FI97137B

FI97137B - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten tetrasyklisten di-imidatso/1,5-a:1',2'-c/kinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI97137B
Application number: FI921004A
Authority: FI
Inventors: Holger Claus Hansen; Marit Kristiansen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1989-09-08
Filing date: 1992-03-06
Publication date: 1996-07-15
Also published as: FI97137C; IE76298B1; HUT63423A; IL95490A0; DK443589D0; EP0417027A1; ATE131168T1; DE69024058T2; NO180635B; AU6429790A; KR927003598A; IE903083A1; EP0491814B1; NO920910D0; PT95249B; HU9200774D0; NZ235116A; AU638758B2; NO920910L; IL95490A

Description

5 97137

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten tetrasyklisten di-imidatso[1,5-a: 1', 2 '-c]kinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten tetrasyklisten imidatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykofarmaseuttisis-sa sovellutuksissa, esim. hoidettaessa keskushermostosai-10 rauksia, esimerkiksi kouristuslääkkeinä, rauhoittavina lääkkeinä, unilääkkeinä, psykoosilääkkeinä, pahoinvointi-lääkkeinä tai imettäväisten aivojen tietoista toimintaa parannettaessa.

15 On hyvin tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, C. julkaisussa Nature (Lontoo) 266 (1977) 732-734), että selkärankaisten keskushermostossa tietyillä kohdilla on erittäin spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepii-nien sitomiseksi. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatse-20 piinireseptoreiksi.

Julkaisu EP-A 226 282 kuvaa trisyklisiä imidatsokinatso-liiniyhdisteitä, joilla on kaava I

25 ^-v"N

i« 2 R

30 °-N N ~-~~0 jossa X on —C \\ , —κ I tai C0,R', R* R* joissa R' on C^-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli tai C3_7-syklo-alkyylimetyyli, R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, 35 halogeeni, alkoksi tai trifluorimetyyli, ja R" on vety, C4_6-alkyyli tai C3_7-sykloalkyyli. Yhdisteet omaavat affiniteetin bentsodiatsepiinireseptoreille.

2 97137

Suomalaisessa patentissa n:o 83871 kuvataan imidatsoki-natsoliiniyhdisteitä, joilla on affiniteettia bentsodi-atsepiinireseptoreihin. Näiden yhdisteiden perusrakenteena on erityinen kolmirengasrakenne. Tämän keksinnön mu-5 kaisilla yhdisteillä on sitävastoin tetrasyklinen perusrakenne. Näissä yhdisteissä viisi- tai kuusijäsenisen heterosyklisen renkaan liittäminen imidatsokinatsoliini-ryhmän 4- tai 5-asemaan saa aikaan olennaisen eron niiden rakenteessa verrattuna FI-patentista 83871 tunnettuihin 10 yhdisteisiin.

Nyt on löydetty uusi ryhmä tetrasyklisiä imidatsokinatso-liiniyhdisteitä, joilla on voimakas affiniteetti bentso-diatsepiinireseptoreille, mistä johtuen ne ovat käyttö-15 kelpoisia psykofarmaseuttisissa valmisteissa.

Näin ollen keksinnön kohteena on tällaisten uusien, tet-rasyklisten imidatsokinatsoliiniyhdisteiden valmistaminen.

20

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on yleinen kaava I

· ” ΛτΡ-*' ΓοΤ > (I) K h V ' R2 30 jossa A yhdessä a:11a merkityn hiiliatomin ja P:lla merkityn typpiatomin kanssa on ryhmä a, b tai c

35 XJ

M 5 I

R R5 r4 a b c 3 97137 joissa R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai kloori, R€ ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai fenyyli, R‘°n Λ,ΐβ ~(Ar8 tai syano, joissa R® on metyyli, syklopropyyli tai tri-10 fluorimetyyli tai R1 on COOR9, jossa R9 on metyyli, etyyli tai t-butyyli, R2 on vety, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, metoksi, isopropoksi, dimetyyliaminoetoksi, fluorifenoksi, morfolino tai dimetyyliamino, ja R3 on vety, fluori 15 tai kloori.

Keksintö koskee menetelmiä edellä mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi. Näissä menetelmissä: a) kaavan II mukainen yhdiste 20 jorr * 25 jossa A, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on poistoryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 30 CN - CH2 - R1 (III) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, keksinnön mukaisen yhdisteen muodostamiseksi tai 1 b) yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiokykyinen johdannainen 4 97137

I__-^N

C°2H

( ) Γ (IV) ,Aro jossa A, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa 10 R8-C (=NOH) NH2 (V) jossa R8 tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R1 on XXs jossa R8 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 20 c) yleisen kaavan VI mukainen yhdiste /=\ ? C‘NH2 jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vettä poistavan aineen kanssa kaavan I 30 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa R1 on syano, tai ill . JLlL.i li.lii I i i St i 5 97137 d) kaavan VII mukainen yhdiste

j=N

r3 (VI11 R2 jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saate-10 taan reagoimaan NH20H:n kanssa kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi vnh2 15 K) I ' 2 (VIII)

Arö jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 20 kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen Re-COCl tai (R8CO)20 kanssa, joissa kaavoissa Re tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R1 on ” -/1

'N •‘x _8 R

jossa Re tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 30 e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja -A- yhdessä a:11a merkityn hiiliatomin ja P:lla merkityn typpiatomin kanssa on w '4 5 R R° 6 97137 jossa R5 ja R6 ovat visinaalisia vetyatomeja, saatetaan reagoimaan hapetusaineen kanssa yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa 5 \ / \ X) - V^.’ R4 jossa R4 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 10 f) yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa -A-, R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on fluori, kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan alkoholin, fenolin tai amiinin kanssa kaavan 1 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, 15 jossa R2 on metoksi, isopropoksi, dimetyyliaminoetoksi, fenoksi tai fluorifenoksi, tai g) kaavan IX mukainen yhdiste ' .

1X1 Λ5

25 R R

jossa Y, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on poistoryhmä, esim. halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I 30 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.

