FI97137B - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten tetrasyklisten di-imidatso/1,5-a:1',2'-c/kinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten tetrasyklisten di-imidatso/1,5-a:1',2'-c/kinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97137B FI97137B FI921004A FI921004A FI97137B FI 97137 B FI97137 B FI 97137B FI 921004 A FI921004 A FI 921004A FI 921004 A FI921004 A FI 921004A FI 97137 B FI97137 B FI 97137B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- quinazoline
- cyclopropyl
- same
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- -1 aralkoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- JTWGEVBUZCMLID-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 Chemical compound BrC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 JTWGEVBUZCMLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYXGLFQKFWQPCD-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 Chemical compound BrC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 BYXGLFQKFWQPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- YAIIQHYPLFGIPL-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 YAIIQHYPLFGIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinazoline Chemical class C1=NC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 abstract description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound [C-]#[N+]CC1=NOC(C2CC2)=N1 BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KFVVSDPKGPUSEL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C[N+]#[C-])=NC(C2CC2)=N1 KFVVSDPKGPUSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- ZRHNYHKEIDRASX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound C1=CC=C2C3=NCCN3C(Cl)=NC2=C1 ZRHNYHKEIDRASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- PIEAAARUUJGZGF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloroquinazoline Chemical compound ClC1=CC=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 PIEAAARUUJGZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IBWAWHGAZLJBBR-UHFFFAOYSA-N 5,10-dichloro-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C3=NCCN3C(Cl)=NC2=C1 IBWAWHGAZLJBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- UAHBHYDDKGIQSX-UHFFFAOYSA-N 5,10-dichloro-2-methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(Cl)N3CC(C)N=C3C2=C1Cl UAHBHYDDKGIQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBRBBBUOZMBJD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-10-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N2CCN=C2C2=C1C=CC=C2C(F)(F)F WKBRBBBUOZMBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- RIDANNGJRKINBN-UHFFFAOYSA-N 10-bromo-5-chloro-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound C1=CC(Br)=C2C3=NCCN3C(Cl)=NC2=C1 RIDANNGJRKINBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHQRAVYYYJRRNJ-UHFFFAOYSA-N 10-bromo-5-chloroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound C1=CC(Br)=C2C3=NC=CN3C(Cl)=NC2=C1 GHQRAVYYYJRRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUQSVSYUEBNNKQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 TUQSVSYUEBNNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RABIUUVAEMPACI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-5-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]ethanol Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=C2C(NCCO)=NC(Cl)=NC2=C1 RABIUUVAEMPACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIGUTOYNOFJADV-UHFFFAOYSA-N 5,10-dichloroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N2C=CN=C2C2=C1C=CC=C2Cl NIGUTOYNOFJADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZEWEDUAOCPSQN-UHFFFAOYSA-N 5,9-dichloro-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=NCCN3C(Cl)=NC2=C1 WZEWEDUAOCPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBMFIMXAUYTYTK-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-12-fluoro-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]quinazoline Chemical compound FC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 KBMFIMXAUYTYTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXBKDPKXKSSFSU-UHFFFAOYSA-N 5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12-fluoro-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]quinazoline Chemical compound FC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 JXBKDPKXKSSFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCGIVEFEKUQGGY-UHFFFAOYSA-N 5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]quinazoline Chemical compound C1CC1C1=NC(C2=C3N(C4=CC=CC=C4C4=NCCN43)C=N2)=NO1 BCGIVEFEKUQGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLXYPOCBGHCJNI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-10-fluoro-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N2CCN=C2C2=C1C=CC=C2F ZLXYPOCBGHCJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGWJJMFIPZPSBJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-9-fluoro-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N2CCN=C2C2=CC(F)=CC=C21 SGWJJMFIPZPSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBUAGQHCDFEYML-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-9-fluoroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N2C=CN=C2C2=CC(F)=CC=C21 RBUAGQHCDFEYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFGAKEITWHIZMI-UHFFFAOYSA-N 5-chloroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound C1=CC=C2C3=NC=CN3C(Cl)=NC2=C1 LFGAKEITWHIZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FICQNVWLQWISEW-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dichloroquinazolin-4-yl)amino]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(NCC(O)C)=NC(Cl)=NC2=C1 FICQNVWLQWISEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- XEAYBOWHPAVCKE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]quinazoline-5-carboxamide oxime Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=NC(C(=NO)N)=C2N2C1=NCC2 XEAYBOWHPAVCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZFQKZUSHPUCBH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-10-fluoroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N2C=C(Cl)N=C2C2=C1C=CC=C2F YZFQKZUSHPUCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDKNWODMWAYTL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dichloroquinazolin-4-yl)amino]-1-phenylethanol Chemical compound N=1C(Cl)=NC2=CC=CC(Cl)=C2C=1NCC(O)C1=CC=CC=C1 IWDKNWODMWAYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQXNIKKCCVWGHK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dichloroquinazolin-4-yl)amino]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(NC(C)(CO)C)=NC(Cl)=NC2=C1 AQXNIKKCCVWGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGIQWLJJBUEBHT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dichloroquinazolin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(NCCO)=NC(Cl)=NC2=C1 OGIQWLJJBUEBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOVMAMCPRYWEMU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichloroquinazolin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(NCCO)=NC(Cl)=NC2=C1 VOVMAMCPRYWEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEKPEAQYVMBKQM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-5-methoxyquinazolin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound ClC1=NC(NCCO)=C2C(OC)=CC=CC2=N1 NEKPEAQYVMBKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTMYLWJKCAXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroquinazolin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(NCCO)=NC(Cl)=NC2=C1 VZTMYLWJKCAXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- HINCAQSEFZKUHN-UHFFFAOYSA-N 5,10-dichloro-3-methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C3=NCC(C)N3C(Cl)=NC2=C1 HINCAQSEFZKUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SADUIINAIHOZSA-UHFFFAOYSA-N 5,10-dichloro-3-phenyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound N12C(Cl)=NC3=CC=CC(Cl)=C3C2=NCC1C1=CC=CC=C1 SADUIINAIHOZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUWULKZFQJZADY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-10-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N2CCN=C2C2=C1C=CC=C2OC ZUWULKZFQJZADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHOURGVNCQIGCR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-pyrimido[1,2-c]quinazoline Chemical compound C1CCN2C(Cl)=NC3=CC=CC=C3C2=N1 JHOURGVNCQIGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- OWIWGJNUDYJUBS-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-[(2,5-dichloroquinazolin-4-yl)amino]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(N[C@@H](CO)C)=NC(Cl)=NC2=C1 OWIWGJNUDYJUBS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHSNNKVCPLYUKC-UHFFFAOYSA-N 10-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound N1=CN2C=CN=C2C2=C1C=CC=C2C(F)(F)F BHSNNKVCPLYUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTIVBVPYRYQJH-UHFFFAOYSA-N 10-fluoro-3,6-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)N2CC(=O)N=C2C2=C1C=CC=C2F YSTIVBVPYRYQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCHQNIBCNJRXPB-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound C1=CC=C2C3=NCCN3CNC2=C1 WCHQNIBCNJRXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNDPSJIDKDKLY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-one Chemical compound N1CCN2C(N=C3C=CC=CC3=C21)=O SHNDPSJIDKDKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCAFFSPPSKMCG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-5-(5-trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)diimidazo[1,5-a:1',2'-c]quinazoline Chemical compound O1C(C(F)(F)F)=NC(C2=C3N(C4=CC=CC=C4C4=NCCN43)C=N2)=N1 YTCAFFSPPSKMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTQCLSBWRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline Chemical class C1=CC=C2C3=NCCN3C=NC2=C1 NTTQCLSBWRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPOGEZMJNDSHI-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloroquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C21 VUPOGEZMJNDSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGMZEWORTYBDQY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)quinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=N1 MGMZEWORTYBDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVILQLUABMGXTG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(OC)=CC=CC2=N1 CVILQLUABMGXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPYLGGGYDUVJN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-fluoroquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=CC(F)=CC=C21 VLPYLGGGYDUVJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNUEJIJYDLYFD-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC=1N=CON=1 GKNUEJIJYDLYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQORGUPPVMHFPH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-6-fluoroquinazolin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(NCCO)=NC(Cl)=NC2=C1 BQORGUPPVMHFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPYPOATDTXYJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromo-2-chloroquinazolin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(NCCO)=NC(Cl)=NC2=C1 IDPYPOATDTXYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNGRZOYTLZRBD-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 YPNGRZOYTLZRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUFJSIPNMUKBNP-UHFFFAOYSA-N 3-(isocyanomethyl)-1,2-oxazole Chemical class [C-]#[N+]CC=1C=CON=1 LUFJSIPNMUKBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCHAYRENXIZBL-UHFFFAOYSA-N 3-(isocyanomethyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC(C[N+]#[C-])=NO1 UNCHAYRENXIZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPXHENDHCGGPV-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chloroquinazolin-4-yl)amino]propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(NCCCO)=NC(Cl)=NC2=C1 YTPXHENDHCGGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQRUSKLCUIAOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(isocyanomethyl)oxadiazole Chemical class [C-]#[N+]CC1=CON=N1 SOQRUSKLCUIAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZTQVGNAYWHUKN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-12-morpholinodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]quinazoline Chemical compound C1CC1C1=NOC(C2=C3N(C4=CC=CC(=C4C4=NCCN43)N3CCOCC3)C=N2)=N1 CZTQVGNAYWHUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEUHRWQNFWFLM-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]quinazoline Chemical compound C1CC1C1=NOC(C2=C3N(C4=CC=CC=C4C4=NCCN43)C=N2)=N1 YUEUHRWQNFWFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNSMSTBWCRLMFR-UHFFFAOYSA-N 5-(isocyanomethyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(C[N+]#[C-])ON=1 MNSMSTBWCRLMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDCZHFQVHRADZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-10-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-c]quinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N2C=CN=C2C2=C1C=CC=C2C(F)(F)F IEDCZHFQVHRADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGTBLCLLSZPOKR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC=NO1 RGTBLCLLSZPOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- RQQOXORIPFAJKS-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NC=CN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 Chemical compound BrC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NC=CN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 RQQOXORIPFAJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLQAGQERSHMFL-UHFFFAOYSA-N C1CC1C2=NC(=NO2)C3=C4N5C=CN=C5C6=C(N4C=N3)C=C(C=C6)Cl Chemical compound C1CC1C2=NC(=NO2)C3=C4N5C=CN=C5C6=C(N4C=N3)C=C(C=C6)Cl FCLQAGQERSHMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKMNFPWCYCPJ-UHFFFAOYSA-N C1CC1C2=NC(=NO2)C3=CN4C5=CN=CN5C6=CC=CC(=C6C4=N3)C(F)(F)F Chemical compound C1CC1C2=NC(=NO2)C3=CN4C5=CN=CN5C6=CC=CC(=C6C4=N3)C(F)(F)F SHHKMNFPWCYCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKXKRELFLJBHLB-UHFFFAOYSA-N C1CC1C2=NC(=NO2)C3CN4C5=CN=CN5C6=CC=CC=C6C4=N3 Chemical compound C1CC1C2=NC(=NO2)C3CN4C5=CN=CN5C6=CC=CC=C6C4=N3 NKXKRELFLJBHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNTROOZKBHYRSL-UHFFFAOYSA-N C=1C(Cl)=CC=C(N2C=N3)C=1C1=NCCN1C2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=N3)C=1C1=NCCN1C2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 QNTROOZKBHYRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSGYINRCUDXKV-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(=NO1)C2=C3N4CCN=C4C5=C(N3C=N2)C=C(C=C5)Cl Chemical compound CC1=NC(=NO1)C2=C3N4CCN=C4C5=C(N3C=N2)C=C(C=C5)Cl XVSGYINRCUDXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJRJBXACBBLXSH-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCOC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 JJRJBXACBBLXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJCFRWTJZRUCC-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 Chemical compound COC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 SFJCFRWTJZRUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJDPFVYUMFQTH-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NC=CN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NC=CN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 HWJDPFVYUMFQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OKEPSFPLZUPDQM-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C=N3)=C1C1=NCCN1C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 OKEPSFPLZUPDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- CMVSMFKONKQZRH-UHFFFAOYSA-N O1N=C(C)C=C1C1=C(N2C(=NCC2)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1=C(N2C(=NCC2)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 CMVSMFKONKQZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYJSYMMMYMACKR-UHFFFAOYSA-N O=C(NC1=C2C(F)=CC=C1)N1C2=NCC1 Chemical compound O=C(NC1=C2C(F)=CC=C1)N1C2=NCC1 PYJSYMMMYMACKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- QTGROHJQRKMNHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]quinazoline-5-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C2N2C1=NCC2 QTGROHJQRKMNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- HKJZDEUEWZSNFY-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-c]quinazoline Chemical class C1=CC=C2C3=NC=CN3C=NC2=C1 HKJZDEUEWZSNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 208000020470 nervous system symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
5 97137
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten tetrasyklisten di-imidatso[1,5-a: 1', 2 '-c]kinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten tetrasyklisten imidatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykofarmaseuttisis-sa sovellutuksissa, esim. hoidettaessa keskushermostosai-10 rauksia, esimerkiksi kouristuslääkkeinä, rauhoittavina lääkkeinä, unilääkkeinä, psykoosilääkkeinä, pahoinvointi-lääkkeinä tai imettäväisten aivojen tietoista toimintaa parannettaessa.
15 On hyvin tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, C. julkaisussa Nature (Lontoo) 266 (1977) 732-734), että selkärankaisten keskushermostossa tietyillä kohdilla on erittäin spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepii-nien sitomiseksi. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatse-20 piinireseptoreiksi.
Julkaisu EP-A 226 282 kuvaa trisyklisiä imidatsokinatso-liiniyhdisteitä, joilla on kaava I
25 ^-v"N
i« 2 R
30 °-N N ~-~~0 jossa X on —C \\ , —κ I tai C0,R', R* R* joissa R' on C^-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli tai C3_7-syklo-alkyylimetyyli, R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, 35 halogeeni, alkoksi tai trifluorimetyyli, ja R" on vety, C4_6-alkyyli tai C3_7-sykloalkyyli. Yhdisteet omaavat affiniteetin bentsodiatsepiinireseptoreille.
2 97137
Suomalaisessa patentissa n:o 83871 kuvataan imidatsoki-natsoliiniyhdisteitä, joilla on affiniteettia bentsodi-atsepiinireseptoreihin. Näiden yhdisteiden perusrakenteena on erityinen kolmirengasrakenne. Tämän keksinnön mu-5 kaisilla yhdisteillä on sitävastoin tetrasyklinen perusrakenne. Näissä yhdisteissä viisi- tai kuusijäsenisen heterosyklisen renkaan liittäminen imidatsokinatsoliini-ryhmän 4- tai 5-asemaan saa aikaan olennaisen eron niiden rakenteessa verrattuna FI-patentista 83871 tunnettuihin 10 yhdisteisiin.
Nyt on löydetty uusi ryhmä tetrasyklisiä imidatsokinatso-liiniyhdisteitä, joilla on voimakas affiniteetti bentso-diatsepiinireseptoreille, mistä johtuen ne ovat käyttö-15 kelpoisia psykofarmaseuttisissa valmisteissa.
Näin ollen keksinnön kohteena on tällaisten uusien, tet-rasyklisten imidatsokinatsoliiniyhdisteiden valmistaminen.
20
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on yleinen kaava I
· ” ΛτΡ-*' ΓοΤ > (I) K h V ' R2 30 jossa A yhdessä a:11a merkityn hiiliatomin ja P:lla merkityn typpiatomin kanssa on ryhmä a, b tai c
35 XJ
M 5 I
R R5 r4 a b c 3 97137 joissa R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai kloori, R€ ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai fenyyli, R‘°n Λ,ΐβ ~(Ar8 tai syano, joissa R® on metyyli, syklopropyyli tai tri-10 fluorimetyyli tai R1 on COOR9, jossa R9 on metyyli, etyyli tai t-butyyli, R2 on vety, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, metoksi, isopropoksi, dimetyyliaminoetoksi, fluorifenoksi, morfolino tai dimetyyliamino, ja R3 on vety, fluori 15 tai kloori.
Keksintö koskee menetelmiä edellä mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi. Näissä menetelmissä: a) kaavan II mukainen yhdiste 20 jorr * 25 jossa A, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on poistoryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 30 CN - CH2 - R1 (III) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, keksinnön mukaisen yhdisteen muodostamiseksi tai 1 b) yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiokykyinen johdannainen 4 97137
I__-^N
C°2H
( ) Γ (IV) ,Aro jossa A, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa 10 R8-C (=NOH) NH2 (V) jossa R8 tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R1 on XXs jossa R8 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 20 c) yleisen kaavan VI mukainen yhdiste /=\ ? C‘NH2 jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vettä poistavan aineen kanssa kaavan I 30 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa R1 on syano, tai ill . JLlL.i li.lii I i i St i 5 97137 d) kaavan VII mukainen yhdiste
j=N
r3 (VI11 R2 jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saate-10 taan reagoimaan NH20H:n kanssa kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi vnh2 15 K) I ' 2 (VIII)
Arö jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 20 kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen Re-COCl tai (R8CO)20 kanssa, joissa kaavoissa Re tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R1 on ” -/1
'N •‘x _8 R
jossa Re tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 30 e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja -A- yhdessä a:11a merkityn hiiliatomin ja P:lla merkityn typpiatomin kanssa on w '4 5 R R° 6 97137 jossa R5 ja R6 ovat visinaalisia vetyatomeja, saatetaan reagoimaan hapetusaineen kanssa yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa 5 \ / \ X) - V^.’ R4 jossa R4 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 10 f) yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa -A-, R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on fluori, kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan alkoholin, fenolin tai amiinin kanssa kaavan 1 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, 15 jossa R2 on metoksi, isopropoksi, dimetyyliaminoetoksi, fenoksi tai fluorifenoksi, tai g) kaavan IX mukainen yhdiste ' .
