FI101072B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino-3-oksadiatso lyyli-imidatso£1,5-a|kinoksaliini- ja 5-amino-3-oksadiatsolyyli-imidat so£1,5-a|kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 101072

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino- 3-oksadiatsolyyl±-imidatso[l,5a]kinoksal±ln±- ja 5-amino- 3-oksadiatsolyyli-imidatso[1,5a]kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi 5

Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 4-amino-3-oksadiatsolyyli-imidatso[1,5a]kinoksaliini- ja 5-amino-3-oksadiatsolyyli-imidatso[1,5a] kinatsoliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-10 suolojen valmistusta, 15 jossa

Ron “CXrf 20 jossa R1 on C3.7-sykloalkyyli; -B- on -C (R'1)=N- tai -N=C(R'')-, jossa R' ' on morfolino tai tiomorfolino tai -NR''*R' ' ' ', jossa R’'' ja R" " ovat toisistaan riippumattomasti H, C1.6-alkoksi tai C^g-alkyyli.

25 Uudet yhdisteet ovat hyödyllisiä psykofarmaseutti- sissa sovellutuksissa, kuten keskushermostosairauksien hoidossa, esim. kouristuslääkkeinä tai ahdistusta ja tuskaisuutta vähentävinä lääkkeinä, unilääkkeinä, pahoinvoinnin ja skitsofrenian hoidossa tai parannettaessa aivojen 30 kognitiivisia toimintoja.

• On hyvin tunnettua [Squires, R.F. ja Braestrup, C.,

Nature (Lontoo) 266 (1977) 732 - 734] , että tietyillä asemilla selkärankaisten keskuhermostossa on korkea spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitomi- 2 101072 seen. Näitä asemia kutsutaan bentsodiatsepiinireseptoreik-si.

Nyt on havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas affiniteetti bentsodiatsepiini-5 reseptoreita kohtaan, mikä tekee näistä yhdisteistä hyödyllisiä psykofarmaseuttisissa valmisteissa.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että 10 a) annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen oy

15 jossa symbolilla -B- on edellä esitetty merkitys ja Y on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III

CN - CH2 - R3 (III) 20 jossa R3:lla on edellä esitetty merkitys, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, tai b) annetaan yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivisen johdannaisen o9~.....

30 jossa symbolilla -B- on edellä esitetty merkitys, reagoida ·' yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V

R' - C(=N0H)NH2 (V) 3 101072 jossa R':11a on edellä esitetty merkitys, jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava I, jossa R3 on = -Ct, jossa R':lla on edellä esitetty merkitys, tai

c) annetaan yhdisteen, jolla on yleinen kaava VI

OC?·* 15 jossa R3:lla on edellä esitetty merkitys, reagoida POCl3:n kanssa, jolloin muodostuu kaavan VII mukainen yhdiste

jonka annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII

25 HNR'1'R'''' (VIII) jolloin muodostuu yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on -N=C (R' ' ) - , R' ' on -NR' ' 'R' ' · ' , ja R"1 :11a ja R'1'':11a on edellä esitetyt merkitykset.

3 0 Poistuva ryhmä Y voi olla mikä tahansa sopiva pois- • tuva ryhmä, esim. joku niistä, joita on kuvattu US-paten- teissa 4 031 079 tai 4 359 420, esim. halogeeni, alkyyli-tio, esim. metyylitio, aralkyylitio, N-nitrosoalkyylamino, alkoksi, merkapto, -0P(0)(0R)2, jossa R on alempi alkyyli 35 tai -OP(O) (NR'R'')2, jossa R' ja R'' molemmat edustavat 4 101072 alempaa alkyyliä tai fenyyliä tai yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ovat liittyneet, heterosyklistä radikaalia, kuten morfoliinoa, pyrrolidiinoa, piperidiinoa tai metyy-lipiperatsiinoa. Reaktio on edullista suorittaa emäksisis-5 sä olosuhteissa, so. emäksen läsnä ollessa, ja emäksistä on edullista käyttää alkalimetallien, esim. kaliumin tai natriumin, alkoksideja tai hydridejä. Reaktio on edullista suorittaa sellaisen orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, joka ei ole reaktiivinen reaktanttien ja reaktiotuotteiden 10 suhteen reaktio-olosuhteissa, erityisesti vedettömän liuottimen ja edullisesti vedettömän, aproottisen liuottimen, kuten dimetyyliformamidin (DMF) tai vastaavien läsnä ollessa. Käytetty lämpötila-alue voi olla mikä tahansa lämpötila-alue, joka sopii reaktiolle siten, että reaktio 15 etenee järkevällä nopeudella ja ilman tarpeetonta viivytystä tai dekompositiota, ja tämän vuoksi on yleensä lämpötila-alue miinus neljästäkymmenestä (-40) celsiusasteesta noin huoneenlämpötilaan erityisen sopiva.

