PT98063B

PT98063B - Processo de preparacao de compostos de 4-amino-imidazo-quinoxalina e de 5-amino-imidazo-quinazolina e de composicoes farmaceuticas

Info

Publication number: PT98063B
Application number: PT98063A
Authority: PT
Inventors: Holger Claus Hansen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1990-06-22
Filing date: 1991-06-21
Publication date: 1998-12-31
Also published as: AU8063391A; CA2085591A1; ZA914530B; DE69121894D1; ES2092571T3; DE69121894T2; FI101072B; NO924930L; PT98063A; EP0535104A1; ATE142209T1; WO1992000298A1; NZ238638A; IL98428A; NO924930D0; AU662293B2; NO302298B1; FI925718A0; IE911946A1; GR3021810T3

Description

MEMÓRIA... Q.ES.CR.ITIVA

-í

presente invento refere-se a compostos heterocíclicos terapeuticamente activos» a um processo para a preparação dos mesmos» a composições farmacêuticas compreendendo os compostos» e a processos de tratamento que os utilizam. Os novos compostos são úteis em aplicações psicofarmacêuticas» p. ex.» no tratamento de doenças do sistema nervoso central, por exemplo, como ariti-convu Isivantes ou ansioliticos, hipnóticos, no tratamento de emése, esquizofrenia ou no melhoramento da função cognitiva do cérebro.

É bem conhecido (Squires, R.F. e Braestrup, C. em Nature (London) 2.6.6. (1977) 732-734) que hã locais no sistema nervoso central de vertebrados que exibem uma afinidade altamente específica para a ligação de 1,4- e 1,5-benzodiazepinas. Estes locais são chamados receptores de benzodiazepiria.

Verificou-se agora que os membros de um novo grupo de compostos amino-imidazoquinoxalina e -quinazolina» possuem forte afinidade para com os receptores de benzodiazepina, o que os torna úteis em preparações psicofarmacêuticas.

Consequentemente» é um objectivo do presente invento proporcionar estes novos compostos 4-amino-imidazo-quinoxalina e 5-amino-imidazo-qu inazolina.

Os compostos do presente invento possuem a fórmula geral I

R³ é '^ou Ό;

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-4em que R⁹ é H„ alquilo ou cicloalquilo

-B- é -C(R)“N~ ou -N~C(R)~

em que R é uma amina cíclica ou -NR⁹⁹⁹R⁹⁹⁹⁹, em que R⁹’⁹ © R’’⁹’ são, independentemente um do outro» H, alcoxi C₂_₆, cicloalquilo C3_₇ ou alquilo C₂_₆.

invento refere-se também a um processo de preparação dos compostos acima mencionados. Este processo compreende:

a) a reacção de um composto de fórmula II

na qual -B- tem o significado descrito anteriormente e na qual Y é um grupo que se despede» com um composto possuindo a fórmula III

CN - CH₂ “ R³ (III) na qual R³ tem o significado descrito anteriormente» para formar um composto do invento, ou

b) a reacção de um derivado reactivo de um composto possuindo a fórmula geral IV

na qual -B- tem o significado descrito anteriormente, com um composto possuindo a fórmula geral V

R⁹ - C(-N0H)NH₂ (V) na qual R⁹ tem o significado descrito anteriormente para formar um composto de fórmula geral I, na qual R³ é

em que R⁹ tem o significado descrito anteriormente, ou

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c) a reacção de uni composto possuindo a fórmula geral VI

(VI) na qual R^ó tem o significado descrito anteriormente;, com POCI3, para formar um composto de fórmula VII

o qual se faz reagir com um composto de fórmula VIII

HNR’”R”” (VIII) para formar um composto de fórmula geral I, no qual B é -N~C(R)em que R é -NR’ ”R’ ” ’ ’ em que R’ ’ ’ e R’’’’ têm os significados descritos anteriormente.

grupo que se despede, Y, pode ser qualquer grupo que se despede adequado e, por exemplo, os descritos nas patentes dos