1X1 Λ5
25 R R
jossa Y, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on poistoryhmä, esim. halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I 30 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Poistoryhmä Y voi olla mikä tahansa sopiva poistoryhmä, esimerkiksi sellainen, joka kuvataan US-patenteissa 4,031,079 tai 4,359,420, esimerkiksi se voi olla haloaee-35 ni, alkyylitio, esim. metyylitio, aralkyylitio, N-nitro- soalkyyliamino, alkoksi, merkapto, -OP(0)(OR)2, jossa R on alempialkyyli, tai -0P(0)(NR'R")2, jossa R' ja R" tarkoit- 7 97137 tavat kumpikin alempialkyyliä tai fenyyliä tai ne yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tarkoittavat heterosyklistä ryhmää, kuten morfolinoa, pyrrolidi-noa, piperidinoa tai metyylipiperatsinoa. Reaktio suori-5 tetaan mieluimmin aikalisissä olosuhteissa, t.s. emäksen läsnäollessa ja emäksistä edullisia ovat alkalimetalli-(esim. kalium- tai natrium-)alkoksidit tai -hydridit. Mieluimmin reaktio suoritetaan orgaanisen liuottimen, joka ei ole reaktiivinen reagoivien aineiden ja reaktion 10 tuotteiden suhteen reaktio-olosuhteissa, erityisesti vedettömän liuottimen ja mieluimmin vedettömän, aproottisen liuottimen, kuten dimetyyliformamidin (DMF), tetrahydro-furaanin (THF) tai vastaan, läsnäollessa. Käytetty lämpötila-alue voi olla mikä tahansa reaktioon sopiva alue, 15 jolla saavutetaan tarpeellinen nopeus ja vältetään tarpeeton viivytys tai hajoaminen, ja näin ollen alue, joka on -40 °C:sta - noin huoneen lämpötilaan, on tavallisesti erityisen sopiva. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteeseissä käytetyt läh 2 töaineet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa 3 tavanomaiseen tapaan saatavilla olevista aineista. Näin 4 kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan tuottaa kondensoi- 5 malla 4-kloorikinatsoliinit, esimerkiksi menetelmillä, 6 jotka ovat samanlaiset kuin mitä ovat esittäneet F.Claudi 7 et ai., J.Org.Chem. 39, 3508 (1974); R.S.Sinyak, I.A.Ma 8 zur, Farm.Zh. (Kiev) 30, 29 (1975), (Chem.Abstr. 83., 9 97198); G.E.Hardtmann et ai., J.Med.Chem. 18, 447 (1975).
10
Imidatso[l,2-c]kinatsoliinit voidaan valmistaa myös kon- 11 densoimalla 4-aminokinatsoliinit, esim. kuten kuvaavat 12 A.Guiffer et ai. julkaisussa J.Heterocycl.Chem. 27, 421 13 (1990), tai kaksoiskondensoimalla antranilonitriilit me 14 netelmällä, jonka on esittänyt E.P.Papadopoulos julkai 15 suissa J.Heterocycl.Chem. 18, 515 (1981); idem. 17. 1553 16 (1980). 2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliinit voidaan hapettaa, jolloin saadaan 2,3-tyydyttymättömät analogit, ensi sijassa hapetus tapahtuu nikkeliperoksidilla iner- 8 97137 tissä liuottimessa.
Kaavan III mukaiset isosyanometyylioksadiatsolit voidaan valmistaa tunnetussa tekniikassa, esim. US-patentissa 5 4,774,245, esitetyllä tavalla. 3(5)-alkyyli-5(3)-halome- tyyli-isoksatsolit, jotka ovat joko tunnettuja tai ne valmistetaan sopivista lähtöaineista tunnettujen menetelmien mukaisesti (esim. US-patentti 3,290,301 ja saksalainen hakemusjulkaisu DE 25 49 962), voidaan tavanomaisilla 10 menetelmillä muuttaa 3(5)-alkyyli-5(3)-aminometyyli-isok-satsoleiksi, jotka puolestaan voidaan N-formyloida, jonka jälkeen poistetaan vettä ja saadaan isosyanometyyli-isok-satsolit.
15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttiset ominaisuudet voidaan kuvata määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti leimattu flunitratsepaami bentsodiatse-piinireseptoreista.
20 Keksinnön mukaisten yhdisteiden syrjäyttämisaktiivisuus voidaan todeta määrittämällä EDS0-arvo. EDS0-arvo edustaa testattavan yhdisteen annosta (mg/kg), joka aikaansaa sen, että 3H-flunitratsepaamin spesifinen.sitoutuminen bentsodiatsepiinireseptoreille alentuu 50 %:iin kontrol- 25 liarvosta elävissä aivoissa.
Tällainen in vivo testi suoritetaan julkaisussa US 4,774,245 kuvatulla tavalla. 1
Tulokset, jotka saatiin testaamalla eräät keksinnön mukaiset yhdisteet, on esitetty seuraavassa taulukossa I.
-•971-37 9
TAULUKKO I
Yhdiste ED50 (mg/kg) 6 0,23 5 1 0,47 7 0,92 8 1,7 12 0,08 19 0,08 10 28 0,12 21 0,26
Keksinnön mukainen yhdiste, yhdessä tavanomaisen apuaineen, kantoaineen tai laimennusaineen kanssa, ja halutta-15 essa sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuo-lan muodossa voidaan valmistaa farmaseuttisiksi koostumuksiksi ja niiden yksikköannoksiksi ja tällaisena muotona voidaan käyttää kiinteitä aineita, kuten tabletteja tai täytettyjä kapseleita, tai nesteitä, kuten liuoksia, 20 suspensioita, emulsioita, eliksiirejä tai näillä täytettyjä kapseleita, kaikki oraaliseen käyttöön tarkoitettuja, tai voidaan käyttää suppositorioita rektaaliseen annostukseen tai steriilejä, injektoitavia liuoksia paren-teraaliseen annostukseen (mukaan lukien subkutaaninen an-25 nostus). Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ja niiden *' yksikköannosmuodot voivat sisältää tavanomaisia aineosia tavanomaisissa suhteissa, yhdessä tai ilman muita aktii-viyhdisteitä tai aineosia, ja tällaiset yksikköannosmuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan, tehokkaan kes-30 kushermostosairautta lievittävän määrän aktiiviainetta tasapainotettuna määrätyn, päivittäin käytettävän annos-suhteen mukaan. Tabletit, jotka sisältävät 0,1 milligrammaa tai laajemmin 0,1 - 100 milligrammaa aktiiviainetta per tabletti, ovat näin ollen sopivia tyypillisiksi yk-3 5 sikköannosmuodoiksi.
, Täten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää far- 10 97137 maseuttisten valmisteiden koostumukseen, esim. oraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen imettäväisille, mukaan lukien ihmiset, galeenisen farmasian tavanomaisten menetelmien mukaisesti.
5
Tavanomaisia täyteaineita ovat sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät, orgaaniset tai epäorgaaniset kantoaineet, jotka soveltuvat parenteraaliseen tai oraaliseen annostukseen ja jotka eivät reagoi vahingollisesti aktiiviyh-10 disteen kanssa.
Esimerkkejä tällaisista kantoaineista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhydroksi-etoksyloitu risiiniöljy, liivate, laktoosi, amyloosi, 15 magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomonogly-seridit ja -diglyseridit, pentaerytritolirasvahappoeste-rit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja 20 niihin voidaan sekoittaa haluttaessa lisäaineita, kuten voiteluaineita, säilöntäaineita, stabiloimisaineita, kostuttavia aineita, emulgoimisaineita, suolaa osmoottisen paineen säätelemiseksi, puskureita ja/tai väriaineita ja vastaavia, jotka eivät reagoi vahingollisesti aktiiviyh-25 disteen kanssa.
Parenteraaliseen annostukseen erityisen sopivia ovat injektoitavat liuokset tai suspensiot, mieluimmin vesipitoiset liuokset, joissa aktiiviyhdiste on liuotettu po-30 lyhydroksyloituun risiiniöljyyn.
• Ampullit ovat käteviä yksikköannosmuotoja.
Oraaliseen annostukseen erityisen sopivia ovat tabletit, 35 rakeet tai kapselit, jotka sisältävät talkin ja/tai hiilihydraatin kantoaineena tai sideaineena tai vastaavana, mieluimmin kantoaine on laktoosi ja/tai maissitärkkelys •' 11 97137 ja/tai perunatärkkelys. Siirappia, eliksiiriä tai vastaavaa voidaan käyttää silloin, kun makeutettu kantoaine tulee kysymykseen. Yleensä laajemmin tarkasteltuna keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan yksikköannosmuotoon, 5 joka sisältää 0,05-100 mg yhdistettä farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantoaineessa yksikköannosta kohti.
Tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa tavanomaisilla tabletointimenetelmillä, sisältää: 10
Aktiiviyhdiste 1,0 mg
Laktoosi 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel* 31,4 mg
Amberlite* IRP 88 1,0 mg 15 Magnesiumstearaatti 0,25 mg Ph.Eur.
Koska keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat erittäin suuren affiniteetin bentsodiatsepiinireseptoreille, ne ovat äärimmäisen käyttökelpoisia keskushermoston sairauksien 20 tai oireiden hoitamiseksi, kun niitä annostetaan tehokas määrä sairauden lievittämiseksi, parantamiseksi tai eliminoimiseksi. Keksinnön mukaisten yhdisteiden tärkeä CNS-aktiivisuus käsittää sekä kouristuksia estävät, nukuttavat, nootrooppiset että rauhoittavat aktiivisuudet, mihin 25 liittyy vähäinen myrkyllisuus, näiden seikkojen muodosta-*· essa mitä edullisimman terapeuttisen indeksin. Näin ollen keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostaa potilaalle, esim. elävälle imettäväiselle, mukaan lukien ihminen, kun potilas tarvitsee hoitoa, lievitystä, parannusta tai 30 eliminointia indikaatioon, joka liittyy keskuskushermos-toon ja niin kutsuttuihin bentsodiatsepiinireseptoreihin ja joka indikaatio vaatii tällaista psykofarmaseuttista hoitoa, esim. erityisesti kouristus-, unettomuus-, tuskaisuus- ja/tai dementiatilat, haluttaessa hoito tapahtuu 35 yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuo-lan muodossa (kuten hydrobromidina, hydrokloridina tai sulfaattina, joka kaikissa tapauksissa valmistetaan ta- 12 97137 valliseen tai tavanomaiseen tapaan, esim. haihduttamalla vapaa emäs kuiviin liuoksessa yhdessä hapon kanssa), tavallisesti rinnakkain, samanaikaisesti tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimennus-5 aineen kanssa, erityisesti ja mieluimmin hoito tapahtuu yhdisteen farmaseuttisella koostumuksella joko oraalisesti, rektaalisesti tai parenteraalisesti (mukaan lukien subkutaaninen annostus), tehokkaassa, psykofarmaseutti-sessa keskushermostosairautta lievittävässä määrässä, 10 esim. kouristuksia estävässä ja/tai rauhoittavassa määrässä, ja joka tapauksessa annostetaan määrä, joka on tehokas tällaisen keskushermostosairauden lievittämiseksi, johtuen yhdisteiden bentsodiatsepiinireseptoriaktii-visuudesta. Sopivia annosalueita ovat 1-200 mg päivit-15 täin, 1-100 mg päivittäin ja erityisesti 1-30 mg päivittäin, riippuen kuten on tavallista tietystä annostamista-vasta, muodosta, jossa annostaminen tapahtuu, indikaatiosta, jota vastaan annostaminen on suunnattu, hoidettavasta potilaasta ja potilaan kehon painosta ja määräävän 20 lääkärin tai eläinlääkärin suosimasta määrästä ja hänen kokemuksestaan.
Seuraavassa keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin viittaamalla seuraaviin esimerkkeihin.
25 ESIMERKKI 1 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydro-di-imidatso[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliini (yhdiste l) 1 2 3 4 5 6 II I· «Iin I I »-feft : 2
MENETELMÄ A
3 • Seokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 5-kloori-2,3- 4 dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliinia (4,3 g, 21 mmoolia) 5 ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolia 6 (4,1 g, 27 mmoolia) kuivassa DMF:ssä (100 ml) typpiatmos- fäärissä huoneen lämpötilassa, lisättiin kiinteää kalium-. tert.-butoksidia (3,1 g, 27 mmoolia). Sekoitettiin 1 tun- 13 97137 ti, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin veden (100 ml) ja etyyliasetaatin (25 ml) seoksella. Saostunut, otsikossa mainittu yhdiste kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, saatiin vaaleat kiteet, 5 sul.p. 200-202 °C.
MENETELMÄ B
Suspensioon, jota sekoitettiin ja jossa oli 2,3-dihydro-imidatso[l,2-c]kinatsolin-5-olia (0,94 g, 5 mmoolia) kui-10 vassa DMF:ssä (50 ml) typpiatmosfäärissä, lisättiin 60%: ista natriumhydrididispersiota mineraaliöljyssä (0,26 g, 6,5 mmoolia) ympäröivässä lämpötilassa. 10 minuutin kuluttua lisättiin dietyylikloorifosfaattia (0,9 ml, 6,5 mmoolia) ja sekoittamista jatkettiin 1 tunnin ajan. Muo-15 dostuneeseen liuokseen lisättiin -30°C:ista kylmää, juuri valmistettua liuosta, jossa oli 5-syklopropyyli-3-isosy-anometyyli-l,2,4-oksadiatsolia (0,97 g, 6,5 mmoolia) ja kalium-tert.-butoksidia (0,73 g, 6,5 mmoolia) kuivassa DMF:ssä (10 ml). Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen 20 lämpötilassa, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös trituroitiin veden (10 ml) ja etyyliasetaatin (5 ml) seoksen kanssa. Muodostunut sakka jaettiin dikloo-rimetaaniin (75 ml) ja 2 M natriumhydroksidiin (30 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös 25 saatiin kiteytymään vesi/etyyliasetaatti-käsittelyn jäl-·· keen. Kiteet suodatettiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudestaan isopropyylialkoholista, saatiin otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 204-205 °C.
30 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-2,3-dihydro-. di-imidatso[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 237-240 °C, 5-kloori-2,3-dihydroimidatso[1,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista 35 (yhdiste 2), etyyli-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini- 14 97137 5-karboksylaatti, sul.p. 258-260 °C, 5-kloori-2,3-dihyd-roimidatso[1,2-c]kinatsoliinista ja etyyli-isosyanoase-taatista (yhdiste 3), 5 tert. -butyyli-2,3-dihydrodi-ixnidatso[ 1,5-a: 1', 2 ' -c]kinat-soliini-5-karboksylaatti, sul.p. 202-205 °C, 5-kloori- 2.3- dihydroimidatso[1,2-c]kinatsoliinistä ja tert.-butyy- 11- isosyanoasetaatista (yhdiste 4), 10 12-kloori-2,3-dihydro-5-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- yyli)-di-imidatso[l,5-a:1', 2'-c]kinatsoliini, sul.p. 235-237 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatso-liinista ja 3-isosyanometyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiatso-lista (yhdiste 5), 15 12- kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli- 2.3- dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 242-243 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]ki-natsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4- 20 oksadiatsolista (yhdiste 6), 12-bromi-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 2.3- dihydrodi-imidatso[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 228-230 °C, 10-bromi-5-kloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]- 25 kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanoinetyyli- 1.2.4- oksadiatsolista (yhdiste 7), 12-bromi-5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 2.3- dihydrodi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p.
30 278-281 °C, 10-bromi-5-kloori-2,3-dihydroimidatso[1,2- c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli- 1.2.4- oksadiatsolista (yhdiste 8), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)di-imidatso-35 [1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 238-240 °C, 5-kloori- imidatso[1,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-iso-, syanometyyli-1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 9), • t 15 97137 6-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-3,4-dihydro-2H-imidatso[1,5-a]pyrimido[1,2-c}kinatsoliini, sul.p. 174-176 °C, 6-kloori-3,4-dihydro-2H-pyrimido[l,2-c]kinat-soliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-ok-5 sadiatsolista (yhdiste 10), 2.3- dihydro-5-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)di-imidatso-[l,5-a:l*,2'-c)kinatsoliini, sul.p. 290-292 °C, 5-kloori- 2.3- dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-isosyano-10 metyyli-3-metyyli-isoksatsolista (yhdiste 11), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydro-12 -tr if luorimetyylidi-imidatso [1,5-a:l',2'-c]kinatsolii-ni, sul.p. 229-230 °C, 5-kloori-2,3-dihydro-10-trifluori-15 metyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyy- 11- 3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 12), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-fluori- 2.3- dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p.
20 220-223 °C, 5-kloori-10-fluori-2,3-dihydroimidatso[l,2- c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli- 1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 13), 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)di-imidatso-25 [1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 259-260 °C, 5-kloori- imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-iso-syanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 14), 12- kloori-5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- v30 2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',21-c]kinatsoliini, sul.p.
278-280 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydroimidatso(l,2-c]ki-natsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 15) , 1 * 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 2.3- dihydro-3-fenyylidi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatso-liini, sul.p. 141-145 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydro-3-fe- 16 97137 nyyli-imidatso[1,2-c)kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli- 3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 16,) 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5 2,3-dihydro-2-metyylidi-imidatso[1,5-a:1', 2 ·-cjkinatso- liini, sul.p. 227-230 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydro-2-metyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyy- 11- 3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 17), 10 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-di-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 246-247 °C, 5,10-dikloori-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 18,) 15 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-2,3-dihydro- 12- trifluorimetyylidi-imidatso[l,5-a:11,21-c]kinatsolii-ni, sul.p. 259-260 °C, 5-kloori-2,3-dihydro-10-trifluori-metyyli-imidatsofl,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyy- 20 li-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 19), 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 2.3- dihydro-3-metyylidi-imidatso[l,5-a:1',2 *-c]kinatso-liini, sul.p. 241-243 °c, 5,l0-dikloori-2,3-dihydro-3- 25 metyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyy- • li-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 20), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11-fluori- 2.3- dihydrodi-imidatso[l,5-a:1·,2'-c]kinatsoliini, sul.p.