Lähtöaineet voidaan valmistaa kaupallisesti saata-20 villa olevista orgaanisista yhdisteistä ja käyttäen hyvin tunnettuja synteettisiä menetelmiä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisia ominaisuuksia voidaan kuvata määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivinen merkkiyhdiste flunitratsepaami • 25 bentsodiatsepiinireseptoreista.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden syrjäyttämisaktii-visuus voidaan selvittää määrittämällä ED50-arvo. ED50-arvo edustaa sitä testiaineannosta (mg/kg), joka aiheuttaa flunitratsepaamin spesifisen sitoutumisen vähenemisen 50 30 %:iin kontrolliarvosta bentsodiatsepiinireseptoreissa elävissä aivoissa.

Tällainen in vivo -testi vietiin läpi, kuten on kuvattu US-patentissa 4 774 245.

5 101072

Testitulokset, jotka saatiin testaamalla joitakin keksinnön mukaisia yhdisteitä, nähdään seuraavassa taulukossa I.

Taulukko 1 5 Yhdiste EDr„ (ma/kq) 4 4,1 19 1,6 14 1,9 13 1,5 10

Kaavan I mukaisia yhdisteitä on verrattu FI-patenttijulkaisussa 92204 kuvattuihin yhdisteisiin.

Kokeissa määritettiin ED50-arvot hiirten saattamiseksi ataktiseen tilaan ja ED50-arvot pentatsolilla (PTZ) 15 aiheutettujen taudinkohtausten (klooninen kouristus) estämiseksi. Koeyhdisteinä käytettiin kaavan I yhdistettä nro 4 ja toisaalta FI-patentin 92204 yhdistettä nro 7. Nämä yhdisteet eroavat toisistaan ainoastaan siinä, että 4-metyylin tilalla on 4-N(metyyli)2.

20 Taulukossa 2 esitetyissä vertailukoetuloksissa on

laskettu terapeuttinen indeksi ataksia-ED50:n ja PTZ-EDS0:n suhteena. Terapeuttinen indeksi antaa kuvan testattavien yhdisteiden kyvystä estää taudinkohtauksia aiheuttamatta merkittävää ataksiaa. Terapeuttisen indeksin tulisi olla : 25 mahdollisimman korkea. Tuloksista havaitaan, että kaavan I

mukaisten yhdisteiden terapeuttinen indeksi on huomattavasti korkeampi kuin FI-patentin 92204 mukaisten yhdisteiden, mikä osoittaa, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on huomattavasti vähemmän taipumusta aiheuttaa 30 ataksiaa, mutta ne ovat samalla huomattavasti tehokkaampia estämään taudinkohtauksia kuin tunnetut yhdisteet.

101072 e α> c ·Η -hoi r* «o -p o 'f

H 3 Ό Λ O

Φ Φ C w

H D< *H

en So •3< ° tn CP _ rs) * β a ns λ p e__ e o 8 σ o § * \ 10 n en n g n Ei ti. 1 Ϊ7

m * f V

t 1 k ; o o . Il II ^ CQ ^ T 0

I 11 P

e -- φ

~ > ,, S

S f > s :. £ „ "iV * 3 « Ή ^

3 O

3 __— cn

E-· (N

σι

Φ H

+J fc.

