HUT51245A - Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances - Google Patents

Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances Download PDF

Info

Publication number
HUT51245A
HUT51245A HU884929A HU492988A HUT51245A HU T51245 A HUT51245 A HU T51245A HU 884929 A HU884929 A HU 884929A HU 492988 A HU492988 A HU 492988A HU T51245 A HUT51245 A HU T51245A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
phenyl
acid
substituted
Prior art date
Application number
HU884929A
Other languages
English (en)
Inventor
Enzo Cereda
Arturo Donetti
Marco Turconi
Antonio Giachetti
Rosamaria Micheletti
Giovanbattista Schiavi
Original Assignee
Angeli Inst Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angeli Inst Spa filed Critical Angeli Inst Spa
Publication of HUT51245A publication Critical patent/HUT51245A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány új, gyógyászatilag hatásos aoidino-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Az új ami din©- származékok muscarin receptor blokkoló hatásúak és így olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek, amelyek gyomor- és bélrendszeri rendellenes ségek kezelésére alkalmasak.
Ismeretes, hogy muscarin receptor blokkoló szerek számos farmakológiái hatást mutatnak, így csökkentik a gyomor- és bélrendszeri mozgázt, gátolj ás a gyomorsavkiválást, a szájkiszáradást, a pupillatágulást, javítják a vizeletvisszatartást, csökkentik az izzadást és a szapora szívverést. Ezen túlmenően a tercier-amin szerkezetű antimuscarin szerek központi Idegrendszeri hatásokat okoznak annak következtében, hogy átjutnak a vér-agy gáton. A szelektivitás hiánya ezeknél a hatásoknál megnehezíti megfelelő terápia javaslatát egy bizonyos esetben és ezeknek a szereknek az azonnali kémiai módosítását. Egy ilyen módosítás abban áll, hogy a tercier-aminfunkciót kvaternerezik annak érdekében, hogy megelőzzék az agyba történő behatolást· A kvaterner-gyógyszerek nem rendelkeznek kimagasló központi hatásokkal és ezenkívül szelektiv módon nagyobb hatást gyakorolnak a gyomor- és bélrendszerre, jóllehet kisebb mértékű a mellékhatásuk· Nagyobb hátrányuk azonban az, hogy nem megy végbe vagy gyenge a felszívódásuk orális beadás esetén és így nem használható ki a gyógyászati hatásuk·
Munkánk során a heterociklusos vegyületek egy új osztályát szintetizáltuk. Ezek a vegyületek erős antimuscarin hatással rendelkeznek, amely tovább növeli a gyomor- és bélrend* 4'8.087'/ΕΝ .
h 929/88 Iö309
1989. junius - 3 szerre kifejtett hatást és ezzel együtt csökkennek a központi és perifériás hatások, a pupillatágulás, a szapora szívverés és a szájkiszáradás. Ezenkívül az uj amidino-származékok sikeresen alkalmazhatók gyógyászatilag hatásos gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként, amelyek a gyomor- és bélrendszeri mozgás rendellenességeinek, igy a bélgörcsök, a hasmenés, a székrekedés, a túlságosan ingerlékeny béltünetek, a gyomorszájgörcs, a gymorkapu-(pylorus)görcs, gyomor-nyelőcső visszafolyás, gyomorfekély, a vizelet- és epevezeték görcsei és a vizeletvisszatartási képtelenség kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti eljárással előállítható uj, amidino-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg,
« N --(I) amelyben
R^ hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil- (1-h szénatomos)alkil-csoport;
Rg hidrogénatom és
R^ olyan 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely 2 vagy 5 egymással megegyező vagy egymástól különböző fenil-, cikloalkil-, karboxamidesöpörttál vagy olyan hidroxicsoporttal van helyettesítve, amely adott esetben valamely cikloalkil-karbonsawal észtere zve van, vagy Rg és R^ azzal a nitrogénnel együtt, amelyhez kapcsolódik, 5-7 tagú telitett heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben egy vagy két nitrogénatomot vagy olyan endociklusos karboxamidocsoportot tartalmaz, amely a belsejében -CHg-CHg- vagy -CH - CH-cso15309 porttal rendelkezik, mimellett a heterociklusos gyűrű olyan
1-5 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, amely 2 vagy 3 egymással megegyező vagy egymástól különböző 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, fenil-, cikloalkil- vagy hidroxicsoporttal van helyettesítve, vagy egy fenil-alkilén-csoporttal vagy-OR^ általános képletű csoporttal helyettesített, amelyben R^ jelentése olyan -OCR^ általános képletű csoport, amelyben R^ Betűcsoport, amely 2 vagy 3 egymással megegyező vagy egymástól különböző telített vagy telítetlen 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, fenil-, cikloalkil-csoporttal, hidroxi-(1-5 szénatomos alkil)-csoporttal, hidroxicsoporttal van helyettesítve, vagy telítetlen 6-tagú heterociklusos gyűrűt jelent,
- 5 Gyógyászati célra az /1/ általános képletü vegyületeket (ügy, ahogy Tannak használjak, vagy tautomer jóik formájában vagy fiziológiailag elfogadható savaddicióe a dk alakjában alkalmazzuk azokat.
A savaddicióe só megjelölés szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sókra vonatkozik. A savaddíciós s& képzésére alkalmas fiziológiailag elfogadható savak például a maleinsav, oitromsav, hidrogénklorid, borkő sav, hidrogénbromid, fumársav, salétromsav, ecetsav, kénsav, metán-szulfonsav, hidra génjodid.
Jóllehet az anddincsoportek kettőakötése, ahogy az /1/ általános képletben megadtuk, egy meghatározott helyzetben van, de más tautomer formák is lehetségesek. A találmány kiterjed ennélfogva a tautomer formákra mind a késztermékeket, mind az előállítási folyamatokat illetően.
Számos /1/ általános képletnek megfelelő vegyület egy vagy két aszimmetrikus szénatomét tartalmaz. A vegyületek tehát /+/ és /-/ enantiemer-tipusokként, diasztereoízo mer ekként vagy ezek el egyéként létezhetnek. A találmány szerinti eljárás magában foglalja mind az egyes izomereknek, mind ezek elegyednek az előállítását is. Amennyiben a vegyületek optikai izomerek elegyeiként vannak jelen, azok szétválaszthatók hagyományos rezolváló módszerekkel azok különböző fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján, például megfelelő optikailag aktív savakkal alkotott savaddicióe sóik frakcionált kristályosításával vagy megfelelő oldószerek elegyeivel végzett kromatográfiás szétválasztással.
48.084/ΕΝ
4929/88 1989· június
A leírásban alkalmazott rövidszénlánou alkilcsoport megjelölés olyan egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokát jelent, amelyek előnyösen 1-5 szénatomosak. A cikloalkilcsoport megjelölés előnyösen 5-7 gyürütaggal rendelkező karbociklusos szénhidrogéncsoportokra terjed ki. A telített 6-tagu heterociklusos gyűrű előnyösen piperidin. Abban az esetben, ha R^ és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely egy vagy két nitrogénatomot vagy endociklusos karboxamido-csoportot tartalmaz, akkor az pirrolidin, piperazin, homopiperazin, 2-oxopiperazin vagy piperidin gyűrű, amely adott esetben a belsejében -CHg-CHg- vagy -CH - CH—csoportot tarx 0Z talmaz, igy demetiltropán vagy 6,7-epoxi-demetiltropán lehet. A cikloalkil-karbonsav megjelölés előnyösen ciklohexán-karbonsavat jelent. A fenil-alkilén-csoport megjelölés előnyösen difenil-metilén-csoportra vonatkozik. A hidroxi-(1-5 szénatomos alkil)-csoport megjelölés hidroxi-metil-csoportot képvisel. A telítetlen 6-tagu heterociklusos gyűrű előnyösen piridingyürü.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, (II) amelyben jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyület addiciés sójával reagáltatunk,
Y - C » NR1 . HX (III) amelyben jelentése a fenti, Y valamely lehasithaté csoport,
15309 igy halogénatom, rövidszénláncu alkoxicsoport, fenoxicsoport, diklór-foszforil-csoport, előnyösen etoxi- vagy metoxicsöpört, és HX valamely ásványi vagy szerves sav, igy hidrogénklorid, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, salétromsav, tetrafluor-bérsav, alkil-szulfonsav, aril-szulfonsav, tiociánsav, előnyösen hidrogénklorid. A reakciót kényelmesen poláros oldósaerben, igy metanolban, etanolban, acetonitrilben, acetonban, etil-acetátban vagy ezek elegyében valósítjuk meg. A reakcióhőmérsékletet általában 10 °C és 70 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten tartjuk.
Úgy is eljárhatunk, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet,
(IV) amelynek a képletében Rp R2 és R^ jelentése a fenti, Raney-nikkellel vagy HgOg-vel alkalmas oldószerben, előnyösen diklór-metánban, kloroformban, metanolban, etanolban, vízben vagy ezek elegyében deszulfurizálunk. Az eljárást kényelmesen 10 °C és 70 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A fenti reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű tiokarbamid-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy hidrogénkloriddal alkotott addiciós sóját egy (V) általános képletű izotiocianáttal, (V)
15309
- 8 amelyben jelentése a fenti, vagy ammónium-tiocianáttal reagáltatjuk. A reakciót valamely oldószerben, igy vízben, metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, acetonban, előnyösen tetrahidrofuránban vagy vízben, vagy oldószerek használata nélkül vitelezzük ki 0 °C-tól 200 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten vagy 100 °C-on, vagy a reagensek elegyének az olvadáspontjának megfelelő hőmérsékleten.
··········· • · · ·,·· · · · « · · · · · · • « · · · · ···· ·· ··· ·· · · · ·
- irA találmány szerinti eljárással előállított /1/ általánsa képlett! vegyületeket adott esetben valamely szervetlen vagy szerves savval a megfelelő fiziológiailag elfogadható aavaddiciós sóvá alakíthatjuk. Az átalakítást hagyományos módszerekkel végezzek, igy a vegyületeket bázisokként a megfelelő sav alkalmas oldószerrel készített oldatával reagáltatjuk. Különösen előnyös savak például a hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav vagy a metánszulfonsav.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös csoportját alkotják jó muscarin receptor blokkoló hatásuk miatt azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyekben R hidrogénatom, 1 - 5 szénatomos alkilcsoport vagy helyettesít etlen aminocaoport, hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és A jelentése noratropin, norszkopolamin, N/2-hidroxi-2-ciklohexil-2-f enil/-etil7-piperazin, N-/“/2-hidroxi-2-ciklohexil-2-fenil/-etil7-homopiperazin, N-/”/2-hidroxi-2,2-difenil/-etil7-piperazln, benzolecetaav-cK-fenil-4-piperidinil-észter, benzolecetsav-o<-hidrexi- cX-fenil-4-piperidinil-észter vagy a benzolecetsav--metil-cA-f enil-4-piperidinil-észter és benzolecetsav-cZ-ciklohexil-^piperidinil-észter.
Ahogy már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított /1/ általános képlett! vegyületek értékes farmakol ógiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mivel képesek antagonizálnl a fiziológiai muscarin-hatásokat melegvérűeknél. Bnnélfogva az új vegyületek felhasználhatók olyan mozási rendellenességek kezelésére gyógyszerkészítmények alakjában, amelyekben muscarin receptorok játszanak szerepet, különösen a gyomor- és bél• · · · ···
- tárrendszer görcsös állapotainak és az irritálható bélszindróma gyógyítására.
A következő vizsgálatokon azt mutatjuk be, hegy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyös hatásokat mutatnak ezen a területen.
FARMAKOLÓGIA
Antimuscarin hatás /in vitro kötéstanulmányozások/
Az antimuscarin hatás vizsgálatánál a ^H-pirénzepinék az agykéregállomány-homogenizátumból való kimozdulását vizsgáltuk a következő módon:
Az agykéregállományt 220 - 250 g testsúlyú CD-COOBBS hím patkányok szolgáltatták. A homogenizálást egy Potter-Evelhjem-féle készülékben végeztük Na+/Mg++ HEPES puffer jelenlétében, amelynek a pH-Ja 7,4 volt /100 nM NaCl, 10 mM MgClg, 20 ml HEPES/ és a szuszpenziót két fátyolszöveten átszűrtük. Kötésgörbéket közvetve származtattunk le a vizsgált ve gyűl etekre összehasonlító kísérletekből 0,5 nM %-pirénzepinnel szemben, amely az agykéregállomány musoarin receptorait Jelöli, A homogenizátua 1 ml-nyi mennyiségét 45 percig 30 C°-on inkubáltük Jelző kötött atomcsoport /ligand/ Jelenlétében és a hideg kötött atomcsoport különböző koncentrációit, amelyeknél az egyensúlyt elértük, meghatároztúk megfelelő kötő kísérletekkel. Az inkübálást centrifugálással /12.000 ford/perc/ fejeztük be szobahőmérsékleten, amelyhez Éppendorf-féle minicentrifugát használtunk. A keletkezett pelleteket 2 x 1,5 Λ
- -16 telített konyhasó-oldattal mostuk a szabad radioaktív anyag eltávolítása érdekében, majd az anyagét néhány óráig száradni hagytuk. A pellet eket tartalmazó csövek végét levágtuk és 200 /U1 szövetsxolubilizáló anyagot /Lumasolve, Lumac/ adtunk hozzá, majd éjszakán át állni hagytuk. A radioaktivitást azután határoztuk meg, miután 4 ml folyékony szcintillációs elegyet /Dimilume/teluol 1:10 tf/tf, Packard/ adtunk hozzá.
A próbákat háromszoros vagy négyszeres ismétlésben vite- ezt ük ki és a nem-fajlagos kötést a radioaktív kötésként határoztuk meg vagy befogtuk a p el let be, amikor az inkubációs közeg 1 /UM atropin-szulfátot tartalmazott. A nem-specifikus átlagolt kötés kevesebb volt JO %-nál. A K^-értékeket /disszociációs állandókat/ nem-lineáris regressziós analízissel kaptuk egy kötőhely-model alapján TOFFIT-farrnakokinetikus programcsomaggal /G. HEINZEL, Pharmacokinetics during drug development: data analysis and evaluation techniques’·. Eds. G. BOLZER and J.M. VAN ROSSUM; p. 207, G. Fisher, New York, 1982/ a radíoligand helyeltolódásra való korrekció után a Kp IC^p/l + *C/*Kp egyenlet szerint, ahol *C és *Kp az alkalmazott radíoligand koncentrációját és disszociációs állandóját képviseli.
A kapott eredményeket az I. táblázatban adjuk meg.
I. táblázat
Antimuscarin hatás. Disszociációs állandók A^/ ^H-pirénzepin kötésre /15309
- 12 h8.08fc/EN
1*929/88 1989. junius
Vegyület sorszáma «0(0«)
2. 32
8. 4,4
9. 12
17· 3,6
19. 1,1
Görcsellenes hatás
A vegyületek görceellenes hatását izolált tengerimalac-csipőbélen vizsgáltuk betanechol görcsöt kiváltó anyaggal az Edinburgh Staff irodalomban leirt módon (Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, Second edition,
Churchill Livingstone, Edinburgh, 1%7)·
450 - 455 g súlyú Dunkin Hartley-féle tengerimalacokat leöltünk nyakkitekeréssel és 2 cm-es darabot vágtunk ki gyorsan a csipőbél végéből. A szövetet 10 ml szerves fürdőben preparáltuk • ·
amely a következő összetételű Tyrode-oldatot tartalmazta: NaCl
157; KC1 2,68; CaCl 1,82; NaHCOj 5,9; MgCl2 lj NaHgPO^ 0,42; glukóz 5,6 /mM/· A hőmérséklet 57 C°, a maradék-tenzió pedig
tűk fenn, ameddig a legnagyobb reakciót nem észleltük. Antagonista hatású anyagot 60 perccel a görcs előidézésének a megismétlése előtt adtunk a fürdőhöz.
A bethanechol-koncentráció/reakció görbe eltolódását, amelyet a görcsöt előidéző anyagok okoztak, azaz a dózisarányt /DR/ számítógép-program segítségével számítottuk /Tallarida, R. S., and Murray, R. B., Kanual of Pharmacologic Calculations with Computer Program, Springer Verlag, New York, 1981/ párhuzamos ismétlő kísérletekkel való igazolás után.
A Kg /disszociációé állandó/ meghatározását lineáris regressziós analízissel számítottuk a
DR - 1 egyenlet segítségével, ahol £^~7 a vizsgált antagonista koncentrációját jelenti.
A kapott eredményeket a II. táblázatban adjuk meg.
II. táblázat
Görcsellenes hatás. Disszociációm állandók Ag/ bethanechollal kiváltott összehúzódásokra tengerimalac-csipőbélben
48.084/EN 4929/88 1989· junius - 14 - ? 15309
Vegyület sorszáma Kg (nM)
2. 8,5
8. 1,5
9. 2,7
17· 1,5
19. 0,5
A találmány szerinti eljárás kiterjed olyan gyógyszerkés zitmények előállítására is, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható addiciós sója hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyszerészeti vivőanyaggal vagy töltőanyaggal együtt. Gyógyszerészeti beadásra ugyanis az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciős sóikat hagyományos gyógyszerkészítmények alajában adjuk be a betegeknek szilárd vagy folyadék formájában A gyógyszerkészítmények például orális, rektális • · ιΓ
- SB'· vagy pareirterális beadásra alkalmas termákban készíthetők el. Előnyös formák például a kapszulák, tabletták, bevont tabletták, fagyasztva szárított fiolák, kúpok és az orális cseppek· A hatóanyagokat a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltőanyagokba vagy vivőanyagokba ágyazhatjuk be· Ilyen anyagok például a talkum, arabgumi, laktóz, zselatin, magnéziuia-sztearát, kukoricakeményítő, vizes vagy nem-vizes vivőanyagok, polivinil-plrrelidon, mannitol, a zsírsavak félszintétikus gliceridjel, a szerbitől, polietilén-glikol, citromsav és a nátrium-citrát.
A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységadagokként formáljuk, mindegyik egységadag olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely egy adagnyd hatóanyagot foglal magában· Az egy/ ségadagok szokásosan 5 mg-tói 500 mg-ig terjedő, előnyösen 10 mg és 100 mg közötti, mennyisében tartalmaznak hatóanyagét.
A következő példákon a találmány szerinti eljárást részletesen is bemutatjuk, de a példákban leírtak nem korlátozzák a találmány körét· A százalékok tömegszázalékokat jelentenek.
1. példa
1-fenil-l-ciklohexll- 3-amino-propanol a/ 32 g 1-f enil-l-ciklohexil-3-klór-prepanol és 23,5 g kálium-ftálimid 100 nű. DMF-el készített oldatát 100 C®-on melegítjük 3 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, utána szárazra pároljuk és a maradékét oldjük víz és dietil-éter elegyében. A szerves réteget szárazra pároljuk
-21és a nyara maradékot diizopropil-éterből kikristályosítjuk. Ilymódon 27,5 g tiszta 1-f enil-l-ciklohexil-3-/N-f taloil/-amino-propanelt kapunk· Op. 102 - 104 C®.
b/ 6,6 g l-fenil-l-ciklohexil-3-/N-ftaloil/-amino-propanolt 60 ml 95 Jt-os etanolban 1 ára hosszat visszafolyat ás közben melegítünk 2,25 g 85 %-os hidrazin-hidrát Jelenlétében. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk és 10 %-©s NaOH-oldattal megliígosítjuk. A kivált olajos terméket dietil-éterrel extraháljuk, a szerves oldatot szárazra pároljuk és a maradékot diizopropil-éterből kikristályosítjuk. Ilymódon a tiszta címszerinti vegyületet kapjuk 3,7 g mennyiségben· Op· 84 - 87 C®.
2« példa
N-/“/2-Hi droxi- 2-c i klohexil- 2-f enil/ - etil7-pip erazin a/ Ciklohexil-magnézium-kloridot /2,6 mól 100 ml dietil- éterben/ alapos keverés közben lassan hezzácsepegtetünk 35 g N-benzil-N’-fenacil-piperazin 350 nűL vízmentes dietil-éterrel készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, azután 50 ml vizzel készített NaCl-oldatot adunk keverés és hűtés közben hozzá. Ekkor szürke színű szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel összegyűjtünk, utána pedig gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítunk, az eluálást 70:30 arányú toluol/etü-acetát-eleggyel végezzük és töltetként szilikagélt használunk· Ilymóden 15,9 g N-benzil-N,-/“'/2-hidroxi-2-ciklohexil-2-fenil/····
- 22 -etil7-piperazin közbenső terméket kapunk.hidrokloriásóként. Op. 253 - 254 C® /bomlik/.
b/ 5,9 g N-benzil-N*-J/~/2-hidroxi-2-ciklohexil-2-f enil/-etil7-piperazin-dihidr©klorid 200 ml metanol és 20 ml víz elegyével készített oldatát hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 10 %-os Pd/C katalizátor jelenlétében, amelyből 0,6 g mennyiséget használunk. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrjük és szárazra pároljuk, így fehér színű viaszt kapunk, amelyet dietil-éterrel triturálunk, így 3,6 g címszerinti termékhez jutunk Op. 243 - 246 C® /bomlik/.
3. példa /2-ámino- etil/- / -ciklohexil-ciklohexil-karboxilát a/ 3,2 g c<-ciklohexil-ciklohexil-karbonil-kl©ridot 20 ml THE*-ben oldva cseppenként hozzáadunk 2,8 g N-CBZ-etanol-amin és 1,6 g NEt^ 30 ml THF-el készített oldatához. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten és utána szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, 5 %©s HCl-oldattal, vízzel, 5 %-os NaOH-oldattal és vízzel mossuk és a szerves réteget szárazra pároljuk. Ilymódon 5 g nyers 2-/N-CBZ-amino/-etil- cX-ciklohexil-ciklohexil-karboxilátot kapunk sűrű olaj alakjában.
b/ 5 g fenti közbenső terméket 30 ml 95 %-os etanolban hidrogénezünk szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 10 %ι.£
- 23os Pd/C és 1,2 ml 25 %-os HCl-oldat jelenlétében. Az előéleti mennyiségnek megfelelő hidrogénfelvétel után a reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk· Ilymódon 2,3 g címszerinti vegyületet kapunk hidrokloridsó alakjában.
Op. 68 - 72 C® /bomlik/.
4. példa
2-/£iperidin-4-il/-l,1-dif enil-etanol a/ 3 g etll-/N-benzil-piperidin-4-il/-acetát vízmentes THF-el készített oldatát lassú ütemben 10 C®-on hozzácsepegtet jük 64 ml 2 mólos fenil-magnézium-klórid-oldathoz, amelyet THF-el készítettünk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és a nyers 2-/N-benzil-piperidin-4-il/-l,l-difenil-etanolt etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatból az oldószert lepároljuk és a maradékot dietil-éterből kikristályosít juk. Ilymódon 8,9 g fenti vegyületet kapunk.
Op. 119 - 121 C®.
b/ 2,15 g közbenső terméket feloldunk 24 ml metanolban, majd az oldatot szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük 5 %-os Pd/C katalizátor jelenlétében. Az elméleti menynyiségü hidrogén felvétele után az elegyet szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből kikristályosítjuk és így
1,3 g címszerimti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakj óban.
Op. 277 - 281 C® /bomlik/ /hidrokloridsó/.
5. példa
Benzol-ecetsav- o( -f enil-4-piperidinil-észter-hidroklorid a/ JO g benzol-ecetsav- <y-fenil-klorid 60 ml benzollal készített oldatához keverés közben lassú ütemben hozzáadunk
24,8 g l-benzil-4-hidroxi-pip éri dint 60 ml benzolban oldva. A reakcióelegyet ezután elővigyázatosan visszafolyatás közben melegítjük 3 óra hosszat, ameddig átlátszó oldatot nem kapunk. Ezután az oldatot lehűtjük és így benzol-ecet sav-ος -fenil-1-benzil-4-piperidinil-észter-hidroklorid kristályosodik ki, amelyet szűréssel összegyűjtünk. Ilyinódon 48 g anyagot kapunk. Op. 200 - 201 C°.
b/ 48 g benzol-ecetsav-o(-f enil-l-benzil-4-piperidinil-észter-hidroklorid etanolos oldatát hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 10 $&-os Pd/C katalizátor jelenlétében. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékként kapott sűrű olajat dietil-éterrel trituraljuk és így 36,7 g címszerinti vegyületet kapunk hidroklerid alakjában.
Op. 159 -160 C°.
A szabad bázist szokásos módszerekkel kapjuk és diizopropll-étérből kikristályosítjuk.
Op. 82-84 C®.
6. példa
2,7 g benzol-ecetsav-o^-ciklopent-cZ -hidroxi-l-benzil-3- 25-pirrolidinil-észter^hidroklorid etanolos oldatát hidrogénezzük szobahőmérsékletűi és légtöri nyomáson 10 Jt-os Pd/C katalizátor jelenlétében. Ilymódon 1,7 g címszerinti vegyületet kapunk sürü olaj alakjában.
Op. 68 - 70 C° liofilizálás után.
A szabad bázist szokásos módszerekkel állítjuk elő és további tisztítás nélkül használjuk fel.
7. példa
4-Amino-2,2-difenil-butiramid a/ 2,7 g 4-klór-2,2-dif enil-butiramid 100 ml acetonitrilleí készített oldatához hozzáadunk 1,9 g nátrium-aziddal telített IRA 400 gyantát, amelyet A. Hassner et al. által az Angew.
/
Chem. Int. Ed. Engl. 25. 478. 1986 irodalomban ismertetett módon állítunk elő. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 48 óra hosszat, utána a gyantát szűréssel eltávolítjuk és a reakcióelegyet betöményítjük, így 2,5 g olajat kapunk. A nyers 4-azido-2,2-dif enil-butiramidot tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.
IR /nujol/: cm-1 2090, 1690 - 1660.
b/ 2,5 g 4-azido-2,2-dif enil-butiramidot feloldunk 120 ml etanolban, majd az oldatot hidrogénezzík szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 0,2 g 10 ^-os Pd/C katalizátor Jelenlétében, így
1,8 g nyers terméket kapunk szűrés és betöményítés után. Ezt a terméket gyors-kromatográfiás úton tisztítjuk és az eluálást CH2Cl2/CH^0H/32 9^-os NH^OH 80:20; 2 arányú elegyével végezzük.
zl - 2&A kromatográf ál ás hoz szilikagélt használunk. így 0,4 g címszerinti terméket kapunk.
IR /nujol/: cm1 3480 - 3100, 1690 - 1660
MS /C.I./: 255 m/e ,/M + H7+ Hidroklorid /etanol/. Op. 90-92 C°.
8. példa o( -B enil-<* -/3-piridin/-ecet sav-4-piperidinil-észter a/ 2,5 g ck-f enil- o<-/3~piri din/-ecet savat és 1,9 g karbonil-diimidazolt hozzáadunk 10 ml dimetil-f onnamidhoz keverés közben. Az elegyhez 10 perc elteltével 2,76 g N-karbobenziloxi-4-hidroxi-piperidlnt és 1,78 g l,8-diazabiciklo/5.4.o7undec-7-ént /DBU/ adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat, majd gyors-kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metilén-klorid és etil-acetát 7í3 arányú elegyével végezzük, így 3,8 g c<-fenil-o( -/>-piridin/-ecetsav-/N-karbobenziloxi/-4-piperidinil-észtert kapunk sárga színű olaj alakjában.
IR /nujol/t cm1 1730, 1700.
b/ 3 g o<-f enil-o<-/3-piri din/-ecet sav-/N-karbobenziloxi/-4-piperidinil-észter 100 ml etanollal készített oldatát hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 0,3 g 10 os Pd/C katalizátor jelenlétében. Ilymódon 2,2 g címszerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj alakjában.
IR /nujol/: cm1 1730.
22_
- 2T -
9. példa
-5entánsav-o( -f enil-4-piperidinil-észter a/ 2,3 g nátriumból készített nátrium-amid 200 ml folyékony ammóniával készített szuszpenziójához hozzáadunk 16,4 g etil-f enil-acetátot 10 ml dietil-éterben oldva. Ezután 20 ml dietil-éterben oldott propargil-bromidot adunk az elegyhez ugyanazon a hőmérsékleten. Az elegyet 30 percig keverjük, 100 ml dietil-étért adunk hozzá és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük és az ammóniát elpárologni hagyjuk. A reakcióelegyet megbontjuk úgy, hogy jég/víz-elegybe öntjük, megsavanyítjuk és az éteres réteget elkülönítjük, majd betöményitjük. Ilymódon nyers olajos terméket kapunk, amelyet desztillálunk. Az d-fenil- y-pentánsav-etilészter 95 - 100 C°-on és 0,25 Hgnm nyomáson desztillál le.
Kitermelés 14,6 g b/ d -fenil-y-pentánsavat kapunk a megfelelő etilészter-, nek KOH-val vizes etanolban történő elszappanosításival. Op. 89 - 90 C°.
c/ cÁ-í enil- y -.pentánsavat észt erezünk N-karbobenziloxi-4-hidroxi-piperidinnel karbonil-diimidazol és DBU jelenlétében dimetil-formamidban a 8a/ példában leírt módon. Ilymódon c<-fenil- y-pentánsav-/N-karbobenziloxi/-4-piperidinil-észtert kapunk olaj alakjában.
IR /nujol/: cm·1 2120, 1730, 1700.
d/ 3 g Λ-fenil- y-pentánsav-/N-karbobenziloxi/-4-piperi48.084/ΕΝ
4929/88 1989· június
- 23 dinil-észter 5θ ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 3,4 g nátrium-jodid és 1,66 trimetil-klórszilán 10 ml acetonitrillel készített oldatát. A keverést éjszakán át folytatjuk, utána metanolos hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá és az egészet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük, etil-acetáttal mossuk, meglugositjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Ily módon 1,85 g kivánt terméket kapunk olaj alakjában. IR (nujol): cm1 2130, 1730
- 24 Í5309
10« példa
Benzol-ecetsav-oc-fenil-[N-metil-/tiokarbamoil/ ] -4-piperidil-észter
2,0 g benzol-ecetsav-oc-fenil-4-piperidinil-észter ml tetrahidrofuránnal készített oldatéhoz keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,5 g metil-izocianát ugyanezen oldószerrel készített oldatát. A reakcióelegyet további három óra hosszat keverjük és utána vákuumban betöményitjük. A maradékot diizopropil-éterben oldjuk és az oldatot éjszakán át állni hagyjuk. Ily módon 2,4 g cím szerinti vegyületet különíthetünk el szűréssel.
Op. 118- 120 °C.
-<42 Ε módszer szerint járunk el és a megfelelő aminoszánnazékból kiindulva a követkető vegyületeket állítjuk elő:
4-/dif enil-metílén/-l-2N-metíl-/tiokarbamoil/_7->piper,idin Op. 160 - 161 C°.
-/-./-N-metil-N’-noiOzkopolamin-tiokarbamid
Op. 100 - 104 C° /bomlik/.
N-metil-N’ /3-hidroxi- 3-f enil- 3-ciklohexil/-propil7-tiokarbamid
Op. 9B - 101 C°.
l-^-metil-/tiokarbamoil/__7-4-27/2-hidroxi-2-f enil-2-ciklohexil/-etll.7-piperazín
Op. 174 - 176 C°.
u
Ί6. példa
Benzol-ecet sav- cA ·£ enil-l-/K-metil-/iminometil/__7-4-piperidlnil-észter-hidroklorid —
/27/ vegyület
0,5 g benzol-ecetsav- o( -f enil-l-/N-metll-/tiokarbamoil/-4—piperidinil-észter 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatát reagáltatjuk 3,0 g karey-nikkellel keverés közben. A reakcióelegyet 3 óra múlva szűrjük, a szürlethez 20 %-os ·· ft · ·«·· ·· ······ · · · • ··· · 9 · • 9 9 9 9 9 ···· ·· ·♦· ·· ····
Z-Vj
- 4^etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk /kongóvörös szín/» utána az oldószert vákuumban lepárolj ük és a szilárd anyagot elkülönítjük, majd liofilizáljuk. Ilymódon 0,32 g címszerinti vegyületet kapunk.
Op. 65 - 70 C°.
MS /C.I./: 337 m/e fii ♦ g7*
Analízis C21H25Cají202 képletre
Talált : C 66,82; H 7,03; N 7,14 %
Számított: C 67,64; H 6,76; N 7,51 X
Amennyiben a megfelelő N-alkH-/tiokarbamoil/-szár!iiazékot használjuk és a fenti módszer szerint Járunk el, akkor a következő N-alkil-/iminometil/-származékokat állítjuk elő:
4-/dif enil- metilén/-1-/N- met il-/iminometil/_7-pip exddln
2_ /-28/ vegyület
Hidrokloridsó /acetonitril/
Op. > 270 C°
MS /C.I./: 291 m/e /M +
Analízis ^20^23^2 kéPletre
Talált : C 72,93; H 7,14; N 8,62 % Számított: C 73,49; H 7,09; N 8,57 %
-/-/-N-met il- iminometil-norszkopolamin
Ά o
/29/ vegyület
Hidrokloridsó /dietil-éter/
Op. 132 - 133 C° /bomlik/ ·· • · • · · · · · ···· ·· ··· ·· ···· ·· ···
MS /C.I./t 533. m/e /R + h7*
Analízis c18H23a'N/)4 képletre
Talált : C 58,11; H 6,48; N 7,45 %
Számított: C 58,94; H 6,32; N 7,64 % /-/-/“ /N-benzil/-iminometil7-norszkopolamin /30/ vegyület
Hidrokloridsó /aceton/
Op. 93 - 95 C° /bomlik/
MS /C.I./t 407 m/e + Ü7*
Analízis C^H^ClNgO^ képletre
Talált : C 64,78; H 6,18; N 6,11 %
Számított» C 65,07; H 6,14; N 6,32 %
Benzol-ecetaav-ck~fenil-l-/N-n^hexil-imlnometll/-4-piperidinil-észter fáé/ vegyület
Hidrokloridaó
Op. 65 - 70 C° /fagysztva szárított/
MS /C.I./: 407 m/e 2F ♦ M7*
Analízis C26H35C1N2O2 képletre
Talált : C 69,85; H 7,99; N 6,21 %
Számított: C 70,49; H 7,96; N 6,32 %
N-metil-N*-/”/3-hí droxi-3-fe)iil-3-ciklohexil/-propil7-f ormimidin • · · ·
2.Á
- 45 Hidrokloridsó /dietil-éter/
Op. 77 - 00 C° /bomlik/
MS /C.I./i 275 m/e Jl ♦ ff*
Analízis C17H22C^N2° képletre
Talált ι C 65,02; H 8,88; N 8,90 % Számított» C 65,68; H 8,76; N 9,01 %
1-/A-metil/-iminometil7-4-/~/2-hidroxi-2-f enil-2-ciklohecil/-etdlT-piperazin vegyület
Hidrokloridsó /dietil-éter/
Op. 250 - 252 C°
MS /C.I./» 330 m/s /M ♦ H7* AnalX*ls C20H33C12N3° kéPletre
Talált » C 59,735 H 8,22; N 10,28 % Számított» C 59,69; H 8,27; N 10,44 %
17¾ példa
Benzol-ecetaav- (*-£ enil-l-/iminometil/-4-piperidinll-észterHidroklorid /34/ vegyület
8,0 g benzol-ecetaav- cA-f enil-4-piperidlnil-észter 150 ml 1»1 arányú etil-acetát /acetonitril-el eggyel készített oldatához keverés közben adagonként hozzáadunk 3,5 g frissen • · · · készített etil-foraidát-hidrokloridot. A keverést 30 percig folytatjuk, utána a reakcióelegyet szűrjük és a szürletet állmi hagyjuk. A kikristályosodott cíaszerint1 vegyületet szűréssel elkülönítjtk.
Kitermelés 5,2 g.
Op. 182 - 184 C°.
MS /C.I./t 323 d/e 2^ * H7*
Analízis C20H23C1N202 képletre
Talált : C .66,40; H 6,40; Cl 10,12; N 8,04 %
Számított: C 66,93? H 6,46j Cl 9,88; N 7,81 %
A fenti módszer szerint járunk el és így a következő vegyületeket állítjük elő:
N-i minőmet il-N* /2-hidroxi- 2-f enil- 2-ciklohexil /- et 117-pip e«Μ·ΝΝΜ··ΜΜΝ···ΜΜ······Μ|·Μ·ΜΜ>·Μ···Μ········Μ·ΜΜ·Μ·ΙΝ·Μ·ΜΝ······Μ···Ν·ΜΜΜ··Μ···Β·ν···ΜΜ···ΜΜ·Μ····Ι razin zJ·/ vegyület
Hidrokloridsó /acetonltril/
Op. 218 - 220 C° /bomlik/
MS /C.I./t 516 m/e /R + tf7*
Analízis CjgH^QClNjO képletre
Talált : C 64,78; H 8,63; N 11,85 %
Számított: C 64,84; H 8,59; N 11,94 %
Benzol-ecet sav- X-ciklohexil- (A-hidroxi-l-/iminometil/-4-piperidlnil-észter /W vegyület
Hidroklorldsó /etanol/
Op. 268 - 269 C°
MS /C.I./: 345 m/e /Ή «· ff*
Analízis C2(^2^C1N20j képletre
Talált : C 62,97; H 7,70; N 7,32 %
Számított: C 63,06; H 7,67; N 7,36 %
Benzol-ecetsav- oí -f enil-l-/i minő metil/- J-pirrolidinil-észter vegyület
Hidroklorldsó /etil-acetát/acetonitril/
Op. 110 - 113 C°
MS /C.I./: 309 m/e /Ή + H*T*
Analízis (*ΐ9^21ί^Ν2θ2 képletre
Talált : C 65,41; H 6,33; N 7,96 %
Számított: C 66,17; H 6,17; N 8,12 %
Benzol-ecet sav-p^ciklohexil-l-/lminoiaetll/-4-piperidlnll-észter vegyület
Hidroklorldsó /etil-acetát/acetonitril/
Op. 2> - 235 C°
MS /C.I./: 329 λ/· + tf7*
Analízis C 2oH29G^N2° 2 képletre
Talált : C 65,56; H 8,04; N 7,61 %
Számított: C 65,83; H 8,01; N 7,67 % • ·
Benzol-ecet sav- o<-f enil-8-/iminon»til/-8-azabiciklo/3.2.17okt-3-il-észter /39/ vegyület
Hidrokloridsó /etanol/
Op. 274 - 275 C°
MS /C.I·/: 349 */· + 17*
Analízis C22H25C1N2°2 képletre
Talált C 68,15í H 6,59; N 7,24 %
Számított: C 68,65; H 6,55; N 7,28 %
Benzol-ecetsav- o< -izopropil-l-/imlnonietil/-4-piperldinil-észter /4©/ vegyület
Hidrokloridsó /etil-acetát/
Op. 195 - 196 C°
MS /C.I./: 289 m/e Z5 ♦ h7*
Analízis ^17H25C3JÍ^2 képletre
Talált » C 62,45; H 7,61; N 8,58 %
Számított: C 62,85; H 7,76; N 8,62 %
Benzol-ecetsav- -f enil-cA-hidroxi-l-/iminoflietil/-4-piperidi
nil-észter “έ;-----/41/ vegyület
Hidrokloridsó /etanol/etil-acetát/
Op. 262 - 264 C°
MS /C.I./: 339 m/e /R + tí7* • ·
32.
- <4τAnalizis CgQHgjCINgOj képletre
Talált : C 63,651 H 6,21; N 7,39 %
Számított: C 64,08? H 6,18; N 7,47 %
Benzol-ecetsav- cA-metil-cA -f enil-l-/iminometil/-4-piperidinil-észter “X— /42/ vegyület Hidrokloridsó /etil-acetát/acetonitril/ Op. 172 - 173 C°
MS /C.I./: 337 m/e ♦ h7*
Analízis C21H25C1N202 képletre Talált í C 67,01; H 6,82? N 7,43 % Számított: C 67,64? H 6,76? N 7,51 %
IS. példa /-/-/N-lminometil/-norszkopolamin-hidxx>klorid & vegyület
2,0 g /-/-norszkopolamin 15 ml abszolút etanollal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 0,76 g frissen készített etil-formimidát-hidrokloridot. A keverést éjszakán át folytatjuk, utána a reakcióelegyet szűrjük és vákuumban betöményítjük. A nyers maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, az eluálást metilén-diklorid/metanol/víz 80:20:2 arányú elegyével végezzük és így a címszerinti vegyületet kapjuk hidrokloridként 0,7 g mennyiségben.
• · · i
Op. 80 - 90 C° /liof ilizálás után/ MS /C.I./: 317 m/e * HZ*
Analízis C17H21CXN2O4 képletre
C 57,10; H 6,12; Cl 9,87? N 7,85 %
C 57,87? H 6,00; Cl 10,05? N 7,94 %
Talált :
Számított:
Amennyiben a megfelelő amino-származékot használjuk és a fenti módszerek szerint járunk el, akkor a következő N-/imlnometil/-származékokat állítjuk elő:
Benzol-ecet sav- o( -f enil-l-/ímino metil/- 3-piperldinil-észt er ΤώΓ vegyület
Hidrokloridsó /toluol/
Op. 207 - 208 C°
MS /C.I./:
Analízis
Talált :
Számított:
323 m/e /R + H7+ C20H23CXN^°2 képletre
C 68,42; H 6,58; C 66,93? H 6,46?
Cl 9,53? N 7,46 %
Cl 9,88; N 7,81 %
N-/iminometil/-noratropin πη-----------:------/45/ vegyület
Hidrokloridsó /acetonitril/dietil-éter/
Op. 202 - 203 C° /bomlik/
MS /C.I./:
303 m/e /R + h7* C^yHgjClNgOj képletre
C 59,88; H 6,99; N 8,13 %
Analízis
Talált
Számított:
C 60,25; H 6,84; N 8,26 $
-SlrN-/íminometil/-N’-Z“/2,2-dif enil-2-hldroxi/-etíl7-piperazín /4^5/ vegyület
Dihidrokloridsó /acetonitril/
Op. 270 C°
MS /C.I./: 5L1 m/e /R + M7+
Analízis C19H2^ijO .2HC1 képletre
Talált : C 65,40; H 7,01; N 12,05 %
Számított: C 65,98; H 6,99; N 12,15 %
N-/iminometil/-N*-Z_/ 2-f enil-2-ciklohexll-2-hidroxi/-etil7-homo· piperazin /47/ vegyület
Dihidrokloridsó /etil-aoetát/
Op. 231 C°
MS /C.I./: 331 m/e /M + rí7*
Analízis C^H^d^N^O képletre
Talált : C 59,48; H 8,32; N 10,33 %
Számított: C 59,70; H 8,27; N 10,44 %
N-»/lminometil/*N* /2-f enil-2-ciklopentil-2-hidroxi/-etil7-piperazin /4Θ/ vegyület
Dihidrokloridsó /dietil-éter/
Op. > 270 C°
MS /C.I./:
Analízis
Talált :
Számított:
303 m/e 3 ♦ W ^18^29^ 2**^° képletre
C 57,55; H 7,88; N 11,13 %
C 57.75: H 7.81: N 11.22 % • 4
-52 N-/liainometil/-N»-/“/>fenil->hidroxi-3-ciklohexil/-propil7-piperazin , 22 /45/ vegyület
Dihidrokloridsó /acetonitril/
Op. 210 C°
MS /C.I./: 331 m/e /8 + H7*
Analízis C^H^Cl^N^O képletre
Talált : C 59,12; H 8,31; N 10,36 %
Számított: C 59,75; H 8,27; N 10,44 %
N-/ iminometil/-N’ /2-f enil- 2-hidroxi- 3-etil/-pentil7-piperazin /^/ vegyület
Dihidrokloridsó /aceton/
Op. 225 C°
MS /C.I./: 305 m/e J? + rf7+
Analízis C18H31C12N30 képletre
Talált : C 56,92; H 8,41; N 11,05 5*
Számított: C 57,44; H 8,30; N 11,16 %
N-/iminonJetil/-N’-/“/2-hidroxi-2-fenil-2-ciklohexil/-etli7-2
-ketopiperazin /5^ vegyület
Hidroklorids ó /acetonitril/
Op. 188 C°
3b
- -¾- ~
Talált : C 61,93? H 7,79? N 11,37 %
Számított: C 62,36; H 7,71? N 11,48 %
2^/iminometil/J7-2-amino-etil-o<;-ciklohexil--karboxilát 2£>.......
/52/ vegyület
Hídrokloridsó /dletil-éter/
Op. 96 - 100 C° /bomlik/
MS /C·!./: 281 m/e /R ♦ rf7+
Analízis C16H29C1N2O2 képletre
Talált : C 60,03; H 9,41? N 8,50 %
Számított: C 60,64? H 9,22? N 8,84 %
N-/3-hidroxi- 3-f enil- 3-ciklohexil/-propil-f ormamidin /53? vegyület
Hidroklorid /acetonitril/dietil-éter/
Op. 175 - 178 C° /bonüJLk/ ms /c.i./i 261 iV· /R ♦
Analízis C17H25C1N2° képletre
Talált : C 64,09? H 8,29? N 9,12 %
Számított: C 64,96? H 8,18; N 9,47 %
IH, Jk-
19. példK
Benzol-ep^tsav- cÁ-f enil-1-/!* -N-metilimino/-etil7~4-piperazinil-éx^ter-hidroklorid
IW vegyület ·· ····
-<8ΖΓ-
Összetétel:
hat óanyag 20 mg
laktóz 247 mg
kukoricakeményítő 30 mg
magnézium-sztearát 3 mg
Előállításmód:
Α hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük és egyenletesen megnedvesítjük vízzel. A nedves pépet szitán át nyomjuk, tálcás szárítón szárítjuk, utána a keveréket ismét át engedj tk szitán és hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, majd a keveréket tablettákká préseljük, amelyek súlya JOO mg. Mindegyik tabletta 20 mg hatóanyagot tartalmaz· z
Kapszulák készítése
Összetétel:
hat óanyag mg laktóz
178 mg magnózium-sztearát mg
Előállításmód:
A hatóanyagot összekeverjük a segédanyagokkal és a keve réket szitán átengedjük, majd homogénen összekeverjük megfele lő készülékben· A kapott keveréket keményzselatin kapszulákba i
töltjük /200 mg kapszulánként/. Mindegyik kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
- -65·-
2β· példa *Μ>ο
Fagyasztva szárított ampullák összetétel:
hatóanyag 10 mg manniiípit 50 mg
Előállításmód:
A hatóanyagot és a mannitol^ feloldjuk megfelelő mennyiségű injekció készítésére alkalmas vízben. A keletkező oldatot szűrjük és és a szürletet steril körülmények között ampullákba töltjük. Az ampullákat fagyasztva szárítjuk és megfelelően lezárjuk.
•27. példa
Kúpok készítése
Összetétel:
hatóanyag 50 mg zsírsavak félszintetikus gliceridjei 750 mg
Előállításmód:
A zsírsavak félszintetikus gliceridjeit megolvasztjuk és hozzáadjuk a hatóanyagot, majd az elegyet keveréssel homogenizáljuk, A pépet megfelelő hőmérsékletre hütjük és előre elkészített formákba öntjük. Mindegyik kúp sílya 800 mg. Az egyes kúpok 50 mg hatóanyagot tartalmaznak.
- 68
<28· példa
Orális cseppek készítése Összetétel:
hatóanyag 10 mg
szorblt|öi\ 350 mg
propilén-glikol 200 mg
citro ínsav 1 mg
nátrium-citrát 3 ®g
ionmentesített víz 1 ml-re szükséges mennyiség
Előállításmód:
A hatóanyagot, a citromsavat ős a nátrium-citrátot feloldjuk megfelelő mennyiségű víz és polietilén-glikol elegyében. Ezután a szorbitői^ hozzáadjuk az oldathoz és az egészet szűrjük. Az oldat 1 % hatóanyagot tartalmaz és c^epegtetővel adagolható.
Η8·08Α/ΕΝ 11929/88 1989· junius

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletü uj amidino-származékok, ezek tautomerjei és savaddiciós sói előállítására, E2^
    N - CH - Ν - Εχ (I) R3^ a képletben hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(1-b szénatomos alkil)-csoport,
    Rg hidrogénatom és
    Rj olyan 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely 2 vagy
    3 egymással megegyező vagy egymástól különböző fenil-, cikloalkil- vagy karboxamidcsoporttal vagy olyan hidroxicsoporttal van helyettesítve, amely adott esetben valamely cikloalkil-karbonsawal észterezve van, vagy Rg és azzal a nitrogénnel együtt, amelyhez kapcsolódik, 5-7 tagú telített heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetbben egy vagy két nitrogénatomot vagy olyan endociklusos karboxamidcsoportot tartalmaz, amely a belsejében -CHg-CHg- vagy -CH - CH0 -csoporttal rendelkezik, mimellett a heterociklusos gyűrű olyan 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, amely 2 vagy 3 egymással megegyező vagy egymástól különböző
    1-5 szénatomos alkilcsoporttal, fenil-, cikloalkil- vagy hidroxicsoporttal van helyettesítve, vagy olyan fenil-alkilén-csoporttal vagy -OR^ általános képletü csoporttal helyettesített, amelyben jelentése olyan -OCR^ általános
    15309
    41 képletű csoport, amelyben R^ metilcsoport, amely 2 vagy 3 egymással megegyező vagy egymástól különböző, telített vagy telítetlen 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, fenil-, cikloalkil-, hidroxi-(l-5 szénatomos ald.1 )-csoporttal vagy hidroxicsoporttál van helyettesítve, vagy telítetlen 6-tagu heterociklusos gyűrűt jelent, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, vegyület addiciós sójával, (II)
    Y - C - NR. .HX (III) amelyben jelentése a fenti, Y valamely lehasitható csoport és HX valamely ásványi vagy szerves sav, reagáltatunk poláros oldószerben 10 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten; vagy valamely (IV) általános képletű vegyületet,
    N - C - NH - Rx (IV) amelyben Rp Rg és R^ jelentése a fenti, Raney-nikkellel vagy HgOg-vel megfelelő oldószerben 10°C és 70 °C közötti hőmérsékleten deszulfurizálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- lemezve, hogy az eljárással az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő.
    15309
    - h2 -
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- lemezve, hogy az eljárással fiziológiailag elfogadható sóként hidroklorid-, hidroboromid-, kénsav- vagy metánszulfosavsókat állítunk elő.
    A. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek a képletében hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és
    N-t(2-hidroxi-2-ciklohexil-2-fenil)-etil] -piperazin,
    N-[(2-hidroxi-2-ciklohexil-2-fenil)-etil] -homopiperazin, N-[(2-hidroxi-2,2-difenil)-etil] -piperazin, benzolecetsav-li-fenil-A-piperidinil-észter, benzolecetsav-<»-ciklohexil-á-piperidinil-észter, benzolecetsav-űc-hidroxi-oc-fenil-b-piperidinil-éezter vagy benzolecetsav-oc-metil-oo-fenil-b-piperidinil-észter csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 5· A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit állítjuk elő.
  5. 6. Az 5«igénypont szerinti eljárás, azzal jel- lemezve, hogy fiziológiailag elfogadható sókként hidroklorid-, hidrobromid-, kénsav- vagy metánszulfonsavsókat állítunk elő.
  6. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve , hogy lehasitható csoportként halogénatomot, rövidszénláncu alkoxicsoportot, fenoxicsoportot vagy diklór<f3 /15309
    -foszforil-csoportot alkalmazunk.
  7. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellem ez ve, hogy az 1. Igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyület, ennek tautomerje vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sója hatásos mennyiségét gyógyszerészeti vivőanyagokkal vagy töltőanyagokkal összekeverjük és gyógyszerekké alakítjuk.
  8. 9· A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antimuscárin hatású gyógyszereket állítunk elő.
  9. 10. A 9· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyomor- és bélrendszer, a vizeletvezetékek és a gyomorfekély eredetű betegségek elleni gyógyszereket állítunk elő.
HU884929A 1987-09-21 1988-09-20 Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances HUT51245A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8721977A IT1231238B (it) 1987-09-21 1987-09-21 Derivati ammidinici

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT51245A true HUT51245A (en) 1990-04-28

Family

ID=11189664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884929A HUT51245A (en) 1987-09-21 1988-09-20 Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0309424A3 (hu)
JP (1) JPH01131145A (hu)
KR (1) KR890005051A (hu)
AU (1) AU2237988A (hu)
DD (1) DD283996A5 (hu)
DK (1) DK522788A (hu)
FI (1) FI884304A (hu)
HU (1) HUT51245A (hu)
IL (1) IL87793A0 (hu)
IT (1) IT1231238B (hu)
NO (1) NO884176L (hu)
PL (1) PL274754A1 (hu)
PT (1) PT88543B (hu)
YU (1) YU176988A (hu)
ZA (1) ZA887003B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983604A (en) * 1987-11-13 1991-01-08 The Rockefeller University Inhibitors of nonenzymatic cross-linking
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
TW201303B (hu) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9023023D0 (en) * 1990-10-23 1990-12-05 Barlow Richard B Pharmaceutical compositions
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
EP0823423B1 (en) * 1995-04-28 2004-06-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-disubstituted piperidine derivatives
AU7145996A (en) * 1995-10-13 1997-04-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted heteroaromatic derivatives
AU2793197A (en) * 1996-05-31 1998-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-disubstituted piperidine derivatives
PE92198A1 (es) * 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
AU2001271027B2 (en) 2000-07-11 2005-07-07 Msd K.K. Ester derivatives
CN101796026B (zh) * 2007-09-07 2013-10-23 施万制药 可用作毒蕈碱受体拮抗剂的含胍化合物
JP2011506477A (ja) * 2007-12-14 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体拮抗薬として有用なアミジン含有化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB752331A (en) * 1948-09-30 1956-07-11 Abbott Lab Improvements in or relating to n, n-disubstituted piperazines and process of preparing the same
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
US4433152A (en) * 1981-05-25 1984-02-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amidinopiperidine derivatives
JPS6081168A (ja) * 1983-10-13 1985-05-09 Asahi Chem Ind Co Ltd アミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PL274754A1 (en) 1989-06-12
PT88543A (pt) 1988-10-01
AU2237988A (en) 1989-03-23
KR890005051A (ko) 1989-05-11
ZA887003B (en) 1990-05-30
DK522788A (da) 1989-03-22
PT88543B (pt) 1992-11-30
NO884176D0 (no) 1988-09-20
JPH01131145A (ja) 1989-05-24
IT1231238B (it) 1991-11-26
FI884304A0 (fi) 1988-09-20
FI884304A (fi) 1989-03-22
IT8721977A0 (it) 1987-09-21
IL87793A0 (en) 1989-03-31
YU176988A (en) 1990-10-31
EP0309424A3 (en) 1990-10-10
DD283996A5 (de) 1990-10-31
NO884176L (no) 1989-03-22
EP0309424A2 (en) 1989-03-29
DK522788D0 (da) 1988-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU688120B2 (en) New piperidine compounds, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
US6015900A (en) N-aminoalkylfluorenecarboxamides
EP0544765B1 (en) Piperazinyl derivatives with affinity for 5-HT receptors
PL192397B1 (pl) Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
SK15852000A3 (sk) Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
HU187768B (en) Process for producing new piperidine derivatives
CA2354606C (en) Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
US3594380A (en) Isoquinolin-1(2h)-ones
DE69819903T2 (de) Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren
HUT51245A (en) Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances
DE69828284T2 (de) Naphthyridinderivate oder salze davon
US4853391A (en) Pyrido[1,2-a]indoles and their use as cardiovascular
JP2004509873A (ja) セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
PL144921B1 (en) Method of obtaining novel susbtituted pyrolidinone
NZ249217A (en) Indole and 2-oxo-benzimidazole derivatives and medicaments
DE3615180C2 (de) Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
RU2156248C2 (ru) (r)-5-бром-n-(1-этил-4-метилгексагидро-1h-1,4-диазепин-6-ил)-2-метокси-6-м етиламино-3-пиридинкарбоксамид, способ его получения, фармацевтическая композиция и противорвотное средство, содержащее указанное соединение, и его промежуточное соединение
DE602004004550T2 (de) Substituierte heterocyclische verbindungen und anwendungsverfahren
US6521630B1 (en) Tetrahydroquinazoline-2,4-diones and therapeutic uses thereof
EP0309425A2 (en) New heterocyclic derivatives
Sarges et al. Neuroleptic activity of chiral trans-hexahydro-. gamma.-carbolines
JPH05247052A (ja) Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体
HUT61301A (en) Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
PT98063B (pt) Processo de preparacao de compostos de 4-amino-imidazo-quinoxalina e de 5-amino-imidazo-quinazolina e de composicoes farmaceuticas

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application