30 215-216 °C, 5-kloori-9-fluori-2,3-dihydroimidatso[1,2-c]- kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli- 1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 21), 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-11-fluori-35 2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1·,2'-c]kinatsoliini, sul.p.
305-310 °C, 5-kloori-9-fluori-2,3-dihydroimidatso[l,2-. c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli- llll lit*» 17 97137 1.2.4- oksadiatsolista (yhdiste 22), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-metoksi- 2.3- dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2’-c]kinatsoliini, sul.p.
5 207-208 °C, 5-kloori-2,3-dihydro-10-metoksi-imidatso[l,2- c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli- 1.2.4- oksadiatsolista (yhdiste 23), 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-12-metoksi-10 2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p.
230-232 eC, 5-kloori-2,3-dihydro-10-metoksi-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli- 1.2.4- oksadiatsolista (yhdiste 24), 15 ll-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 2.3- dihydrodi-imidatso[l,5-a:1·,2'-cjkinatsoliini, sul.p. 203-205 °C, 5,9-dikloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinat-soliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 25), 20 12-kloori-2,3-dihydro-5-(3-metyyli-isoksatsol-5-yyli)di-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 297-299 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydroimidatso[1,2-c]kinatsoliinista ja 5-isosyanometyyli-3-metyyli-isoksatsolista (yhdiste 25 26), • · 12-bromi-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)di-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 250-251 °C, 10-bromi-5-kloori-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-30 syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 27), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-tri-fluorimetyylidi-imidatso[l,5-a:1',21-cjkinatsoliini, 35 sul.p. 252-253 eC, 10-trifluorimetyyli-imidatso[1,2-c] kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli- 1.2.4- oksadiatsolista (yhdiste 28), 18 97137 S (-)-12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yy-li)-2,3-dihydro-2-metyylidi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinat-soliini, sul.p. 242-243 °C, S(-)-5,10-dikloori-2,3-dihyd-ro-2-metyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklo-5 propyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 29) , 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-12-fluori- 2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 10 229-231 °C, 5-kloori-10-fluori-2,3-dihydroimidatso[1,2- cjkinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli- 1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 30), 11- kloori-5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 15 2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p.
277-278 °C, 5,9-dikloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinat-soliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 31), 20 l2-bromi-5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)di-imidatsofl,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 277-279 °C, 10-bromi-5-kloori-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 32), 25 12- kloori-5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)di-imidatso[l,5-a:l',2'-c)kinatsoliini, sul.p. 281-281 °C, 5,10—dikloori-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklo-propyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 30 33), R(+) -12-kloori-5-(syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yy-li)-2,3-dihydro-2-metyylidi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinat-35 soliini, sul.p. 243-244 °C, R(+)-5,10-dikloori-2,3-dihy-dro-2-metyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklo-propyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 34) , 19 97137 2-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-fluoridi-imidatso[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 270-5 273 °C, 2,5-dikloori-10-fluori-imidatso[l,2-c]kinatsolii- nista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadi-atsolista (yhdiste 35),
5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-11-fluoridi-10 imidatso[l,5-a:l',21-c]kinatsoliini, sul.p. 312-314 °C
(haj.), 5-kloori-9-fluori-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolis-ta (yhdiste 36), 15 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11-fluoridi-imidatsofl,5-a:11,2'-c]kinatsoliini, sul.p. 261-263 °C, 5-kloori-9-fluori-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 37).
20 ESIMERKKI 2 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-12-fluoridi-imidatsofl,5-a:1',2'-cjkinatsoliini 25
Seosta, jossa oli 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)—12-fluori-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:l',2'-c]ki-natsoliinia (2,0 g, 5,9 mmoolia), nikkeliperoksidia (10 g) ja bentseeniä (125 ml), kuumennettiin palautusjäähdyt-30 täen 3,5 tuntia, jäähdytettiin hiukan ja suodatettiin.
Suodos haihdutettiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleankeltaisina kiteinä, sul.p. 266-268 eC (yhdiste 38) . 1
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet sopivista 2,3-dihydro-yhdisteistä: 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-fluoridi- 20 97137 imidatsofl,5-a:1',21-c]kinatsoliini, sul.p. 239-240 °C (yhdiste 39), 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2-5 metyylidi-imidatso[l,5-a:1',21-c]kinatsoliini, sul.p.
212-213 °C (yhdiste 40), (5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-trifluori-metyylidi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p.
10 252-253 °C (yhdiste 28), 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)di-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 246-247 °C, (yhdiste 18).
15 ESIMERKKI 3 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydro-di-imidatso[l,5-a:l·,2'-cjkinatsoliinin vety-L-tartraatti 1
Ekvimolaarisia määriä 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatso-liinia (0,64 g) ja L-viinihappoa (0,30 g) sekoitettiin di-kloorimetaanissa (25 ml) kunnes saatiin kirkas liuos.
.. 25 Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä ja jäännös * trituroitiin isopropyylialkoholin kanssa. Kiteinen sakka suodatettiin pois ja kiteytettiin uudestaan etanolista, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleina kiteinä, sul.p. 160-163 eC (yhdiste 41).
30 21 97137 ESIMERKKI 4 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli) - 2,3-dihydro-2/2-dilnetyylidi-ilnidatsotl/5-a:l, ,2 ·-c]kinat-soliini 5 _
Seosta, jossa oli 2,5-dikloori-4-(l,l-dimetyyli-2-hydrok-sietyyliamino)kinatsoliinia (6,6 g, 23 mmoolia), dikloo-rimetaania (125 ml) ja tionyylikloridia (3 ml, 41 mmoo-10 lia), sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja suodatettiin. Suodatuskakku jaettiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja veteen (100 ml), lisättiin 25%:ista vesipitoista ammoniakkia kunnes pH oli 8-9. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kitei-15 nen 2,5-dikloori-4-(2-kloori-l,l-dimetyyliaminometyyli)-kinatsoliinijäännös, sul.p. 125-126 °C, käytettiin puh-distamattomana edelleen.
Seokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 2,5-dikloori-4-20 (2-kloori-l,l-dimetyyliaminometyyli)kinatsoliinia (1,5 g, 4,9 mmoolia) ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolia (1,1 g, 7,4 mmoolia) kuivassa DMF:ssä (20 ml), lisättiin kiinteää kalium-tert.-butoksidia (0,9 g, 8 mmoolia) typpiatmosfäärissä ja 5-10 °C:ssa. Seosta sekoi-25 tettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, saostunut, otsikos-* sa mainittu tuote kerättiin suodattamalla, pestiin vedel lä (10 ml) ja asetonilla (6 ml) ja kuivattiin, saatiin beigen väriset kiteet, sul.p. 239-240 °C (yhdiste 42).
30 ESIMERKKI 5 10-bromi-5-kloori-2,3-dihydroimidatso[1,2-c]kinatsoliini
Suspensiota, jossa oli 5-bromi-2-kloori-4-(2-hydroksi-35 etyyliamino)kinatsoliinia (2,3 g, 7,6 mmoolia) fosfori-oksikloridissa (P0C13) (60 ml) , kuumennettiin palautus-: jäähdyttäen 5 tuntia. Ylimääräinen P0C13 haihdutettiin ja 22 97137 jäännös jaettiin dikloorixnetaaniin (50 ml) ja 1 M vesipitoiseen natriumhydroksidiin (50 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (25 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös trituroitin eetterin (25 ml) kans-5 sa ja sakka kerättiin suodattamalla, saatiin otsikossa mainittu yhdiste värittöminä kiteinä, sul.p. 220-223 °C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5,l0-dikloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliini, 10 sul.p. 231-234 °C, 2,5-dikloori-4-(2-hydroksietyyliami-no)kinatsoliinista, 5- kloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliini, sul.p. 205-209 °C, 2-kloori-4-(2-hydroksietyyliamino)kinatsolii- 15 nista, 6- kloori-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-c]kinatsoliini, sul.p. 307-308 °C, 2-kloori-4-(3-hydroksipropyyliamino)-kinatsoliinista, 20 5-kloori-2,3-dihydro-10-trifluorimetyyli-imidatso[1,2-c]kinatsoliini, sul.p. 212-216 °C, 2-kloori-4-(2-hydroksietyyliamino) -5-trifluorimetyylikinatsoliinista.