0) -H _ Ό 'S* * * 7 101072

Kaavan I mukainen yhdiste yhdessä konventionaalisen adjuvantin, kantaja-aineen tai laimennusaineen kanssa ja haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoaddi-tiosuolan muodossa voidaan saattaa farmaseuttisten koostu-5 musten muotoon ja näistä valmistetuiksi yksikköannoksiksi, ja sellaisessa muodossa yhdistettä voidaan käyttää kiinteinä aineina, kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina, tai nesteinä, kuten liuoksina, suspensioina, emulsioina, eliksiireinä tai näillä täytettyinä kapseleina, jotka 10 kaikki ovat suun kautta käytettäviä, peräsuolen kautta käytettävien peräpuikkojen muodossa; tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta käytettävien steriilien injektoitavien liuosten muodossa (mm. ihonalainen käyttö). Sellaiset farmaseuttiset koostumukset ja niistä valmistetut yksikköan-15 nosmuodot voivat sisältää konventionaalisia ainesosia konventionaalisissa suhteissa, lisäaineina voidaan käyttää tai olla käyttämättä aktiivisia yhdisteitä tai vaikuttavia aineita, ja sellaiset yksikköannosmuodot voivat sisältää mitä tahansa sopivia tehokkaita keskushermostosairauksia 20 lievittäviä määriä aktiivista ainesosaa, kun määrä on oikeassa suhteessa aiotun päivittäisesti käytettävän annos-alueen kanssa. Tabletit, jotka sisältävät yhden (1) milligramman aktiivista ainesosaa tai laveammin yhdestä (1) kolmeenkymmeneen (30) milligrammaan tablettia kohti, ovat • 25 siten sopivia tyypillisiä yksikköannosmuotoja.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää farmaseuttisten valmisteiden formuloinnissa, esim. suun kautta käytettävissä tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta käytettävissä valmisteissa nisäkkäille; mukaan luettuna 30 ihminen, konventionaalisten galeenisen farmasian menetelmien mukaisesti.

Konventionaalisia täyteaineita ovat sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät orgaaniset tai epäorgaaniset kantaja-aineet, jotka sopivat ruoansulatuskanavan ulkopuo-35 liseen käyttöön tai suun kautta tapahtuvaan käyttöön, ja 8 101072 jotka eivät vahingollisesti reagoi aktiivisen yhdisteen kanssa.

Esimerkkejä sellaisista kantaja-aineista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyeteeniglykolit, polyhydrok-5 sietoksyloitu risiiniöljy, gelatiini, laktoosi, amyloosi, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, monoglyseridien ja diglyseridien rasvahapot, pentaerytritolirasvahappoeste-rit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.

Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja se-10 koittaa niin haluttaessa apuaineiden kanssa, kuten liukas-tusaineiden, säilöntäaineiden, stabilisaattorien, kostu-tinaineiden, emulgaattoreiden, osmoottiseen paineeseen vaikuttavan suolan, puskureiden ja/tai väriaineiden ja vastaavien, jotka eivät haitallisesti reagoi aktiivisen 15 yhdisteen kanssa.

Ruoansulatuskanavan ulkopuolisessa käytössä erityisen sopivia ovat injektoitavat liuokset tai suspensiot, edullisesti vesiliuokset, joissa aktiivinen yhdiste on liuotettu polyhydroksyloituun risiiniöljyyn.

20 Ampullit ovat käteviä yksikköannosmuotona.

Suun kautta tapahtuvassa käytössä erityisen sopivia ovat tabletit, rakeet tai kapselit, joissa on talkki-ja/tai hiilihydraattikantaja-aine tai sideaine tai vastaava, kantaja-aineen ollessa edullisesti laktoosi ja/tai • 25 maissitärkkelys ja/tai perunatärkkelys. Siirappia, elik siiriä tai vastaavaa voidaan käyttää silloin kun on mahdollista käyttää makeutettua välitysainetta. Yleisesti, mitä tulee laajempiin annosalueisiin, keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan yksikköannosmuodossa, joka sisältää 30 0,05 - 100 mg farmaseuttisesti hyväksytyssä kantaja-ai neessa yksikköannosta kohti.

Tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa konventionaalisia tabletointitekniikoita käyttäen; sisältää: 9 101072

Aktiivista yhdistettä 1,0 mg

Lactosum 67,8 mg Ph. Eur.

AvicelR 31,4 mg

Amberlite* IRP 881,0 mg 5 Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.

Koska kaavan I mukaisilla yhdisteillä on korkea affiniteettiaste bentsodiatsepiinireseptoreiden suhteen, ne ovat äärimmäisen hyödyllisiä keskuhermostosairauksien 10 tai -häiriöiden hoidossa, kun niitä annetaan tehokkaana määränä näiden lievittämiseksi, parantamiseksi tai eliminoimiseksi. Kaavan I mukaisten yhdisteiden tärkeä keskus-hermostoaktiivisuus käsittää sekä kouristuksia ehkäisevän että ahdistusta ja tuskaisuutta lieventävän vaikutuksen ja 15 samalla niillä on alhainen toksisuus, jotka ominaisuudet yhdessä antavat niille erittäin edullisen terapeuttisen indeksin. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten antaa kohteille, esim. elävälle eläimelle tai ihmiskehoon, jotka tarvitsevat samankaltaista, keskushermostoon ja nk. 20 bentsodiatsepiinireseptoreihin liittyvään psykofarmaseut- tista hoitoa vaativaan hoidonaiheuttajaan kohdistettua hoitoa, lievitystä, parantamista tai eliminoimista, esim. erityisesti kouristukset, unettomuus, dementia ja/tai ah-distustilat, haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävänä I 25 happoadditiosuolana (kuten hydrobromidina, hydrokloridina, tai sulfaattina, joka tapauksessa valmistettuna tavallisella tai konventionaalisella tavalla, esim. haihduttamalla liuoksesta vapaa emäs kuivaksi hapon kanssa), tavallisesti samanaikaisesti, yhtäaikaisesti, tai yhdessä far-30 maseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimen- nusaineen kanssa, erityisesti ja edullisesti tällaisten aineiden farmaseuttisen koostumuksen muodossa, joko suun kautta, peräsuolen kautta tai muuten kuin ruoansulatuskanavan kautta (mukaan luettuna ihonalaisesti), psykofarma-35 seuttisesti tehokkaana keskushermostosairautta lievittävä- 10 101072 nä määränä, esim. kouristuksia ehkäisevänä tai ahdistusta ja tuskaisuutta ehkäisevänä määränä, ja joka tapauksessa määränä, joka bentsodiatsepiinireseptoriaffiniteettinsa vuoksi on tehokas lievittämään kyseessä olevaa keskusher-5 mostosairautta. Sopivia annosalueita ovat 1 - 200 mg päivässä, 1 - 100 mg päivässä, ja erityisesti 1 - 30 mg päivässä, riippuen, kuten tavallista, tarkasta lääkkeenanto-tavasta, siitä missä muodossa lääke annetaan, hoidon syystä mitä varten lääkettä annetaan, hoidon kohteesta ja ky-10 seisen kohteen ruumiin painosta ja vastuussa olevan lääkärin tai eläinlääkärin preferensseistä ja kokemuksesta.

Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin viitaten seuraaviin esimerkkeihin:

Esimerkki 1 15 Kaavan VII mukaisten välituotteiden valmistus 4-kloori-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini

Jauhettua seosta 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-okso-imidatso[1,5-a]kinoksalii-20 nia (3,76 g, 13 mmol) ja fosforipentakloridia (2,67 g, 13 mmol) sekoitettiin fosforioksikloridissa (10 ml) 2 tunnin ajan 150 - 160 °C:ssa. Saadun liuoksen ollessa vielä lämmin se kaadettiin 200 ml:aan jäätä ja sekoitettiin 1 tunti. Sakka kerättiin suodattamalla, huuhdeltiin vedellä 25 ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,4 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 140 - 150 °C (haj.). Tällä tavoin saatua raa-katuotetta käsiteltiin ilman lisäpuhdistusta. (Yhdiste 1).

Samalla tavoin 4-kloori-3-(3-syklopropyyli-l,2,4 -oksadiatsol-5-yyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini, sulamis-30 piste 166 - 168 °C, valmistettiin 3 -(3-syklopropyyli-1,2,4 -oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro-4-okso-imidatso[1,5-a]ki-noksaliinista. (Yhdiste 2).

11 101072

Esimerkki 2 4-amino-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yy-li)imidatso[1,5-a]kinoksaliini

Sekoitettu liuos 4-kloori-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-5 oksadiatsol-3-yyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliinia (0,15 g) 10 ml:ssa 1:1-suhteista CH2C12-etanoli-seosta kyllästettiin ammoniakilla. Reaktiota seurattiin ohutkerroskromato-grafiällä (silikageeli/CH2Cl2-asetoni 4:1) ja ammoniakkia kuplitettiin välillä liuoksen läpi. Kun reaktio oli saa-10 vuttanut päätepisteensä, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin hienoksi 10 ml:ssa vettä. Sakka suodatettiin, huuhdeltiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,12 g otsikon yhdistettä valkoisina neulasina, sulamispiste 305 - 310 °C. (Yhdiste 3) .

15 Esimerkki 3 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-di-metyyliamino-imidatso [1,5-a] kinoksaliinihydroklori-di

Dimetyyliamiinia kuplitettiin 5 minuutin ajan 20 liuoksen läpi, joka sisälsi 4-kloori-3-(5-syklopropyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliinia (3,4 g) kuivassa THF:ssä (75 ml), jonka jälkeen seosta sekoitettiin M tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin CH2Cl2:n (60 ml) ja 1 M NaOH:n (30 ml) • 25 välillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä (30 ml) ja sit ten ravisteltiin 4 M HCl:n (60 ml) kanssa. Vaaleita kiteitä sisältävä sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,8 g otsikon yhdistettä dihydraattina, sulamispiste 216 - 218 °C. (Yhdiste 4) .

3 0 Esimerkki 4 3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-dimetyyliamino-imidatso[1,5-a]kinoksaliini

Dimetyyliamiinia kuplitettiin 5 minuutin ajan liuoksen läpi, joka sisälsi 4-kloori-3-(3-syklopropyyli-35 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)imidatso[l,5-a] kinoksaliinia 12 101072 (1,5 g) kuivassa THF:ssä. Puolen tunnin sekoituksen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografiällä (silikageeli/etyyliasetaatti-bensiini 1:1) ja otsikon yhdiste saatiin vaaleina kiteinä, saanto 5 0,4 g, sulamispiste 137 - 140 °C. (Yhdiste 5).

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet 4 -kloori-3 -(3 -syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsoi-5-yyli)imi-datso[1,5-a]kinoksaliinista ja sopivista amiineista THF/ trietyyliamiini-seoksessa (10:1): 10 3-(3-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-(N- etyyli-N-metyyliamino)imidatso[1,5-a]kinoksaliini, sulamispiste 113 - 115 °C. (Yhdiste 6) .

3 -(3-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-(N-metoksi-N-metyyliamino)imidatso[1,5-a]kinoksaliini, sula-15 mispiste 142 - 144 °C. (Yhdiste 7).

3 -(3-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsoi-5-yyli)-4-me-tyyliamino-imidatso[1,5-a]kinoksaliini, sulamispiste 262 -264 °C. (Yhdiste 8)

Esimerkki 5 2 0 3- (5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-mor- foliino-imidatso[1,5-a]kinoksaliini

Liuos, jossa oli kalium-t-butoksidia (3,7 g, 32 mmol) kuivassa DMF:ssä (25 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli sekoitettu 2-kloori-3-morfoliino-kinoksaliinia • 25 (4 g, 16 mmol) ja 5-syklopropyyli-3-isosyaanimetyyli- 1,2,4-oksadiatsolia kuivassa DMF:ssä (50 ml), lämpötila pidettiin välillä 0-5 °C. Sitten lämpötila nostettiin 20 °C:seen ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin veden (50 ml) ja dikloorimetaanin (50 ml) välillä. Or-30 gaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös jauhettiin yhdessä pienen etyyliasetaattimäärän kanssa. Saatu kiteinen tuote kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 169 -173 °C. (Yhdiste 9) .

13 101072

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-(N-etyyli-N-metyyliamino)imidatso[1,5-a]kinoksaliinihydrokloridi, 2-kloori-3-(N-etyyli-N-metyyliamino)kinoksaliinista ja 5 5-syklopropyyli-3-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiatsolista.

Primarituote, so. vapaa amiini, saatiin öljynä. Hydroklo-ridi valmistettiin liuottamalla amiini (0,20 g) kuivaan asetoniin (10 ml) ja lisäämällä ylimäärä HCl:ää eetterissä. Saatu sakka kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, 10 jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sulamispiste 200 - 202 °C. (Yhdiste 10) .

Etyyli-4-(N-etyyli-N-metyyliamino)-imidatso [1,5-a]-kinoksaliini-3-karboksylaatti, välituote, jolla on kaava IV, sulamispiste 108 - 110 °C, 2-kloori-3-(N-etyyli-N-me-15 tyyliamino)kinoksaliinista ja etyyli-isosyaaniasetaatista.

(Yhdiste 11).

Esimerkki 6 3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-(N- etyyli-N-metyyliamino)imidatso[1,5-a]kinoksaliini 20 Seosta, joka sisälsi etyyli-4-(N-etyyli-N-metyyli- amino)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-3-karboksylaattia (1,2 g, 4 mmol), syklopropaanikarboksamidoksiimia (1,4 g, 14 mmol), murskattuja 4 Ä:n molekyyliseuloja (0,5 g) ja natriumhydridiä (0,1 g, 60 % mineraaliöljyssä) kuivassa 25 DMFrssä (20 ml) sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yhden tunnin ajan. Lisättiin dikloorimetaania (25 ml) ja seos suodatettiin piimään läpi. Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin lisäämällä 10 ml etyyliasetaattia ja jäähdyttämällä 0 °C:seen. Kiteet kerättiin suodattamalla, huuhdel-30 tiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,58 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 96 - 97 °C. Lisämäärä (0,22 g) tuotetta saatiin emäliuoksesta. (Yhdiste 6).

14 101072

Esimerkki 7

Etyyli-5-morfoliino-imidatso[1,5-a]kinatsoliini-3-

karboksylaatti, välituote, jolla on kaava IV

Liuosta, jossa oli kalium-t-butoksidia (2,1 g, 5 19 mmol) kuivassa DMF:ssä (15 ml), lisättiin 15 minuutin ajan 0-5 °C:ssa liuokseen, jossa oli sekoitettu 2-kloori- 4- morfoliino-kinatsoliinia (3,0 g, 12 mmol) ja etyyli-iso-syaaniasetaattia (2,1 g, 19 mmol) kuivassa DMF:ssä (40 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin 10 ajan. Sitten lisättiin jääetikkaa (2 ml) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jauhettiin seoksen kanssa, jossa oli vettä (50 ml) ja etyyliasetaattia (10 ml), jolloin saatiin vaaleankeltainen sakka otsikon yhdistettä. Tuote kerättiin suodattamalla ja huuhdeltiin vedellä ja 15 etyyliasetaatilla ja kuivattiin. Saanto 3,6 g (91 %), sulamispiste n. 165 °C, uudelleenkiinteytyy, jolloin saadaan kiteitä, jotka sulavat lämpötilassa 195,5 - 196,5 °C. (Yhdiste 12) .

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 3 -(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-di- metyyliamino-imidatso[1,5-a]kinatsoliini, sulamispiste 175 - 176 °C, 2-kloori-4-dimetyyliamino-kinatsoliinista ja 5- syklopropyyli-3-isosyaanimetyyli-1,2,4-oksadiatsolista. (Yhdiste 13).

25 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-mor- foliino-imidatso[1,5-a]kinatsoliini, sulamispiste 203 205 °C, 2-kloori-4-morfoliino-kinatsoliinista ja 5-syklo-propyyli-3-isosyaanimetyyli-1,2,4-oksadiatsolista. (Yhdiste 14) .

30 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-(N- etyyli-N-metyyliamino)imidatso[1,5-a]kinatsoliini, sulamispiste 161 - 162 °C, 2-kloori-4-(N-etyyli-N-metyyliami-no)kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyaanimetyyli- 1,2,4-oksadiatsolista. (Yhdiste 15).

15 101072

Etyyli-6-kloori-5-morfoliino-imidatso[1,5-a]kinat-soliini-3-karboksylaatti, välituote, jolla on kaava IV ja joka on kloorisubstituoitu 6-aseraassa, sulamispiste 189 -191 °C, 2,5-dikloori-4-morfoliino-kinatsoliinista ja etyy-5 li-isosyaaniasetaatista. (Yhdiste 16).

3- (5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-tio-morfoliino-imidatso[1,5-a]kinatsoliini, sulamispiste 193 -196 °C, 2-kloori-4-tiomorfoliino-kinatsoliinista ja 5-syk-lopropyyli-3-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiatsolista. (Yh-10 diste 17).

