PT95249B

PT95249B - Processo de preparacao de compostos de imidazoquinazolina e de composicoes farmaceuticas

Info

Publication number: PT95249B
Application number: PT95249A
Authority: PT
Inventors: Holger Claus Hansen; Marit Kristiansen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1989-09-08
Filing date: 1990-09-07
Publication date: 1997-06-30
Also published as: KR927003598A; EP0417027A1; US5100895A; ATE131168T1; IE76298B1; FI97137C; HU9200774D0; PT95249A; NO920910D0; HUT63423A; GR3018774T3; DE69024058D1; NZ235116A; AU638758B2; CA2066695A1; DK443589D0; WO1991003478A1; NO180635B; JPH05504945A; ES2080159T3

Description

eo? ;-:Tf, R-R Ε’“' e H4’ são independentememte hidrogénio, ha Irgéneo, alqui !o(C|_^) , arllo ou aralquilo;

N—0 '/

R 8 c !a*it ou U om íius Fi° é hidrogénio, alquilo(G-j_g), ou ciel©alquil©(Ca_y), trfflucoowtnio ou a 1 coxl (C-j_§)meti1os 8: -5 K0 são i ndependentemente hidrogénio, íialogéneo, CN, r-qi 'r.;í a i_.r), sU'ênns(C-)_gj , alcinilo(G?_g) , tr 1 fluoromet! 1 c, o i o -:.-.0 1 ; ι ό-j, diaiqui‘iaminoelcoxilo, srslcoxilo, arΠexilo que í' οοίρ ser substituídos oor halogéneo ou aleoxilo, um grupo amimo cl 01 iço ou WR^RilíJ:) em que R^ e são independentemente r-s.*r íqérlo o:.· alquilo <C -j - 0 m vem to refere-se também aos processos d® preparação dos :r-^tcs acima merclonadcs. Estes processos compreendem:

.R a rfeuceac d© um composto de fórmula II

7 I 14 Οίί' p-ro 1 rv, s

que A, R/* e são como definidos acima @ em que Y é um ;oo abT«ndcnan te, com um compostc· tendo a fórmula III

Cf! - CH9 - R1 (III) pc-s R-s é como definido acima, para formar um composto do • .: ou

o r-.eacçóc de um derivado reactlvo de um composto tende a -ρ;·ϋ >·3 core i! |V

em •C __ *5 c.ur Rr- e R-' são como definidos acima com um composto tendo

v5r®-Va p®r~d V R*-C(«NOH)NH2 (V) Ρ’ΤΙ f rre é como definido acima, ΛίΓίώ geral I, s§« <aue R! é para formar um composto da

8 em que R° é como definido acima, ou

? "eaocãc de um composto da fórmula geral VI

' : '*ρ': í .4 i f n

(TI) '7 em qva —A—, R* s R'-" têm os significados mencionados acima, com um -_· çent:© dó-sitratante, para formar um composto de fórmula I * em que - ^ _ ·.- i· r:*·" te® os significados mencionados acima © em que R * é

*:;> a reaccao de um composto d® fórmula VII

(711) em que -A-, Rá © RC; têm os significados mencionados acima, com

pdH-yOh, ç-ar-a formar um composto de fórmula VIII

-> Q em que -A-, e Rw' têm os significados mencionados acima, e a reacçèc do composto de fórmula VIII com R°-C0C1 ou com (R®C0>?0, em que P:° é como definido acima, para formar um composto da fórmula geral I em que r"* é s a

(I

R 8 em que R^ é come definido seiras, ou •jj ^ ei a ί-eacoâo de uro composto de fórmula I em que R1, R4· e Fí'-' são come def inícios acima s -A-, conjuntaroenie coro o átomo de carbono marcado com c: e o átomo de azoto marcado com ji, é

-m mis r;s e Fr' são átomos de hidrogénio vicinais, com um agente '.•-••'idante. rara formar um composto da fórmula geral I em que

R 7 em que F;"' s R* são como definidos acima, ou *· > a reeccão de um composto da fórmula geral 1, em que -A-, R * e >"' ;·.- ·. coroo definidos acima & Rá é halogéneo* com ura álcool, um r -nel ou uma aro1na - para formar um composto de fórmula I, em que 'e‘c é um grupo a 1 cox 1 T o (C -j _g ) , ariloxi lo, eralcoxi 1 o , ' r: t:: 1??;n r ou a-irino que podem ser todos substituídos, ou ·.'·· o rporde uro cotapcsto de fórmula 1¾

es·· :.-1.5¾ ϊ;. R“, R*, R^, R3, R® e R/ são corno definidos acima e X é um or-uou sbandonante, por exemp Ίο, halegáneo, com um composto c?s , ·><-r«u ío i IJ , osra formar um composto de fórmula ΙΟ qru&o abandenen te, Y, pode ser um qualquer grupo ο··ίο :·-rente adecuaclo e, por exemplo, aqueles descritos nas Patentes; U.S. 4 OSl &79 ou 4 359 420, por exemplo, halegéneo, al q‘.r Hlo, por exemplo, meti 1 ti ©, aralqulltio, N- ii ítrcsoa1qu1Ίa mino, aleoxilo, mercspto, -0P(0)(0R)2 em que R é um a"<c;i5llo inferior ou -0P (0) (í-J R' RR ') y em que R' e R'' representam cada, um alquilo inferior ou fanilo, ou conjuntamente coai © átomo de azoto ao qual estão 11gados representam um radical hete.-ocfclico tal como morf©lino, pirrcl idino, piperidino ou metllplperazlno. A rsacçlo é preferivelmente realizada sob condiçces alcalinas, i .e., ne presença d® uma base e, de entre as bases, são preferidos os alcóxldos ou hldretos de metal alcalino •4·:··-“ exemp lo, potássio ou sódio). A reacçao é, preferi vel mente, conduzida na presença d® um solvente orgânico que não é reactive :·rm cc raasenvss e produtos de reaeçã© sob as condições de ‘esoçáo, sssec 1 s 1 mente, um solvente anidro e, preferivelmente, um ycΊventa aprevitfo anidro tal como d1meti1formataida (DHF), tetra--H-ídrofurano (THF), ou semelhantes. 0 intervalo de temperaturas λ,ϊ craque ^ode ser qualquer Intervalo adequado para ® reaeoao &rosseçulr s uma velocidade razoável ® sem atraso ou rieccmpos1cão, 1necnveni entes e é, per consequência, normal ® parti cu 1 armente adequado um intervalo de menos quarenta (-40) Celsius até próximo da temperatura ambiente.

Us materiais de partida empregues nas sínteses dos compostos

; Ί Λήζ Μ Άηΐ'ίϋ de fórmula ! ou si© conhecidos ou podem ser pre?:-arad©s de uma maneira convencional a partir dos materiais disponíveis. Assim, os compostos de fórmula II podem ser produzidos por anelaçã© da 4-c l crocsuinazol Iras, por exemplo, por pr oced 1 mentos similares aausdas de f. Claudl et al_. » J- Org. Chem. 30 35G8 (1074); R. S. Sinyak, I.A. Mazur, Farra. Zh. (íílev) 30, 29 (1975)(Chem. Abstr„ tí·:· ó/irólt A. E. Hardtmann et al., J. Med. Chem. 10, 447 (1975) . As imidazol, 1,2-c]qu1nazol inas podem também ser produzidas por ao©Ar>ç5c de 4~asr inazolinas, por exemplo, como descrito p-er A-, Auvrfer st al., J. Heterccycl. Chem. 27, 421 (1090), ou por ar-j Juda snèfvçSe d© sntranilonltrllos, da acordo com E> P. ‘-‘ooadoDosj 5os, J. Hsterocycl. Chem. IS, 515 (1081); Idem, 17, 1553 = ’ 9301, As 2,3-di-h1drolmldszo[ 1,2-e]quinazol1nas podem ser oxidadas para dar os análogos 2,3 1nsaturados, preferívelmente oor oxlda-çao com peróxido de níquel num solvente Inerte.

Os Isocianometlloxadlazóls de fórmula ϊII podem ser precarado© como descrito na arte anterior, por exemplo, na U.S, 4 7?4 245. Os 3 < 5 ) -a 1 qu Π -5 (3 > -ha 1oroet111soxazó1s, quer conhecidos quer preparados a partir dos materiais de partida apropriados, de acordo com os proced1mentos conhecidos, (por rxomp*r i? „:>. 3 290 SOI e 6er. Offsn. DE 25 49 962), podem, pelas teóricas convencionais, ser convertidos nos 3(5)-alquil-5(3)--xrv-xvjnx;--·? isoxszóts Que pode® ser sucess 1 vamente F-forml lados e -br ώvu©niemente desidratados para dar isocianometl! isoxazóis. - roprledadcs 1 srmacêuttcas dos compostos cSo Invento podem ser 1m'©iradas por determinação da sua capacidade para deslocar o * : ©r .·:;* azecsm rsdlcactl vamente marcado dos receptores d® A actividade de deslocamento dos compostos do Invento pode **r verificada por determinação do valor de DE^f,. 0 valor de Ofgn representa © dose (mg/kg) de uma substância de teste csue causa a redução até 50a do valor de controlo da ligação

O especifica do ~'H~flunltrazepam aos receptores da foenzodiazepina num cérebro vive*.

Um ta I teste In vivo é realizado como descrito na U.S.

7 i 4 >3 3 UlíIoilL! X /'M V45 . ''-9- :ledos de teste obtidos por teste de alguns compostos dv bivoõho aparecem na tabela I seguinte.

tabela I

Composto Obgo (mg/kg) 6 0,23 1 0,47 7 0,92 8 1,7 12 0,08 19 0,08 23 0,12 21 0,26 v do invento, -;on juntamente com o® adjuvante, cu s c- ou d-fluente convencional, e se desejado ns forma de um ·- i/v :? ui ui êjicBO de ácido farmaceutic®mente aceitável , pode ser ;'drv;.”c <>a forma de composições farmacêuticas e suas dosagens !?nvcár->as, o em tal forma pede ser empregue como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com o mesmo, todos para utilizaçá© oral, na forma de supositórios para a d si 1 n r s i r a ç â o reetal ; ou na forma de soluções 1n jectáveis estéreis para utilização parentérlca (Incluindo subcutânea). Taís coicccclções farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária ocdem compreender Ingredientes convencionais em proporções cc-rvenclon-s Ir, com ou se® composto ou princípios aetives adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter uma ccolour' quantidade que alivia a perturbação dc sistema nervoso efv.-ar. adequada, do Ingrediente activo proporcional ao Intervalo cc v r geais d ? ar 1 a desejado a ser empregue. Gs comprimidos

'· ; ιϋί -12- -·;γι r.:T ,-·-5 j- υ® décimo (0,1 s de miligrama do Ingrediente actlvo ou, ms':-- .:.5110lamente, um décimo (0,1) s cem (100) ml 11 gramas, por imrldcs ã o, por consequência, formas c's dosagem unitária raprassníativa, adequadas,

Os compostos deste Invento podem ser, assim, utilizados para a formulação de preparações farmacêuticas, por eícemplo, para nòm \ rol s tração oral eu parsntéries a mamíferos Incluindo humanos, de acordo com os processos convencionais de farmácia çíalénios. 0s &ííq 1 p lentes c©n vendona Is são essas substânelas vtrdeul© , Inorgânicas ou orgânicas, farmaceu11 camente aceitáveis adequadas para aplicação parentérica ou oral, que não reagem He! “Τ'ί*.(τ é amente com o composto actlvo.

Os e;íâ!.>ç1es de tais veículos são: água, soluções salinas, a * or r , ρ ol i etl 1 ©no-gl 1 cóis , -Sleo de r 1c Ino p o 1 i - -hSd-crietcxllado, gelatina, lactose, amllose, ssíearato de 'il·-;.,:-ΐ^ι, telco, ãeid© pniclco, mcnoglIcéridos e dlglIcéridos de ç. r d o , ésteres de pentaer 1 tr 1 tol de á © 1 d c gordo, r··· crrusietrnceluloss e pol íviniIpirrolldona. ,\s preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e cturadas, ss desejado, cca agentes auiíl 1 lares, tais como lubrificantes, conservantes, estabi11zantes, agentes molhantes, erou 1 s 1 ©aantes, sal par® Influenciar a pressão ©smótlca, tampões e/cu substâncias corantes e semelhantes, que não· reagem de ieter1amente com o composto actlvo. São part1cu1armente adequadas, para aplicação pareniérlca solução ou suspensões injectévels, preferivelmente, soluções acuesas com o composto actlvo dissolvido em óleo de rícino r : ! ; “ind;· cr-t lado. ás ampolas são formas de dosagem unitária, adequadas. o--.: rar ti cu 1 armente adequados , par© aplicação oral , ,·. Oiiic-r-ífivídoss, dragai as ou cápsulas tendo tale© e/ou um veiculo ou : ;.ο.: tc =-:-srbo~-h I dratade ou semelhantes, sendo o veiculo preferívelmente lactose e/ou amido de milho e/ou amido de

71 463 1410ptlQ -13- Μΐ-αι,α, utilizado um xarope, elixir ou semelhante. Geralmente, como para intervalos aiais extensos, os compostos do invento são dispensados na forma de dosagem unitária compreendendo 0,05-100 mg num veiculo farmaceuticamenfce aceitável por dosagem unitária.

Um comprimido típico que pode ser preparado pelas técnicas de preparação de comprimidos convencionais, contém:

Coaipos to <c11 yo 1,0 mg Lac Í5OS0 67,8 mg ph.Eur. Avicel® 31,4 mg ftmberlite® IRP 83 SI o mg Estearato de magnésio 0,25 mg Ph.Eur. b/ou cernenela, se forma de um seu sal de adição de ácido

Devido ao seu alto grau de afinidade para os receptores da benzodiazepina, os compostos do invento são extramamente úteis no tratamento de perturbações ou desordens do sistema nervoso central, quando administrados numa quantidade eficaz para o seu alívio, melhoria ou eliminação. A importante actividade dos compostos do invento sobre o SNC inclui- as actividades anti--convulsivas, hipnóticas, nootrópicas e ansioliticas juntamente com uma baixa toxicidade, apresentando em conjunto um índice terapêutico mais favorável. Por consequência, os compostos do invento podem ser administrados a um sujeito, por exemplo, a um mamífero vivo, incluindo um humano, com necessidade dos mesmos para o tratamento, alivio, melhoria ou eliminação da indicação terapêutica, associado com o sistema nervoso central e os denominados receptores da benzodiazepina, que requerem um tal tratamento psicofarmacêutico, por exemplo, especialmente os estados de convulsão, insónia, ansiedade na desejado farmaceuticamente aceitável (tal como o bromidrato, cloridrato ou -14- -14- ,-ί -

1 4 1 PC ί; 1 D sulfate, em qualquer caso preparado da uma maneire usual ou ciovencioiaL por exemplo, evaporação até à secura da base livra em ?;'lu:?árq conjuntamente com c ácido) , norma 1 msnts concorrentemente, simultaneamente ou conjuntamente com um veiculo ou diluent® larmaceut f caasnts aceitável, especial mente e do are- i ve 1 mente na forma da uma sua composição farmacêutica, quer no- vis cral . rsctêfi oue” parentérlca (Incluindo subcutânea), rã- quantidade ou® alivia a perturbação do sistema nervoso - u t-^u , çsicofsrmacêvtlca, eficaz, por exemplo, uma quantidade -T r,11 - -·o-rvu 1 s 1 νεnts e/ou ©nsiolltica e em qualquer caso numa •pq· llraac cuí é eficaz no alivio de uma tal perturbação do e.-ístem.n ní^orpo central devido è sua afinidade para os reeeptores /Vi be·:’· q od 1 a o o o 1 na „ Os Intervalos de dosagem adequados são de 1- - ΓΌΟ λϊ·. i1aramas diárias, 1-100 miligramas diárias e especialmente iriiigramas diárias, dependendo como hsbltu® 1 «lente do modo e-rcto de administração, forma em que é administrado, a Indicação pcrp ojb7:l está dirigida a administração, o sujeito envolvido e o roso corporal do sujeito envolvido a a preferência e ?ντ-ο^1;5ο·::'"θ do médico ou veterinário assistente. . 0 Invento será agora descrito roais detalhademente com o ’ crVíV;' s a cr exemplos seguintes, que não devem ser elaborados censo llaítsntas:

Exemplo 1 2 1 c * orrop -Π-1,2,4~ovsd1az©l -3-11)-2,3-d 1 -h 1 dr©d 11 roldaso- [1,5-a: 1 ' ,2 '-cjquinasolina (Composto 1) Λ uma mistura sentada de 5-c1cro-2,3-d1-hidrolmi daso(1,2--cl cijiarçi v,a (4,3g, 21 mmoles) e 5-e1c1oprορ Π ~3-i soc1an©me111--1,2,4-oxsd1asol (4,1 g, 27 «imoles) em DMF seca (100 ml) sob -vto, õ temperatura ambiente, fo1 adicionado, t-butóxldo de potássio s61 ^do (3,1 g, 27 mmoles). Após agitação durante 1h o o vi vente foi evaporado In vácuo e o resíduo tratado com uma ii’ satura dr agua (100 mi) e acetato de et 11o (25 ml), 0 composto .d© e-cvlo precipitado foi recolhido por filtração e ssoo para dar

7 \ 7 ; ' : 7:.;Í7; Ο -15 oiHdos, p ,f. 200-202° C, ume suspensão agitada de 2,3-di-hidroimida2c( 1,2" - c i ·,< .· - · c 11 n - 5 -e»! ( 0 , §4 g, 5 mmoies) em DMF seca (50 ml) sob -· - vco.. ::”v% adicionava uma cnsnersã© de hidret© de sódio a SOS em olrc minora) (0,25 g, 6,5 mmoies) ê temperatura ambiente, -tjsaoos "s6 „-.»1«. tol adicionado clorofosfat© d® dietilo (0,0 ml, ^ivsólé-s) Φ © agitação continuou durante 1 b= A solução r*?vlforte ‘©i carregada com uma solução recenteasnte preparada, a “ãO13 C, de 5-clclopropl 1-3~i soei anometl 1-1, 2,4-cxacHaE©l >_ 0. y - ç. s 6,5 mmoies) e t-butóxíd© de potássio (6,75 q, St nnu> í-ísl an DMF seca (10 ml). Â mistura foi agitada durante 1.S h r· tevrieo.-fjjra ambiente e depois o solvente foi evaporado 1 n yqiçuo . 0 resíduo foi triturado com uma mistura de água (10 ml) e icorrde stilo (5 sal), 0' precipitado resultante voí dividido Hirfe dioi"™ometan© (75 ml) e hidróxido de sódio 2 M (30 ml). A F:-s·.; rrçanlea foi soca @ evaporada e o resíduo fel falto n~ 1 st cl 1 sar crés tratamento com águe/aeetat© de etilo.- Os ·.-.·· · s cai-? foram filtrados, secos e r ©cr f s ts 1 i zadss a partir de · 1 cred isócrroí He© ssra dar o composto do titulo. Prf. 204-rv vaus maneira similar foram preparados os compostos •r-.-i-rs : 5-f v-e^elooroní1- í ,2 í4-ox.acH®2o1-5-i 1 )~2 .,3-di-hidr©d1imides©[1, 3-v.:f 2 5 =e jouinasol ina, ρ. f. 237-40° C, a partir da 5-elor©-2,3--di ~hifro-lmldacof 1,2-e]quína2©1 Ima e do 3—c i c 1 ©p r op Π - 5 - í s oc i a -norneti 1-1,2,4-cxsdiszol. (Composto 2). ·:,5-d 1 -h 1 drod i1mi dezo[ 1 ,5-a: 1 1 , 2 ‘ -cjiqulnssol ina-5-esrboxi lato de •••ti 1 o . ρ . f - 258-60° C. a partir de 5-c 1oro-2,3-d1- -h viro1mi dazo Γ1,2-c]qu1nazoli na e do i soc i anoeeetato de etilo.

* 7;:mrr'-ef h t J . v--rH-riu-cdlímldazo 1- - - ' 1 — , _ 7 j O , P . Y - 2‘-elquinezolina-5-carboxilato de a ρar11 r da 5 -e 1 oro-2,3 -d 1 - •-,7fiVu'-’-Qi; I2-clqulnesol ina e do i soei anoscetat© de terc-

- O -- L ί ' P:PP>OstO 4 j . * ?-o ,1--dl-d1-d r © - õ - ( 5-me t1 í-i »2,4-oxadiszol-2-11 )diimidazo- , i , Λ-:ί -, 2 ; -o iquinas© Hna, c.f. 235-3 ?eC, a partir da 5,ÍG--d 1 ς 1 cr c-λ , 3~d i-hldroimidazo[1a 2-c]qui nazoli na s do 3- - -r-·>ΐ··-:1 -d-mstl Ί-1 , 2.,4-oxsdiazol. (Composto 5) - ? l-e ! ©r r-5-f 5-c1c1 opropΠ -1,2,4-oxadlasol -3-11)-2, S-cH-hidrocli-;-rdd®„5~a: 1 ', 2!-ejqulnazol1n®, p.f. 242-243°C, a partir da S , 1 ΰ-dlcl rro-2 ,?-cH-h1dro1itt1dazo[ 1,2-c jqulnazol Ina e do 5—eíclc--crool i-2-%socianoiaetl 1-1,2,4-©xad 1azo1. (Composto 5). 1 2-feromo-5-< 5-o1c1 e.oropl 1-1,2,4-oxadiazcl -3-1Ί ) -2,3~d 1 -h 1 dr©d 1 -líKidrr Π , 5-a 11 " , 2 ' -c]qulnazolIma, p.f. 228-30°C» a partir da i fi-brcmo-o-c íoro-2,3-dl-hidroimidazon,2-c]quinazol ina e do 5- ••-•ο* o 1 coropll-3-1soci sn©in©ti 1-1,2,4-exadlasol . (Composto 2) . >. --'-r.-:.,·.··: ™-n- (3-e 1 c 1 oprop 11-1,2,4-oxacllazc Ί -5-1 Ί)-2,3-dí-bldrodl--ι1·:ρ:ο!. . .P-a: 1 1 , 2 1 -e Isíulnasol Ina, p.f, 2?8-81°Cr a partir da ! cro-2,3-dl-hldroimldazot 1,2-cjqulnazol Ina e do 2- - ί -.-¾ -r»-S-isoclanoínetn-1,2,4-oxad lazol . (Compost© 2), ;l-e-se 1 oorcol 1-1,2,4-oxadlasol -3-11 )d1ím1daz©(1,5-a:1’, 2 ' -c]- r>y ^ía;:;;'Çnò. p . f. 238-40CC. a partir da 5-cloroimídazop ,2-cj- ouinaro l Ina © do 5-c1c1opropn-3-1soc1anom©t11-'í ,2,4-oxadlasol , íPompcato 9). 6- (1—cl o 1 -r-propl 1-1, 2, 4-oxsdí azol -3-11) -3,4-di-hidr©-2H-1 mldazo-Γ1,5-cjcir1m1do[1,2-c]quinasol1n®, ρ .f. 1?4-176“C!, a partir da 61 oro-3,4-d 1 -hi dro-2H-pir1 mi d© [ 1,2-c ] qulnazol 1 na © do 5---cl .‘loprppll-3-lsoclaRO'Mietil-l ,2,4-oxadlazol - (Composto 10) . 2.2-D 1 -h idro-S-(3-meti 1 -5-1 scxszolil) dUmidazo[ 1 , 5-a: 1 1 , 21-c]- , >3 „ r. 290-292*C, s partir da 5-c 1 or-o-2, S-cl 1 -h 1 dro 1 m 1 -d v;:r f ‘ :dl~c j oalnaool In® e cio 5-isocianom@t11 -3-meti 1 isoxazol. ' · .· ·. ·. - · ) .. t - í.l-CIolorrop 11-1,2,4-oxad 1 ssol-3-Ή>-2,3-d1—hidro-1 2-trifluoro- ;π · -d ãnoíprí Ί ,-5—e: Ί “ , 2 5 ~c JquíoazolIna , p.f. 229-230°C, a ro ' -'.v~ da e-e 1 cr o-2,3-di-h1dr©-1 0-tr1f íuorometi 1 i ml dazo [ 1,2-c j- eo pir;a a do 5—cie 1 oprop 11-3-lsoolanosãístn-1,2,4-oxadlazol .

6- *' 5 sor©pi s -1,2, ^-coradias©! -3-11) -12-f 'i u©r©-2, 3-di-h1 drodl - 1 ml da ; of íS-a: i 1 , 2 1 ~c jcjuinasolina s p.f. 220-223°C, a partir da ‘ — •.Ίc-c-ãΰ-f luc‘re-2^S-dl-hldroliflidasol I ^2-ejquinazollna e do 5--rir-i or-r-p-: Ί -3 - i s o© 1 ,¾ n ©me 11 1-i „2,4-oxadlaEol - (Ccmpcstc 13) . 5 - (3 ~C 1 e 1 oc-r-ορ Π -1, 2, é-oxsdlaxoT -5-i T )di1r«-íd®so [ 1,5-a: 11 , 2 ' -s]-i>',&ττ1 í , p.f. 259-250®C, a partir da 5-cloroifii1ds2c[1,2-c]-au inairl Ira o do 3-c1e1opr©pil-5-1sseíanomsti1-12 -,4-oxadiazol. r;.-aac'l: 121, :1-01ct - e-r-rS-c1c1cprορ i 1 -1,2,4-oxad1azo 1-5-1Ί}-2,S-d1-h idrcd1--a:, o? 1,5—3: i ’ * 2 ' -c 1 «su 1naze11 na, p. f. 27S-2S0CC- a partir da 5 . ’ d~-ví eloro-2 33-cM-hldroam1d®Eo[ 1 3 2~e]qy1ra®so1 ina e do 3--v:-5-1s©©1®ncvnetn-1 - 2 »4-©xacH®z©1 ·> (Composto 15). í ' -*'o vO-O-rlclcoropl 1-1 , 2,4-oxad 1 aso 1 -3-11)-2,3-d 1 -h 1 dre-3- aPirtrOiaícn .5-3* 1 ! ; 2 ! -c] qulnssol Ina , ρ . f 141-45° C , a rort Ί- da 3 . iO-dlelorc-2 s3-d1-h1dr©-3“fen1l lírl daso[ 1,2-c]-a;.· r·.-,;·:ar ? Ina o do 5-CTcloprop1l-3-1s©c1anomet11-19 2,4-ox.adlazcl . (Ocair.uato 1£). I 3 -0 | cro-5-(-3-c1c1 oprop 11-1 „2,3—oxadiazol-3-11)2,3-d1-h1dr©-2- n>at1 t:r^«Kldooo[ 1 ? 5-s : 1 ' - 2 " -ejquinazol Ina p.f. 227-230°Cs a oartlr da 5 1O-dleloro-2,3-di -h1dro-2-m©t111m1da~©[ 1E-ejquinaso- II r - o do S-eielopropil-S-ísocianometi1-1 , £ .4-oíísdlszo! . í ρ-,ίίοοο co 171. 1 2-0 5 :.*‘o-õ-( 5-clei ©pr op 1Ί -1 , 2,4-©x®d1az©1 -3-1Ί)d11mída2o[1,5-a: - - " ^3 ϊ linõ, p.f. 245-24/° C, a partir da d,10~dic1orc- . fiar© i i.. ?~c)qoj 1 na^o i 1 na © do 5-c 1 c 1 oprcpΠ-3— 1 soe 1 ®nometi 1 - . o;’“0;'oo-sk1, (Composto 13). 0 - ··' -'· -C ·? c 1 sor rol 1-1 ,2,4-©í<ad i asol -5-11)-2,3-d1-h1dro-'i 2-tr1fluer©~ • •.otll.il·. vrídascí. i „5-3:1 ' » 2 ‘ -cjqulnasol Ina, p.f, 259-260° C r. a - -·ρ-ΐ: ir da 5-c 1 cr©-2 s 3 -d 'ί -h 1 dr ©-10-tr 1 f 1 uoromôt *? 1 ί m1 das© [ 1,2-c]-.r'·;’-n-- s do S-cIcIcpropll-S-lsoclanomstll-l, 2,4-©?íadiaso1. 1 Ce’'«>0 0:0to 19). 1 2 ~ C " or- c - 5 - ( 5 - c 1 c 1 opr ©ρ 11-1,2,4-©xad1as©1 -3-11 )-2, S-di-hldrc-S- -meti Ί*11 1md®so[ 1,5-e:1 ' , 2 1 -cjquinaso! ins, p.f. 241-243°C, a prr i 15* da 5, IO-dlcloro-2 9 3 - d i - b 1 d r © - 3 - m e ΐ í1 im1d®2©[1 9 2~c]-ívrloaro rira a do 5~ciel©pr©píl-S-lsoelsnomatil-l,2,4-Oxadiasol - (dc «apcGia 20j . 5-(5-01:- Ί cs-i-opl Ί “1,294-ex®d1 asoT-3-11) -11 —Fluoro-293-di-h 1 drodT -:‘"';:isrní i , G-a: 1 “ , 2'-e]osuin®z©1 ín®9 p.f. 215-216oC9 ® partir da õ~ck~"c—â-fluoro-2 S-di-h1droin»'íd®so[192-c] quinas© Una © do 5- v-5:cr o:·; 1 1 -S~1sc£i®nc?»©ti 1-1,2,4-ox©diazol * (Composto 21). ’·· ' 1 ς- ’ orropd 1 --192 9 4 -oxa d 1 a ~ © 1 - 5 -1 1 ( -11 -f 1u,;ro-2 ,3-dl-bldr©dl- ; c-a*:-: - 5-a: ΐ ‘ , 2 : -c]quín®2©lina9 p.f. 305-310oC, a partir da © í.~c-C—F -uero-2 9 3-d 1 -hltíroisnidazo[ 1,2-c3quinas©! ina © do 3---r. '· 1 c;:· = όρΉ-5-1 soe 1 anomcti 1-192,4-cx®d1así 1. (Composto 22) . 5~- \ 5-01 o 1 coroo1 1-1,294-oxadiasol -3-11)-12-metoxi-2,3· -d1-h1drcdl-iíirjda-o/f j r-s; 1 ’ , 2*-e3qu 1 naze! 1 na9 p.f. 207-200°C9 a partir da 5-c 1 iir n~~2,3 -cl 1 -h 1 dr ©-1Q-metox11 m 1dazo[19 2-c ] qu 1 nazol 1 na e do 5- -c > ::'i or-ro»n-3-1 soc 1 anomet 11-1,2 94-*-o;íâdíaz©l. (Composto 23). 5-(S-C1e Ί csr op ί Ί -192»4-Qxadiazo1-5-n )-12~fl»etox1-29 3-d1-h1drod1- 1 mίãaz·;\19 5-a:1 ’ 9 2 ’-c]qu1ns2o11na, p.f. 230-232°C9 a partir cia 5-c ioro-2.3-dl-hídro- 1Q-raetexi Isnldasofl 9 2~c]quinas©! Ima e do 3-“ci o~ '..-propl!-5-lsoclanoraetl 1-1 - 2 94-©xsd1az© 1. (CciOost© 24) . 1 *-d ; o r o -(‘5 - o 1 e 1 op r ©ρ i 1-192,4-oxadlazol-3-11)-2,3-di-hidrocH-roço 5-5í : , 2 ' -ejqulmasol Ins 9 p.v. 203-205° Ca partir da :«. ·.·* - d S e i: c - 2 3 - d 1 ~h 1 d r © 1 κι 1 d « z © [ 1,2 - c ] q u i n a z © Ί 1 r· a © do 5- -v .*cr 11·"'-“isoclaríoffletl Ί-1 5 2 a4-oxad1apo1(aomposto 25) . ? 1 -Cor -v-2,3-d 1 -h 1 dro—5-(S-mst iΊ -fsoxaso'!-3-Π )d’f lai daso[1,5-a : 1 ' , ' - --0 :0 ,0101 - .is s.f. 297-299°C, a partir da õ, IO-dicloro-2,3--d ; -h··. H-'oimirf&zo Γ Ί1 3 2-e ] quliiarolina e do 5-1scc1anc«'Si©tn-3---rcdisccril. (Cc-mposto 2:6} . í 2 omo-5- (5-e 1 c 1 cprop 11-1,2 3 4-oxsd1aso1 -3-11 )-d11>»i1d®2o[1,5-a i , 2 ' -olcu/lnarol -5na, p.f. 250-251° Cj. a partir da 10-brome--5~ ·, ore. 1 rol dsrc [ 1 9 2~c]quinasol Ina © do 5-c : c 1 opr op 11 -S -1 c o o 1 Oiiiet 11 -1,2 r 4-oxad 1 asoT - (Composto 2.7). 5- (; -C1 e 1 c-pr*op 11-1,2,4-oxed1a2ol-3-11) -12-trlf luoromstl 1 -dl Imlda- ; ' "η:( -19-

! 1,5-a ri1, 2 ' -e jquinazc.1 Ina, ρ-f. 252-253°C, a partir da 10--tri-r issorrmoti 11«idazo[1 ,2-c]quinazol ina s do 5-ciclopropi1-3-~f,c-í-1,2,4~oc;ad1azo Ί« (Composto 28).

85cra~G~(5-c1c ioprcpi 1-1,2, A-o?-^cHaso1 -3-11)-2,3-di- 2-: .p-Himidazofl,5~©: 1 ' . 2 *-e]qu1nasol1na, p.f. 242-243°C -¾ // rir da S(-)~5 ; 10-d1e1ero-233-di-h1<dro-2-<«stnii!rsda2o[1 , 2-c] •r r %..;a do 5-do'iopropl 1 -3-isoclsncmôti 1-1,2»4-oícadiazcl. v-- 7/-7-5 e ioyropl 1-1,2,4-oííad1azol - 5-11)-1 2-f luoro-2, 3 -d 1 -h 1drod1-1 ·! r·'··-' t .5-a: 1 5 , 2 '-c]quinazclin®, p.f. 229-231^8, a partir da 5 -cTcr©-1ô-f 1uero-2,3-d1-h1dre1ia1daz©[1,2-c]quinaso1ina e do 3--ei cloprcpl Ί-5-ise.c.ianometiΊ-1,2,4-oxad 1 azol. (Composto 30) . -j_c icro-ίί-(S-c 1 e lopropll-1,2,4-oxad1azol -5-11)-2,3-di-hidrodi- 1 ífi *! d a a o · 2"-ej quina:; o llns, p.f. 2/7-278^0, a partir da S,9-di©icr©-2,S-di-hidr©1mid®z©[1, 2-c]quinas©!In® e d© 3- 1-5-lsc-clanometll-l ,2,4~©íí®di®Eol. (Composto 31) . 12-C./- ·.:··,íso-5- (3-c1e Ί opr op 11-1.2,4-©xad1azc1-5-n )diim1dazo[1,5-a: * ' - : - rlquirarol ina, p.f. 277-279°C, a partir1 da 10-brosnc-5- o"í or*·>-fddasoíl , 2-c jquine”o'Hns ® do 3-c1eΊopropi1-5-· o-;-c«íeti7-1,2,«':--©xad1az©l. (Composto 32). > i:- 8 <or©--S-íí-«1©l©prop1 1 -1, 2,4-©>;®d1a2©1-5-n )diimidaz©[1,5-a; ' - 2 ’ -o ) q ϋ',ηδΐ:·! Ins, P.f. 2 8 1 - 2 ΰ 1 ° C , © partir da 5,1 G - 7 o,2-o]qyiii©oo1 Ina © d© 3-c 1 c 1 opr ορΠ -5- -;-vcc-sariomat 11 -1, 2,4-oííadlazol. (Composto 33) . κ(+) — 12-cioro-5-(eiclopropi 1-1,2,4-oxad1azol-3-11)-2,3-dl-h i dro-2-o!«i 17 - 'sridasoíl ,3-a; 1 ‘ , 2" -o ] qu 1 nszol 1 n®, p.f. 243.244° C, a partir da R(-3-)-5,10-d1cl©r©-2,3-d1-hidro-2-mei1Hm1daz©[1,2-cj-ra't/,;ppi1na © do- b-eiclopropil-S—ísocianom©ti'!-1,2,4-oxadlasol. fCompcst·'" 447 , 2-CΊ ©r‘c-5- (5-c i c 1 opr ©pi Ί -1,2,4-oxadiazol -3-11)-12-fluorodiimids-tc ( ; /-©©«% 21 -c jqulnasol In©, p.f 270-273°C,a partir da 2,5- -d -4/ro-· i3*-»;1íJoroií!i1cÍ3Eo[1,2-c] s do 5-c 1 cΊc-pr©p 11 -3-1 soc 1 anoais-, :. -"/•-'ci icrol.. f'Composto 35) .

ί 41 ύϊ'±. 5 ύ “20” -ί . 1 ·. - rorc-pί 1”1,2,4-oxsdi az ©1-5-1 1)-11 -f 1 uos-ocH 1 mldazo[ 1,5-a; - s-c ? ívu ·; naso 1 I r:a - p.f, 312-314° C (dec . ) , a partir da p..^:'H‘oi’KÍdaro(1,2~c]quInssro 1 in® e do S-elclopropil-S- oc-ssnciíO .11-1 ,. 4-o;íadiaEol . (Composto 36). o- 1 ~cí.?!oprop 1)-1 , 2 ,4-oxad1azo1-3—í 1 )-11 -f luorodl 1 snd®zo[1, 5-a: í ’ . 2 ’ -ο jqMínazol ína, p.f. 261-263°C, a partir da 5-cloro-9- -Λ jíj--r*o'ís<iida"ori ,2“c]qtnnaso11na e do 5—c 1 e 1 opropi 1 -3 — vcec-ianc<n@ti1-1,2,4-oxediazol. (Composto 37).

Exemplo 2 5-(3-e-fe 1 oprop 11-1,2,4-oxad1azo1-5-i 1 )-12-f luorcdi im1daz©[1,5-a: 1'. 21-cjquinazolina

Uma mistura da 5- (3-c1cloprop1 1-1,2,4-oxadiazol -5-i 1) 12- •-r'i?ior::-2r3-d1“h'idrodiiin1dazo[1,5-a:1 ', 2 1 -cjquinasclina (20 g? 5,1 «moles) , peróxido de níquel (10 g) & benieno Ç125 ml) foi ·- -· --vida a refluxo durante 3,5 horas, liçjsirsment® arrefecida e ja __ q f-f 1 trado foi evaporado para dar o composto de título y y.o -istaíss asarelc-pál ídos9 p.f. 266-268°C. (Ccmposto 33). te : i «a gínsira similar fera® preparados os compostos opo-ó tc:" . a partir- dos compostos de 2,3-di-hidro apropriados: 5-(5-e ίe1ooropl1-1,2,4-oxsd1azol-3-i1)-12-f1uorodíimidazo[1,5-a: 1 ; '·'' —c 1 c;u1t;azoUna, p.f. 239-240°C. (Composto 33). 1'Íero~5-(5-e1clopr©pi 1-1,2,4-oxad i azol -3-Π ) -2-met í Ί d i i mida-Cw;“.3-^:11, 2’-clquinazolina, p.f. 212-213GG„ (Composto 40). 5- (5-ci c 1 opropi 1 -1,2,4—oxadiazol-3-Π )-12-tr1f1uorometi 1 di imida- ~c ( í, 5" í: : 1 " , 2 ’ -c]quinazolína* p.f. 252-253°C. (Composto 28) . 1 f-c 1 o"‘5- (5-c 1 c 1 oprop i 1 -1,2,4-o>íadía2©l-3-n)cHim1dazo[1,5-a: ‘ ; , 3 1-r 1 txn r-yzel ls-ía-ρ. f. 246-247°C. (Composto lã).

Exemplo 3 :;ero l-tartarato de 5-(5-ciclopropi1-1,2,4-oxadíazol~ -2 - 1) “2 .,3-dl-hidrodi iniidazo[1,5-a: 1 * , 2 " -cjquinazol Ina --)-.ccidades esu isolares de 5-(5-ciclopropi 1-1,2,4-oxadiszo'i-

ϊ-i1)-2,3-dl-hidrodiímidazo[1,5-a: 1', 2'-cjquinazolIn® (0,64 g) e ácido L-tsrtárie© (0,30 g) foram agitadas em diclorometan© (25 ml) até ser obtida uma solução límpida. 0 solvente foi removido por evaporação in vácuo e o resíduo foi triturado com álcool ^ojvofj-íriío, 0 precipitado cristalino foi filtrado e recrieis!Issdo a partir de etsnol rendendo o composto do titulo cccc cristais pálidos, p.f. 160-153°C. (Composto 41).

Exemplo 4 " ~c 1 oro-5- ( 5-c 1 c 1 opropi 1-1,2,4-oxsdiezol -3-i l)-2s3-di-hldro-2,2-dimetildiimidazo[1,5-a:1’, 21-ejqulnazolina.

Oure m^scur-s de 2,5-diel©ro-4-(1 , l-dimetil-2-hidroxietil-amínolaulnazolIna (5,6 g, 23 mmoles), dic1©rometano (125 ml) e ._· ; cr-e tc· de tioni lo (3 ml, 41 mmoles) foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente, e filtrada. 0 bolo filtrado foi dl vi cri d© entre d 1 c l or ometano (100 ml) e agua (100 ml) e foi adicionado amoníaco aquoso a 25¾. até pH = 8-9. A fase orgânica fci seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo de ?,5-d i e1or0-4-(2-c1cro-1,1-d i meti1ami nometi1)quinazolina cristalina, p.f. 125-126°C, foi utilizado sem posterior purificação. A uma mistura agitada de 2,5-dicloreto-4-(2-cloro-1,1-

•51 ···>:ti 1 aminometi 1)quinas©!ina (1,5 g, 4,9 mmoles) e 5-ciclopro-oi1-5-1socisnometi1-1,2,4-©xadi©zol (1,1 g, 7,4 mmoles) em DMF cc ...c (2A mil foi adicionado t-buióxíd© de potássio sólido a (0,9 8 moic las) sob azoto e a 5-10°C. k mistura foi agitada è c· c fo--a ambiente durante 1b. G composto do titulo o"acl:v1 Í3-:ío foi recolhido por filtração, levado com égua (10 ml) - aoetcna (e ml) , e seco para dar cristais beiges, p.f. 239-240°C, < Oomoosto 4i) .

Exemplo 5 1O-orcmo-S-c1oro-2,3-d1-hidroimidaso[1,2-c3quinazolIna

Uma suspensão de 5-bromo-2-c1oro-4-(2-hidroxletl1amino)-ouinsz.elina (2,3 g, 7,6 mmoles) em exicloreto fosforoso (PGCl^) (Íh* ml) foi aquecida a refluxo durante 5 h. 0 excesso de PQClg. f cl evaporado e © resíduo dividido entre di cl or ometano Ç50 ml) e

h idrtuí^do d© sódio aquoso 1 M (50 ml). A fase orgânica foi lavada com água (25 ml) , seca sobre sulfato de sódio © evaporada. 0 resíduo foi triturado com éter (25 m 1 ) e o prec1ρ11 a do recolhido por f11tração para dar o composto do titulo como cristais íiicclorsSj p.f. 220-23°C.

Da mesma maneira, foram preparados os compostos seguintes: 1.. ; ç-ró :ó cr':'"2 - 5“d1~hl€sr©1m1d®z©[ 1 ? 2-e J qo lnazo'1 Ins , p.f. 231--2 i ' a par ti!" da 2,5-d1c1 ore-4- (2-h 1 droxlet 11ami n©> qu1 nazol 1 na ·-· 1 r :(·vj-i-hicIrolarida^oC 1 ,2-c]qu1n©sol1na, P.f. 205-209°€, a . r ·· ’ k-e 1 aro-1- f k-hldroxletl1 ami no) qu 1 narzol Ina r-rl t .t-d-; -h1.;?ro-2H~r?1rimidoC 1 * 2-c JcíulnanoT Ira , p.f. 307--tif1:, © partir da 2-c 1 or o-4- (3-h 1 dr ©xi pr ©p 11 ami no) quinas©! i ns r - . r 3 -di-hidr©-1 0-tr í f Ί uor ometi 1 lai d® ao [ 1,2-c]quinar.©l ina, r . f . 212-16°C a partir da 2-c1©r©-4-<2-h1dr©xlet 1 lamino)- 5- ©"; ' a‘prrasf 1IquinsxclIna

hxemplo S 3(->*5 310-d icloro-2,3-dl-h1dro-2-met1lim1dazo[1,2-clepinazolina

Uma mistura de S-2,5-d1e1srs-4-(2-h1drox1-1 -©eti k-ii lavrno)qu1nssol Ira (5,0 g, 2S ,4 mmoles) , d 1 e 1 orometano C · 00 rt) a cloreto de tlonilo (3,6 ml, 49,6 mmoles) foi agitada rrprte t ;«o~· a è temperatura ambiente. A mistura foi evaporada vfo r © o resíduo resolvido em acetona (359 ml). Foi ----- A-r o :sUr carbonate cie potássio (35 g) e í ode to de potássio (0,5 v © a misture foi aquecida a refluxo durante 5 horas. Após rii- vc: ate è temperatura ambiente, a mistura foi filtrada v c til trado ©vaporado até à secura. Q resíduo foi tratado com ml st ura d© água (30 ml) e éter (10 ml) para dar o composto do tvb.ilc, um precipitado cristalino, que foi filtrado e secc, p.f. 1 ·ί54°0. (©] - -6Õ,6 (C-2; ácido acético a 50¾ em metanol)

-23-

Oa mesma maneira, foram obtidos os compostos seguintes: p f' a. \ g ? 10 -d 1 c 1 or o- 2,3 - d i-h 1 d r o- 2 -me 1111 m 1dazo[1,2-e]qu1nazol1na, p.f. 151-1δ2° C a partir da R-2,5-dleioro-4-(2-hldroxl-1--mstn©tl1amlno)qu1nazolina 5,1O-dS c 1 or o-2,3-d1-h1 dr ο-3-f en 1Ί 1m1dazo[ 1 „ 2-cjquinazol Ina, p.f. v3 - ;4ΐ'ύ. e partir da 2,5-d1cloro-4-(2-hidro;d-i- ftrií letl lam1no)qu1nazol Ina 5 t \ O-cKc^oro-is$ -d 1-h1dro-3-m©t111mld®20Γ1,2~c]qu1nazolIna, p.f. : 5 ... * . r ? : y - a partir da 2,5-dicToro-4-(2-h1drox1-£- met1 lati IsmlncOquInszol Ina í-e^cre-l, 3-dl -hl dr o-1O-trlfluorometl lim1dazo[1,2-ejqulnazol Ina * y.f. r úy-212‘: C „ a partir da 2—cloro—4-(2—h1drox1etnam1no)—5- -irlfluorometl 1 quínazol Ina 5-cl orc-2,3-d 1 -Si 1 dr o-10-metcx1 mldaz o[1,2-c3quinazol Ina, p.f. 21 “-c2r’n C , a partir da 2-cloro-4-(2-hidroxietilam1n©)-5--rnetoxlςυ1nazolIna 5,9-d1clcro-2,3-di-h1droim1daz©[1,2-clquinazollna, p.f. 210-?14°C, a partir da 2 s 6-dlc1oro-4—(2-h1dr©xlet11amlno)qu1nazolIna

Exemplo 7 5-C"orc-“2 ?3-d1-h1dro-S-f Tuorolmldazofl, 2-c]quinazol In® fwa suspensão de 2-eloro-6-f1uoro-4-(2-hi droxlet11amlno)- • · . (f., 0 g, 2S iHielss) em d 1 c 1orometano (140 ml) foi .'iojoorf® ® refluxo durante 4 Sioras com cloreto de tlonllo (4,2 . :.íe tr 1 e111 am 1 na (8 rol , 58 msnoles). A mistura άΐτϊ tsolds fel evaporada atá à secura e extraída com égua (80 ί *) . ‘ soluoã© de égua acida foi neutralizada com amoníaco aoooso a 25b (asrox. ? ml) e o precipitado resultante foi ; 1 íprado e seco para dar o composto do titulo como cristais am-areic-claro, p.f. 209-211°C.

Exemplo 8 5-C1orolmldazo[1,2-c]qu1nazolIna >·.

71 âiiS. 14í GpviO

-24-

Uma mistura ds a-c loro-í, 3-di-h 1 dro1 mi dszo [ 1 ,2—c]qu1nazolina :t. õ ç , 4,9 mmoles), clcranii© (2,4 g, 9,7 mmolss) e o-xileno '100 m'k } fci açntsda a 1 5 0° C durante 2 h, arrefecida à laftCtí1λtura ambiente ® filtrada. 0 f11trado foi evaporado e o extraído com diclorometan© (25 ml) . k remoção do áic 1 crc-!?etano deixou o composto do título, em bruto, como uma ritírcía c-leos-s, que foi purificada numa coluna de sílica e buída cem d ?cl ©reíiie cano-acetona (4:1). Cristais Incolores, p.f. kv.---51':v.

Processe 3 k 4-am1no-2-cloroquin®:z©l Ina (3,75 g, 21 mmoles) foi gradual rente adicionada à temperatura ambiente a um© solução de di eti 1 ac-êts 1 - bromoaesta 1 deído (3,6- ml, 23- mmoles) em dimeii 1 íc-r mamida seca. k solução resultante foi mantida a 100°C durante 5 h. 0 solvente foi removido e c resíduo foi triturado ·. ·-··;: dlc 1 arometanc (100 ml) e fΠtrado. 0 filtrado foi extraído com ácido clorídrico 1 M (10 ml) e seco sobre sulfato de sódio e cr ---to, 7 solvente foi evaporado ® o resíduo tratado com éter iíf ,τ,') dando o composto do titulo como um precipitado : V.;- v: ; cus foi filtrado, p.f. 152-55°C. faa fivistura de 5-c 1 oro-2,3-di -h idroimidazo [1,2-c]qu i naz oli na liai v. 4,9 mmc-les), peróxi do de níquel (8 g) e benzeno (75 mi) "'vi aquecida a refluxo durante 4 horas, ligeiramente arrefecida e i"; 1 t-rada. 0 filtrado foi evaporado para dar o composto do título como cristais brancos, p.f, 151-154.

De uma maneira similar foram preparados os compostos saguírtes: 5-C1crc-10-tri f1uorometilimidaso[l,2-c]cjui nazolina, p.f. 18-4- 1 ó"-C, s partir d® 5-c1oro-2,S-di-hidro-1G- tvíf for-cmstl 1 imidazoÇI, 2-cJquinazolina. ·' -ί -··-·-·· q-'-õ-c 1 ->r c-i midsso F1,2-cJ quínazol ina - p.f. 1G3-165CC, a rrtir d® '10-br©mo-5-c 1 oro-2,3-di-hidroimidazo[ 1,2-cjquinazol ina.

4ίΐ3 'i ; · 2 :t ,· b -25- 5, I0~d1elcrcim1daz©[1 ,2-ç]quinazolina, p.f. 184-186°C, a partir da 5 . ! C-dlcloro-S ,S-di-hidr©imidazoi[1 , 2-c]quinazol ima .

5“·.Γ: o :-b“b~f 1 uoroí fislclasc [ 1 , 2-c] quinasci ina , p.f. 211 -214o C idfed»<-fierr!;a a cerca de 20/-20S°C), a partir da S-cloro-9-fluoro--a i -- >i 1 d ro~ m i d a z o [ 1 r 2-c Iquinazol ina.

Exemplo 9

Sr-Sromo-2-c 1 oro-4- (2-hidroxi ©ti 1 aroino) quinas ol 1 na Á «ma mistura agitada de 5-bromo-2,4-dio1©r ©quinazol1na (2,3 b, .'· . . mm-ol ss) e irietí 1 amina (1,5 ml, 11 mmoles) em diclorcmetan© (100 ml) foi adicionada eianolamina (0,64 ml, 11 •r<roiíSs) e a mistura foi agitada durante 30 min. 0 solvente foi evaporado a o resíduo tratado com uma mistura de água (30 ml) e étte.1 (20 m 1 ) dando o composto do titulo corao um precipitado cristalino que foi recolhido por filtração e seco, p.f. 165-67°0.

Da mesma maneira, foram obtidos os compostos seguintes: ?, S-d ie1 or 0-4-( 2-h i droxietilamino)quinas©!i na, p.f. 169-?3°C, a x c-i 2ó, S.—tr 1 c 1 cr ©qu í nazolina l'-ciero-4-(2-hidr©xietilamin©)quinazel ina, p.f. 164-1§5°C, a r b.r' d a 2 .r-cHc loroqulnasol ina 2-c10; c-t~(S-hidroxIprcpΠamino)quinazolIna, p.f. 106-10âBC, a ^õrt r' da 2, 4~diclcroq;ulnas©l Ina e do S-asainoproparol ?-c1crc-4-(2-h1droxiet11affi 1no)-5-ir i f1uorGmeti1qu1nasciIna p.f. 1 5bf 5i: C . a partir da 2,4-d 1 c 1 orο-5-tr if 1 uorometi 1 quinasol in® 2 ~c 1 oro-4- (2-h 1 droxieti 1 amino) -5-metoxiquinazol ina, p.f. 17>5---172^2. a partir da 2,4-d1cl©r©-5-mefoxiquinazolin® 2-c1oro-S-fluoro-4-(2-hidroxieti1amino)qu1nazol1na, p.f. 147- -»30°í, a partir da 2,4-dic1orο-6-f1uoroqu1nazolin® 2,6-cHeloro-4-(2-h1droxi eti1amino)quinasalina, p.f. 152-154° C, a cartir da 2,4.6-triclcroquinazolina 2,5-di cl oro-'·:·-? 2-h 1 dr oxi-2-feni leti 1 ami no) qui nazol ina, p.f. 89-- - 2" C, o partic da 2,4,5-tr 1clorcquinazol 1 na e do 2-amino-1-

-V·.. , 5-dl cr 1 ·Ζ-Ό— '·-< 2-h 1 droxi-1 -me±Π ©t i Ίamino)quinesolina, p.f. 175-178'Cj @ partir da £, 4,5-ir1eΊ©roqui nazol1na & do 3(+)-2- •3i" , Oc--1 ~-prΟΡδΗΰ- ί R - 2,5 -d 1 e 1 or o-4- ( 2-h 1 droxi-1 -snet Π ei 11 a. m 1 η o ) qu i n a z ο 11η®, ρ. f - 160-1S 2°C, s ρ®r11r da 2 , 4,5—ir 1 c 1 or oqul nazo lins e cio R(—) —2 — -ai» 1 no-1 -oropanol 2,Ç-d1c1or©-4-(2-h1droxl-2-meti1eti1ami no)quinazolIna, p.f. 101--" Av €.. a partir da 2,4,5-tr i c Ί ©rcqu1nazoli n® s do l-amino-2- -oroearr1 1, C-~J 1 cl crc-í-f 1 ,1 -dimatΠ-2-lildrsxieti 1 amino)qu 1 nazol ina, p.f. c - - rr-C. ^ partir ca 2,4,5-tricloroqulnazolIna e do 2-sro1no-2-ceii 1 - ! -cropsnol

Ums mistura de £»3-di-hidr©diimidaze[1,5-a: 1 , 2 -õjquina- zol Ira-S-earborl1ato ds atilo (1,0 g, 3,5 mmoles), exima da c->c 1 opropanccarbc-xamida (1,0 g, 10 mraoles) , paneiros moleculares da 4Ά t-rlturados (1 g), © hidrato d© sódio (aprox, 10 mg de uma -J-isoersâo do óleo a 55S) em DMF seca foi agitada à temperatura ppbiorio durante uma semana. Foram r egu 1 ar mente adicionadas qua-vt Idades catalíticas adicionais de MalH, durante a rsaccão (4 ··· '50 mg) . Depois foi adicionado d 1 c 1 orometanc (50 rol) e o mr·':..:; ti ; r/í-so sovei --'ol r©movido por filtração através de eelite. O -fi ? trad o foi evaporado In yacuo , o resíduo triturado coai água 1 η o precipitado resultante foi filtrado. 0 produto bruto assim obtido foi aquecido a refluxo durante 10 mín. numa mistura icuá · 10 ml), ©tamel (5 ml), © hidróxido de sódio (2 ml). Oeccis, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e o rs;:l: lurdp foi filtrado e seco para dar o composto do titulo. 0 . f .

2ts-2SC3C (Composto 2). 71 463

Λ X 410ptl0

Exemplo 11

5-(5-ciclopropi1-1, 2,4-oxadiazol—3-i1)—2,3-di-h idro-J x sopr opox i dx i ÍÍB i da Έ o [1 ; 17 ΐ y x na x ο 1 i na "oi dissolvido sódio (30 mg, 1,3 «imoles) em 20 ml de álcool isopropílico seco. :·- ( 5—c i clopr opil-1,2,4- p * 1 ’ o3 i ~ Cl - i , — ^ J quinazolina (0,2 g, 0,6 «imoles) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 10 min.- Depois, o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi triturado com 25 ml de água. 0 material insolúvel foi filtrado e seco para dar o composto do título como

Foi adicionadí oxadiazol-3-il)-12-fluoro-2 ° ^-di-hidrodiimidazo [l,o-a X idOS , jp p« f . ;il-214°C, mdimento 0,17 g (75¾). (Composto 43),

Ds uma man eira similar, f or am preparados os compostos segui ntes” 5-(5-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-3-il) 2,3-di-hidro-12-(2-dimeti-laminoefcoxi)diimidazo [1,5-aϊ 1 ’, 2’-c]qui nazoli na, por reacção da 5-(5-eiclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12-fluoro-2,3-di-hidro- “Cí li. ííi i da 20 [i, ( COíÈípOS co -r4-:· j * rjquinazolina com o 2—dimetxlaminoetanol, 5-(5-ciclopropi1—1,2,4—oxadiazol—3-il)-12—(2—fluorofenoxi)-2,3-—di — bidrociiimidazo £1,5—aílJ, 21 —c^Jquinazolina, p.f. 212—215°C, a partir da 5-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12-fluoro-2,3--di-hidrodiimidazo [1,5—asl*, 27 -c ]| qui nazol ina e do 2—f luorofenol e DMF. (Composto 45),

Exemplo 12 5-(3-Ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-di-hidro-12--rnorfolinodiimidazo[1,5-a:17, 27-c]quinazolina

Uma solução de 5-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-12--f1uoro-2,3-di-h idrodi imidazo[1,5-a: 1*, 2*-c]quinazolina (0,25 g, 0,7 mmols) numa mistura d© morfina (10 ml) e DMF (15 ml) foi aquecida a 120°C durante 6 h. Depois, o solvente foi evaporado e o resíouo sólido foi "triturado com 10 ml ds agua, filtrado e seco para dar o composto do título como cristais pálidos, p.f. 217-

71 463 1410ptl0 -28- -220°C- Rendimento 0,16 g (57¾). (Composto 46).

Exemplo 15 5-(5-Ciclopropil-i,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-12- -dimetilaminodiimidazo[l,5-a: 1*, 2’-c]quinazolinâ

Foi borbulhada, difiieti lamina, através de uma suspensão agitada de 5-(5-cicl©propil-l,2,4-o>íadiazol-3-il)-12-fluoro-2,3--di-hidrodiimidazo[l,5-a:l*, 2,-c]quinazolina (1,0 g, 3 mmoles) em DMF seca (25 ml) durante 5 min., á temperatura ambiente. Novamente após 2 h, foi passada dimetilamina através da mistura reaccional durante 5 min. e a agitação continuou durante uma hora ínais. A solução resultante foi evaporada in vácuo e o resíduo foi tratado com 4 ml de NaOS-i 1 M e 20 ml de água. 0 material insolúvel foi filtrado, lavado no filtro até que a água de lavagem ja não estivesse básica, e seco. A recristalização a partir de álcool isopropílico deu o composto do título como cristais amarelo pálidos, p.f. 148-150*0. Rendimento 0,50 g (47¾). (Composto 47).

Exemplo 14 5-Cloro-lO-f luoro-2,3-di-hidroimidazo[ 1,2-e]quir«azol ina

Uma mistura agitada de 10-fluoro-2,3,5,6-tetra-hidro-5- ~r>xoií!ii-dazo[l,2-c]quinazolina (1,45 g, 7 mmoles), tripropilamina (5,4 ml, 7 mmoles) e oxicloreto fosforoso (2,7 ml) foi aquecida a l40°c durante 45 min. A solução quente foi então deitada, com vigorosa agitação, em 200 ml de gelo triturado e água, e agitada até ser obtida uma pasta homogénea. A mistura foi filtrada e o feltrado aeídico foi neutralizado com amoníaco líquido a 25¾ e o Precipitado resultante foi filtrado e seco para dar o composto do titulo como cristais castanho-amarelado, p.f. 281-285°C. ^sndimento 1,2 g (76¾).

Da mesma forma, foi preparada a 2,5-dicloro-10- luoroimidazo[l ,2-c]quinazolina a partir da 10-fluoro-2,3,5,6-~tetra-hidro-2,5-dioxoimidazo[1,2-c]quinazolina. V'· 4 63 ’ 4t vcifiú

Exemplo _J_ 5 3,„. •f s ** dro-5- ( 5-tr i f 1 uor©meti 1-1,2, 4-ox-sdi azol -3-11) d i - íroidszef ís5-a:11, 2'-cjqulnazolIna f z ; sd‘icionad© anidrido tr 1f1ucroaeético (TFÂÂ, 2 g) a uma ώ-.;.-;:»·ΐ·;ίϋΧς: cgixada de oxims de 2?3-di-hidrod1ira1dazo[i ,5-a:1 ’, 2 ' - 1 qu 1 nszol 1 na-5-carboxamida (2,5 g, ô mmoles). Foram --: - % - - duas porções ds 1 g t ®d 1 c 1 orna 1 s, de TF/tA , com í-.twrvalõs de 3 h e a agitação continuou durante a noite. 9 v n --vrv fel removido In vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de sílica uti1izando acetato de ©tilo, como eluente. 0 comoosto do titulo foi obtido como cristais pálidos, p.f. 220- -224°C, (Composto 48).

Exemplo 16

Uxisííã j-e 2 ?S-dí-h1drod11a1daz©[ 1 = 5-a: 1 ' , 2 ‘ -c]quinazol ina- -5-c arboxamida dw mistura de 5-eiano-2.3-di~hidrodiimidazop, 5-a: 1 " , 2 '- ~© \«u 1 r-szc-11 na (Z g 3 13 mmoles) , cloridrato de hidrcxilamina (1,4 u, 7.ú mroc ! es ) , carbonato d© potássio (3,4 g, 25 mmoles) , água (2 «•1) e etane 1 (40 sul) foi agitada a 80°C durante S h e depois a.-.-ôirecIda a irC e filtrada. 0 bolo filtrado foi lavado com 30 mi água © seco, dando 2,7 g (782) do composto do titulo, p.f. f;~ —2 j v C .

Exemp lo 17 õ-Ci.ano-2; 3-di-hidrodiimidazo[1,5-a: 1 ' , 2’ -cjquinazol ina

Uma mistura de 2,3-di -hidrodi ienidazo [ 1,5-a : 1 " , 2'-cj- uuinazolína-5-carboxamida (1 g, 4 mmoles) (preparada pelos processos padrão a partir do éster de etilo do ácido carboxílico c orsdente, Composto 3) e pentac 1 oreto fosferos© (0,S g, 4,1 fiiíiOlss) ero cri c 1 oreto fosforoso (10 ml) foi agitada a refluxo dc h e depois evaporada ã secura. 0 resíduo foi dividido v"tre 25 =-4 da égua e 25 ml de d 1 c 1 or ©metano. Λ fase orgânica d-- i-dv-v ve 4 >.: 25 rol de ácido"acético a 10.¾. As fases aoucrav cortinadas foram ajustadas ® um pH próximo de 11 s coo o ifd. 0 precipitado que s® formou foi filtrado e

7 ! ii Τι ·; 1 G;> !. 1 7: •31-

E E _í.....V_ IMO I C fe C o E S

h-r-cesso da preparação de compostos de noroíliia, totracíc 11 cos* tendo a fórmula It

(I) na qual A, csn.juntamente com o átomo de carbono marcado com aso ator·:;:- de saoto mercado com Ê, é um dos grupes

-d -.7 “Τ' ,7·jti ·'% k'J , E" e E" são, 1 ndependentemente uns dos outros * 7;:, ba^ogéneo; alquilo-C -j_g, ar ilo ou arai quilo

, :.{«·,·· OU C0oRfJI,

Sm que Γ<" é hidrogénio, a 1 qui 1 o-Cou elolealquila-C^v , trvducroinGtlk gsj (® 1 coxi-C-j)metilo, R ’ e R' são, independentemente um do outro, hidrogénio. Ta Ί oqéno a , Cd, ® 1 sy 11 o-C i , slceni 1 o-C^g , alcinilo-C2_s * -o gj-:-, 5 a‘icoí<i-C-j_^., dialqui laminoaloco<i , arslcox* ;’oe rodem esta;" substituídos ccí halogéneo ou alee;-:í, um g' ‘ ·. . v .< ί n c codcs ou d fí R ^ , ©m que R ^ a R *ÍJ são, -rd-;':pendo:'-'>.e«©r-t© um do outro, hidrogénio ou alqul 1 ©-C-jj_£ e dos ~ í : -s de adicão de ácido farmseeuti ca mente aceitáveis.

Claims

u-vrsoiér <,:nóio acr compreender os seguinte® passos: ai ;.....-tic-uo de nm corados to de fórmula ΙΪ

(II) n «3 n?* qual A, R/‘ e RR são definidos como anterior mente e n® qual Y é um vrupa que s© despede, com usa composto tendo a fórmula III III) CN - CH? - R na oual f1 á definido como anteriormente, para formas" um composto -ó: vento, cu Íes*LÍ i cl R r~c.; Je um derivado reaetlvo de um composto tendo s

(IV) na aua ! ;v.,.,Kret *Tf -? ARfc © R'- são definidos lendo a fórmula geral ¥ corno anter1orment©, com im [V) R8-C(-HOH)MH2 •-'c uual RtJ é definldo como snteríormente, para formar um composto d·;; ητ'Φϋ 'ô geral I ee nus R5 é
--2,-¾

ΓιΟ-Τ f5" eoiao definido acima, ou o^ - ':odo ds um composto da fórmula geral ¥í
‘3 Q fw gua5 ~k— , K - e R*-* têm os significados mencionados íí-Oí'^ 1o~mí-:rte.. coro um agente desi dratante, para formar uro -*· C1 2-presto da formula í, na qual -Ã-, R& e R* têm os significados 2 - -;-aos enteriorment© s„ em que R1 é dane, ou ti ro-ciar oa uai composto de fórmula VII

(VII) na qual -A-, R~ e R* têm os significados mencionados anterlor-spentecora psra formar ura composto de fórmula ¥Iíí

N-OHm2 (VIII) '· a a u s 1 -A- , R* © R'*: têm os significadas iiienc 1 on a d os -•g . :.’ο···.ΐτ*·ΐ“; e reaceão do composto de fórmula VIII com íí‘J-CfC ϊ ç% r·.. co-í r-?-‘ój.jpU, e® que R’J © como definido ants-1 or mente, para -34- t η»-·οη 1 tm c-amocstc de fórmula geral Ϊ 5 em que Ri é

.?(« c?u® k' é definido como enterlor-fiieote, ou 1 7 ’3 -- de um composto de fórmula I tia qual R!, R- ® R'-' são ríèf síddcs como an ter 1 cr mente e -A-, conjuntamente com o átomo de --0.-orno mercado com & e o átomo de azoto marcado com ¢, é

na cu o! R:J e ft° são átomo© de hidrogénio vicinais, -cem um agente cxídante, para formar um composto da fórmula geral I na qual

ri f *«> xnc 4'“· e x" são definidos cem© an ter 1 ©rmentea cu ' - - - ro cs um composto da fés-mula geral I, sis qual - i- . R5 s é-' sá *. definidos como a n ter 1 ©rroente e R^ é ha 1 ©géneo, com um ed: rcoi, um feno! eu uma amirta, para formar um composto d® formula í“í \, na cual ?!Λ é uni grupo alcoxi-C-j -C^, aríloxí, araico;d, c ei"? ; coxl cu atino que podem estas- todos substituídos, ou iii reaeçSo cl® um composto de fórmula Dí 3 R'

i2 “yV1Λ5 x

(IX)

são definidos coro-o anteríorinen* -- r' >- k.·-···» í;rui3o que se despede;, por exempΊe ha 1 ogéneo, com um r© ·ρτ«!'ί.5 111,, p-era formar um composto d© fórmula I. :3 , - Processe de acordo coro a reivindicação i , c-r-e: o troe ·:;:ρΡο per o composto preparado ssr a 5-25~c 1 c 1 oprop 11

.; Processo de acordo cca a reivindicação :,:r5vít;c:-:?do por o composto preparado ser a 1 2.-eTorc-5-(5~ -clclcpropl '1-1.2,4-oxadlasol-3-11)-2,3— dl-hldrodl 1m1das©[ 1 ,5- vll 2 ’ - c]ou1na2;ol Ina. -tf . *" Processo de acordo ccm a rs 1 ri nd 1 cação 1, corêcte'*·;rodo por c composto· preparado ser a 12-br©m©-5-(5~e 1 c 1 o-(.> -cp í 1 - ; 2t-oxadlscol -3-11) 2, 3—d1-h1 dr ©d 11 ml d® z© [ 13 5-a: 1 * , 2' ~ cl--c2 cç,.oi ' c . cd- ~ Processo de acordo coro a rei v 1 nd 1 caeEo 1, ^--o '-'Or--^pado por © composto preparado ser a 12-br©mc—5-(3-ric: :: o: ii- 2,2.4-oxadlazcl-5-111-2,3-dí-hldrcdl1roldaso[1,5-s: ; 5 , - -c tk rcooclIpTo. Processo de acordo coro a r ® 1 v 1 rs cHcasã © cc. - -totcadc pc»" o composto preparado ser a 5-í5-elel©prcpl 1--1/3,4-o oodiaso’1 -3-11)-11 -f 1 uoro-2,3-d 1 ~h 1 drod 11 m 1daso[ 1,5-a: í ! , 2 : j co, loa oc/ Ina .. coro a ?â. - Pre-csss© de preparação de uma composição farmacêutica rioouado para utilização nc tratamento de uma perturbação do s:eterna nervos© central, caracter1zado por compreender a cckúc:laçã-c. de ura© quantidade de um compcstc- de acordo -36- -36-

;'eί- 1, eficaz no alivio ds ura® tal perturbação, com um νβ·^;·;ΐ W. ♦·„: dlluents farmaeeu11 c amente aceitável, Ce . ™ f‘rf eass;' de acordo ocm a reivindicação ?, car“accc"-l":adc par a composição farmacêutica estar na forma de uma ·.·· ·>' rv- cc doca pa orai, contendo 0,1-190 mg do ecm&osto actlv" . Por A/S FEREOSAM - 0 ΑΘΕΑΤΕ OFICIAL -

ç