25 ESIMERKKI 6 S(-)-5,10-dikloori-2,3-dihydro-2-metyyli-imidatso-[1,2-c]kinatsoliini 1 2 3 4 5 6
Il IB S III! ISt SI
Seosta, jossa oli S-2,5-dikloori-4-(2-hydroksi-l-metyy- 2 lietyyliamino)kinatsoliinia (8,0 g, 29,4 mmoolia), di- 3 kloorimetaania (180 ml) ja tionyylikloridia (3,6 ml, 49,6 4 mmoolia), sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Seos 5 haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin uudestaan 6 asetoniin (350 ml). Lisättiin kaliumkarbonaattia (35 g) ja kaliumjodidia (0,5 g) ja seosta kuumennettiin palau-. tusjäähdyttäen 5 tuntia. Jäähdytettiin huoneen lämpöti- 23 97137 laan, jonka jälkeen seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös käsiteltiin veden (30 ml) ja eetterin (10 ml) seoksella, saatiin otsikossa mainittu yhdiste kiteisenä sakkana, joka suodatettiin ja kuivat-5 tiin, sul.p. 161-164 °C.
(tt]20D = -60,6 (c=2; 50%:inen etikkahappo metanolissa) .
Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: R(+)-5,io-dikloori-2,3-dihydro-2-metyyli-imidatso(1,2-10 c]kinatsoliini, sul.p. 151-162 °C, R-2,5-dikloori-4-(2-hydroksi-l-metyylietyyliamino)kinatsoliinista, 5.10- dikloori-2,3-dihydro-3-fenyyli-imidatso[1,2-c]kinat-soliini, sul.p. 135-143 °C, 2,5-dikloori-4-(2-hydroksi-2- 15 fenyylietyyliamino)kinatsoliinista, 5.10- dikloori-2,3-dihydro-3-metyyli-imidatso[l,2-c]kinat-soliini, sul.p. 155-157 °C, 2,5-dikloori-4-(2-hydroksi-2-metyy1ietyy1iamino)kinatsoliinista, 20 5-kloori-2,3-dihydro-10-trifluorimetyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliini, sul.p. 208-212 °C, 2-kloori-4-(2-hydrok-sietyy1iamino)-5-trifluorimetyylikinatsoliinista, 1 « 5-kloori-2,3-dihydro-10-metoksi-imidatso[l,2-c]kinatso-liini, sul.p. 212-220 °C, 2-kloori-4-(2-hydroksietyyli-amino)-5-metoksikinatsoliinista, 24 97137 5,9-dikloori-2,3-dihydroimidatso[1,2-c]kinatsoliini, sul.p. 210-214 °C, 2,6-dikloori-4-(2-hydroksietyyliami-no)kinatsoliinista.
5 ESIMERKKI 7 5-kloori-2, 3-dihydro-9-fluori-imidatso[l,2-c]kinatsoliini
Suspensiota, jossa oli 2-kloori-6-fluori-4-(2-hydroksi-10 etyyliamino)kinatsoliinia (7,0 g, 29 mmoolia) dikloori- metaanissa (140 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia yhdessä tionyylikloridin (4,2 ml, 58 mmoolia) ja trietyyliamiinin (8 ml, 58 mmoolia) kanssa. Jäähtynyt seos haihdutettiin kuiviin ja uutettiin vedellä (80 ml).
15 Hapan vesiliuos neutraloitiin 25%:isella vesipitoisella ammoniakilla (noin 7 ml) ja muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleankeltaisina kiteinä, sul.p. 209-211 °c.
20 ESIMERKKI 8
5-kloori-imidatso[1,2-c]kinatsoliini Menetelmä A
25 Seosta, jossa oli 5-kloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]ki- • natsoliinia (1,0 g, 4,9 mmoolia), kloraniilia (2,4 g, 9,7 mmoolia) ja o-ksyleeniä (100 ml), sekoitettiin 150 °C:ssa 2 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös uutettiin dikloori-30 metaanilla (25 ml). Poistamalla dikloorimetaani jäljelle jäi raaka, otsikossa mainittu yhdiste öljymäisenä aineena, joka puhdistettiin piihappogeelipylväässä eluoimalla dikloorimetaanin ja asetonin 4:1-seoksella. Saatiin värittömät kiteet, sul.p. 152-156 °C.
35 25 97137
Menetelmä B
4- amino-2-kloorikinatsoliinia (3,75 g, 21 mmoolia) lisättiin vähitellen huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa oli bromiasetaldehydin dietyyliasetaalia (3,6 ml, 23 mmoolia) 5 kuivassa dimetyyliformamidissa. Muodostunutta liuosta pidettiin 100 °C:ssa 5 tuntia. Liuotin poistettiin ja jäännös trituroitiin dikloorimetaanin (100 ml) kanssa ja suodatettiin. Suodos uutettiin 1 M kloorivetyhapolla (10 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja aktiivihiilellä. Liu-10 otin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin eetterillä (10 ml), saatiin otsikossa mainittu yhdiste kiteisenä sakkana, joka suodatettiin, sul.p. 152-155°C.
Menetelmä C
15 Seosta, jossa oli 5-kloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]ki-natsoliinia (1,0 g, 4,9 mmoolia), nikkeliperoksidia (8 g) ja bentseeniä (75 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jäähdytettiin hiukan ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoi-20 sinä kiteinä, sul.p. 151-154 eC.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5- kloori-10-trifluorimetyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliini, sul.p. 164-167 °C, 5-kloori-2,3-dihydro-l0-trifluorime- 25 tyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista, 10-bromi-5-kloori-imidatso[l,2-c]kinatsoliini, sul.p. 163-165 °C, 10-bromi-5-kloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoli inistä, 30 5,10-dikloori-imidatso[l,2-c]kinatsoliini, sul.p. 184-186 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydroimidatso(l,2-c]kinatsoliinis-ta, « # 26 97137 5-kloori-9-fluori-imidatso[1,2-c]kinatsoliini, sul.p.
211-214 °C (sintrautuu alkaen 207-208 °C), 5-kloori-9-fluori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliinista.
5 ESIMERKKI 9 5-bromi-2-kloori-4-(2-hydroksietyyliamino)kinatsoliini
Seokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 5-bromi-2,4-10 dikloorikinatsoliinia (2,3 g, 8,2 mmoolia) ja trietyy-liamiinia (1,5 ml, 11 mmoolia) dikloorimetaanissa (100 ml), lisättiin etanoliamiinia (0,64 ml, li mmoolia) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin veden (30 ml) ja eetterin (20 ml) 15 seoksella, saatiin otsikossa mainittu yhdiste kiteisenä sakkana, joka kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, sul.p. 165-167 °C.
Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 20 2,5-dikloori-4-(2-hydroksietyyliamino)kinatsoliini, sul.- p. 169-173 °C, 2,4,5-trikloorikinatsoliinista, 2-kloori-4-(2-hydroksietyyliamino)kinatsoliini, sul.p. 164-165 °C, 2,4-dikloorikinatsoliinista, 25 2-kloori-4-(3-hydroksietyyliamino)kinatsoliini, sul.p. 106-109 °C, 2,4-dikloorikinatsoliinista ja 3-aminopro-panolista, 30 2-kloori-4-(2-hydroksietyyliamino)-5-trifluorimetyyli- kinatsoliini, sul.p. 153-155 °C, 2,4-dikloori-5-tri-fluorimetyylikinatsoliinista, 2-kloori-4-(2-hydroksietyyliamino)-5-metoksikinatsoliini, 35 sul.p. 176-178 °C, 2,4-dikloori-5-metoksikinatsoliinista, 2-kloori-6-fluori-4-(2-hydroksietyyliamino)kinatsoliini, il < tikit tilli im· . t 27 97137 sul.p. 147-150 °C, 2,4-dikloori-6-fluorikinatsoliinista, 2,6-dikloori-4-(2-hydroksietyyliamino)kinatsoliini, sul.-p. 152-154 °C, 2,4,6-trikloorikinatsoliinista, 5 2.5- dikloori-4-(2-hydroksi-2-fenyylietyyliamino)kinatsoliini, sul.p. 89-93 °C, 2,4,5-trikloorikinatsoliinista ja 2-amino-l-fenyylietanolista, 10 S-2,5-dikloori-4-(2-hydroksi-l-metyylietyyliamino)kinat soliini, sul.p. 175-178 °C, 2,4,5-trikloorikinatsoliinista ja S(+)-2-amino-l-propanolista, R-2,5-dikloori-4-(2-hydroksi-l-metyylietyyliamino)kinat-15 soliini, sul.p. 180-182 °C, 2,4,5-trikloorikinatsoliinista ja R(-)-2-amino-l-propanolista, 2.5- dikloori-4-(2-hydroksi-2-metyylietyyliamino)kinatsoliini, sul.p. 101-104 °C, 2,4,5-trikloorikinatsoliinista 20 ja l-amino-2-propanolista, 2.5- dikloori-4-(1,l-dimetyyli-2-hydroksietyyliamino)kinatsoliini, sul.p. 147-150 °C, 2,4,5-trikloorikinatsoliinista ja 2-amino-2-metyyli-l-propanolista.