3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5-tio-morfoliino-imidatso[1,5-a]kinatsoliini, sulamispiste 228 -233 °C, 2-kloori-4-tiomorfoliino-kinatsoliinista ja 3-syk-lopropyyli-5-isosyaanimetyyli-1,2,4-oksadiatsoiista. (Yh- 15 diste 18).

Esimerkki 8 3- (3-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli) -5-mor- foliino-imidatso[1,5-a]kinatsoliini

Seosta, jossa oli etyyli-5-morfoliino-imidatso-20 [1,5-a]kinatsoliini-3-karboksylaattia (2,5 g, 7,7 mmol), syklopropaanikarboksamidoksiimia (3,8 g), murskattuja 4 Ä molekyyliseuloja (7,5 g) ja natriumhydridiä (0,3 g, 60 % mineraaliöljyssä, 7,7 mmol) 50 ml:ssa kuivaa DMF:ää, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan. Lisättiin 25 jääetikkaa (2 ml) ja dikloorimetaania (75 ml) ja seos suo datettiin piimään läpi. Suodos haihdutettiin ja jäännös jauhettiin veden kanssa (100 ml) . Vaaleankeltaisia kiteitä saostui ja ne kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 189 -30 191 °C. Puhdas tuote saatiin uudelleenkiteyttämällä CH2Cl2/etyyliasetaatti-seoksesta; saanto 1,9 g (69 %), sulamispiste 197 - 198 °C. (Yhdiste 19) .

16 101072

Samalla tavoin valmistettiin seuraava yhdiste: 6-kloori-3-(3-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5-morfoliino-imidatso[1,5-a]kinatsoliini, sulamispiste 245 - 246 °C, etyyli-6-kloori-5-morfoliino-imidatso-5 [1,5-a]kinatsoliini-3-karboksylaatista ja syklopropaani- karboksamidoksiimista. (Yhdiste 20).

Claims (6)

17 101072

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 4-amino-3-oksadiatsolyyli-imid-5 atso[1,5a]kinoksaliini- ja 5-amino-3-oksadiatsolyyli- imidatso[1,5a]kinatsoliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa

15 R>0„ ~ -Ct*' jossa R1 on C3.7-sykloalkyyli; -B- on -C(R'1)=N- tai -N=C(R'')-, 20 jossa R11 on morfolino tai tiomorfolino tai -NR'''R'''', jossa R''' ja R" " ovat toisistaan riippumattomasti H, Ci.g-alkoksi tai C^g-alkyyli, tunnettu siitä, että a) annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen 1. iQry jossa symbolilla -B- on edellä esitetty merkitys ja Y on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, reagoida yhdisteen kans-30 sa, jolla on kaava III CN - CH2 - R3 (III) jossa R3:11a on edellä esitetty merkitys, jolloin muodostuu 35 kaavan (I) mukainen yhdiste, tai 101072 b) annetaan yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivisen johdannaisen (IV) CCj*" jossa symbolilla -B- on edellä esitetty merkitys, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V 10 R' - C(=NOH)NH2 (V) jossa R':11a on edellä esitetty merkitys, jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava I, jossa R3 on “Ον jossa R':11a on edellä esitetty merkitys, tai 20 c) annetaan yhdisteen, jolla on yleinen kaava VI act* jossa R3:lla on edellä esitetty merkitys, reagoida POCl3:n kanssa, jolloin muodostuu kaavan VII mukainen yhdiste (VII) jonka annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 35 VIII HNR'''R'''' (VIII) 19 101072 jolloin muodostuu yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on -N=C(R'1)-, R'' on -NR'''R'''', ja R''':lla ja 5 R'''':11a on edellä esitetyt merkitykset.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(5-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-4-dimetyyliamino-imidatso-[1,5-a]kinoksaliinihydrokloridi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 3-(3-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-5-morfolino-imidatso[1,5-a]-kinatsoliini.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistetaan 3-(5-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-5-morfolino-imidatso[1,5-a]-kinatsoliini.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(5-syklopropyyli- 20 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-dimetyyliamino-imidatso- [1,5-a]kinatsoliini.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-kloori-3-(3-syklo-propyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5-morfolino-imidatso- ' 25 [1,5-a] kinatsoliini . 101072