Poistoryhmä Y voi olla mikä tahansa sopiva poistoryhmä, esimerkiksi sellainen, joka kuvataan US-patenteissa 4,031,079 tai 4,359,420, esimerkiksi se voi olla haloaee-35 ni, alkyylitio, esim. metyylitio, aralkyylitio, N-nitro- soalkyyliamino, alkoksi, merkapto, -OP(0)(OR)2, jossa R on alempialkyyli, tai -0P(0)(NR'R")2, jossa R' ja R" tarkoit- 7 97137 tavat kumpikin alempialkyyliä tai fenyyliä tai ne yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tarkoittavat heterosyklistä ryhmää, kuten morfolinoa, pyrrolidi-noa, piperidinoa tai metyylipiperatsinoa. Reaktio suori-5 tetaan mieluimmin aikalisissä olosuhteissa, t.s. emäksen läsnäollessa ja emäksistä edullisia ovat alkalimetalli-(esim. kalium- tai natrium-)alkoksidit tai -hydridit. Mieluimmin reaktio suoritetaan orgaanisen liuottimen, joka ei ole reaktiivinen reagoivien aineiden ja reaktion 10 tuotteiden suhteen reaktio-olosuhteissa, erityisesti vedettömän liuottimen ja mieluimmin vedettömän, aproottisen liuottimen, kuten dimetyyliformamidin (DMF), tetrahydro-furaanin (THF) tai vastaan, läsnäollessa. Käytetty lämpötila-alue voi olla mikä tahansa reaktioon sopiva alue, 15 jolla saavutetaan tarpeellinen nopeus ja vältetään tarpeeton viivytys tai hajoaminen, ja näin ollen alue, joka on -40 °C:sta - noin huoneen lämpötilaan, on tavallisesti erityisen sopiva. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteeseissä käytetyt läh 2 töaineet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa 3 tavanomaiseen tapaan saatavilla olevista aineista. Näin 4 kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan tuottaa kondensoi- 5 malla 4-kloorikinatsoliinit, esimerkiksi menetelmillä, 6 jotka ovat samanlaiset kuin mitä ovat esittäneet F.Claudi 7 et ai., J.Org.Chem. 39, 3508 (1974); R.S.Sinyak, I.A.Ma 8 zur, Farm.Zh. (Kiev) 30, 29 (1975), (Chem.Abstr. 83., 9 97198); G.E.Hardtmann et ai., J.Med.Chem. 18, 447 (1975).

10

Imidatso[l,2-c]kinatsoliinit voidaan valmistaa myös kon- 11 densoimalla 4-aminokinatsoliinit, esim. kuten kuvaavat 12 A.Guiffer et ai. julkaisussa J.Heterocycl.Chem. 27, 421 13 (1990), tai kaksoiskondensoimalla antranilonitriilit me 14 netelmällä, jonka on esittänyt E.P.Papadopoulos julkai 15 suissa J.Heterocycl.Chem. 18, 515 (1981); idem. 17. 1553 16 (1980). 2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliinit voidaan hapettaa, jolloin saadaan 2,3-tyydyttymättömät analogit, ensi sijassa hapetus tapahtuu nikkeliperoksidilla iner- 8 97137 tissä liuottimessa.

Kaavan III mukaiset isosyanometyylioksadiatsolit voidaan valmistaa tunnetussa tekniikassa, esim. US-patentissa 5 4,774,245, esitetyllä tavalla. 3(5)-alkyyli-5(3)-halome- tyyli-isoksatsolit, jotka ovat joko tunnettuja tai ne valmistetaan sopivista lähtöaineista tunnettujen menetelmien mukaisesti (esim. US-patentti 3,290,301 ja saksalainen hakemusjulkaisu DE 25 49 962), voidaan tavanomaisilla 10 menetelmillä muuttaa 3(5)-alkyyli-5(3)-aminometyyli-isok-satsoleiksi, jotka puolestaan voidaan N-formyloida, jonka jälkeen poistetaan vettä ja saadaan isosyanometyyli-isok-satsolit.

15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttiset ominaisuudet voidaan kuvata määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti leimattu flunitratsepaami bentsodiatse-piinireseptoreista.

20 Keksinnön mukaisten yhdisteiden syrjäyttämisaktiivisuus voidaan todeta määrittämällä EDS0-arvo. EDS0-arvo edustaa testattavan yhdisteen annosta (mg/kg), joka aikaansaa sen, että 3H-flunitratsepaamin spesifinen.sitoutuminen bentsodiatsepiinireseptoreille alentuu 50 %:iin kontrol- 25 liarvosta elävissä aivoissa.

Tällainen in vivo testi suoritetaan julkaisussa US 4,774,245 kuvatulla tavalla. 1

Tulokset, jotka saatiin testaamalla eräät keksinnön mukaiset yhdisteet, on esitetty seuraavassa taulukossa I.

-•971-37 9

TAULUKKO I

Yhdiste ED50 (mg/kg) 6 0,23 5 1 0,47 7 0,92 8 1,7 12 0,08 19 0,08 10 28 0,12 21 0,26

Keksinnön mukainen yhdiste, yhdessä tavanomaisen apuaineen, kantoaineen tai laimennusaineen kanssa, ja halutta-15 essa sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuo-lan muodossa voidaan valmistaa farmaseuttisiksi koostumuksiksi ja niiden yksikköannoksiksi ja tällaisena muotona voidaan käyttää kiinteitä aineita, kuten tabletteja tai täytettyjä kapseleita, tai nesteitä, kuten liuoksia, 20 suspensioita, emulsioita, eliksiirejä tai näillä täytettyjä kapseleita, kaikki oraaliseen käyttöön tarkoitettuja, tai voidaan käyttää suppositorioita rektaaliseen annostukseen tai steriilejä, injektoitavia liuoksia paren-teraaliseen annostukseen (mukaan lukien subkutaaninen an-25 nostus). Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ja niiden *' yksikköannosmuodot voivat sisältää tavanomaisia aineosia tavanomaisissa suhteissa, yhdessä tai ilman muita aktii-viyhdisteitä tai aineosia, ja tällaiset yksikköannosmuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan, tehokkaan kes-30 kushermostosairautta lievittävän määrän aktiiviainetta tasapainotettuna määrätyn, päivittäin käytettävän annos-suhteen mukaan. Tabletit, jotka sisältävät 0,1 milligrammaa tai laajemmin 0,1 - 100 milligrammaa aktiiviainetta per tabletti, ovat näin ollen sopivia tyypillisiksi yk-3 5 sikköannosmuodoiksi.

, Täten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää far- 10 97137 maseuttisten valmisteiden koostumukseen, esim. oraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen imettäväisille, mukaan lukien ihmiset, galeenisen farmasian tavanomaisten menetelmien mukaisesti.

5

Tavanomaisia täyteaineita ovat sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät, orgaaniset tai epäorgaaniset kantoaineet, jotka soveltuvat parenteraaliseen tai oraaliseen annostukseen ja jotka eivät reagoi vahingollisesti aktiiviyh-10 disteen kanssa.

Esimerkkejä tällaisista kantoaineista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhydroksi-etoksyloitu risiiniöljy, liivate, laktoosi, amyloosi, 15 magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomonogly-seridit ja -diglyseridit, pentaerytritolirasvahappoeste-rit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.

Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja 20 niihin voidaan sekoittaa haluttaessa lisäaineita, kuten voiteluaineita, säilöntäaineita, stabiloimisaineita, kostuttavia aineita, emulgoimisaineita, suolaa osmoottisen paineen säätelemiseksi, puskureita ja/tai väriaineita ja vastaavia, jotka eivät reagoi vahingollisesti aktiiviyh-25 disteen kanssa.

Parenteraaliseen annostukseen erityisen sopivia ovat injektoitavat liuokset tai suspensiot, mieluimmin vesipitoiset liuokset, joissa aktiiviyhdiste on liuotettu po-30 lyhydroksyloituun risiiniöljyyn.

• Ampullit ovat käteviä yksikköannosmuotoja.

Oraaliseen annostukseen erityisen sopivia ovat tabletit, 35 rakeet tai kapselit, jotka sisältävät talkin ja/tai hiilihydraatin kantoaineena tai sideaineena tai vastaavana, mieluimmin kantoaine on laktoosi ja/tai maissitärkkelys •' 11 97137 ja/tai perunatärkkelys. Siirappia, eliksiiriä tai vastaavaa voidaan käyttää silloin, kun makeutettu kantoaine tulee kysymykseen. Yleensä laajemmin tarkasteltuna keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan yksikköannosmuotoon, 5 joka sisältää 0,05-100 mg yhdistettä farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantoaineessa yksikköannosta kohti.

Tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa tavanomaisilla tabletointimenetelmillä, sisältää: 10

Aktiiviyhdiste 1,0 mg

Laktoosi 67,8 mg Ph.Eur.

Avicel* 31,4 mg

Amberlite* IRP 88 1,0 mg 15 Magnesiumstearaatti 0,25 mg Ph.Eur.

Koska keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat erittäin suuren affiniteetin bentsodiatsepiinireseptoreille, ne ovat äärimmäisen käyttökelpoisia keskushermoston sairauksien 20 tai oireiden hoitamiseksi, kun niitä annostetaan tehokas määrä sairauden lievittämiseksi, parantamiseksi tai eliminoimiseksi. Keksinnön mukaisten yhdisteiden tärkeä CNS-aktiivisuus käsittää sekä kouristuksia estävät, nukuttavat, nootrooppiset että rauhoittavat aktiivisuudet, mihin 25 liittyy vähäinen myrkyllisuus, näiden seikkojen muodosta-*· essa mitä edullisimman terapeuttisen indeksin. Näin ollen keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostaa potilaalle, esim. elävälle imettäväiselle, mukaan lukien ihminen, kun potilas tarvitsee hoitoa, lievitystä, parannusta tai 30 eliminointia indikaatioon, joka liittyy keskuskushermos-toon ja niin kutsuttuihin bentsodiatsepiinireseptoreihin ja joka indikaatio vaatii tällaista psykofarmaseuttista hoitoa, esim. erityisesti kouristus-, unettomuus-, tuskaisuus- ja/tai dementiatilat, haluttaessa hoito tapahtuu 35 yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuo-lan muodossa (kuten hydrobromidina, hydrokloridina tai sulfaattina, joka kaikissa tapauksissa valmistetaan ta- 12 97137 valliseen tai tavanomaiseen tapaan, esim. haihduttamalla vapaa emäs kuiviin liuoksessa yhdessä hapon kanssa), tavallisesti rinnakkain, samanaikaisesti tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimennus-5 aineen kanssa, erityisesti ja mieluimmin hoito tapahtuu yhdisteen farmaseuttisella koostumuksella joko oraalisesti, rektaalisesti tai parenteraalisesti (mukaan lukien subkutaaninen annostus), tehokkaassa, psykofarmaseutti-sessa keskushermostosairautta lievittävässä määrässä, 10 esim. kouristuksia estävässä ja/tai rauhoittavassa määrässä, ja joka tapauksessa annostetaan määrä, joka on tehokas tällaisen keskushermostosairauden lievittämiseksi, johtuen yhdisteiden bentsodiatsepiinireseptoriaktii-visuudesta. Sopivia annosalueita ovat 1-200 mg päivit-15 täin, 1-100 mg päivittäin ja erityisesti 1-30 mg päivittäin, riippuen kuten on tavallista tietystä annostamista-vasta, muodosta, jossa annostaminen tapahtuu, indikaatiosta, jota vastaan annostaminen on suunnattu, hoidettavasta potilaasta ja potilaan kehon painosta ja määräävän 20 lääkärin tai eläinlääkärin suosimasta määrästä ja hänen kokemuksestaan.

Seuraavassa keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin viittaamalla seuraaviin esimerkkeihin.

25 ESIMERKKI 1 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydro-di-imidatso[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliini (yhdiste l) 1 2 3 4 5 6 II I· «Iin I I »-feft : 2

MENETELMÄ A

3 • Seokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 5-kloori-2,3- 4 dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliinia (4,3 g, 21 mmoolia) 5 ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolia 6 (4,1 g, 27 mmoolia) kuivassa DMF:ssä (100 ml) typpiatmos- fäärissä huoneen lämpötilassa, lisättiin kiinteää kalium-. tert.-butoksidia (3,1 g, 27 mmoolia). Sekoitettiin 1 tun- 13 97137 ti, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin veden (100 ml) ja etyyliasetaatin (25 ml) seoksella. Saostunut, otsikossa mainittu yhdiste kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, saatiin vaaleat kiteet, 5 sul.p. 200-202 °C.

MENETELMÄ B

Suspensioon, jota sekoitettiin ja jossa oli 2,3-dihydro-imidatso[l,2-c]kinatsolin-5-olia (0,94 g, 5 mmoolia) kui-10 vassa DMF:ssä (50 ml) typpiatmosfäärissä, lisättiin 60%: ista natriumhydrididispersiota mineraaliöljyssä (0,26 g, 6,5 mmoolia) ympäröivässä lämpötilassa. 10 minuutin kuluttua lisättiin dietyylikloorifosfaattia (0,9 ml, 6,5 mmoolia) ja sekoittamista jatkettiin 1 tunnin ajan. Muo-15 dostuneeseen liuokseen lisättiin -30°C:ista kylmää, juuri valmistettua liuosta, jossa oli 5-syklopropyyli-3-isosy-anometyyli-l,2,4-oksadiatsolia (0,97 g, 6,5 mmoolia) ja kalium-tert.-butoksidia (0,73 g, 6,5 mmoolia) kuivassa DMF:ssä (10 ml). Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen 20 lämpötilassa, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös trituroitiin veden (10 ml) ja etyyliasetaatin (5 ml) seoksen kanssa. Muodostunut sakka jaettiin dikloo-rimetaaniin (75 ml) ja 2 M natriumhydroksidiin (30 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös 25 saatiin kiteytymään vesi/etyyliasetaatti-käsittelyn jäl-·· keen. Kiteet suodatettiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudestaan isopropyylialkoholista, saatiin otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 204-205 °C.

30 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-2,3-dihydro-. di-imidatso[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 237-240 °C, 5-kloori-2,3-dihydroimidatso[1,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista 35 (yhdiste 2), etyyli-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini- 14 97137 5-karboksylaatti, sul.p. 258-260 °C, 5-kloori-2,3-dihyd-roimidatso[1,2-c]kinatsoliinista ja etyyli-isosyanoase-taatista (yhdiste 3), 5 tert. -butyyli-2,3-dihydrodi-ixnidatso[ 1,5-a: 1', 2 ' -c]kinat-soliini-5-karboksylaatti, sul.p. 202-205 °C, 5-kloori- 2.3- dihydroimidatso[1,2-c]kinatsoliinistä ja tert.-butyy- 11- isosyanoasetaatista (yhdiste 4), 10 12-kloori-2,3-dihydro-5-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- yyli)-di-imidatso[l,5-a:1', 2'-c]kinatsoliini, sul.p. 235-237 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatso-liinista ja 3-isosyanometyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiatso-lista (yhdiste 5), 15 12- kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli- 2.3- dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 242-243 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]ki-natsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4- 20 oksadiatsolista (yhdiste 6), 12-bromi-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 2.3- dihydrodi-imidatso[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 228-230 °C, 10-bromi-5-kloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]- 25 kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanoinetyyli- 1.2.4- oksadiatsolista (yhdiste 7), 12-bromi-5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 2.3- dihydrodi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p.

30 278-281 °C, 10-bromi-5-kloori-2,3-dihydroimidatso[1,2- c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli- 1.2.4- oksadiatsolista (yhdiste 8), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)di-imidatso-35 [1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 238-240 °C, 5-kloori- imidatso[1,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-iso-, syanometyyli-1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 9), • t 15 97137 6-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-3,4-dihydro-2H-imidatso[1,5-a]pyrimido[1,2-c}kinatsoliini, sul.p. 174-176 °C, 6-kloori-3,4-dihydro-2H-pyrimido[l,2-c]kinat-soliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-ok-5 sadiatsolista (yhdiste 10), 2.3- dihydro-5-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)di-imidatso-[l,5-a:l*,2'-c)kinatsoliini, sul.p. 290-292 °C, 5-kloori- 2.3- dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-isosyano-10 metyyli-3-metyyli-isoksatsolista (yhdiste 11), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydro-12 -tr if luorimetyylidi-imidatso [1,5-a:l',2'-c]kinatsolii-ni, sul.p. 229-230 °C, 5-kloori-2,3-dihydro-10-trifluori-15 metyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyy- 11- 3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 12), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-fluori- 2.3- dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p.

20 220-223 °C, 5-kloori-10-fluori-2,3-dihydroimidatso[l,2- c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli- 1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 13), 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)di-imidatso-25 [1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 259-260 °C, 5-kloori- imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-iso-syanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 14), 12- kloori-5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- v30 2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',21-c]kinatsoliini, sul.p.

278-280 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydroimidatso(l,2-c]ki-natsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 15) , 1 * 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 2.3- dihydro-3-fenyylidi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatso-liini, sul.p. 141-145 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydro-3-fe- 16 97137 nyyli-imidatso[1,2-c)kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli- 3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 16,) 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5 2,3-dihydro-2-metyylidi-imidatso[1,5-a:1', 2 ·-cjkinatso- liini, sul.p. 227-230 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydro-2-metyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyy- 11- 3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 17), 10 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-di-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 246-247 °C, 5,10-dikloori-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 18,) 15 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-2,3-dihydro- 12- trifluorimetyylidi-imidatso[l,5-a:11,21-c]kinatsolii-ni, sul.p. 259-260 °C, 5-kloori-2,3-dihydro-10-trifluori-metyyli-imidatsofl,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyy- 20 li-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 19), 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 2.3- dihydro-3-metyylidi-imidatso[l,5-a:1',2 *-c]kinatso-liini, sul.p. 241-243 °c, 5,l0-dikloori-2,3-dihydro-3- 25 metyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyy- • li-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 20), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11-fluori- 2.3- dihydrodi-imidatso[l,5-a:1·,2'-c]kinatsoliini, sul.p.

30 215-216 °C, 5-kloori-9-fluori-2,3-dihydroimidatso[1,2-c]- kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli- 1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 21), 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-11-fluori-35 2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1·,2'-c]kinatsoliini, sul.p.

305-310 °C, 5-kloori-9-fluori-2,3-dihydroimidatso[l,2-. c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli- llll lit*» 17 97137 1.2.4- oksadiatsolista (yhdiste 22), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-metoksi- 2.3- dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2’-c]kinatsoliini, sul.p.

5 207-208 °C, 5-kloori-2,3-dihydro-10-metoksi-imidatso[l,2- c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli- 1.2.4- oksadiatsolista (yhdiste 23), 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-12-metoksi-10 2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p.

230-232 eC, 5-kloori-2,3-dihydro-10-metoksi-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli- 1.2.4- oksadiatsolista (yhdiste 24), 15 ll-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 2.3- dihydrodi-imidatso[l,5-a:1·,2'-cjkinatsoliini, sul.p. 203-205 °C, 5,9-dikloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinat-soliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 25), 20 12-kloori-2,3-dihydro-5-(3-metyyli-isoksatsol-5-yyli)di-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 297-299 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydroimidatso[1,2-c]kinatsoliinista ja 5-isosyanometyyli-3-metyyli-isoksatsolista (yhdiste 25 26), • · 12-bromi-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)di-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 250-251 °C, 10-bromi-5-kloori-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-30 syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 27), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-tri-fluorimetyylidi-imidatso[l,5-a:1',21-cjkinatsoliini, 35 sul.p. 252-253 eC, 10-trifluorimetyyli-imidatso[1,2-c] kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli- 1.2.4- oksadiatsolista (yhdiste 28), 18 97137 S (-)-12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yy-li)-2,3-dihydro-2-metyylidi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinat-soliini, sul.p. 242-243 °C, S(-)-5,10-dikloori-2,3-dihyd-ro-2-metyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklo-5 propyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 29) , 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-12-fluori- 2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 10 229-231 °C, 5-kloori-10-fluori-2,3-dihydroimidatso[1,2- cjkinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli- 1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 30), 11- kloori-5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 15 2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p.

277-278 °C, 5,9-dikloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinat-soliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 31), 20 l2-bromi-5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)di-imidatsofl,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 277-279 °C, 10-bromi-5-kloori-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 32), 25 12- kloori-5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)di-imidatso[l,5-a:l',2'-c)kinatsoliini, sul.p. 281-281 °C, 5,10—dikloori-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklo-propyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 30 33), R(+) -12-kloori-5-(syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yy-li)-2,3-dihydro-2-metyylidi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinat-35 soliini, sul.p. 243-244 °C, R(+)-5,10-dikloori-2,3-dihy-dro-2-metyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklo-propyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 34) , 19 97137 2-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-fluoridi-imidatso[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 270-5 273 °C, 2,5-dikloori-10-fluori-imidatso[l,2-c]kinatsolii- nista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadi-atsolista (yhdiste 35),

5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-11-fluoridi-10 imidatso[l,5-a:l',21-c]kinatsoliini, sul.p. 312-314 °C

(haj.), 5-kloori-9-fluori-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolis-ta (yhdiste 36), 15 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11-fluoridi-imidatsofl,5-a:11,2'-c]kinatsoliini, sul.p. 261-263 °C, 5-kloori-9-fluori-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 37).

20 ESIMERKKI 2 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-12-fluoridi-imidatsofl,5-a:1',2'-cjkinatsoliini 25

Seosta, jossa oli 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)—12-fluori-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:l',2'-c]ki-natsoliinia (2,0 g, 5,9 mmoolia), nikkeliperoksidia (10 g) ja bentseeniä (125 ml), kuumennettiin palautusjäähdyt-30 täen 3,5 tuntia, jäähdytettiin hiukan ja suodatettiin.

Suodos haihdutettiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleankeltaisina kiteinä, sul.p. 266-268 eC (yhdiste 38) . 1

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet sopivista 2,3-dihydro-yhdisteistä: 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-fluoridi- 20 97137 imidatsofl,5-a:1',21-c]kinatsoliini, sul.p. 239-240 °C (yhdiste 39), 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2-5 metyylidi-imidatso[l,5-a:1',21-c]kinatsoliini, sul.p.

212-213 °C (yhdiste 40), (5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-trifluori-metyylidi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p.

10 252-253 °C (yhdiste 28), 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)di-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini, sul.p. 246-247 °C, (yhdiste 18).

15 ESIMERKKI 3 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydro-di-imidatso[l,5-a:l·,2'-cjkinatsoliinin vety-L-tartraatti 1

Ekvimolaarisia määriä 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatso-liinia (0,64 g) ja L-viinihappoa (0,30 g) sekoitettiin di-kloorimetaanissa (25 ml) kunnes saatiin kirkas liuos.

.. 25 Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä ja jäännös * trituroitiin isopropyylialkoholin kanssa. Kiteinen sakka suodatettiin pois ja kiteytettiin uudestaan etanolista, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleina kiteinä, sul.p. 160-163 eC (yhdiste 41).

30 21 97137 ESIMERKKI 4 12-kloori-5-(5-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli) - 2,3-dihydro-2/2-dilnetyylidi-ilnidatsotl/5-a:l, ,2 ·-c]kinat-soliini 5 _

Seosta, jossa oli 2,5-dikloori-4-(l,l-dimetyyli-2-hydrok-sietyyliamino)kinatsoliinia (6,6 g, 23 mmoolia), dikloo-rimetaania (125 ml) ja tionyylikloridia (3 ml, 41 mmoo-10 lia), sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja suodatettiin. Suodatuskakku jaettiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja veteen (100 ml), lisättiin 25%:ista vesipitoista ammoniakkia kunnes pH oli 8-9. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kitei-15 nen 2,5-dikloori-4-(2-kloori-l,l-dimetyyliaminometyyli)-kinatsoliinijäännös, sul.p. 125-126 °C, käytettiin puh-distamattomana edelleen.

Seokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 2,5-dikloori-4-20 (2-kloori-l,l-dimetyyliaminometyyli)kinatsoliinia (1,5 g, 4,9 mmoolia) ja 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolia (1,1 g, 7,4 mmoolia) kuivassa DMF:ssä (20 ml), lisättiin kiinteää kalium-tert.-butoksidia (0,9 g, 8 mmoolia) typpiatmosfäärissä ja 5-10 °C:ssa. Seosta sekoi-25 tettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, saostunut, otsikos-* sa mainittu tuote kerättiin suodattamalla, pestiin vedel lä (10 ml) ja asetonilla (6 ml) ja kuivattiin, saatiin beigen väriset kiteet, sul.p. 239-240 °C (yhdiste 42).

30 ESIMERKKI 5 10-bromi-5-kloori-2,3-dihydroimidatso[1,2-c]kinatsoliini

Suspensiota, jossa oli 5-bromi-2-kloori-4-(2-hydroksi-35 etyyliamino)kinatsoliinia (2,3 g, 7,6 mmoolia) fosfori-oksikloridissa (P0C13) (60 ml) , kuumennettiin palautus-: jäähdyttäen 5 tuntia. Ylimääräinen P0C13 haihdutettiin ja 22 97137 jäännös jaettiin dikloorixnetaaniin (50 ml) ja 1 M vesipitoiseen natriumhydroksidiin (50 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (25 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös trituroitin eetterin (25 ml) kans-5 sa ja sakka kerättiin suodattamalla, saatiin otsikossa mainittu yhdiste värittöminä kiteinä, sul.p. 220-223 °C.

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5,l0-dikloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliini, 10 sul.p. 231-234 °C, 2,5-dikloori-4-(2-hydroksietyyliami-no)kinatsoliinista, 5- kloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliini, sul.p. 205-209 °C, 2-kloori-4-(2-hydroksietyyliamino)kinatsolii- 15 nista, 6- kloori-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-c]kinatsoliini, sul.p. 307-308 °C, 2-kloori-4-(3-hydroksipropyyliamino)-kinatsoliinista, 20 5-kloori-2,3-dihydro-10-trifluorimetyyli-imidatso[1,2-c]kinatsoliini, sul.p. 212-216 °C, 2-kloori-4-(2-hydroksietyyliamino) -5-trifluorimetyylikinatsoliinista.

25 ESIMERKKI 6 S(-)-5,10-dikloori-2,3-dihydro-2-metyyli-imidatso-[1,2-c]kinatsoliini 1 2 3 4 5 6

Il IB S III! ISt SI

Seosta, jossa oli S-2,5-dikloori-4-(2-hydroksi-l-metyy- 2 lietyyliamino)kinatsoliinia (8,0 g, 29,4 mmoolia), di- 3 kloorimetaania (180 ml) ja tionyylikloridia (3,6 ml, 49,6 4 mmoolia), sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Seos 5 haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin uudestaan 6 asetoniin (350 ml). Lisättiin kaliumkarbonaattia (35 g) ja kaliumjodidia (0,5 g) ja seosta kuumennettiin palau-. tusjäähdyttäen 5 tuntia. Jäähdytettiin huoneen lämpöti- 23 97137 laan, jonka jälkeen seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös käsiteltiin veden (30 ml) ja eetterin (10 ml) seoksella, saatiin otsikossa mainittu yhdiste kiteisenä sakkana, joka suodatettiin ja kuivat-5 tiin, sul.p. 161-164 °C.

(tt]20D = -60,6 (c=2; 50%:inen etikkahappo metanolissa) .

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: R(+)-5,io-dikloori-2,3-dihydro-2-metyyli-imidatso(1,2-10 c]kinatsoliini, sul.p. 151-162 °C, R-2,5-dikloori-4-(2-hydroksi-l-metyylietyyliamino)kinatsoliinista, 5.10- dikloori-2,3-dihydro-3-fenyyli-imidatso[1,2-c]kinat-soliini, sul.p. 135-143 °C, 2,5-dikloori-4-(2-hydroksi-2- 15 fenyylietyyliamino)kinatsoliinista, 5.10- dikloori-2,3-dihydro-3-metyyli-imidatso[l,2-c]kinat-soliini, sul.p. 155-157 °C, 2,5-dikloori-4-(2-hydroksi-2-metyy1ietyy1iamino)kinatsoliinista, 20 5-kloori-2,3-dihydro-10-trifluorimetyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliini, sul.p. 208-212 °C, 2-kloori-4-(2-hydrok-sietyy1iamino)-5-trifluorimetyylikinatsoliinista, 1 « 5-kloori-2,3-dihydro-10-metoksi-imidatso[l,2-c]kinatso-liini, sul.p. 212-220 °C, 2-kloori-4-(2-hydroksietyyli-amino)-5-metoksikinatsoliinista, 24 97137 5,9-dikloori-2,3-dihydroimidatso[1,2-c]kinatsoliini, sul.p. 210-214 °C, 2,6-dikloori-4-(2-hydroksietyyliami-no)kinatsoliinista.

5 ESIMERKKI 7 5-kloori-2, 3-dihydro-9-fluori-imidatso[l,2-c]kinatsoliini

Suspensiota, jossa oli 2-kloori-6-fluori-4-(2-hydroksi-10 etyyliamino)kinatsoliinia (7,0 g, 29 mmoolia) dikloori- metaanissa (140 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia yhdessä tionyylikloridin (4,2 ml, 58 mmoolia) ja trietyyliamiinin (8 ml, 58 mmoolia) kanssa. Jäähtynyt seos haihdutettiin kuiviin ja uutettiin vedellä (80 ml).

15 Hapan vesiliuos neutraloitiin 25%:isella vesipitoisella ammoniakilla (noin 7 ml) ja muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleankeltaisina kiteinä, sul.p. 209-211 °c.

20 ESIMERKKI 8

5-kloori-imidatso[1,2-c]kinatsoliini Menetelmä A

25 Seosta, jossa oli 5-kloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]ki- • natsoliinia (1,0 g, 4,9 mmoolia), kloraniilia (2,4 g, 9,7 mmoolia) ja o-ksyleeniä (100 ml), sekoitettiin 150 °C:ssa 2 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös uutettiin dikloori-30 metaanilla (25 ml). Poistamalla dikloorimetaani jäljelle jäi raaka, otsikossa mainittu yhdiste öljymäisenä aineena, joka puhdistettiin piihappogeelipylväässä eluoimalla dikloorimetaanin ja asetonin 4:1-seoksella. Saatiin värittömät kiteet, sul.p. 152-156 °C.

35 25 97137

Menetelmä B

4- amino-2-kloorikinatsoliinia (3,75 g, 21 mmoolia) lisättiin vähitellen huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa oli bromiasetaldehydin dietyyliasetaalia (3,6 ml, 23 mmoolia) 5 kuivassa dimetyyliformamidissa. Muodostunutta liuosta pidettiin 100 °C:ssa 5 tuntia. Liuotin poistettiin ja jäännös trituroitiin dikloorimetaanin (100 ml) kanssa ja suodatettiin. Suodos uutettiin 1 M kloorivetyhapolla (10 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja aktiivihiilellä. Liu-10 otin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin eetterillä (10 ml), saatiin otsikossa mainittu yhdiste kiteisenä sakkana, joka suodatettiin, sul.p. 152-155°C.

Menetelmä C

15 Seosta, jossa oli 5-kloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]ki-natsoliinia (1,0 g, 4,9 mmoolia), nikkeliperoksidia (8 g) ja bentseeniä (75 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jäähdytettiin hiukan ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoi-20 sinä kiteinä, sul.p. 151-154 eC.

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5- kloori-10-trifluorimetyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliini, sul.p. 164-167 °C, 5-kloori-2,3-dihydro-l0-trifluorime- 25 tyyli-imidatso[l,2-c]kinatsoliinista, 10-bromi-5-kloori-imidatso[l,2-c]kinatsoliini, sul.p. 163-165 °C, 10-bromi-5-kloori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoli inistä, 30 5,10-dikloori-imidatso[l,2-c]kinatsoliini, sul.p. 184-186 °C, 5,10-dikloori-2,3-dihydroimidatso(l,2-c]kinatsoliinis-ta, « # 26 97137 5-kloori-9-fluori-imidatso[1,2-c]kinatsoliini, sul.p.

211-214 °C (sintrautuu alkaen 207-208 °C), 5-kloori-9-fluori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliinista.

5 ESIMERKKI 9 5-bromi-2-kloori-4-(2-hydroksietyyliamino)kinatsoliini

Seokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 5-bromi-2,4-10 dikloorikinatsoliinia (2,3 g, 8,2 mmoolia) ja trietyy-liamiinia (1,5 ml, 11 mmoolia) dikloorimetaanissa (100 ml), lisättiin etanoliamiinia (0,64 ml, li mmoolia) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin veden (30 ml) ja eetterin (20 ml) 15 seoksella, saatiin otsikossa mainittu yhdiste kiteisenä sakkana, joka kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, sul.p. 165-167 °C.

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 20 2,5-dikloori-4-(2-hydroksietyyliamino)kinatsoliini, sul.- p. 169-173 °C, 2,4,5-trikloorikinatsoliinista, 2-kloori-4-(2-hydroksietyyliamino)kinatsoliini, sul.p. 164-165 °C, 2,4-dikloorikinatsoliinista, 25 2-kloori-4-(3-hydroksietyyliamino)kinatsoliini, sul.p. 106-109 °C, 2,4-dikloorikinatsoliinista ja 3-aminopro-panolista, 30 2-kloori-4-(2-hydroksietyyliamino)-5-trifluorimetyyli- kinatsoliini, sul.p. 153-155 °C, 2,4-dikloori-5-tri-fluorimetyylikinatsoliinista, 2-kloori-4-(2-hydroksietyyliamino)-5-metoksikinatsoliini, 35 sul.p. 176-178 °C, 2,4-dikloori-5-metoksikinatsoliinista, 2-kloori-6-fluori-4-(2-hydroksietyyliamino)kinatsoliini, il < tikit tilli im· . t 27 97137 sul.p. 147-150 °C, 2,4-dikloori-6-fluorikinatsoliinista, 2,6-dikloori-4-(2-hydroksietyyliamino)kinatsoliini, sul.-p. 152-154 °C, 2,4,6-trikloorikinatsoliinista, 5 2.5- dikloori-4-(2-hydroksi-2-fenyylietyyliamino)kinatsoliini, sul.p. 89-93 °C, 2,4,5-trikloorikinatsoliinista ja 2-amino-l-fenyylietanolista, 10 S-2,5-dikloori-4-(2-hydroksi-l-metyylietyyliamino)kinat soliini, sul.p. 175-178 °C, 2,4,5-trikloorikinatsoliinista ja S(+)-2-amino-l-propanolista, R-2,5-dikloori-4-(2-hydroksi-l-metyylietyyliamino)kinat-15 soliini, sul.p. 180-182 °C, 2,4,5-trikloorikinatsoliinista ja R(-)-2-amino-l-propanolista, 2.5- dikloori-4-(2-hydroksi-2-metyylietyyliamino)kinatsoliini, sul.p. 101-104 °C, 2,4,5-trikloorikinatsoliinista 20 ja l-amino-2-propanolista, 2.5- dikloori-4-(1,l-dimetyyli-2-hydroksietyyliamino)kinatsoliini, sul.p. 147-150 °C, 2,4,5-trikloorikinatsoliinista ja 2-amino-2-metyyli-l-propanolista.

25 : ESIMERKKI 10 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-2,3-dihydro-di-imidatso(1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini 1 2 3 4 5 6 • · 2

Seosta, jossa oli etyyli-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a: 3 1',2'-c]kinatsoliini-5-karboksylaattia (1,0 g, 3,5 mmoo- 4 lia), syklopropaanikarboksamidin oksiimia (1,0 g, 10 5 mmoolia), murskattua 4Ä molekyyliseulaa (1 g) ja natrium- 6 hydridiä (noin 10 mg 55%:ista öljydispersiota) kuivassa DMF:ssä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi viikko. Reaktion aikana lisättiin säännöllisin väliajoin kata- 28 97137 lyyttiset määrät NaH:ta (4 x 10 mg). Sen jälkeen lisättiin dikloorimetaania (50 ml) ja liukenematon aine poistettiin suodattamalla Celiten lävitse. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jäännös trituroitiin veden (50 ml) kanssa 5 ja muodostunut sakka suodatettiin. Näin saatua raakatuo-tetta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia veden (10 ml), etanolin (5 ml) ja 4 M natriumhydroksidin (2 ml) seoksessa. Sen jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sakka suodatettiin ja kuivattiin, saatiin 10 otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 235-238 °C (yhdiste 2).

ESIMERKKI 11 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydro-15 12-isopropoksidi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini

Natrium (30 mg, 1,3 mmoolia) liuotettiin 20 ml:aan kuivaa isopropyylialkoholia. Lisättiin 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-20 oksadiatsol-3-yyli)-12-fluori-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliinia (0,2 g, 0,6 mmoolia) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia. Sen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin 25 ml:n kanssa vettä. Liukenematon aine suodatettiin 25 ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaalei-: na kiteinä, sul.p. 211-214 °C. Saanto oli 0,17 g (75 %) (yhdiste 43).

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 30 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydro- 12-(2-dimetyyliaminoetoksi)di-imidatso[l,5-a:1',2'-c]ki-natsoliini, saattamalla 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-12-fluori-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini reagoimaan 2-dimetyyliaminoetano-35 Iin kanssa (yhdiste 44), 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-(2-fluo- 29 97137 rifenoksi)-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:1', 2'-c]kinat-soliini, sul.p. 212-215 °C, 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-fluori-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliinista ja 2-fluorifenolista DMF:ssä 5 (yhdiste 45).

ESIMERKKI 12 5—(3—syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-2,3-dihydro-12-morfolinodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini 10 _;_

Liuosta, jossa oli 5-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-12-fluori-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:l',2'-c]-kinatsoliinia (0,25 g, 0,7 mmoolia) morfoliinin (10 ml) 15 ja DMF:n (15 ml) seoksessa, kuumennettiin 120 °C:ssa 6 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdutettiin ja kiinteä jäännös trituroitiin 10 ml:n kanssa vettä, suodatettiin ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleina kiteinä, sul.p. 217-220 °C. Saanto oli 0,16 g (57 %), 20 (yhdiste 46).

ESIMERKKI 13 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydro-12-dimetyyliaminodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini 25 _

Dimetyyliamiinia johdettiin 5 minuutin ajan suspension lävitse, jota sekoitettiin ja jossa oli 5-(5-syklopropyy-li-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12-fluori-2,3-dihydrodi-imi-30 datsofl,5-a:1',2'-cjkinatsoliinia (1,0 g, 3 mmoolia) kui-vasssa DMF:ssä (25 ml) ympäristön lämpötilassa. Kahden tunnin kuluttua johdettiin uudestaan dimetyyliamiinia re-aktioseoksen lävitse 5 minuutin ajan ja sekoittamista jatkettiin vielä yhden tunnin ajan. Muodostunut liuos 35 haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin 4 ml:11a l M NaOH:ta ja 20 ml:11a vettä. Liukenematon aine suodatettiin pois, huuhdeltiin suodattimena kunnes pesuvesi ei 30 97137 enää ollut emäksistä ja kuivattiin. Kiteytettiin uudestaan isopropyylialkoholista, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleankeltaisina kiteinä, sul.p. 148-150 °C. Saanto oli 0,50 g (47 %) (yhdiste 47).

5 ESIMERKKI 14 5-kloori-10-fluori-2,3-dihydroimidatso[l,2-c]kinatsoliini 10 Seosta, jota sekoitettiin ja jossa oli 10-fluori-2,3,5,6-tetrahydro-5-oksoimidatso[l,2-c]kinatsoliinia (1,45 g, 7 mmoolia), tripropyyliamiinia (5,4 ml, 7 mmoolia) ja fos-forioksikloridia (2,7 ml), kuumennettiin 140 °C:ssa 45 minuuttia. Sen jälkeen kuuma liuos kaadettiin samalla voi-15 makkaasti sekoittaen 200 ml:aan murskattua jäätä ja vettä ja sekoitettiin kunnes saatiin homogeeninen liete. Seos suodatettiin ja hapan suodos neutraloitiin 25%:isella vesipitoisella ammoniakilla ja muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste 20 kullanruskeina kiteinä, sul.p. 281-285 °C. Saanto oli 1,2 g (76 %).

Samalla tavalla 2,5-dikloori-10-fluori-imidatso[l,2-c]-kinatsoliini valmistettiin 10-fluori-2,3,5,6-tetrahydro-25 2,5-dioksoimidatso[1,2-c]kinatsoliinista.

ESIMERKKI 15 2,3-dihydro-5-(5-trifluorimetyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)di-imidatso[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliini 3 0 _

Trifluoriasetanhydridiä (TFAA, 2 g) lisättiin suspensioon, jota sekoitettiin ja jossa oli 2,3-dihydrodi-imidat-so[l,5-a:l',2'-c]kinatsoliini-5-karboksamidin oksiimia 35 (2,5 g, 9 mmoolia). Kolmen tunnin väliajoin lisättiin kaksi kertaa 1 g:n annokset TFAA:ta ja sekoittamisesta jatkettiin yön yli. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jään 31 97137 nös puhdistettiin piihappogeelipylväässä käyttäen eluoin-tiaineena etyyliasetaattia. Otsikossa mainittu yhdiste saatiin vaaleina kiteinä, sul.p. 220-224 °C (yhdiste 48).

5 ESIMERKKI 16 2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:1',2'-c]kinatsoliini-5-kar-boksamidin oksiimi 10 Seosta, jossa oli 5-syano-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a: 1',2'-cjkinatsoliinia (3 g, 13 mmoolia), hydroksyyliamii-nin hydrokloridia (1,4 g, 20 mmoolia), kaliumkarbonaattia (3,4 g, 25 mmoolia), vettä (2 ml) ja etanolia (40 ml), sekoitettiin 80 °C:ssa 3 tuntia, jonka jälkeen jäähdytet-15 tiin 0 °C:seen ja suodatettiin. Suodatuskakku huuhdeltiin 30 ml:11a vettä ja kuivattiin, saatiin 2,7 g (78 %) otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 209-212 °C.

ESIMERKKI 17 20 5-syano-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:l',2'-cjkinatsoliini

Seosta, jossa oli 2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a:1",2'-c]-kinatsoliini-5-karboksamidia (1 g, 4 mmoolia) (valmistet-25 tiin standardimenetelmillä vastaavasta karboksyylihappo-etyyliesteristä, yhdiste 3) ja fosforipentakloridia (0,9 g, 4,1 mmoolia) fosforioksikloridissa (10 ml), sekoitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jonka jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin 25 ml:aan vettä ja 25 30 ml:aan dikloorimetaania. Orgaaninen kerros uutettiin 4 x 25 ml:11a 10%:ista etikkahappoa. Yhdistettyjen, vesipitoisten faasien pH säädettiin arvoon noin 11 ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Sakka, joka oli muodostunut, suodatettiin ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste 35 keltaisina kiteinä, sul.p. 227-240 °C (hajaantuen). Saanto oli 0,53 g (57 %) (yhdiste 49).

Claims

32 97137 l. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten tetrasyklisten di-imidatso[l(5-a:1',2'-c]kinatsoliiniyhdisteiden vai-5 mistamiseksi, joilla on kaava I .. - jossa A yhdessä a: 11a merkityn hiiliatomin ja j8:lla merkityn typpiatomin kanssa on ryhmä a, b tai c 15 1 \g β. / \b_J/ Yi/R7 f* 5 -r-, 20 a b c joissa R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai kloori, R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai fenyyli, 25 R'on ΛΛκβ, 3Ar8 , 30 tai syano, joissa R® on metyyli, syklopropyyli tai tri- fluorimetyyli tai R1 on COOR9, jossa R9 on metyyli, etyyli tai t-butyyli, R2 on vety, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, metoksi, isopropoksi, dimetyyliaminoetoksi, fluorifenok-35 si, morfolino tai dimetyyliamino, ja R3 on vety, fluori tai kloori, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, 33 97137 että a) kaavan II mukainen yhdiste

5 JÖT X (ii) R l2 T * ^Ay jossa A, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on 10 poistoryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa CN - CH2 - R1 (III) 15 jossa R* tarkoittaa samaa kuin edellä, keksinnön mukaisen yhdisteen muodostamiseksi tai b) yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiokykyinen johdannainen 20 Γ\_ C02H jOT ‘ (IV) 25 1,2 jossa A, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa

30 R8-C(=NOH)NH2 (V) jossa R* tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R1 on 34 97137 jossa R® tarkoittaa samaa kuin edellä, tai c) yleisen kaavan VI mukainen yhdiste 5 /“V_ " C'NH2 M 10 jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vettä poistavan aineen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa Rl on syano, tai 15 d) kaavan VII mukainen yhdiste r3JLäJ, mi) 20 12 R jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan NH20H:n kanssa kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 25 n /^\_ yN-OH 30 jossa -A-, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen R®-C0C1 tai (R®C0)20 kanssa, joissa kaavoissa R® tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yh-35 disteen muodostamiseksi, jossa R1 on « « 97137 35 ,Ν ^ V*SR8 5 jossa R8 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja -A- yhdessä a:11a merkityn hiiliatomin ja β:11β merkityn typpiatomin kanssa on “ >v, '4 5 R R 15 jossa R5 ja R6 ovat visinaalisia vetyatomeja, saatetaan reagoimaan hapetusaineen kanssa yleisen kaavan 1 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa . / Y-f 2° - Υ^7 * 4 R jossa R4 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 25 f) yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa -A-, R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on fluori, kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan alkoholin, fenolin tai amiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on metoksi, isopropoksi, dimetyyliaminoetoksi, 30 fenoksi tai fluorifenoksi, tai 36 97137 g) kaavan IX mukainen yhdiste * *£j<s·7 ™ λ5 R R° jossa Y, R2, R3, R4, Rs, R1 ja R7 tarkoittavat samaa kuin 10 edellä ja X on poistoryhmä, esim. halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 15 siitä, että valmistetaan 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksa- diatsol-3-yyli)-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:11,2'-c]ki-natsoliini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 20 siitä, että valmistetaan 12-kloori-5-(5-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5-a:1',2'-c]kinatsoliini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 25 siitä, että valmistetaan 12-bromi-5-(5-syklopropyyli- *' 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydrodi-imidatso[1,5- a:l',2'-cjkinatsoliini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 30 siitä, että valmistetaan 12-bromi-5-(3-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a: 1',2'-c]kinatsoliini. • · Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 35 siitä, että valmistetaan 5-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksa- diatsol-3-yyli)-11-fluori-2,3-dihydrodi-imidatso[l,5-a: 11,2'-c]kinatsoliini. 37 97137