25 : ESIMERKKI 10 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-2,3-dihydro-di-imidatso(1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini 1 2 3 4 5 6 • · 2
Seosta, jossa oli etyyli-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a: 3 1',2'-c]kinatsoliini-5-karboksylaattia (1,0 g, 3,5 mmoo- 4 lia), syklopropaanikarboksamidin oksiimia (1,0 g, 10 5 mmoolia), murskattua 4Ä molekyyliseulaa (1 g) ja natrium- 6 hydridiä (noin 10 mg 55%:ista öljydispersiota) kuivassa DMF:ssä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi viikko. Reaktion aikana lisättiin säännöllisin väliajoin kata- 28 97137 lyyttiset määrät NaH:ta (4 x 10 mg). Sen jälkeen lisättiin dikloorimetaania (50 ml) ja liukenematon aine poistettiin suodattamalla Celiten lävitse. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jäännös trituroitiin veden (50 ml) kanssa 5 ja muodostunut sakka suodatettiin. Näin saatua raakatuo-tetta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia veden (10 ml), etanolin (5 ml) ja 4 M natriumhydroksidin (2 ml) seoksessa. Sen jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sakka suodatettiin ja kuivattiin, saatiin 10 otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 235-238 °C (yhdiste 2).
ESIMERKKI 11 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydro-15 12-isopropoksidi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini
Natrium (30 mg, 1,3 mmoolia) liuotettiin 20 ml:aan kuivaa isopropyylialkoholia. Lisättiin 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-20 oksadiatsol-3-yyli)-12-fluori-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliinia (0,2 g, 0,6 mmoolia) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia. Sen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin 25 ml:n kanssa vettä. Liukenematon aine suodatettiin 25 ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaalei-: na kiteinä, sul.p. 211-214 °C. Saanto oli 0,17 g (75 %) (yhdiste 43).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 30 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydro- 12-(2-dimetyyliaminoetoksi)di-imidatso[l,5-a:1',2'-c]ki-natsoliini, saattamalla 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-12-fluori-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini reagoimaan 2-dimetyyliaminoetano-35 Iin kanssa (yhdiste 44), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-(2-fluo- 29 97137 rifenoksi)-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:1', 2'-c]kinat-soliini, sul.p. 212-215 °C, 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-fluori-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliinista ja 2-fluorifenolista DMF:ssä 5 (yhdiste 45).
ESIMERKKI 12 5—(3—syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-2,3-dihydro-12-morfolinodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini 10 _;_
Liuosta, jossa oli 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-12-fluori-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:l',2'-c]-kinatsoliinia (0,25 g, 0,7 mmoolia) morfoliinin (10 ml) 15 ja DMF:n (15 ml) seoksessa, kuumennettiin 120 °C:ssa 6 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdutettiin ja kiinteä jäännös trituroitiin 10 ml:n kanssa vettä, suodatettiin ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleina kiteinä, sul.p. 217-220 °C. Saanto oli 0,16 g (57 %), 20 (yhdiste 46).
ESIMERKKI 13 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydro-12-dimetyyliaminodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini 25 _
Dimetyyliamiinia johdettiin 5 minuutin ajan suspension lävitse, jota sekoitettiin ja jossa oli 5-(5-syklopropyy-li-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-fluori-2,3-dihydrodi-imi-30 datsofl,5-a:1',2'-cjkinatsoliinia (1,0 g, 3 mmoolia) kui-vasssa DMF:ssä (25 ml) ympäristön lämpötilassa. Kahden tunnin kuluttua johdettiin uudestaan dimetyyliamiinia re-aktioseoksen lävitse 5 minuutin ajan ja sekoittamista jatkettiin vielä yhden tunnin ajan. Muodostunut liuos 35 haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin 4 ml:11a l M NaOH:ta ja 20 ml:11a vettä. Liukenematon aine suodatettiin pois, huuhdeltiin suodattimena kunnes pesuvesi ei 30 97137 enää ollut emäksistä ja kuivattiin. Kiteytettiin uudestaan isopropyylialkoholista, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleankeltaisina kiteinä, sul.p. 148-150 °C. Saanto oli 0,50 g (47 %) (yhdiste 47).
5 ESIMERKKI 14 5-kloori-10-fluori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliini 10 Seosta, jota sekoitettiin ja jossa oli 10-fluori-2,3,5,6-tetrahydro-5-oksoimidatso[l,2-c]kinatsoliinia (1,45 g, 7 mmoolia), tripropyyliamiinia (5,4 ml, 7 mmoolia) ja fos-forioksikloridia (2,7 ml), kuumennettiin 140 °C:ssa 45 minuuttia. Sen jälkeen kuuma liuos kaadettiin samalla voi-15 makkaasti sekoittaen 200 ml:aan murskattua jäätä ja vettä ja sekoitettiin kunnes saatiin homogeeninen liete. Seos suodatettiin ja hapan suodos neutraloitiin 25%:isella vesipitoisella ammoniakilla ja muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste 20 kullanruskeina kiteinä, sul.p. 281-285 °C. Saanto oli 1,2 g (76 %).
Samalla tavalla 2,5-dikloori-10-fluori-imidatso[l,2-c]-kinatsoliini valmistettiin 10-fluori-2,3,5,6-tetrahydro-25 2,5-dioksoimidatso[1,2-c]kinatsoliinista.
ESIMERKKI 15 2,3-dihydro-5-(5-trifluorimetyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)di-imidatso[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliini 3 0 _
Trifluoriasetanhydridiä (TFAA, 2 g) lisättiin suspensioon, jota sekoitettiin ja jossa oli 2,3-dihydrodi-imidat-so[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliini-5-karboksamidin oksiimia 35 (2,5 g, 9 mmoolia). Kolmen tunnin väliajoin lisättiin kaksi kertaa 1 g:n annokset TFAA:ta ja sekoittamisesta jatkettiin yön yli. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jään 31 97137 nös puhdistettiin piihappogeelipylväässä käyttäen eluoin-tiaineena etyyliasetaattia. Otsikossa mainittu yhdiste saatiin vaaleina kiteinä, sul.p. 220-224 °C (yhdiste 48).
5 ESIMERKKI 16 2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini-5-kar-boksamidin oksiimi 10 Seosta, jossa oli 5-syano-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a: 1',2'-cjkinatsoliinia (3 g, 13 mmoolia), hydroksyyliamii-nin hydrokloridia (1,4 g, 20 mmoolia), kaliumkarbonaattia (3,4 g, 25 mmoolia), vettä (2 ml) ja etanolia (40 ml), sekoitettiin 80 °C:ssa 3 tuntia, jonka jälkeen jäähdytet-15 tiin 0 °C:seen ja suodatettiin. Suodatuskakku huuhdeltiin 30 ml:11a vettä ja kuivattiin, saatiin 2,7 g (78 %) otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 209-212 °C.
ESIMERKKI 17 20 5-syano-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:l',2'-cjkinatsoliini
Seosta, jossa oli 2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:1",2'-c]-kinatsoliini-5-karboksamidia (1 g, 4 mmoolia) (valmistet-25 tiin standardimenetelmillä vastaavasta karboksyylihappo-etyyliesteristä, yhdiste 3) ja fosforipentakloridia (0,9 g, 4,1 mmoolia) fosforioksikloridissa (10 ml), sekoitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jonka jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin 25 ml:aan vettä ja 25 30 ml:aan dikloorimetaania. Orgaaninen kerros uutettiin 4 x 25 ml:11a 10%:ista etikkahappoa. Yhdistettyjen, vesipitoisten faasien pH säädettiin arvoon noin 11 ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Sakka, joka oli muodostunut, suodatettiin ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste 35 keltaisina kiteinä, sul.p. 227-240 °C (hajaantuen). Saanto oli 0,53 g (57 %) (yhdiste 49).