E.U. 4 031 079 ou 4 359 420, por exemplo, halogéneo, alquiltio, P- ex., metiltio, aralquiltio, N-nítrosoalquilamino, alcoxi, mei— capto, -0P(0)(0R)₂ em que R é alquilo inferior ou -0P(0)(NR’R°’)₂em que R’ e R’’ representam, cada um deles, alquilo inferior ou fenilo, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um radical heterociclico tal como morfolino, pirrolidino, plperidíno, ou metilpiperazino. Realiza-se a reacção preferivelmente sob condições alcalinas, i„e., na presença de uma base, e de entre as bases de metais alcalinos, são preferidos p. ex., alcóxidos ou hidretos de potássio ou de sódio. Conduz-se a reacção preferivelmente na presença de um solvente orgânico que não seja reactivo com os reagentes e produtos da reacção sob as condições da reacção, especialmente um solvente anidro e preferivelmente um solvente aprótico anidro tal como dimetilformamida (DMF) ou similares. A gama de temperaturas empregue pode ser qualquer gama adequada para a reacção prosseguir com uma velocidade razoável e sem atraso ou decomposição excessivos e uma gama

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entre menos quarenta (-40) graus Celsíus e cerca da temperatura ambiente, é consequentemente uma gama normalmente e particularmente adequada.

Os materiais de partida podern-se preparar a partir de compostos orgânicos comercialmente disponíveis e utilizando processos sintéticos bem conhecidos.

Podem-se ilustrar as propriedades farmacêuticas dos compostos do invento determinando a sua capacidade para deslocar flunitrazepam marcado radioactivamente dos receptores de benzodiazepina.

Pode-se encontrar a actividade de deslocamento dos compostos do invento determinando o valor ED5Q- 0 valor E0k,q representa a dose (mg/kg) de uma substância teste que provoca que a ligação específica de flunitrazepam aos receptores de benzodiazepina num cérebro vivo se reduza para 50% do valor de controlo.

Este teste in vivo, realiza-se como descrito em US 4 774 245.

Os resultados dos testes, obtidos testando alguns compostos do invento, aparecerão na tabela I seguinte.

TABELA 1

Composto

ED₅₀ (^ms/^k9)

4,1

1,6

1,9

1,5 composto do invento, conjuntamente com um adjuvante, transportador, ou diluente convencional, e, se desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser colocado na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, e nesta forma podem-se empregar como sólidos,

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tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com o mesmo, todos para uso oral, na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para utilização parentêrica (incluindo subcutânea). Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária, podem compreender Ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade do Ingrediente activo adequada e eficaz para o alívio de doenças do sistema nervoso central, comensurada com a gama de dosagens diárias que se pretende empregar. Comprimidos contendo um (1) miligrama do ingrediente activo ou, mais largamente, de um (1) a trinta (30) miligramas, por comprimido, são portanto formas de dosagem unitária representativas adequadas.

Podem-se assim utilizar os compostos do presente invento para a formulação de preparações farmacêuticas, p. ex., para administração oral e parentêrica a mamíferos, Incluindo humanos, de acordo com processos convencionais da farmácia galénica.

Os excipientes convencionais são aquelas substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas, farmaceuticamente aceitáveis adequadas para aplicação parentêrica ou oral, que não reajam perniciosamente com o composto activo.

São exemplos destes transportadores, a água, soluções salinas, álcoois, polietílenoglicóís, óleo de ricínio poli-hidroxi-etoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido sílícico, monoglicéridos e díglícéridos de ácidos gordos, ésteres penta-eritritol. de ácidos gordos, hidroximetilcelulose e pollvinílpírrolídona.

As preparações farmacêuticas podem-se esterilizar e misturar, se desejado, com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsio72 739 1413ptl0

8nantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e similares, que não reajam perniciosamente com o composto activo.

Para aplicação parentérica, são particularmente adequadas as soluções ou suspensões injectáveis, preferivelmente, as soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícínio polihidroxilado.

As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.

Para aplicação oral, são particularmente adequados comprimidos, drageias, ou cápsulas contendo talco e/ou um transportador ou ligante hidrato de carbono, ou similares, sendo o transportador, preferivelmente, lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Pode-se utilizar um xarope, elixir ou similares guando se possa utilizar um veículo adoçado. Seralmente, para gomas mais largas, os compostos do invento são distribuídos em formas de dosagem unitária compreendendo 0,05-100 mg num transportador farmaceuticamente aceitável por dosagem unitária.

1,0	mg
67,8	mg	Ph.Eur.
31,4	mg
1,0	mg
0,25	mg	Ph.Eur.

Um comprimido típico, que se pode preparar por técnicas de compressão convencionais contém:

Composto activo Lactosum

Avicel ®

Amberlíte © IRP 88 Magnesii stearas

Devido ao seu alto grau de afinidade para os receptores de benzodiazepina, os compostos do invento são extremamente úteis no tratamento de doenças ou perturbações do sistema nervoso central, quando administrados numa quantidade eficaz para o seu alívio, melhoramento ou eliminação. A importante actividade no SNC dos compostos do presente invento inclui ambas as actividades anti-convulsionante e ansiolítíca, conjuntamente com uma baixa toxicidade, apresentando também um índice terapêutico mais favorável. Podem-se portanto administrar os compostos do invento

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a um sujeito, p. ex„, um animal ou humano vivo dos mesmos para o tratamento, alívio, melhoramento ou eliminação de uma indicação, associada com o sistema nervoso central e com os chamados receptores de benzodiazepina, a qual requeira tal tratamento psicofarmacêutico, p. ex., especíalmente convulsão, insónia, demência e/ou estados de ansiedade, se desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (tal como o hidrobrometo, hidrocloreto, ou sulfato, em qualquer caso preparado da maneira usual ou convencional, p. ex., evaporação até à secura da base livre em solução conjuntamente com o ácido), de um modo geral concorrentemente, simultaneamente ou em conjunto com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, em especial e preferivelmente na forma de uma sus. composição farmacêutica, quer por via oral, rectal ou parentérica (incluindo via subcutânea), numa quantidade psicofarmacêutica eficaz para o alívio de uma doença do sistema nervoso central, p.ex., uma quantidade antí-convulsivante e/ou ansiolítica, e em qualquer caso, uma quantidade que seja eficaz para o alívio de uma doença do sistema nervoso central, devida à sua afinidade para o receptor de benzodiazepina» As gomas de dosagem adequadas são 1-200 miligramas diariamente, 1-100 miligramas diariamente, e especíalmente, 1-30 miligramas diariamente, dependendo, como é da forma em que é é usual, do modo exacto de administração administrado, da indicação para a qual a administração dirigida, do sujeito envolvido e do peso corporal do sujeito envolvido, e da preferência e experiência do médico ou veterinário responsável.

invento irá agora ser descrito em maior detalhe com referência aos exemplos seguintes:

EXEMPLO.....1

4-cloro-3-(5-ciclopropi 1-1,2,4-oxad iazo 1-3-il.)-imidazo C.l,5-ajquinoxalina

Agitou-se uma mistura moída de 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadíazol-3-il)-4,5-di-hidro~4-oxo”ímidazoCl,5“ajquínoxalina (3,76 g, 13 mmol) e pentacloreto de fósforo (2,67 g, 13 mmol) em oxiclore72 739

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10/ y'

r to de fósforo (10 ml), durante 2 h a 150-160°C. Verteu-se a solução resultante enquanto ainda quente, para 200 ml de gelo e agitou-se durante 1 h. Recolheu-se o precipitado por filtração, enxaguou-se com água e secou-se para dar 3,4 g do composto do titulo, p.f. 140-150°C (dec„). Processou-se o produto bruto obtido desta maneira sem purificação adicional. (Composto 1).

Similarmente, preparou-se 4-cloro-3-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-imida2:oCl,5-ajquinoxalina, p.f. 166-168^0, a partir de 3-(3-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,S-di-hidro-4-oxo~imidazo[l,5~a]quinoxalina. (Composto 2).

EXEMPLO 2

4-Amino-3-(5-cicl.opropi 1-1,2,4-oxadiazol-o-il )-imidazoCl,5-ajquinoxalina

Saturou-se com amoníaco uma solução agitada de 4-cloro-3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol“3-il)imidazo(;i,5-a))quinoxalina (0,15

g) em 10 ml de uma mistura 1:1 de CH2CI2 e etanol. Controlou-se a reacção por t.l.c. (sílica gel/Ch^C^-acetona 4:1) e entretanto fez-se borbulhar amoníaco através da solução. Quando se completou a reacção, evaporou-se o solvente em vácuo e triturou-se o resíduo com 10 ml de água. Retirou-se o precipitado por filtração, enxaguou-se com água e secou-se para dar 0,12 g do composto do título na forma de agulhas brancas, p.f. 305-310°C (Composto 3).

EXEMPLO 3

Hidrocloreto de 3-(5-oiolopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-dimetílamino-ímídazoEl,5-a]quinoxalina

Fez-se borbulhar dimetilamina através de uma solução de 4-cloro-3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-imidazofl,5-a3quinoxalina (3,4 g) em THF seco (75 ml), durante 5 min., após os quais se agitou a mistura durante | h. Evaporou-se o solvente em vácuo e submeteu-se o resíduo a partição entre CH2CI2 (60 ml) e NaOH 1 M (30 ml). Lavou-se a fase orgânica com água (30 ml) e depois agitou-se com HC1 4 M (60 ml). Precipitaram cristais pálidos

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.-ajWlpBt

e retiraram-se por filtração e secaram-se para dar 2,8 g do composto do título na forma de um dí-hidrato, p.f. 216-218^0 (Composto 4) _

EXEMPLO.....4.

3-(3-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-dimetilamino-imidazo[l,5~a.3quinoxalina

Fez-se borbulhar dimetilamína através de uma solução de 4-c 1 oro~3~ (3-ciclopropi 1-1,2,4~oxadi azo 1--5--í l)-imidazofl,5-a(lquinoxalina (1,5 g) em THF seco, durante 5 min. Após agitação durante h, evaporou-se o solvente. Furificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (sílica gel/acetato de etilo-benzína 1:1) e obteve-se o composto do título na forma de cristais pálidos, rendimento 0,4 g, p.f. 137-140°C. (Composto 5).

Similarmente, a partir de 4-cloro-3-(3-cíclopropí 1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-imidazofl,5-a3quinoxalina e das aminas apropriadas em THF/trietilamina (10:1), prepararam-se os compostos seguintes:

3-(3-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(N-etil-N-metilamino)-imidazofl,5-ajquinoxalina, p.f. 113-115*0. (Composto 6).

3-(3-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(N-metoxi-N-metilamino)-imidazof1,5-ajquinoxalina, p.f. 142-144*C. (Composto 7).

3-(3-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-metilamino-imidazof1,5-a]quinoxalina, p.f. 262-264^oC. (Composto 8).

EXEMPLO.....5

3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-morfolino~imidazofl,5-ajquinoxalina

Adicionou-se uma solução de t-butóxido de potássio (3,7 g, 32 mmol) em DMF seco (25 ml) a uma solução agitada de 2-cloro-3-morfolino-quinoxalina (4 g, 16 mmol) e 5-ciclopropil-3-isocianometil-l,2,4-oxadiazolo em DMF seco (50 ml), mantendo-se a temperatura a 0-5*C. Então aumentou-se a temperatura para 20°C e eva~Γλ 739

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porou-se o solvente em vácuo. Submeteu-se o resíduo a partição entre água (50 ml) e diclorometano (50 ml). Secou-se a fase orgânica e evaporou-se e tríturou-se o resíduo com uma pequena quantidade de acetato de etilo. Recolheu-se o produto cristalino resultante por filtração e secou-se para dar 3,2 g do composto do título, p.f. ló9~173°C. (Composto 9).

Prepararam-se de modos similares os compostos seguintes: Hidrocloreto de 3-(5~eiclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)~4~(N-etÍl-N“metilamino)-imidazoCl,5-a3quirioxaliria, a partir de 2-cloro-3-(N-etil-N-metilamino)quinoxaliria e 5-ciclopropí1-3~isocianometil-l»2,4-oxadiazolo. Obteve-se o produto primário, i.e., a amina livre, na forma de um óleo. Preparou-se o hidrooloreto dissolvendo a amina (0,20 g) em acetona seca (10 ml) e adicionando excesso de HCl em éter. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração e secou-se para dar o composto do título, p.f. 200-202°C. (Composto 10).

4-(N-etil-N-metilamino)-imidazoCl,5-a3quínoxalina-3-carboxilato de etilo, p.f. 108-110C, a partir de 2-cloro-3-(N-etil-N-metílamino)-quinoxalina e isocianoacetato de etilo. (Composto 11).

EXEMPLO.....6.

3-(3-ciclopropil-l,2_s4-oxadiazol-5-íl)-4-(N-etil-N-metilamíno)-imidazoCl,5-ajquinoxalina

Agitou-se uma mistura de 4-(N-etil-h!-metilamino)-imidazoCl,5-a3quinoxalino-3-carboxilato de etilo (1,2 g, 4 mmol), ciclopropanocarboxamidoxíma (1,4 g, 14 mmol), peneiros moleculares moídos de 4 8 (0,5 g), e hidreto de sódio (0,1 g, 60% em óleo mineral) em DMF seco (20 ml), à temperatura ambiente durante 1 h. Adícíonou-se diclorometano (25 ml) e filtrou-se a mistura através de Celite. Evaporou-se o filtrado e fez-se cristalizar o resíduo por adição de 10 ml de acetato de etilo e arrefecimento a 0°C. Recolheram-se os cristais por filtração, enxaguaram-se com acetato de etilo e secaram-se para dar 0,58 g do composto do título, p.f. 96-97°C. Obteve-se uma quantidade adicional do produto (0,22 g) a partir das águas-mães. (Composto 6).

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-13EXEMPLO.....7

5-Morfolino-imidazoLl,5-a]quina2olino-3-carboxílato de etilo

Adicionou-se uma solução de t-butóxido de potássio (2,1 g, 19 mmol) em DMF seco (15 ml) durante 15 min a 0-5°C, a uma solução agitada de 2-cloro-4-morfolino-quinazolina (3,0 g, 12 mmol) e isociano-acetato de etilo (2,1 g, 19 mmol) em DMF seco (40 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Então adicionou-se ácido acético glacial (2 ml) e evaporou-se o solvente em vácuo. Triturou-se o resíduo com uma mistura de água (50 ml) e acetato de etilo (10 ml) dando o composto do título na forma de um precipitado amarelo pálido. Recolheu-se o produto por filtração e enxaguou-se com água e acetato de etilo e secou-se. Rendimento 3,6 g (91%), p.f. aprox. 165°C,. re-solidifloa para dar cristais que fundem a 195,5-196,5°C» (Composto 12).

De maneira similar, prepararam-se os compostos seguintes:

3-(5-ciclopropi1)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-dimetilamino-imidazo[1,5-aJquinazo'lina, p.f. 175~176°C a partir de 2-cloro-4~dime~ tilamino-quinazolina e 5-cicloprQpil-3~isocianometí1-1,2,4-oxadiazolo. (Composto 13).

3-(5~cIclopropil)-l,2,4-oxadiazol-3-íl)-5-morfolino-ímidazo[l,5-adquinazolina, p.f. 203-205^C, a partir de 2-cloro-4-morfolíno-quinazolina e 5-cíclopropil~3-isocIanometil-l,2,4~oxadíazolo. (Composto 14)„

3-(5-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-3-i1)-5-(M-etíl-N-metilamino)-imidazoCl,5-a)quinazolina, p.f. 161-162^eC a partir de 2-cloro-4-(N-eti1-N-metilamino)-quinazolina e 5-ciclopropi1-3-isooianometí1-1,2,4~oxadiazolo. (Composto 15).

ó-cloro-5-morfolíno-imidazoCl,5-a3quinazolina-3-carboxílato de etilo, p.f. 189-191°C, a partir de 2,5-dicloro-4-morfolino-quinazolina e isocianoacetato de etilo. (Composto 16).

3-(5-ciclopropI1-1,2,4-oxadiazol-3-íl)~5-tiomorfolíno-ímidazo

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1413ptl0 ;ίΖ3^ϊβ·^β*βί®^:'

[l,5-a]quinazolina, p.f. 193-196°C, a partir de 2-cloro-4-tiomorfolíno-quinazolina e 5-ciclopropí 1-3-isocíanotneti 1-1,2,4-oxadiazolo. (Composto 17).

3-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadíazol-5-il)-5-tiomorfolíno-imídazoCl,5-a3quinazolina, p.f. 228-233”C, a partir de 2-cloro~4-tiomorfolino-quinazolína e 3-ciclopropil-5-isocianometí1-1,2,4-oxadiazolo. (Composto 18).

EXEMPLO.....8.

3-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-morfolino-imidazo[l,5-ajquinazolina

Agitou-se uma mistura de 5-morfolino-imidazoCl,5“-a]quinazolina-3-carboxilato de etilo (2,5 g, 7,7 mmol), oxima de ciclopropanocarboxamida (3,8 g), peneiros moleculares de 4$ moídos (7,5 g), e hidreto de sódio (0,3 g, 60% em óleo mineral, 7,7 mmol) em 50 ml de DMF seco, à temperatura ambiente durante 1. h. Adicionou-se ácido acético glacial (2 ml) e diclorometano (75 ml), e filtrou-se a mistura através de celite. Evaporou-se o filtrado e triturou-se o resíduo com água (100 ml). Precipitaram cristais amarelo pálido e recolheram-se por filtração e secaram-se para dar 2,3 g do composto do título, p.f. 189-191°C. Cbteve-se um produto puro por recristalização em Ch^C^/acetato de etilo, rendimento 1,9 g (69%), p.f. 197-198°C (Composto 19).

Da mesma maneira preparou-se o composto seguinte:

6-cloro-3-(3-ciclopropi1-1,2,4-oxadíazol-5-il)-5-morfolino-ímidazo[l,5-a]quinazolina, p.f. 245-246°C, a partir de

6-cloro-5-morfolino-imidazoLl,5-ajquinazolina-3-carboxilato de etilo e oxima de ciclopropanocarboxamida. (Composto 20).

Claims

REIVINDIC

A.....Ç.....Õ.....E.....S

1 - Processo de preparação de compostos heterocíclicos possuindo a fórmula geral I:

em que R⁹ é H, alquilo Cjl—6 ^ou cidos^puil^{0 c}3~7?

-B- é -C(R )~N- ou -N~C(R )em que R é uma amina cíclica ou -NR”’R””, em que R⁹⁹⁹ e R ^{9 9 9 9} são, independentemente um do outro, H, alcoxi ^cl-6⁹ cicloalquilo C₃_y ou alquilo C·^.^ & de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula I.I na qual -B- tem o significado descrito anteriormente e na qual Y é um grupo que se despede, com um composto possuindo a fórmula III

CN - CH₂ ~ R³ (III) na qual R^ô tem o significado descrito anteriormente, para formar um composto do invento, ou

b) se fazer reagir um derivado reactivo de um composto possuindo a fórmula geral IV (segue fórmula IV)

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Λ /V

-16α:7^Ε' (IV) na qual -B- tem o significado descrito anteriormente, com um composto possuindo a fórmula geral V

R’- C(~NQH)NH₂ (V) na qual R’ tem o significado descrito anteriormente, para formar um composto de fórmula geral I na qual R^ó é na qual R⁹ tem o significado descrito anteriormente, ou

c) se fazer reagir um composto possuindo a fórmula geral VI (VI) na qual R³ tem o significado descrito anteriormente, com POCI3. para formar um composto de fórmula VII (VII) o qual se faz reagir com um composto de fórmula VIII

HNR”’ R”” (VIII) para formar um composto de fórmula geral I, na qual B é -N=C(R)-, onde R é -NR”’R” ” , onde r⁹⁹⁹ e r ^{9 9 9 9} têm os significados descritos anteriormente.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar hidrocloreto de 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol72 739

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-17-3-il)-4-dimeti lamino-imidazoLl,5-a3quinoxal ina.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(3“cIclopropil~l,2,4~oxadiazol-5-íl)-5-morfolino-imídazoCl,5-ajquInazolina.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-C5“CÍclopropIl”l,2,4-oxadiazol-3-i.l)-5-morfolino-imidazoCl,5-a3quinazolina.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(5-ciclopropiI-l,2,4-oxadIazol-3-il)“5”dImetilamino-imidazoCl,5-ajqu inazolIna.
6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica adequada para uso no tratamento de uma perturbação do sistema nervoso central, caracterizado por se associar uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, que seja eficaz para o alívio de desordens deste tipo, com um transportador ou díluente farmaceuticamente aceitável.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a composição farmacêutica ser processada na forma de uma unidade de dosagem oral contende 1-100 mg do composto activo.