sete átomos de carbono. A designação anel heterociclo de 6 membros saturado significa preferivelmente um anel de piperidina. Quando θ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclo de cinco a sete membros saturado que pode conter um ou dois átomos de azoto ou um grupo endociclo-carboxamida, pode representar pirrolidina, piperazina, homopiperazina, 2-oxopiperazina ou piperidina que podem opcionalmente conter no seu interior -CHg-CHg- ou
-ÇH-CH tal como desmetiltropano ou 6,7-epoxidesmetiltropano.
A designação ácido cicloalquilcarboxílico significa preferivelmente o ácido ciclohexanocarboxílico. A designação arilalquileno preferivelmente significa um grupo difenilmetileno. A designação hidroxi-alquilo preferivelmente significa o grupo hidroximetilo. A designação anel heterociclo de 6 membros insaturado significa preferivelmente a piridina.
Os compostos com a fórmula geral (l) de acordo com a presente invenção podem ser preparados por exemplo, pelos seguintes métodos conhecidos nas suas linhas gerais pelos especialistas do ramo:
a) Compostos com a fórmula geral (l) em que R representa um átomo de hideogónio e A representa -N7 3 na qual e Ri tem
n.
as significações anteriores podem ser obtidos fazendo-se reagir um composto com a fórmula (li)
A-H (li) na qual Á tem a significação anterior, com um sal de adição do composto com a fórmula (iii)
-C = NR,
HZ (iii) na qual tem as significações anteriores, Y representa um grupo substituível tal corao um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi inferior, fenoxi, diclorofosforilo, preferivelmente ura grupo etc. xi ou metoxi e HX representa um ácido mineral ou orgânico tal como o ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, azótico, tetrafluobórico, alquilsulfónico, arilsulfónico ou tiociânico, preferivelmente o ácido clorídrico. A reacção é adequadamente realizada num solvente polar tal como o metanol, etanol, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo ou numa mistura desses solventes. A temperatura reaccional é geraimente mantida entre 10° C e 70° C, preferivelmente à temperatura ambiente.
Os mesmos compostos podem também ser obtidos pela dessulfuração de uma tio-ureia com a fórmula geral (iv)
S
II
A - C - NH - (iv) na qual A e R^ têm as significações atrás definidas, com níquel de Raney ou num solvente adequado escolhido de entre o diclorometano, o clorofórmio, o metanol, o etanol, a água ou uma mistura desses solventes. A reacção e adequadamente realizada à temperatura entre 10° G e 70° G, preferivelmente à temperatura ambiente.
Os compostos derivados de tio-ureia com a fórmula geral (IV), utilizados como compostos iniciais no método anterior, podem ser preparados fazendo-se reagir um composto coei a fórmula (li) ou o seu sal de adição de ácido clorídrico com um isotiocianato com a fórmula geral (v)
- n - c a s (v) na qual R^ tem as significações anteriores, ou com tiocianato de amónio. A reacção é realizada em solventes tais como a água, o metanol, o etanol, o tetra-liidrofurano, a acetona, preferivel mente em tetra-hidrofurano ou em água, ou sem solventes à temperatura que varia entre 0° C a 200° C, preferivelmente à temperatura ambiente ou a 100° C, ou no ponto de fusão da mistura dos reagentes.
b) Os compostos com a fórmula geral (i), em que R representa
13. o um grupo alquilo e A representa -N -5 na qual R^ e têm as significações anteriores, podem ser preparados fazendo-se reagir um composto com a fórmula geral (li) com um composto com a fórmula (Vl)
Y-c - N - P_ (vi)
I 1
R na qual R, e Y têm as significações anteriores. Os compostos com a fórmula (li) e (vi) podem ser adequadamente utilizados tanto na forma de bases livres ou como sais de adição de ácido orgânico ou mineral com a fórmula HX atrás definida. A reacção é realizada adequadamente em solventes polares tais como o metanol, o etanol, o acetonitrilo, a acetona, o acetato d® etilo ou numa mistura desses solventes à temperatura entre 10° C e 70° C, preferivelmente à temperatura ambiente.
Quando também nos compostos com a fórmula geral (l) representa um átomo de hidrogénio, os compostos com a fórmula (II) são sujeitos à reacção com um derivado de ciano-aA quilo com a fórmula (Vil)
R - CN (Vil) na qual R a significação atrás definida, na presença de um ácido de Lewis tal como o cloreto de alumínio, o cloreto de sinco, o cloreto de ferro III, o cloreto de estanho IV, o cloreto de trifenilestanho, preferivelmente o cloreto de alumínio. A reacção é realizada opcionalmente num hidrocarbonoto halogenado de elevado ponto de ebulição e inerte tal como o clorobenseno, tetracloro-etano ou sem qualquer solvente e na forma de uma mas sa fundida. A temperatura reaccional varia de 50° θ a 200° C, preferivelmente à temperatura do ponto de ebulição do solvente escolhido.
c) Os compostos com a fórmula geral (l) em que R representa um grupo amina opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo ou por um grupo arilo e A representa -Kf em que R^ e R^ as significações atrás definidas e em particular quando R representa um grupo amina não substituído e representa um átomo de hidrogénio, podem ser obtidos por reacção de um composto com a fórmula (li) na forma do seu sal de adição com um ácido mineral ou orgânico com a fórmula HX como atrás definido, com uma cianamida 11a ausência de qualquer solvente e à temperatura que varia de 7θ° θ a ΐ6θ° G, preferivelmente a 10C° C, ou na presença de um solvente prótico tal como o metanol, etanol, água ou uma mistura desses solventes à temperatura entre 50° C e 100° C, preferivelmente à temperatura do ponto de ebulição do solvente. Esses compostos podem também ser preparados fazendo-se reagir um composto com a fórmula (li) com um com posto reactivo com a fórmula (VIIl)
NH
W-(VIII) \l!H2 na qual V representa um grupo substituível adequado, escolhido de entre os grupos 3,5-dimetilpirazol-l-il, tioalquilo preferivelmente tiometilo ou sulfonilo. Os compostos com a fórmula (VIIl), se necessário, podem ser sujeitos à reacção na for ma dos seus sais de adição de ácido mineral ou orgânico com a fórmula HX, como atrás definida. A reacção é realizada em solventes polares tais como o metanol, o etanol, o acetonitrilo, a acetona, a água ou uma mistura desses solventes à temperatura que varia de 20° C a 100° C, preferivelmente à temperatura de refluxo do solvente escolhido.
Outro modo de preparação prevê a redução do d_e rivada de nitroguanidina com a fórmula geral
A-C = N-N0„ (IX)
I
R na qual A e R têm as significações anteriores, com hidrogénio ou com um dador de hidrogénio tal como o ácido fórmico, o ácido acético, o formato de amónio, o ciclo-hexeno, o ciclo-hexadieno. preferivelmente o ácido fórmico na presença de um catalisador adequado, preferivelmente Pd/C ou Pd negro, na presença ou na ausência de um solvente adequado tal como o ácido fórmico, a água, o metanol, o etanol ou misturas desses solventes, preferi velmente no ácido fórmico. A mesma redução pode ser adequadamen te realizada com agentes de redução tais como o cloreto de tita nio III em solventes hidro-alcólicos ou o cloreto de estanho II em ácido fórmico diluído. A reacção é realizada à temperatura que varia de 10° C a 100° C, preferivelmente a 40° C. Os compos, tos com a fórmula (iX), utilizados como compostos iniciais no método anterior, podem ser preparados fazendo-se reagir um composto com a fórmula (ll) coai um composto intermediário reactivo com a fórmula geral (X) < :ίι·'· ' ·ΐ'··ϊ:!Ψϋ
V-σ - Ν-Ν0„
I 2 (2)
ΝΗ2 na qual ¥ tem as significações anteriores. A reacção é realizada em solventes tais como o metanol, o clorofórmio, o cloreto de metileno ou misturas desses solventes, preferivelmente numa mistura 1:1 de metanol e dicloreto de metileno, à temperatura que varia entre 10° C a 80° C, preferivelmente à temperatura am biente.
Quando em particular pelo menos um de entre P e é diferente do átomo de hidrogénio ou de um grupo amina não substituído, podem ser preparados fazendo-se reagir um composto com a fórmula geral (xi)
A· ,0 - N-.Ρχ ií (2ÍI)
HX
na qual A, R^, HX e V têm as significações anteriores com um d£ rivado de alquil-arnina primária ou secundária. A reacção é realizada num solvente polar tal como © metanol, o etanol, o aceto^ nitrilo, a acetona, a água ou uma mistura desses solventes à temperatura que varia de 0° C a 100° C, preferivelmente a 4θ° C 0s compostos com a fórmula (Xl), utilizados como compostos iniciais no método anterior, são adequadamente preparados fazendo-se reagir um derivado de tio-ureia oom a fórmula (iV) com um agente alquilante de enxofre escolhido de entre iodeto de metilo, iodeto de etilo ou sulfato dimetílico na presença. de um sol. vente escolhido de entre o metanol, o etanol, a acetona, o acetonitrilo, a água ou uma mistura desses solventes à temperatura de entre 20° C e 100° C, preferivelmente à temperatura de reflu xo do solvente escolhido.
d) Os compostos com a fórmula geral (l) em que A representa um grupo alquilo substituído por dois ©u três radicais, os quais podem ser idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os grupos arilo, cicloalquilo e carboxamida, ou representa um anel heterociclo de 6 membros saturado, contendo um átomo de azoto, N-substituído por GOPg em que Pp representa um grupo metilo
substituído por dois ou três radicais, que podem ser idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os grupos arilo, cicloalquilo ou hidroxi e R representa um grupo amina opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo ou ΡθΓ um grupo arilo, podem ser obtidos fazendo-se reagir um derivado ciano com a fórmula geral (XIl)
A-CN (XII) na qual A tem a significação atrás definida, com um sal de amónio substituído ou não substituído com a fórmu la geral (XIIl)
R-HX (XIII) na qual R e HX têm as significações anteriores, ou com uma tio-ureia não substituída ou substituída com a fórmula geral (XIV)
S
II
R-C-NH, (XIV)
A reacção é realizada simplesmente por mistura dos dois reggentes e aquecimento da massa acima do seu ponto de fusão à temperatura entre 50° C e 200° C, preferivelmente entre 100° C e 200° G.
Os mesmos compostos podem também ser preparados fazendo-se reagir um composto com a fórmula (XIl) com um composto com a fórmula (XV)
R-H (XV) na qual R tem as significações anteriores, na presença de um ácido de Lewis tal como o cloreto de alumínio, o cloreto de zin co, o cloreto de ferro III, o cloreto de estanho IV, o cloreto de trifenilestanho, preferivelmente o cloreto de alumínio. A reacção é opcionalmente realizada num hidrocarboneto halogenado de elevado ponto de ebulição e inerte tal como o diclorobenzeno o tetracloroetano ou sem qualquer solvente na forma de uma massa fundida. A temperatura reaccional varia de 50° θ a 200° θ, preferentemente à temperatura do ponto de ebulição do solvente escolhido.
Contudo para se obterem os mesmos compostos ó rentável a reacção de um derivado de imidato ou de imidoilo com =
a fórmula (XVl)
A-C = N-Rl . HX
I (XVI) y
na qual A, Y, R e HX têm as significações anteriores, com um composto com a fórmula (XV). A reacção é adequadamente realizada num solvente tal como o metanol, o etanol, o acetonitrilo, a acetona ou uma mistura desses solventes à temperatura que varia de entre 0° C a 80° C, preferivelmente à temperatura ambiente.
Os compostos com a fórmula geral (i) preparados de acordo com os métodos anteriores podem opcionalmente ser convertidos com ácidos inorgânicos ou orgânicos nos sais corres pondentes de adição de ácido fisiologicamente compatíveis, por exemplo, pelos métodos habituais tais como a reacção dos compos^ tos na forma de bases com uma solução do ácido correspondente num solvente adequado. Os ácidos particularmente preferidos com preendem por exemplo o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico ou o ácido metanossulfónico.
Um grupo de compostos preferido, de acordo com a presente invenção, pela sua melhor actividade como agentes bloqueadores dos receptores musearínicos, é o formado pelos compostos com a fórmula geral (i) em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo amina não subs tituído, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo 5 e A representa um radical escolhido de entre noratropina, norescopolamina, N-/-(2-hidroxi-2-ciclo-hexil-2-fenil)-etií/-piperazina, N-^~(2-hidroxi-2-ciclo-hexil-2-fenil)etil7-homopiperazina, N-/ (2-hidroxi~2,2-difenil)-eti37-piperazina, ô( -fenil-4-piperidinil-éster do ácido benzenoacético, e(-eiclo-hexil-4-piperidinil-éster do ácido benzenoacético, <^-hidroxi- 0( -f enil-4-piperidinil-éster do ácido benzenoacético ou qj( -metil-0( -fenil-4-piperidinil-éster do ácido benzenoacético.
Os compostos com a fórmula (i) de acordo com a presente invenção, como atrás referido, possuem propriedades farmacológicas interessantes devido à sua capacidade de antagonizar os efeitos muscarinicos fisiológicos nos animais de sangue tx
quente. Por consequência os novos compostos são comercialmente viáveis na prevenção e no tratamento de doenças da motilidade em que estão envolvidos os receptores muscarinicos, particularmente para as doenças espasmódicas do tracto gastrointestinal e no síndroma do cólon irritável.
Os ensaios seguintes revelam que os compostos de acordo com a invenção possuem nesse aspecto características favoráveis.
Farmacologia
Actividade antimuscarínica (Estudos de ligação in vitro)
A actividade antimuscarínica foi avaliada pe3 lo estudo do deslocamento de H-pirenzepina do homogeneizado de córtex cerebral de acordo com o método a seguir descrito.
Os dadores de córtex cerebral foram ratos machos CD-COOBBS de 220 a 250 g de peso. 0 método de homogeneização foi realizado num aparelho Potter-Evelhjem na presença de tampão de Na+/Mg++ HSPES; pH 7,4 (100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, mM HEPES), filtrando-se a suspensão através de duas camadas de gaze.
As curvas de ligação dos compostos em estudo foram derivadas indirectamente a partir de ensaios de competição eontra a H-pirenzepina 0,5 nM que designa os receptores muscarinicos do córtex cerebral. Foi incubado 1 ml do homogenei zado durante quarenta e cinco minutos a 30° C na presença de ura ligante marcador e de diferentes concentrações do ligante frio, condições sob as quais foi atingido o equilíbrio como determina do pelos ensaios de associação adequados. A incubação foi segui da da centrifugação (12 000 rpm durante três minutos) à tempera tura ambiente utilizando-se uma micro-centrífuga Eppendorf. A pastilha resultante foi lavada duas vezes com água salgada 1,5 ml, para remover a radioactividade livre e foi deixada a secar durante algumas horas. As extremidddes dos tubos contendo a pas tilha foram cortadas, foram adicionados 200 pl de tecido soluhilizante (Lumasolve, Lumac) e deixou-se em repouso durante uma noite. A radioactividade foi então avaliada após a adição de 4 ml de uma mistura líquida de cintilação (Dimilume/Tolueno lílO v:v, Packard).
Os ensaios foram realizados em triplicado ou quadruplicado e a ligação não específica foi definida como a radioactividade ligada ou contida na pastilha quando o meio de incubação continha sulfato de atropina 1 pM. A ligação não espie cifica em média foi inferior a 30$. Os valores de Κθ (constantes de dissociação) foram obtidos pela análise de regressão não linear com base num modelo de um local de ligação com um pacote de programa farmacocinético TOPFIT (G. HEINZEL. Pharmacokinetics during drug developments data analysis and evalnation tech niques” Eds. G. BOLZER e J.M. Van ROSSUM; p. 207, G. Pisher,
New York, 1982) após a correcção para a substituição de ocupação do radioligante de acordo com a equação: Kp β ΙΟ^θ/l + + *c/*kd, em que *C e χΚθ representam a constante de concentração e de dissociação do radioligante utilizado, respectivamente,
A Tabela I seguinte apresenta os resultados obtidos:
Tabela 1
Efeito antimuscarínico. Constantes de dissociação (líp) para a ligação de ^H-pirenzepina
| Composto | Κθ (nM) |
| 1 | 7 |
| 2 | 7,5 |
| 4 | 17 |
| 14 | 15 |
| 15 | 1,8 |
| 24 | 38 |
| 28 | 32 |
| 34 | 4,4 |
| 35 | 12 |
= 13 =
Tabela 1 (Continuação)
| Composto | Kp (nM) |
| 43 | 3,6 |
| 45 | 1,1 |
| 62 | 30 |
| 64 | 3,4 |
| 65 | 2 |
Actividade antiespasmódica
A actividade antiespasmódica dos compostos foi ensaiada no íleo de cobaia isolado, com betanecol como um espasmo génio de acordo com o método descrito pelo Corpo directivo de Edimburgo ( Pharmacological Experimente on Isolated Preparations’1 segunda edição, Churchill, Livingstone, Edimburgo, 197*0«
As cobaias (de 450 - 55 g, Dunkin Hartley) foram sacrificadas por deslocação cervical e foi rapidamente extraído um bocado de 2 cm do íleo terminal. 0 tecido foi colocado num banho orgânico de 10 ml contendo solução de Tyrode com a seguinte composição: (mM) NaCl 137 J KC1 2,68} CaCl2 1,82} NaHC03 5,9} MgClg 1} NaHgPO^ 0,42} glucose 5,6, A temperatura foi de 37° C e a tensão em repouso de 800 mg. As contracções foram induzidas pela adição acumulativa de betanecol (0,3-30 jaM), sendo cada concentração deixada em contacto até ter sido observada a resposta máxima. Os antagonistas foram adicionados ao banho sessenta minutos antes de se repetir a estimulação do agonista.
deslocamento da curva concentração-resposta de betanecol induzido por antagonistas, dose-razão (DR), foi cal cAlado por um programa de computador após verificar-se o paralelismo (Tallarida, R.S., e Murray, R.B. Manual of Pharmacologic
Calculations with Computer Programs” Springer Verlag, New York, 1981).
A constante de dissociação (Kg) foi estimada /“b7 pela análise de regressão linear pela fórmula: Κθ , em que [/ÈJ representa a concentração do antagonista em estudo.
Os resultados estão referidos na Tabela II se guinte:
Tabela II
Actividade antiespasmódica, Constantes de dissociação (Kg) para o betamecol que induziu contaacçSes no íleo de cobaia
| Composto | Kg (»M) |
| 1 | 1,8 |
| 2 | 6,5 |
| 4 | 18 |
| 14 | 17 |
| 15 | 1 |
| 24 | 13 |
| 28 | 8,5 |
| 34 | 1,5 |
| 35 | 2,7 |
| 43 | 1,5 |
| 45 | 0,5 |
| 62 | 20 |
| 64 | 1 |
| 65 | 1,5 |
= 15 =
Ν ϊ .4
De acordo ainda com uma característica da presente invenção, proporcionam-se composições farmacêuticas compre endendo como ingrediente activo pelo menos um composto com a fói mula (i), como atrás definido, ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente compatível em associação com um veículo farmacêutico ou excipiente·
Sara a administração farmacêutica os compostos com a fórmula geral (l) e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente compatíveis podem ser incorporados nas preparações farmacêuticas habituais tanto na forma sólida como líquida. As composições podem, por exemplo, ser apresentadas numa forma adequada para a administração oral, rectal ou parentêrica· As formas preferidas compreendem, por exemplo, as cápsulas, os comprimidos, os comprimidos revestidos, frascos-ampolas de liofilizados, supositórios e gotas orais.
ingrediente activo pode ser incorporado em excipientes ou veículos adequadamente utilizados nas composições farmacêuticas tais como, por exemplo, o talco, a goma arábica, a lactose, a gelatina, o estearato de magnésio, o amido de milho, veículos aquosos ou não aquosos, polivinilpirrolidóna, mani tol, glicáridos semi-sintáticos de ácidos gordos, sorbitol, propilenoglicol, ácido cítrico e citrato de sódio.
As composições são vantajosamente formuladas em unidades de administração, sendo cada unidade de administração adaptada para fornecer uma dose simples do ingrediente activo. Cada unidade de administração pode adequadamente conter de 5 mg a 500 mg e preferivelmente de 10 mg a 100 mg.
Os exemplos seguintes ilustram alguns dos novos compostos de acordo com a presen te invenção; esses exemplos não são considerados limitativos do âmbito da invenção.
Exemplo 1 l-Fenil-l-ciclophexil-3-amino-propanol
a) A solução de l-fenil-l-ciclo-hexil-3-cloro-propanol (32 g) e ftalimida de potássio (23,5 g) ©m DMF (lOO ml) foi aqueci16 =
da a 100° C durante três horas, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, evaporou-se à secura e dissolveu-se entre a água e éter dietilico. A camada orgânica foi em seguida evaporada à secura e a partir do resíduo em bruto, foi obtido após cristalização em éter di-isopropílico, o composto 1-fenil-l-ciclo-hexil-3-(N-ftaloil)-amino-propanol. 27,5 g, P.f. 102-104° C.
b) 0 composto 1-fenil-l-ciclo-hexil-3-(N-ftaloil)-amino-propanol (6,6 g) em etanol 95$ (6θ ml) foi sujeito a refluxo durante uma hora na presença de hidrato de hidrazina 85$ (2,25 g). A mistura reaccional foi evaporada até à securaj dissolveu-se em água e tornou-se básica com NaOH 10$. 0 produto oleoso que se separou foi extraído com éter dietí lico; a solução orgânica foi evaporada até à secura e o composto em epígrafe puro foi obtido após cristalização em éter di-isopropílico. 3,7 g, P.f. 84-87° C.
Exemplo 2
N-/ (2-hidroxi-2-ciclo-hexil-2-fenil)-etií7-piperazina
a) 0 cloreto de ciclo-hexilmagnésio (2,6 M em éter dietilico 100 ml) foi deitado lentamente gota a gota numa solução bem agitada de N-benzil-N’-fenacil-piperazina (35 g) em éter dietilico anidro (350 ml). Apos uma hora de agitação, foi adicionada cuidadosamente uma solução de NaCl em água (50 ml) à mistura reaccional e sob arrefecimento. Poi obtido um sólido cinzento que foi recolhido por filtração. 0 composto intermediário N-benzil-N*(2-hidroxi-2-ciclo-hexil-2-fenil)-etil7-piperazina foi obtido após purificação do resíduo em bruto pela técnica de cromatografia rápida (eluente: tolueno-acetato de etilo 7Os3O) em sílica gel. 15,9 g,
P.f. 253“254O C (dec.), na forma de sal de cloridrato.
b) A solução de di-cloridrato de N-benzil-N* (2-hidroxi-2- I -ciclo-hexil-2-fenil)-etil7-piperazina (5,9 g) em metanol (200 ml) e água (20 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão ambiente na presença de Pd/θ 10$ (0,8 g).
= 17 =
Quando foi tomada a quantidade teórica de hidrogénio, foi filtrada a mistura reaccional e evaporou-se até à secura. Re sultou uma cera sólida branca a partir da qual foi obtido o composto em epígrafe após a trituração em éter dietílico.
3,6 g. P.f. 243-246° C (dec).
Exemplo 3
Carboxilato de (2-amino-etil)-<X-ciclo-hexil-ciclo-hexilo
a) 0 cloreto de o( -ciclo-hexil-ciclo-hexil-carbonilo (3,2 g) em THF (20 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de N-CBZ-etanol-amina (2,8 g) e NEt^ (l,6 g) em THF (30 ml). A mistura reaccional foi agitada durante uma noite à temperatu ra ambiente e evaporou-se até à secura. 0 resíduo foi tomado em éter dietílico e lavou-se com HCl 5$, água, NaOH 5$ e água. A partir da camada orgânica e após a evaporação até à secura, foram obtidos $ g de carboxilato de 2-(N-CBZ-amino)-etil-e(-ciclo-hexil-ciclo-hexilo em bruto na forma de um óleo espesso.
b) 0 composto intermediário anterior (3 g) em etanol 95$ (30 ml) foi hidrogenado à temperatura ambiente e a pressão ambien te na presença de Pd/C 10$ e HCl 25$ em etanol (l,2 ml). Quando a quantidade teórica de Hg foi tomada, a mistura reac cional foi filtrada e evaporou-se para se obter 2,3 g do com posto em epígrafe na forma de um sal de cloridrato. P.f. 68-72° C (dec.).
Exemplo 4
2-(Piperidino-4-il)-l.l-difenil-etanol
a) A solução de acetato de etil-(N-benzil-piperidino-4-ilo) (3 g) em THF anidro foi deitada lentamente gota a gota a 10° C numa solução de cloreto de fenil-magnésio 2M em THF (64 ml). A mistura reaccional foi agitada cinco horas à temperatura ambiente e o composto em bruto 2-(N-benzil-piperidi no-4-il)-l,l-difenil-etanol foi extraído em acetato de etilo, Após evaporação do solvente e cristalização em éter dietílico foram obtidos 8,9 g do composto atrás referido. P.f.
C
119-121° c.
b) Esse composto intermediário (2,15 g) foi dissolvido em metanol (24 ml) e hidrogenado à temperatura ambiente e à pressão ambiente na presença de Pd/C 5$. Quando foi tomada a quantidade teórica de Hg, a mistura reaccional foi filtrada e evaporou-se atá à secura. A partir do resíduo, após a cristã lização em áter dietilico, foi obtido 1,3 g do composto em epígrafe na forma de um sólido branco. P.f. 2£7 - 281° C (dec.) (na forma de sal de cloridrato).
Exemplo 5
Cloridrato de ácido benzenoacético, -fenil-4-piperidinil-éster
a) A uma solução de cloreto do ácido benzenoacético, o(-fenil(30 g) em benzeno (60 ml) foi adicionado lentamente e com agitação l-benzil-4-hidroxipiperidina (24,8 g) dissolvida em benzeno (60 ml). A mistura reaccional foi sujeita a reflu xo lentamente durante mais três horas até que foi obtida uma solução clara. Apos arrefecimento o cloridrato de ácido benzenoacético, -fenil-, l-benzil-4-piperidinil-éster cristalizou-se e foi recolhido por filtração. 48 g. P.f. 200-201° C.
b) Uma solução de cloridrato de ácido benzenoacético, o(-fenil-, l-benzil-4-piperidinil-éster (48 g) em etanol foi hidrogenada à temperatura ambiente e à ptmssão atmosférica na presença de Pd/C 10$. 0 catalisador foi em seguida filtrado e o solvente foi removido sob vácuo. 0 óleo espesso residual foi triturado com éter dietilico para se obterem 36,7 g de cloridrato do composto em epígrafe. P.f. 159-160° C. A base livre foi obtida pelos métodos habituais e cristalizou-se em éter di-isopropílico, p.f. 82-84° C.
Exemplo 6 ácido benzenoacético -Ciclopentil- -hidroxi, 3-Pirrolidinil-éster
A solução de cloridrato de ácido benzenoacé tico, fl( -ciclopentil- Of -hidroxi-,-l-benzil-3-pirrolidinil-éster • (2,7 g) em etanol foi hidrogenada à temperatura ambiente e pres « 19 τ
são normal na presença de Pd/C 10$ para proporcionar 1,7 g do composto em epígrafe na forma de um óleo espesso. P.f. 68°-70°C após liofilização. A base livre foi obtida pelos métodos habituais e utilizada sem mais purificação.
Exemplo 7
4-Amino-2,2-difenilbutiramida
a) A uma solução de 4-cloro-2,2-difenilbutiramida (2,7 g) em acetonitrilo (100 ml) foi adicionada resina 400 IRA carregada com azida de sódio (l,9 g), preparada de acordo com A. Hassner et al. (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25« 47®. 1986). Após a agitação a temperatura ambiente durante quarenta e oi to horas, a resina foi removida por filtração e a mistura reaccional foi concentrada num óleo (2,5 g) . 0 composto 4-azido-2,2-difenilbutiramida em bruto foi utilizado na reacção seguinte nessa forma.
IR (nujol): cm”1 2090, 1690 - l66o
b) 0 composto 4-azido-2,2-difenilbutiramida (2,5 g) foi dissolvido em etanol (l20 ml) e hidrogenado à temperatura ambiente e à pressão atmosférica normal na presença de Pd/C 10$ (o,2 g). Após a filtração e concentração foi obtido o produ to bruto (l,8 g). Esse produto foi purificado pela cromatograf ia rápida (eluente: CH2C12 - C^OH - 32$ NH^OH 80:20:2) em sílica gel. Poi obtido 0,4 g do produto em epígrafe.
IR (nujol): cm”1 3480-3100, 1690-1660
MS (C.I.): 255 ml e /~M + h/* Cloridrato (etanol). P.f. 9θ° “ 92° C,
Exemplo 8
4-Piperidinil-és ter do ácido o(-fenil-c<-(3-piridino)-acético
a) 0 ácido o(-fenil-c(-(3-piridino)-acético (2,5 g) e carbonildi-imidazol (l,9 g) foram adicionados à dimetilformamida anidra (10 ml) sob agitação. Após dez minutos foram adiciona dos N-carbobenziloxi-4-hidroxipiperidina (2,76 g) e 1,8-dia= 20
zabiciclo 2Γ·5,4,o7undece-7-eno (DBU) (ΐ,7θ g) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas. Após purificação pela cromatografia rápida (eluer. te: cloreto de metileno-acetato de etilo 7í3) foram obtidos
3,8 g de (N-carbobenziloxi)-4-piperidinil-éster do ácidoo< -fenil-o( -(3-piridino)-acétioo na forma de um óleo amarelo.
IR (nujol) : cm”1 1730, 1700
b) Após a hidrogenação de uma solução de (N-carbobenzàloxi)-4-piperidinil-éster do ácido o(-fenil-o( -(3-piridino) -acético (3 g) em etanol (lOO ml) à temperatura ambiente e à preó são normal na presença de Pd/C 10$ (0,3 g) foram obtidos
2,2 g do composto em epígrafe na forma de um óleo amarelo·
IR (nujol): cm1 1730
Exemplo 9
Ácido Y -pentinóico « 0(-fenil, 4-piperidinil-éster
a) A uma suspensão de amida de sódio (preparada a partir de
2,3 g de sódio) em 200 ml de amónia líquida foi adicionado etilfenilacetato (l6,4 g) dissolvido em éter dietilico (lO ml), 0 brometo de propargilo dissolvido em éter dietilico (20 ml) foi depois adicionado à mesma temperatura. Após a agitação durante trinta minutos, foram adicionados 100 ml de éter dietilico e a mistura reaccional foi agitada durante uma noite permitindo a evaporação da amónia. A mistura reaccional foi em seguida decomposta deitando-se em gelo/ /água, acidificou-se e separou-se a camada etérea. A concen tração dessa camada proporcionou um óleo bruto que foi destilado. 0 éster etílico do ácido o(-fenil-X-pentinóico dejs tilou-se a 95°-100° C a 0,25 mm Hg. Rendimento 14,6 g.
b) 0 ácido o(-fenil- y-pentinóico foi obtido pela saponif icação do correspondente éster etílico com KOH em etanol aquoso. P.f. 89°-9O° C.
c) 0 ácido c<-fenil- Jf-pentinóico foi esterificado com N-carbobenziloxi-4-hidroxi-piperidina na presença de carbonildi-imi dazol e DBU em dimetilformamida de acordo com o exemplo 8 a).
= 21 =
-r
IA
(N-carbobenziloxi)-4-piperidinil-éster do ácido c(-£enil- -pentinóico foi obtido na forma de um óleo.
IR (nujol)x cm”1 2120, 1730, 1700.
d) A uma solução de (N-carbobenziloxi)-4-piperidinil-ester do ácido o(-fenil- tf-pentinóico (3 g) em acetonitrilo anidro (50 ml) foram adicionados iodeto de sódio (3,4 g) e trimetilclorosilano (l,66 g) dissolvido em acetonitrilo (10 ml) sob agitação à temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante uma noite e em seguida foi adicionada uma solução de ácido clorídrico, o conjunto foi agitado à temperatura ambiente durante trinta minutos e em seguida concentrot. -se até à secura. 0 resíduo foi tomado em água, lavou-se com acetato de etilo, tomou-se básico e extraiu-se em acetato de etilo. Foi obtido 1,85 g do produto desejado na forma de um óleo.
IR (nujol) 1 cm”1 2130, 1730.
Exemplo 10
N-guanil-noratropina (Composto l)
A solução de cloridrato de noratropina (7 g) e cianamida (l,8 g) em água (40 ml) foi aquecida a 100° 0 durante quatro horas. 0 resíduo bruto foi purificado pela cromatografia em sílica gel (eluente: dicloreto de metileno-metanol-água 80120x2) para proporcionar o composto desejado na forma de sal de cloridrato. 2,9 g, P.F. 75°-79° θ (dec.) (em éter dietilico) .
MS (C.l.) : 318 m/e /™M + h/*
Analise C17H24C1N3°3
Encontrado# C 56,94 H 6,98 N 11,70
Calculado # C 57,69 H 6,83 N 11,87
Os derivados de N-guanilo seguintes foram também preparados utilizando-se o método atrás descrito:
» 22
(-) N-guanil-norescopolamina (Composto 2)
Sal de cloridrato (éter dietilico). P.f. l6O-l6l° C (dec.)
MS (C.I.) 1 332 m/e + S7*
Análise
Encontrado# C 57,62 H 6,45 N 11,79 ^2201^
Calculado # C 58,04 H 6,30 N 11,94 N-guanil-noranisotropina (Composto 3)
Sal de cloridrato (éter dietilico). P.f. 76-78° C (dec.)
MS (C.I.) : 296 m/e /~M ♦ h7*
Análise
Encontrado # C 55,50 H 9,54 N 11,94 C16H3OC1N3°2
Calculado # C 57,90 H 9,11 N 12,66
N-guanil-N1-/ (2-fenil-2-ciclo-hexil-2-hidroxi)-etil7-pipera zina (Composto 4)
Sal ds dicloridrato (acetonitrilo). P.f. 185° C (dec.)
MS (C.I.) í 331 m/e /m +
Análise
Encontrado# C 55,88 H 8,l4 N 13,51 C19H32C12N4°
Calculado # C 56,57 H 7,99 N 13,89 N-guanil-N«-£~ (2,2-difenil-2-hidroxi)-etil7-piperazina (Composto 5)
Sal de cloridrato (acetonitrilo) P.f. 215° C (dec.)
MS (C.I.)t 326 m/e /“m +* h/* = 23 =
Analise c19H26C12N4°
N-guanil-N’Encontrado$ C 56,81 H 6,80 N 14,51
Calculado $ C 57,43 H 6,60 N 14,10 J (2-fenil-2-ciclo-hexil-2-hidroxi)-etil7-homopi perazina (Composto 6)
Sal de dicloridrato (acetona) P.f, 185° C (dec.)
MS (C.I.) : 346 m/e /“m + g7+
Análise
Encontrado$ C 56,74 H 8,12 N 14,13 C20H34C12N4°
Calculado $ C 57,55 H 8,21 N 13,42
N-guanil-N*-/ (2-fenil-2 -ciclopentil-2-hidroxi)-etil7-piperazina (Composto 7)
Sal de dicloridrato (éter dietílico) P.f. l80° C (dec.)
MS (C.I.) í 318 m/e /m * ίί7+
Análise
Encontrado^ C 54,83 H 7,59 N 14,26 C18H3OCW
Calculado $ C 55,52 H 7,77 N 14,39 N-guanil-N’-/ (2-fenil-2-hidroxi-3-etil)-pentil7-piperazina (Composto 8)
Sal de cloridrato (acetona) P.f. 245° C (dec.)
MS (C.I.) 320 m/e /“m + S7+
Análise
Encontrado^ C 54,44 H 8,12 N 14,56 C18H32C12N4°
Calculado $ C 55,24 H 8,24 N 14,32 N-guanil-N* -ro -f enil-3-hidroxi-3”GÍclo-hexil)-propi£7”P:’-Pe razina (Composto 9)
Sal de dicloridrato (etanol) P.f. 265° 0 (dec.)
- 24 =
MS (C.I.) ϊ 346 m/e + h7+
Analise C2OH34 ci2n4°
Encontrado^ C 56,98 H 8,32
Calculado % C 57,55 H 8,21
N 13,91
N 13,42
N-guanil-N* —J_ (2-hidroxi-2-fenil-2-ciclo-hexil)-etil7-2-cetopiperazina (Composto IO)
Sal de cloridrato (éter dietílico) P.f*. 115° C (dec.)
MS (C.I.) ! 346 m/e /~M + g7+
Análise
Encontrado^ C 58,83 H 7,76 N 15,6l c19H29CIN4°2
Calculado $ C 59,91 H 7,67 N 14,71
Exemplo 11
1-Fenil-l-ciclo-hexil-(N-guanil)-3-aminopropanol (Composto ll)
A solução de 1-fenil-l-ciclo-hexil-3-aminopropanol (θ,5 g) θ sulfato de 2-metil-2-tiopsendo-ureia (θ,3 g) em metanol (5 ral) e água (l ml) foi aquecida a 60° C durante seis horas. A solução foi evaporada à secura e o resíduo, após a cristalização em acetonitrilo, proporcionou 0,35 g do composto em epígrafe. P.f. 260° C (dec.).
MS (C.I.) ! 276 m/e + Η/*
Análise
Encontrado# C 58,98 H 8,18 N 12,53 C32H52N6°6S
Calculado $ C 59,23 H 8,08 N 12,45
Utilizando-se o derivado de amina adequado e seguindo o método anterior, foram preparados os seguintes derivados de N-guanilo = 25 =
Carboxilato de / N-guanil-(2-amino-e -ciclo-hexil—ciclo-hexilo (Composto 12)
Sal de sulfato (acetonitrilo). P.f. 198-200° C (dec.)
MS (C.I.) : 296 m/e /~M + h/*
Análise
Encontrado# C 5535 H 8,83 N 12,04 C32H6ON6°8S
Calculado $ C 55,78 H 8,77 N 12,20
Exemplo 12
N-nitro-guanil-noratropina
A solução de noratropina (5 g) e S-metil-3-nitro-tiopsendo-ureia (2,3 g) em metanol (50 ml) e dicloreto de metileno (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Após dois dias de agitação a mistura reaccional foi evaporada até à secura e o composto em epígrafe puro foi obtido a partir do resíduo após a cromatografia sobre sílica gel (eluente GHgClg-MeOH 95í5). 1,85 g. P.f. 94-95° C.
De acordo com este método e utilizando-se os derivados de amina adequados foram preparados os seguintes compostos:
-1.1-Difenil-2-(N-nitro-guanil-piperidino-4-il)etanol
P.f. 218-222° C
-(-)-N-nitro-guanil-norescopolamina, P.f, 106-109° C.
Ácido benzenoacético, <% -fenil, l-(N-nitroguanil)-3-piperidinil-éster. P.f. 68-70° C.
Ácido benzenoacético, ο<~-fenil-, l-(N-nitroguanil)-4-piperidinil-éster. P.f. I65-I680 C.
Ácido benzenoacético, 0(-ciclopentil-<X-hidroxi-, l-(N-nitroguanlljf-3-pirrolidinil-éster. P.f, 175-178° C,
Piperidina, 4-(difenilmetileno)-, l-(N-nitroguanil).
P.f. 188-190° C.
= 26 =
Butiramida, 2.2-difenil-4-(N-nitroguanidina). P.f. 225-228°C
Exemplo 13
Cloridrato de ácido benzenoacético, (/-fenil, l-(N-fiuanil-piperidino-3-il)-éster (Composto 13)
A solução de ácido benzenoacético, 0(-fenil, l-(N-nitroguanil)-3-piperidinil-éster (l,9 g) em ácido fórmico (20 ml) foi deitada gota a gota numa suspensão bem agitada de Pd/C 10$ (1 g) em ácido fórmico (2 ml). A suspensão foi depois agitada durante quatro horas a 40° C, filtrada e evaporada até à secura. 0 cloridrato do composto em epígrafe foi obtido na forma de um sólido branco após a cristalização em éter dietílico e acetona. 1,2 g. Sal de cloridrato (éter dietilico). P.f. 218-220° C (dec.).
MS (C.I.) s 338 m/e /m + h7+
Análise
Encontrado^ C 62,80 H 6,52 N 11,14 C20H24CIN3°2
Calculado $ C 64,25 H 6,47 N 11,24
Analogamente foram obtidos os seguintes deri vado s de guanidina 5
N-guanil-noratropina (Composto l)
Sal de cloridrato (éter dietilico). P.f. 7θ-8θ° C
MS (C.I.) : 318 m/e /~M + È7*
Análise
Encontrado^ C 57,12 H 6,99 N 11,45 c17h2Z(cin3o3
Calculado $ C 57,^9 H 6,83 N 11,82 (-)-N-guanil-norescopolamina (Composto 2)
Sal de cloridrato (éter dietilico). P.f. 159~l6l° C (dec.) = 27 = C19H27N3°5
MS (C.I.) ! 332 m/e /“m + ÚJ*
Análise
Encontrado^ C 57,77 H 6,43 N 11,88 C17H22C1N3°4
Calculado % C 58,04 H 6,30 N 11,94 Ácido benzenoacético, ος-fenil-, l-guanil-4-piperidinil-éster (Composto 14)
Sal de eloridrato (tolueno). P.f. l6O-l6l° C.
MS (C.I.)t 338 m/e /~M + h7+
Análise
Encontrado# C 63,36 H 6,45 Cl 9,52 N 11,03 C20H24CXN3°2
Calculado % C 64,25 H 6,47 Cl 9,48 N 11,24
Ácido benzenoacético, 0(-Ciclopentil- c( -hidroxi-, l-guanil-3
-pirrolidinil-éster (Composto 15)
Sal de formato (éter dietílico). P.f. 170-173° C MS (C.I.) ·. 378 m/e £m + h7+
Encontrado# C 59,52 H 7,01 N 10,95
Calculado % C 60.46 H 7,21 N 11,13
4-(Pifenilmetileno)-, 1-guanil-piperidina (Composto l6)
Sal de eloridrato (HgO). P.f. >270° C MS (C.I.) ·. 292 m/e £~W. + h/*
Análise
Encontrado# C 69,35 H 6,85 N 12,51 C19H22CXN3
Calculado % C 69,60 H 6,76 N 12,82
Analise =
2.2-Difenil-4-guanidino-butiramida (Composto 17)
Sal de formato (éter dietilico). P.f. 68-70° 0.
| MS (C.I.) | : 297 m/e / M +· | sT | |||
| Análise | Encontrado^ | C | 62,57 | H 6,54 | N 16,12 |
| 18H22N4°3 | Calculado % | C | 63,14 | H 6,48 | N 16,36 |
Ácido benzenoacético, oÇ-Ciclo-hexil-, lTguanil-4-piperidiniléster (Composto 18)
Sal de formato (éter dietilico), P.f. 205-210° C
MS (C.I.) · 344 m/e /“m +
Análise C2lH31N3°4
Encontrado^ C 63,32
Calculado % C 64,75
H 7,99 N 10,51
H 8,02 N 10,79
Ácido benzenoacético, oC-isopropil-, l-guanil-4-piperidinil-éster (Composto 19)
Sal de formato (éter dietilico) P.f. I85-1900 C MS (C.I.) ϊ 304 m/e /m + h/*
Análise
Encontrado^ C 6l,21 H 7,71 N 11,93 C18H27N3°4
Calculado % C 6l,87 H 7,79 N 12,03
Ácido benzenoacético, o(-butil-, l-guanil-4-piperidinil-éster (Composto 2p)
Sal de formato (éter dietilico). P.f. 174-175° θ
MS (C.I.) : 318 m/e /“m + ÚJ* = 29 =
Análise
Encontrado# C 62,03 H 7,91 N 11,28 °19H29N3°4
Calculado # C 62,78 H 8,04 N 11,56
Ácido benzenoacético, o<-fenil-o(-hidroxi-, l-guanil-4-piperidinil-éster (Composto 21)
Sal de formato (éter dietilico). P.f. 215-217° C.
MS (c.I.) ·. 354 m/e /-M +
Análise
Encontrado# C 62,35 H 6,33 N 10,36 C21H25N3°5
Calculado # C 63,l4 H 6,31 N 10,52 Ácido benzenoacético, <X-fenil-, l-guanil-3-pirrolidinil-éster (Composto 22)
Sal de formato (éter dietilico) P.f. 176-177° C 324 m/e /“M * H7+
Encontrado# C 64,48 H 6,21 N 11,29
Calculado # C 65,02 H 6,27 N 11,38
Ácido benzenoacético, of-fenil-, 4-guanil-l-piperazinil-amida (Composto 23)
Sal de formato (éter dietilico) P.f. 243-245° C MS (C.I.) í 323 m/e /“m + #£
Análise
Encontrado# C 63,86 H 6,34 N 14,93 C20H24N4°3
Calculado # C 65.19 H 6,56 N 15,21
PIO y V · X · / ·
Análise C2OH23N3°4 = 30
Exemplo l4
2-/ (N-guanil-piperidino-4-il)7-l,1-difenil-etanol (Composto 24)
A solução de 2-(N-nitroguanil-piperidino-4-il)-l,1-difenil-etanol (0,4 g) em metanol (20 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão normal em presença de Pd/c 10$ (0,15 g) e ácido acético glacial (θ,θ6 ml).
Quando foi tomada a quantidade teórica de hi drogénio, a mistura reaccional foi filtrada e evaporou-se até à secura. 0 composto em epígrafe foi obtido na forma de um sólido branco após a cristalização em acetona. 0,3 g. P.f. 235-238° C (dec.).
MS (C.I.) : 324 m/e /“m +
Análise
Encontrado$ C 68,88 H 7,81 N 10,65 c2oh25n3o
Calculado $ C 68,90 H 7,62 N 10,96
Os seguintes derivados de guanilo substituídos foram também preparados utilizando-se métodos padronizados a partir de precursores adequados.
ácido benzenoacético, o(-fenil-, l-(N-metil)-guanil-4-piperidinil-éster (Composto 25)
Sal de cloridrato P.f. 80-82° C (liofilizado)
MS (C.I.) : 352 m/e /~M * h7*
Análise
Encontrado$ C 64,03 H 6,57 N 10,47 C21H26CIN3°2
Calculado $ C 65,02 H 6,75 N 10,83
Ácido benzenoacético, o(-fenil-, l-(N,N-dimetil)-guanil-4-piperidinil-éster (Composto 26)
Sal de cloridrato P.f. 65-70° C (liofilizado) = 31 =
MS (c.I.) s 366 m/e /_M + g7+
Análise
Encontrado^ C 64,51 H 6,89 N 10,30 C22H28CIN3°2
Calculado % C 65,74 H 7,02 N 10,45
Exemplo 15
Ácido benzeno-acético, 0(-fenil, l-/”N-metil-(tiocarbamoil/7 -4-piperidinil-éster
A uma solução de ácido benzenoacético, o(-fe nil, 4-piperidinil-áster (2,0 g) em tetra-hidrofurano (40 ml) foi adicionado gota a gota e sob agitação uma solução de isotiocianato de metilo (0,5 g) no mesmo solvente.
Após agitação durante mais três horas a mistura reaccional foi concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em éter di-isopropílico e deixou-se em repouso durante «ma noite. 0 composto em epígrafe (2,4 g) foi recuperado pela filtração. P.f. 118°-12O°C.
De acordo com este método e utilizando-se os derivados de amina adequados, foram preparados os seguintes compostos:
Piperidina, 4-(difenilmetileno)-, l-/~N-metil-( tiocarbamoilo)7 P.f. l6O-l6l°C.
-(-)-N-metil-N*-norescopolamino-tio-ureia. P.f. 100-104°C(dec)
N-metil-N* -/ (3-hidroxi-3-fenil-3-ciclo-hexil)-propil7-tio-ureia P.f. 98-101°C
1-/ N-metil-(tiocarbamoil)7“4-/ (2-hidroxi-2-fenil-3-ciclo-hexil)-etil7-piperazina. P.f. 174-17ó°C
Exemplo 16
Cloridrato de ácido benzenoacético, 0( -fenil, l-/*N-metil-(iminometil27-4-piperidinil-éster = 32 = (Composto 27)
A solução de ácido benzeno-acético, e<-fenil, 1-/“ / N-metil-(tiocarbamoil)-4-piperidinil-éster (θ,5 g) em dicloreto de metileno (20 ml) foi deixada a reagir com Ni/Raney (3,0 g) sob agitação. Após três horas a mistura reaccional foi filtrada, foi adicionado ácido clorídrico etanolico 20 fo (Vermelho do Congo), em seguida após a evaporação dos solventes sob vacuo, foi isolado um sólido. Após a liofilização do composto em epígrafe obteve-se 0,32 g. P.f. 65-7P°C.
MS (C.I.)j 337 m/e /_M + H_7+
Análise
Encontrado fo C 66,82 Η 7»θ3 N 7,14 C21H25CIN2°2
Calculado fo C 67,64 H 6,76 N 7,51
Utilizando-se o adequado derivado N-alquil-(tio-carbamoilo) e seguindo-se o método atrás referido foram preparados os seguintes derivados de N-alquil-(iminometilo). Piperidina, 4-(difenilmetileno)-, l-/”N-metil-(iminometilo)7
.................................... I 1 ! .............................11.1. I ...... ι. ...................—, ,ιΤΤ··.
(Composto 28)
Sal de cloridrato (acetonitrilo) P.f. 7* 27O°C MS (C.I.)s 291 m/e /~M +
Análise
Encontrado fo C 72,93 H 7,14 N 8,62 C20H23C1N2
Calculado fo C 73,49 H 7,09 N 8,57
-(-)-N-metil-iminometil-norescopolamina (composto 29)
Sal de cloridrato (éter dietílico) P.f. 132-133°C (dec.)
MS (C.I.): 331 m/e /“H « H_/+
Análise
Encontrado fo C 58,11 H 6,48 N 7,45
C H ClNgO^
Calculado fo C 58,94 H 6,32 N 7,64
Analise C24H27C1N2% (-)-/ (N-benzil)iminome tilj-nore s copalamina (composto 30)
Sal de cloridrato (acetona). P.f. 93-95°C (dâc.) MS (C.I.)í 407 m/e /“Μ + H_7+
Encontrado % 64,78 H 6,18 N 6,11
Calculado % 65,07 H 6,l4 N 6,32
Ácido benzenoacético, -fenil-, i-(N-n-hexiliminometil)-4-piperidinil-éster (Composto 3l)
Sal de cloridrato P.f. 65-7θ°θ (liofilizado).
MS (C.I.)t 407 m/e /_M + H_7+
Análise
Encontrado % C 69,85 H 7,99 N 6,21 C26H3501N2°2
Calculado % C 70,49 H 7,96 N 6,32
N-metil-N ’ -/^-hidroxi-B-fenil-B-ciclo-hexil) -propil7-formamidina (Composto 32)
Sal de cloridrato (éter dietilico). P.f, 77-θΟ°Ο (dec.)
MS (C.I.) í 275 m/e + H_7+
Análise
Encontrado % C 65,02 H 8,88 N 8,90 C17H22CÍN2°
Calculado % C 65,68 H 8,76 N 9,01 l-/~(N-metil)-iminometil7-4-/~(2-hidroxi-2-fenil-2-ciclo-hexil) -e til7-piperazina (Composto 33)
Sal de cloridrato (éter dietilico) P.f. 250-252°C
- 3>t =
MS (C.l.) : 330 m/e /~M + H 7+
Análise C20H33C12N3°
Encontrado $ C 59,73
Calculado $ C 59,69
H 8,22 N 10,28
H 8,27 N 10,44
Exemplo 17
Cloridrato de ácido benzenoacético, ^χ-fenil, l-(iminometil)-4-piperldinil-éster (Composto 34)
A uma solução de ácido benzenoacético, \ -fenil4-piperidinil-éster (8,0 g) numa mistura 1:1 de acetato de etilo,acetonitrilo (150 ml) foi adicionado cloridrato de formimidato de etilo 3,5 g recentemente preparado em porções e sob agitação. Foi continuada a agitação durante mais trinta minutos e em seguida a mistura reaccional foi filtrada e deixou-se em repouso. Foi recuperado por filtração o composto em epígra fe cristalizado. 5,2 g. P.f. 182-184°C.
MS (C.l.)» 323 m/e /“M + H_7*
Análise
Encontrado $ C 66,4θ H 6,40 Cl 10,12
N 8,04
Calculado $ C 66,93 H 6,46 Cl 9,88
N 7,81
Os compostos seguintes foram preparados de acor do com o método atrás descrito:
N-iminometil-N1 -/‘*(2-hidroxi-2-fenil-ciclo-hexil)-etil7-piperazina (Composto 35)
Sal de cloridrato (acetonitrilo). P.f, 218—220°C (dec.)
MS (C.l.)» 316 m/e /M + H_7* = 35 =
Análise C19H3OC1N3°
Encontrado $ C 64,78 H 8,63 N 11,85
Calculado $ C 64,84 H 8,59 N 11,94
Ácido benzenoacético,-ciclo-hexil-fc<-hidroxi-, l-(iminometil)
-4-piperidinil-éster (Composto 36)
Sal de cloridrato (etanol) P.f. 268-269°C,
MS (C.I.)| 345 m/e /“M + h7+
Análise
Encontrado $ C 62,97 H 7,70 N 7,32 C20H2901N2°3
Calculado % C 63,06 H 7,67 N 7,36
Ácido benzenoacético, fef-fenil-, l-(iminometil)-3-pirrolidinil-ester (Composto 37)
Sal de cloridrato (acetato de etilo-acetonitrilo) P.f. 110-113°C.
MS (C.I.): 309 m/e /“M + ílp Análise C19H21C1N2°2
Encontrado $ C 65,4l H 6,33 N 7,96
Calculado $ C 66,17 H 6,17 N 8,12
Ácido benzenoacético, aç'-ciclo-hexil-, l-(iminometil)-4-piperi· dinil-éster (composto 38)
Sal de cloridrato (acetato de etilo-acetonitrilo) P.f. 234-235°C.
MS (C.I.)s 329 m/e /”M + H_7+
Análise
Encontrado $ C 65,56 H 8,04 N 7,61
C_nH_QClN_O? ° Calculado $ C 65,83 H 8,01 N 7,66 = 36 =
Ácido benzenoacético,y-fenilt -8-(iminometil)-8-azabiciclo-/ 3,2,1 7~oc't'o“3-il-éster (Composto 39)
Sal de cloridrato (etanol) P.f. 274-275°C MS (C.I.)s 349 m/e /~M + H_7+
Encontrado $ C 68,15 H 6,59 N 7,24
Calculado % C 68,65 H 6,55 N 7,28
Ácido benzenoacético, C< -isopropil-, l-(iminometil)-4-piperidinil-éster (Composto 4o)
Sal de cloridrato (acetato de etilo) P.f. 195-196°C.
MS (C.I.) : 289 m/e + H_7+
Análise
Encontrado % C 62,45 H 7,61 N 8,58 C17 H25C1N2°2
Calculado % C 62,85 H 7,76 N 8,62
Ácido benzenoacético, -fenil-&<-hidroxi-, l-(iminometil)-4Analise C22H25C1N2°2
-piperidinil-ester (Composto 4l)
Sal de cloridrato (etanol-acetato de MS (C.I.)í 339 m/e /M + H_7+
Análise etilo) P.f. 262-264°C C20H2301N2°3
Encontrado %
Calculado %
C 63,65 H 6,21 N 7,39
C 64,08 II 6,18 N 7,47
Ácido benzenoacético.&<-metil-b<-fenil-, l-(iminometil)-4-plperidinil-és ter (Composto 42)
Sal de cloridrato (acetato de etilo-acetonitrilo) P.f,172-173°C = 37 =
MS (C.I.)x 337 m/e ^M + H_7+
Análise
Encontrado # C 67,01 H 6,82 N 7,43 §1 ã5 C1N2°2
Calculado # C 67,64 H 6,76 N 7,51
Exemplo 18
Cloridrato de (-)-(N-iminometil)-norescopolamina (Composto 43)
A uma solução de (-)-norescopolamina (2,0 g) em etanol absoluto (15 ml) foi adicionado sob agitação cloridrato de formimidato de etilo recentemente preparado (0,76 g). A agitação foi continuada durante uma noite e em seguida a mis^ tura reaccional foi filtrada e concentrou-se sob vácuo. 0 resíduo em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluente, dicloreto de metileno-metanol-água 80:20:2) para se obter o composto em epígrafe na forma de um sal de cloridra to. 0,7 g. P.f. 8O-9O°C.
(após liofilização) MS (C.I.)x 317 m/e ^M + H_7+
Análise
Encontrado # C 57,10 H 6,12 Cl 9,87 N 7,85 C17H21C1N2°4
Calculado # C 57,87 H 6,00 Cl 10,05 N 7,94
Utilizando-se os derivados de amina adequados e seguindo-se o método anterior, foram preparados os seguintes derivados de N-(iminometilo):
Acido benzenoacético, -fenil, l-(iminometil)-3-pipex‘idinil-éster (Composto 44)
Sal de cloridrato (tolueno) P.f. 207-208°C
MS (Cxl.)x 323 m/e /n + Hj*
| Análise | Encontrado | #0 | C | 68,42 | H | 6,58 | Cl N | 9,53 7,46 |
| C20H2301I'2°2 | Calculado | C | 66,93 | H | 6,46 | Cl | 9,88 | |
| N | 7,81 |
« 38 =
Ν-(iminome til)-noratropina (Composto 45)
Sal de cloridrato (acetonitrilo-éter dietílico) P.f, 202-203°C (dec.)
MS (C.I.)j 303 m/e /_M + H_7+
Análise
Encontrado $ C 59,88 H 6,99 N 8,13 c17h23cin2o3
Calculado $ C 60,25 H 6,84 N 8,26
N-(iminometil)-N'-/”(2,2-difenil-2-hidroxi)-etil7-piperazina (Composto 46)
Sal de dicloridrato (acetonitrilo) P.f. 270°C
MS (C.I.)t 311 m/e /~M +
Análise
Encontrado $ C 65,4θ H 7,01 N 12,05
C19H23N30. 2HC1
Calculado $ C 65,9θ H 6,99 N 12,15
N-(iminometil)-N*-/”(2-fenil“2-ciclo-hexil-2-hidroxi)-etil7· -homopiperazina (Composto 47)
Sal de dicloridrato (acetato de etilo) P.f. 231°C
MS (C.I.)s 331 m/e /“M +
Análise C20H33C12N3°
Encontrado $ C 59,48 H 8,32 N 10,33
Calculado $ C 59,70 H 8,27 N 10,44
N-(iminometil)-N·-/”(2~fenil-2-ciclopentil-2-hidroix)-etil7-piperazina (Composto 48)
P.f. > 270°C
Sal de dicloridrato (éter dietílico) = 39 =
Analise C18H29012N3°
Analise C2OH33C12N3°
MS (C.I.)t 303 m/e /~M + H 7+
Encontrado $ C 57,55 H 7,88 N 11,13
Calculado $ C 57,75 H 7,81 N 11,22
N-(iminometil)-N’-/ (3-fenil-3-hidroxi-3-ciclo-hexil)-propil7-piperazina (Composto 4-9)
Sal de dicloridrato (acetonitrilo) P.f. 210°C MS (C.I.)í 331 m/e /“M + H_7+
Encontrado $ C 59,12 H 8,31 N 10,36
Calculado $ C 59,75 H 8,27 N 10,44
N-(iminometil)-N‘-/”(2-fenil-2-hidroxi-3-®til)-pentil/-piperazina (Composto 50)
Sal de dicloridrato (acetona) P.f. 225°C MS (C.I.)í 305 m/e /M +
Análise
Encontrado $ C 56,92 H 8,4l N 11,05 C18H31C12N3°
Calculado $ C 57,44 H 8,30 N 11,16
N- (iminometil)-N * -/~ (2-hidroxi-2-f enil-2-ciclo-3aexil) -etil7» -2-ceto-piperazina (Composto 51)
Sal de cloridrato (acetonitrilo) P.f. 188°C
MS (C.I.)í 331 m/e /~M + H_7+
Análise
Encontrado $ C 61,93 H 7,79 N 11,37 C19»2801N3°2
Calculado % C 62,36 H 7,71 N 11,48 = 4o =
Carboxilato de / N-(iminometil27-2-aminoetil-<í>< -ciclo-hexil-ciclo-hexilo (Composto 52)
Sal de cloridrato (éter dietilico) P.f. 96-100°C (dec.)
MS (C.I.)» 281 m/e /?í + H J*
Análise
Encontrado # C 60,03 H 9,41 N 8,50 C16H29C11Í2°2
Calculado # C 6θ,64 H 9,22 N 8,84
N-(3-hidroxi-3-fenil-3-ciclo-hexil)-propil-formamidina (Composto 53)
Cloridrato (acetonitrilo-éter dietilico) P.f. 175-178°C (dec.) MS (C.I.)s 261 m/e /M + H_7+
Análise
Encontrado $ C 64,09 H 8,29 N 9,12 C17H2501N20
Calculado # C 64,96 H 8,18 N 9,47
Exemplo 19
Cloridrato de ácido benzenoacético, -fenil, 1-/~11-(N-metilimino)etil7-4-piperidinil-éster (Composto 54)
A uma suspensão de cloridrato de ácido benzenoacético, -fenil, 4-piperidinil-éster (l,0 g) em etanol absoluto (lO ml) foi adicionada uma solução de N-metil-fenilacetimidato no mesmo solvente (5 ml). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas e em seguida concentrou-se até à secura. 0 material bruto foi tomado em acjs tato de etilo quente a partir do qual se recuperou 0,7 g do composto puro em epígrafe após a cristalização. P.f. l83-l85°C
MS (C.I.) s 351 m/e ^M + H_7+
Análise
Encontrado # C 69,93 H 7,10 Cl 9,31 „ „ N 7,20 C22H27C1N2°2
Calculado # C 68,29 H 7,03 01 9,16 N 7,24 = 41 =
Exemplo 20
Cloridrato de ácido benzenoacético, ιΐχ-fenil, l/**!1-(imino) etil7 -4-piperidinil-éster (Composto 55)
A uma solução de ácido benzenoacético, -fenil 4-piperidinil-éster (l,5 g) em etanol absoluto (l5 ml) foi adicionado sob agitação cloridrato de etilacetimidato (0,7 g). A mistura reaccional foi mantida em agitação durante mais três ho ras e em seguida concentrou-se ate a secura. 0 material bruto foi disperso em tolueno quente e filtrou-se. Após três dias o filtrado proporcionou 0,4 g do composto em epígrafe. P.f. 179-182°C, m/e /-M + H 7+
Encontrado $C 67,01 H 6,80 Cl 9,63 N 7,39
Calculado % C 67,04 H 6,76 Cl 9,51 N 7,51 compostos seguintes foram preparados de a.trás descrito a partir do composto de amina adequado:
Ácido benzenoacético, (χ -butil-, 1-/~11-(imino)-etil7-4-piperidinil-éster (Composto 56)
Sal de cloridrato P.f. 62-65°C (liofilizado)
MS (C.I.)í 317 m/e /“M + H_7+
Encontrado % C 64,18 H 8,4l N 7,74
Calculado % C 64,67 H 8,28 N 7,93
Ácido benzeno-acético, Q(-fenil-, 8-/ 11-(imino)etil7-8-azabibiciclo/ 3,2,l7-octo-3-il-6ster (Composto 57)
Sal de cloridrato (isopropanol) P.f. > 270°C = 42 =
MS (O.I.): 337
Análise °21H25C1N2°2
Os cordo com o método
Analise C19H29 C1N2°2
MS (C.I.)í 363 m/e /~M + Hj*
Análise
Encontrado $ C 69,04 H 6,91 N 6,92 C23H27C1N2°2
Calculado $ 0 69,24 H 6,82 N 7,02
Ácido 3-pfridinoacético, e<-fenil-, 1-/^1‘-(imino) etil7-^l— -piperidinil-éster (Composto 58)
Sal de cloridrato P.f. 80-8l°C (Liofilizado)
MS (C.I.)j 338 m/e /“M + H_7+
Análise
Encontrado $ C 57,8l H 6,23 N 10,03 C20H25C12N3°2
Calculado $ C 58,54 H 6,l4 N 10,24
Ácido benzenoacé tico, p<-ciclo-hexil-&<-hidroxi-, 1-/^11-(imino)etil7-4-piperidinil-éster (Composto 59)
Sal de cloridrato (acetato de etilo) P.f. 228-230°C MS (C.I.)i 359 m/e /”M + H__7+
Análise
Encontrado $ C 63,11 H 7,99 N 7,01 C21H31C1N2°3
Calculado $ C 63,86 H 7,91 N 7,09
Ácido benzenoacé tico, ç?<-fenil-, 1-/~1 *-(imino) propij-7-4-piperjdinil-éster (Composto 60)
Sal de cloridrato (éter dietilico) P.f. 186-188°C MS (C.I.)í 351 m/e /~M + H_7+
Encontrado $ C 67,25 H 7,19 N 7,09 Calculado $ C 68,29 H 7,03 N 7,24 = 43 =
Analise C22H27C1N2°2
Analxse C18H23C1N2°2
Analise C2OH33C12N3°
Ácido -pentinoico, ç^-fenil-1, -/ l}-(imino)etil7-4-piperidinil-éster (Composto 6l)
Sal de eloridrato P.f, 7O-72°C (Liofilizado)
MS (C.I.)í 299 m/e /*M + llj*
Encontrado # C 63,85 H 7,03 N 8,09
Calculado # C 64,56 H 6,92 N 8,37
N-(iminoetil)-N1-/~(2-hidroxi-2-fenil-2-ciclo-hexil)etil/-piperazina (Composto 62)
Sal de eloridrato (acetonitrilo) P.f. 202°C (dec.)
MS (C.I.): 330 m/e /~M + H_J+
Encontrado # C 59,81 H 8,30 N 10,46
Calculado # C 59,69 H 8,27 N 10,44
Exemplo 21
N-(3-hidroxi-3-fenil-3-ciclo-hexil)-propil-acetamidina (Composto 63)
A solução de 1-fenil-l-ciclo-hexil-3-amino-propanol (l g) e eloridrato de acetimidato de etilo (θ,5 g) em eta nol foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente. A mis tura reaccional foi evaporada até á secura e a partir do resíduo, apos cromatografia numa coluna de sílica gel (eluente; dicloreto de metileno-metanol-água 80:20:2) foi obtido o composto puro em epígrafe na forma de sal de eloridrato. 0,6 g. P.f. 100-104°C (dec.).
MS (C.I.): 275 m/e /~M + H_7+
Análise
Encontrado # C 64,87 H 8,95 N 8,83 c17h27cin2o
Calculado # C 65,68 H 8,76 Η 9,01 =
Os compostos seguintes foram analogamente preparados:
N-iminoetil-noratropina (Composto 64)
Sal de cloridrato (éter dietílico) P.f. 205-206° C (dec.)
MS (C.I.) : 317 m/e + h7*
Análise
Encontrado^ C 60,89 H 7,25 N 7,55 C18H25CIN2°3
Calculado % C 61,27 H 7,14 N 7,94 (-)-N-iminoetil-norescopolamina (Composto 65)
Sal de cloridrato (éter dietílico) P.f. 182-186° C (dec.)
MS (C.I.) : 331 m/e /~M + h7+
Análise
Encontrado^ C 58,10 H 6,48 N 7,44 C18H23CIN2°4
Calculado # C 58,94 H 6,32 N 7,64 N-(iminoetil)-N*-/ (2,2-difenil-2-hidroxi)-etil7-piperazina (Composto 66)
Sal de dicloridrato (etanol) P.f. 235° C MS (C.I.) : 325 m/e + h7+
Análise
Encontrado^ C 60,15 H 6,91 N 10,55 C20H27CI2N3°
Calculado % C 6θ,6ΐ H 6,87 N 10,6θ N-(imino etil)-N’- Z(2 -fenil-2-ciclo-hexil-2-hidroxi)-etil7” -homopiperazina (Composto 67)
Sal de dicloridrato (acetona) P.f. 187° C MS (C.I.)í 345 m/e + h7+ = 45 =
Analise
Encontrado$ C 60,10 H 8,53 N 10,02 c2iH35ci2n3o
Calculado $ C 60,57 H 8,47 N 10,09 N-(iminoetil)-N‘-/ (2-fenil-2-ciclopentil-2-h.idroxi)-etilT-piperazina (Composto 68)
Sal de dicloridrato (etanol) P.f. 205° C
MS (C.I.)s 317 m/e /~M + h/*
Análise
Encontrado^ C 57,98 H 8,12 N 10,75 C19H31CI2N3°
Calculado $ C 58,76 H 8,05 N 10,82 N-(iminoetil)-Ν’-/ (2-fenil-2-hidroxi-3-etil)-pentiiy-piperazina (Composto 69)
Sal de dicloridrato (éter dietilico) P.f. 190° C (dec.)
MS (C.l.) : 319 m/e + η7+
Análise
Encontrado^ C 57,89 H 8,60 N 10,65 c19H33CI2N3°
Calculado $ C 58,46 H 8,52 N 10,76 N-(iminoe til)-N’ (3-fenil-3-ciclo-hexil-3-hidroxi)-propil/-piperazina (Composto 70)
Sal de dicloridrato (acetonitrilo) P.f. 265° C
MS (C.l.) : 345 m/e Análise
Encontrado^ C 6θ,21 H 8,55 N 9,95 C21H35CI2N3°
Calculado $ C 60,57 H 8,47 N 10,09 =
N-(iminoetil)-N’(2-hidroxi-2-fenil-2-ciclo-hexil)-etil7_ -2-cetopiperazina (Composto 7l)
Cloridrato (éter dietilico) P.f. l40° C (dee.)
MS (C.I.) í 345 m/e /“m +
Análise
Encontrado# C 62,76 H 7,99 N 11,00 C20H30CIN3°2
Calculado # C 63,22 H 7,96 N 11,06 Ácido benzenoacético, tf-metil- oÇ-fenil-, 1-/ 1’-(iminojetil/-4-piperidinil-éster (Composto 72)
Sal de cloridrato (acetato de etilo) P.f. 176-177° θ MS (C.I.) : 351 m/e + I|7+
Análise
Encontrado# C 67,85 H 7,09 N 7,17 C22H27CIN2°2
Calculado # C 68,29 H 7,03 N 7,24
Exemplo 22
Ácido benzenoacético, o(-fenil, 4-guanil-l-piperidinilamida.
sal de cloridrato (Composto 73)
a) A uma solução de o(-fenil-cloreto do ácido fenilacético (10,4 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) foram adicionados 4-cianopiperidina (5,45 g) e trietilamina (5,9 g). A suspensão resul tante foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente e em seguida evaporou-se até à secura, 0 material bruto foi tomado em eter dietilico, lavou-se com água acidificada, em seguida com água até à neutralização e finalmente concentrou-se até à secura. Foi obtido ácido benzenoacético,0(-fenil, 4-ciano-l-piperidinil-amida por cristalização em etanol. 10,5 g. P.f. 170-173° C.
« 47 =
b) Uma mistura homogénea de ácido benzenoacético, o(-f®nil, 4-ciano-l-piperidinil-amida (4 g) e tiocianato de amónio (½ e) foi aquecida até 180° C e a massa fundida foi mantida a essa temperatura durante seis horas. 0 sólido obtido foi tomado em ácido clorídrico diluído e em seguida lavou-se com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada, secou-se e em seguida concentrou-se até à secura. 0 material bruto foi purificado pela técnica de cromatografia rápida sobre sílica gel (eluente: acetona-acetato de etilo-água 6θ:3θ:1θ). 0 produto quase puro foi recuperado e em seguida cristalizou-se em acetonitrilo-acetato de etilo 1;2. 1,2 g P.f. >260° C. Sal de cloridrato,
MS (C.I.) í 322 m/e /~M + sT Análise
Encontrado$ C 66,81 H 6,80 N 11,68 C26H28CIN3°
Calculado $ C 67,12 H 6,76 N 11,74
Exemplo 23
Ácido benzenoacético, c(-fenil, 4-(N-fenil)guanil-l-piperidinilamida, sal de cloridrato (Composto 74)
A uma mistura de ácido benzenoacético, õ(-fenil-4-ciano-l-piperidinilamida (2 g), anilina (o,6l g) e tetracloroetano (10 ml) foi adicionado em porções tricloreto de alumínio (0,87 g). Após a reacção exotérmica inicial ter diminuído de intensidade, a mistura reaccional foi aquecida até 150° C, mantida durante noventa minutos e em seguida evaporou-se até â secura. 0 resíduo foi tomado em água onde se deu a cristalização. A recristalização em etanol proporcionou o composto em epí grafe puro na forma de sal de cloridrato (0,5 g). P.f. }26o°C.
MS (C.I.) : 398 m/e £u + h/+
Análise
Encontrado# C 71,27 H 6,59 N 9,57 C20H24CIN3°
Calculado $ C 71,95 H 6,50 N 6,68 = 48
São referidos os seguintes exemplos que não são limitativos , de composições farmacêuticas de acordo com a invenção:
Exemplo 24
Comprimidos
| - Ingrediente activo | 20 mg |
| - lactose | 247 mg |
| - amido de milho | 30 mg |
| - estearato de magnésio | 3 mg |
Método para a preparação: o ingrediente acti vo, a lactose e o amido de milho foram misturados e homogeneamente humidificadas com água. Apos a tamisaçao da massa húmida e secagem em tabuleiros adequados, a mistura foi passada novamente através de um tamis e foi adicionado estearato de magnésio. Em seguida a mistura foi comprimida em comprimidos pesando cada 300 mg. Cada comprimido contém 20 mg do ingrediente activo.
Exemplo 25
Cápsulas
- ingrediente activo 20 mg
-lactose 178 mg
- estearato de magnésio 2 mg
Método para a preparação: o ingrediente activo foi misturado com os produtos adjuvantes e a mistura foi passada através de um tamis e homogeneamente misturada num aparelho adequado. A mistura resultante foi incorporada em cápsulas de gelatina dura (200 mg por cápsula); cada cápsula contém 20 mg de ingrediente activo.
Exemplo 26
Frascos-ampolas de liofilizado
- ingrediente activo 10 mg mg
Método para a preparação: o ingrediente acti
- manitol
vo e manitol foram dissolvidos numa quantidade adequada de água para injectãveis. A solução resultante foi filtrada e incorporada em frascos-ampola sob condições estéreis. Os frascos-ampola foram liofilizados e fechados por processos adequados. Exemplo 27
Supo sitério s
- ingrediente activo 5θ mg
- glicéridos semi-sintéticos de ácidos gordos 750 mg
Método para a preparação: os glicéridos semi- sintéticos de ácidos gordos foram fundidos e o ingrediente activo foi adicionado enquanto se manteve agitação homogénea. Após o arrefecimento à temperatura adequada a massa foi deitads em moldes pré-formados para supositórios pesando cada 800 mg. Cada supositório contém 5θ mg do ingrediente activo.
Exemplo 28
Gotas orais
- ingrediente activo 10 mg
- sorbitol 350 mg
- propilenoglicol 200 mg
- ácido cítrico 1 mg
- citrato de sódio 3 mg
- água desmineralizada q.b. 1 ml
Método para a preparação: o ingrediente activo, o ácido cítrico e o citrato de sédio foram dissolvidos numa mistura de uma quantidade adequada de água e propilenoglicol. Em seguida foi adicionado sorbitol e a solução final foi filtrada. A solução contém lf> do ingrediente activo e é adminis trada utilizando-se um conta.-gotas adequado.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- lã Processo para a preparação dos compostos com a fórmula geral (i)A - C = N - R. (I) » xR na qualR representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo um grupo arilo, um grupo amina opcionalmente substituído poi· um ou dois grupos alquilo CR^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^ g, um grupo aralquilo;representa um grupo alquilo C^ substituído por dois ou três radicais, que podem ser idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os grupos arilà, cicloalquilo, carboxamidaj ou um anel heterocíclico de seis membros saturado contendo um átomo de azoto N substituído por CORg em que R^ representa um grupo metilo substituído por dois ou três radicais, que podem ser idênticos ou diferentes escolhidos de entre os grupos arilo, cicloalquilo, hidroxi;ou -N em que R„ representa um átomo de hidrogénio e R.η 5 representa um grupo alquilo substituído por 2 ou 3 radicais, que podem ser idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os grupos arilo, cicloalquilo, carboxamida ou por hidroxi opcionalmente esterifiçado com um ácido cicloalquilcarboxílico, ou R^ e R^, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros saturado, opcionalmente contendo um ou dois átomos de azoto ou um grupo carboxamida endocíclico opcionalmente compreendendo no seu interior -CHO-CHQ- ou -CH - CH -, \ / = 51 = sendo o anel heterociclico substituído por um grupo alquilo $ substituído a volta por dois ou três radicais, que podem ser idênticos ou diferentes, escolhidos de entre um grupo alquilo arilo, cicloalquilo ou hidroxi, ou por um grupo arilalquileno, ou por -OR^ em que R_ representa -OCRg em que Rg representa um grupo metilo substituído por dois ou três radicais, que podem ser idênticos ou diferentes, escolhidos de entre ura grupo saturado ou não saturado alquilo arilo, cicloalquilo, hidroxialquilo hidroxi, ou um anel heterocíclico de 6 membros insaturado, com a condição de pelo menos um de entre R e A ser um grupo amina ou -N ^3 , dos seus tauX tómeros e sais de adição de ácido dos referidos compostos, caracterizado por quando R representar um átomo de hidrogénio e / 3A representar -N , em que R_ e R· têm as significaçõesXR4 anteriores, fazer-se reagir um composto com a fórmula geral (II)A - H (li) em que A tem as significações anteriores, com um sal de adição de um composto com a fórmula (lll)HX (iii) em que R^ tem as significações anteriores, Y representa um gru· po substituível e HX representa um ácido mineral ou orgânico, num solvente polar a temperaturas entre 10° e 70°.- 2S Processo para a preparação dos compostos com a fórmula geral (i) de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por quando R, A, R^ e R^ foram definidos tal como na reivindicação 1, ou seja, quando R representar um átomo de hiR„ s 3 ' , em que R e Rr têm as significações anteriores, fazer-se a dessulfuração com níquel de drogénio e A representar -N = 52 =Raney ou com ΗρΟ^ de uma tio-ureia com a fórmula geral (IV)SIIC - NH - R, (IV) num solvente adequado a temperaturas entre 10 Ce 7θ C,- 3ã _Processo para a preparação dos compostos com a fórmula geral (i) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por quando R representar um grupo alquilo C_ _ e A reR ~ presentar -Ν , etn que R_ e Rr são definidos tal como na reivindicação 1, fazer-se reagir um composto com a fórmula (ll), A - H (ll), em que A tem as significações anteriores, com um composto com a fórmula (vi) (VI) em que R e Y têm as significações anteriores e é definido tal como na reivindicação 1, num solvente polar a temperaturas entre 10° C e 70° θ © quando R^ representar um átomo de hidrogénio, fazer-se reagir o composto com a fórmula (ll) com um derivado de cianoalquilo com a fórmula (Vil)R - CN (Vil) em que R tem as significações anteriores, na presença de um áci do de Lewis num solvente inerte, hidrocarboneto halogenado de elevado ponto de ebulição ou sem solvente a temperaturas entre 50° C e 200° C.- 4® Processo para a preparação dos compostos com a fórmula geral (l) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por quando R representar um grupo amina opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo 0Ί ς ou por um grupoΛ arilo, A representar -N em que R^ e R^ são definidos tal como na reivindicação 1 e R^ representar um átomo de hidrogénio fazer-se reagir um composto com a fórmula (ll), A - H (II), na forma dos seus sais de adição de ácido com ácido mi- 53 = neral ou orgânico com a fórmula HX, com cianamida, opcionalmen te na presença de um solvente prótico a temperaturas entre 50° C e 1ÓO° C ou com um composto reactivo com a fórmula (VIII;NHW - C (VIII) ''ML, em que W representa um grupo substituível, num solvente polar a temperaturas entre 20° C e 100° C.- 5- “Processo para a preparação dos compostos tal como definidos na reivindicação 4, caracterizado por reduzir-se um derivado de nitroguanidina com a fórmula geral (ix) A “ ? = N - Νθ2 (XX)R em que A e R têm as significações anteriores, com hidrogénio ou com um dador de hidrogénio na presença de um catalisador adequado e opcionalmente na presença de um solvente adequado a temperaturas entre 10° C e 100° C.— 6- —Processo para a preparação dos compostos tal como definidos na reivindicação 5, caracterizado por quando pelo menos um de entre R e R^ for diferente do átomo de hidrogénio ou de um grupo amina não substituído, fazer-se reagir um derivado de alquilamina primária ou secundária, com um composto com a fórmula geral (Xl)A - C - N - R1 ' 1 . HX (XI)W em que A, R^, HX, W têm as significações anteriores, na presen ça de um solvente polar a temperaturas entre 0° 0 e 100° C.- 7* Processo para a preparação dos compostos com a fórmula geral (i) tal como definidos na reivindicação 1, caracterizado por quando R representar um grupo amina opcional mente substituído por um ou dois grupos alquilo ou por um = 54 = grupo arilo e A representar um grupo alquilo C_ c substituído por dois ou três radicais, que podem ser idênticos ou diferentes, escolhidos de entre um grupo arilo, cicloalquilo, carboxamida, ou representar um anel heterociclico de seis membros satu rado contendo um átomo de azoto, N-substituído por COR^ em que representa um grupo metilo substituído por dois ou três rada, cais, que podem ser idênticos ou diferentes escolhidos de entre um grupo arilo, cicloalquilo ou hidroxi, fazer-se reagir um derivado ciano com a fórmula geral (XIl)A - CN (XII) em que A tem as significações anteriores, com um sal de amónio substituído ou não substituído com a fórmula geral (XIII)R * HX (XIII) em que R e HX têm as significações anteriores, ou com uma tio-ureia substituída ou não substituída com a fórmula (XIV)S tlR - C - NH2 (XIV) a temperaturas entre 50° C e 200° C, ou com um composto com a fórmula (XV)R - Η (XV) em que R tem as significações anteriores, na presença de um áci do de Lewis num hidrocarboneto halogenado inerte de elevado pon to de ebulição a temperaturas entre 5θ° θ θ 200° C e se desejado fazor-se reagir o composto com a fórmula (XV) com um imidato ou imidoilo com a fórmula geral (XVI)A - C = N - R- * HX (XVI) ι -*·Y em que A, Y, R^ e HX têm as significações anteriores, na presen ça de um solvente a temperaturas entre 0° C e 80° C.- 8a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, caracterizado por o grupo substituível ser escolhido de entre um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi inferior, fenoxi ou diclorofosforilo.= 55 =Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por os compostos com a fórmula (li) e (Vi) serem utilizados na forma de bases livres ou na forma de sais de adição de ácidos minerais ou orgânicos com a fórmula HX.- 10* Processo de acordo com qualquer das reivindicações 4 e 6, caracterizado por o grupo substituível ser 3,5-dimetilpirazol-l-ilo, tioalquilo inferior ou sulfonilo.- 11* Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto com a fórmula (VIII) ser sujeito à reacção na forma do seu sal de adição de ácido mineral ou orgânico com a fórmula HX.- 12 & Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por na redução do composto com a fórmula (IX) o dador de hidrogénio ser o ácido fórmico, ácido acético, formato de amónio, ciclo-hexeno ou ciclo-hexadieno e o solvente ser o ácido fórmico, metanol ou etanol.- 13ã Processo de acordo com as reivindicações an teriores, caracterizado por os sais de adição de ácido obtidos serem fisiologicamente compatíveis e os ácidos fisiologicamente compatíveis serem os ácidos clorídrico, bromidrico, sulfúrico ou metanosulfónico.- l4â Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 12, caracterizado por se obterem os compostos oom a fórmula geral (i) tal como definidos na reivindicação 1, em que R repre senta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo - ou um grupo amina não substituído, R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo 5 e A representa um radical escolhido de entre noratropina, norescopolamina, N-/ (2-hidroxi-2-ciclo-hexil-2r ·-2-fenil)-etil7-piperazina, N-/ (2-hidroxi-2-ciclo-hexil-2-fen±l)-etil7“homopiperaz±na, N-^”(2-hidroxi-2,2-difenil)-eti_l/-piperazina, 4-fenil-4-piperidinil-éster do ácido benzenoacético, o(-ciclo-hexil-4-piperidinil-éster do ácido benzenoacético, (X -hidroxi- tí-fenil-4-piperidinil-éster do ácido benzenoacético ou o(-metil- o(-fenil-4-piperidinil-éster do ácido benzenoacética- 15& Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por os sais de adição de ácido obtidos serem fisiologicamente compatíveis e os ácidos fisiologicamente compatí veis serem os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico ou metano sulfónico,- lóã Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto com a fórmula geral (i) tal como definido na reivindicação 1, ou um seu tautémero ou sal de adição de ácido fisiologicamente compatível, quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com veículos ou excipientes farmacêuticos.
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