Claims (6)
- 32 97137 l. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten tetrasyklisten di-imidatso[l(5-a:1',2'-c]kinatsoliiniyhdisteiden vai-5 mistamiseksi, joilla on kaava I .. - jossa A yhdessä a: 11a merkityn hiiliatomin ja j8:lla merkityn typpiatomin kanssa on ryhmä a, b tai c 15 1 \g β. / \b_J/ Yi/R7 f* 5 -r-, 20 a b c joissa R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai kloori, R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai fenyyli, 25 R'on ΛΛκβ, 3Ar8 , 30 tai syano, joissa R® on metyyli, syklopropyyli tai tri- fluorimetyyli tai R1 on COOR9, jossa R9 on metyyli, etyyli tai t-butyyli, R2 on vety, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, metoksi, isopropoksi, dimetyyliaminoetoksi, fluorifenok-35 si, morfolino tai dimetyyliamino, ja R3 on vety, fluori tai kloori, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, 33 97137 että a) kaavan II mukainen yhdiste5 JÖT X (ii) R l2 T * ^Ay jossa A, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on 10 poistoryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa CN - CH2 - R1 (III) 15 jossa R* tarkoittaa samaa kuin edellä, keksinnön mukaisen yhdisteen muodostamiseksi tai b) yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiokykyinen johdannainen 20 Γ\_ C02H jOT ‘ (IV) 25 1,2 jossa A, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa30 R8-C(=NOH)NH2 (V) jossa R* tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R1 on 34 97137 jossa R® tarkoittaa samaa kuin edellä, tai c) yleisen kaavan VI mukainen yhdiste 5 /“V_ " C'NH2 M 10 jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vettä poistavan aineen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa Rl on syano, tai 15 d) kaavan VII mukainen yhdiste r3JLäJ, mi) 20 12 R jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan NH20H:n kanssa kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 25 n /^\_ yN-OH 30 jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen R®-C0C1 tai (R®C0)20 kanssa, joissa kaavoissa R® tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yh-35 disteen muodostamiseksi, jossa R1 on « « 97137 35 ,Ν ^ V*SR8 5 jossa R8 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja -A- yhdessä a:11a merkityn hiiliatomin ja β:11β merkityn typpiatomin kanssa on “ >v, '4 5 R R 15 jossa R5 ja R6 ovat visinaalisia vetyatomeja, saatetaan reagoimaan hapetusaineen kanssa yleisen kaavan 1 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa . / Y-f 2° - Υ^7 * 4 R jossa R4 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 25 f) yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa -A-, R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on fluori, kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan alkoholin, fenolin tai amiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on metoksi, isopropoksi, dimetyyliaminoetoksi, 30 fenoksi tai fluorifenoksi, tai 36 97137 g) kaavan IX mukainen yhdiste * *£j<s·7 ™ λ5 R R° jossa Y, R2, R3, R4, Rs, R1 ja R7 tarkoittavat samaa kuin 10 edellä ja X on poistoryhmä, esim. halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 15 siitä, että valmistetaan 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksa- diatsol-3-yyli)-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:11,2'-c]ki-natsoliini.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 20 siitä, että valmistetaan 12-kloori-5-(5-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 25 siitä, että valmistetaan 12-bromi-5-(5-syklopropyyli- *' 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5- a:l',2'-cjkinatsoliini.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 30 siitä, että valmistetaan 12-bromi-5-(3-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a: 1',2'-c]kinatsoliini. • · Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 35 siitä, että valmistetaan 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksa- diatsol-3-yyli)-11-fluori-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a: 11,2'-c]kinatsoliini. 37 97137
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK443589 | 1989-09-08 | ||
| DK443589A DK443589D0 (da) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK9000231 | 1990-09-06 | ||
| PCT/DK1990/000231 WO1991003478A1 (en) | 1989-09-08 | 1990-09-06 | Tetracyclic imidazoquinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI921004A0 FI921004A0 (fi) | 1992-03-06 |
| FI97137B true FI97137B (fi) | 1996-07-15 |
| FI97137C FI97137C (fi) | 1996-10-25 |
Family
ID=8133490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI921004A FI97137C (fi) | 1989-09-08 | 1992-03-06 | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten tetrasyklisten di-imidatso/1,5-a:1',2'-c/kinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5100895A (fi) |
| EP (2) | EP0417027A1 (fi) |
| JP (1) | JPH05504945A (fi) |
| KR (1) | KR927003598A (fi) |
| AT (1) | ATE131168T1 (fi) |
| AU (1) | AU638758B2 (fi) |
| CA (1) | CA2066695A1 (fi) |
| DE (1) | DE69024058T2 (fi) |
| DK (2) | DK443589D0 (fi) |
| ES (1) | ES2080159T3 (fi) |
| FI (1) | FI97137C (fi) |
| GR (1) | GR3018774T3 (fi) |
| HU (2) | HUT63423A (fi) |
| IE (1) | IE76298B1 (fi) |
| IL (1) | IL95490A (fi) |
| NO (1) | NO180635C (fi) |
| NZ (1) | NZ235116A (fi) |
| PT (1) | PT95249B (fi) |
| WO (1) | WO1991003478A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA907112B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK204291D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og anvendelse |
| DK41191D0 (da) * | 1991-03-07 | 1991-03-07 | Novo Nordisk As | Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| TW201311B (fi) * | 1991-06-17 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| WO1993017025A1 (en) * | 1992-02-19 | 1993-09-02 | The Upjohn Company | 3-substituted imidazo(1,5-a)quinoxalines and quinazolines with cns activity |
| US7915410B2 (en) * | 2005-09-09 | 2011-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Acyclic IKur inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3847918A (en) * | 1973-05-17 | 1974-11-12 | Sandoz Ag | S-triazolo(1,5-c)quinazolin-7(6h)-ones |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| DE3686723T2 (de) * | 1985-10-17 | 1993-04-01 | Novonordisk As | Oxadiazolylacetonitrile, ihre herstellung und anwendung. |
| DE3730718A1 (de) * | 1987-09-12 | 1989-03-23 | Basf Ag | Tetracyclische chinazolinderivate, herstellung und verwendung |
-
1989
- 1989-09-08 DK DK443589A patent/DK443589D0/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-08-24 IE IE308390A patent/IE76298B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-27 IL IL9549090A patent/IL95490A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-31 NZ NZ235116A patent/NZ235116A/en unknown
- 1990-09-05 US US07/578,054 patent/US5100895A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-06 DE DE69024058T patent/DE69024058T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-06 ZA ZA907112A patent/ZA907112B/xx unknown
- 1990-09-06 WO PCT/DK1990/000231 patent/WO1991003478A1/en not_active Ceased
- 1990-09-06 EP EP90610057A patent/EP0417027A1/en active Pending
- 1990-09-06 EP EP90914139A patent/EP0491814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-06 ES ES90914139T patent/ES2080159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-06 DK DK90914139.2T patent/DK0491814T3/da active
- 1990-09-06 JP JP2513237A patent/JPH05504945A/ja active Pending
- 1990-09-06 CA CA002066695A patent/CA2066695A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-06 HU HU92774A patent/HUT63423A/hu unknown
- 1990-09-06 AU AU64297/90A patent/AU638758B2/en not_active Ceased
- 1990-09-06 KR KR1019920700516A patent/KR927003598A/ko not_active Ceased
- 1990-09-06 AT AT90914139T patent/ATE131168T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 PT PT95249A patent/PT95249B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-06 FI FI921004A patent/FI97137C/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-03-06 NO NO920910A patent/NO180635C/no unknown
- 1992-03-06 HU HU9200774A patent/HU9200774D0/hu unknown
-
1996
- 1996-01-24 GR GR960400173T patent/GR3018774T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR927003598A (ko) | 1992-12-18 |
| HU9200774D0 (en) | 1992-05-28 |
| IE903083A1 (en) | 1991-03-13 |
| DE69024058T2 (de) | 1996-08-29 |
| JPH05504945A (ja) | 1993-07-29 |
| ATE131168T1 (de) | 1995-12-15 |
| US5100895A (en) | 1992-03-31 |
| FI921004A0 (fi) | 1992-03-06 |
| NO180635C (no) | 1997-05-21 |
| IL95490A (en) | 1994-04-12 |
| NO920910D0 (no) | 1992-03-06 |
| PT95249A (pt) | 1991-05-22 |
| HUT63423A (en) | 1993-08-30 |
| DK443589D0 (da) | 1989-09-08 |
| NO920910L (no) | 1992-03-06 |
| DE69024058D1 (de) | 1996-01-18 |
| NO180635B (no) | 1997-02-10 |
| AU638758B2 (en) | 1993-07-08 |
| CA2066695A1 (en) | 1991-03-09 |
| EP0491814B1 (en) | 1995-12-06 |
| WO1991003478A1 (en) | 1991-03-21 |
| PT95249B (pt) | 1997-06-30 |
| EP0491814A1 (en) | 1992-07-01 |
| ZA907112B (en) | 1991-07-31 |
| NZ235116A (en) | 1992-08-26 |
| IL95490A0 (en) | 1991-06-30 |
| ES2080159T3 (es) | 1996-02-01 |
| GR3018774T3 (en) | 1996-04-30 |
| FI97137C (fi) | 1996-10-25 |
| IE76298B1 (en) | 1997-10-08 |
| DK0491814T3 (da) | 1996-04-09 |
| EP0417027A1 (en) | 1991-03-13 |
| AU6429790A (en) | 1991-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4886797A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| US4783461A (en) | 3,6-disubstituted triazolo [3,4-A]phthalazine derivatives | |
| FI92700B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0241682B1 (en) | Novel benzodiazepine derivatives and their preparation and use | |
| FI97137B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten tetrasyklisten di-imidatso/1,5-a:1',2'-c/kinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| HU204052B (en) | Process for producing imidazopyridazines and pharmaceutical comprising such compounds | |
| EP0226282B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| US4622321A (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method | |
| HU183733B (en) | Process for preparing triazolo-benzodiazepine derivatives | |
| FI101072B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino-3-oksadiatso lyyli-imidatso£1,5-a|kinoksaliini- ja 5-amino-3-oksadiatsolyyli-imidat so£1,5-a|kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4745112A (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method III | |
| EP0202441B1 (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| FI91759B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi | |
| US5371080A (en) | Imidazoquinazoline compounds and their use | |
| JPS61263979A (ja) | オキサジアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン、並びに抗けいれん及び抗不安剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |