NO180635B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv tetracyklisk imidazolinforbindelse - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv tetracyklisk imidazolinforbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO180635B
NO180635B NO920910A NO920910A NO180635B NO 180635 B NO180635 B NO 180635B NO 920910 A NO920910 A NO 920910A NO 920910 A NO920910 A NO 920910A NO 180635 B NO180635 B NO 180635B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
quinazoline
cyclopropyl
defined above
formula
Prior art date
Application number
NO920910A
Other languages
English (en)
Other versions
NO920910L (no
NO180635C (no
NO920910D0 (no
Inventor
Holger Claus Hansen
Marit Kristiansen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO920910L publication Critical patent/NO920910L/no
Publication of NO920910D0 publication Critical patent/NO920910D0/no
Publication of NO180635B publication Critical patent/NO180635B/no
Publication of NO180635C publication Critical patent/NO180635C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetracykliske imidazoqui-nazolinforbindelser som er nyttige for er nyttige for psykofarmasøytisk bruk, for eksempel ved behandling av lidelser i sentralnerve systemet, for eksempel som anti-krampemidler, angstdempere, søvndyssende middel, anti-psykotika, anti-brekkmidler eller ved forbedring av de kognitive funksjonene i hjernen på pattedyr.
Det er velkjent (Squires, R. F. og Braestrup, C. in Nature (London) 266 (1977) 732-734) at spesifikke seter i verte-brates sentralnervesystem utviser en høy spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse setene kalles benzodiazepin reseptorer.
EP-A 226282 beskriver tricykliske imidazoquinazolin forbindelser som har følgende formel: hvor X er
eller C02R'
hvor R' er C-^.^-alkyl, C3_<7->cykloalkyl eller C3_7-cykloalkyl-metyl, R** og R<7>er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, alkoksy eller trifluormetyl og R'' er hydrogen, C4_(,-alkyl eller C3_7-cykloalkyl. Forbindelsen utviser affinitet for benzodiazepin reseptorene.
Det er nå funnet at stoffer av en ny gruppe tetracykliske imidazoquinazolin forbindelser har sterk affinitet for benzodiazepin reseptorene som gjør dem nyttige i farma-søytiske preparater.
Ifølge foreliggende oppfinnelse blir det fremskaffet en analogifremgangsmåte for fremstilling av en termoplastisk aktiv tetracyklisk imidazoquinazolinforbindelse med formel :
hvor A sammen med det a-merkede karbonatomet og det p<->merkede nitrogenatomet er en av gruppene hvor R<4>, R° , R<k>og E! uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen. Ci_^)-alkyl, eller fenyl R<1>er
cyano eller CO
hvor R<8>er hydrogen, C^_°-alkyl, C3_7~cykloalkyl eller trifluormetyl,
R<2>og r<3>uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C^.^-alkyl,trifluormetyl, Ci_D-alkoksy»dimetylaminoetoksy eller fenoksy som kan være substituert med halogen, en morfolino-gruppe eller NR hvor R^ og R^<O>uavhengig av hverandre er hydrogen eller C1_^)-alkyl og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse,karakterisertved den består av å:
a) bringe i reaksjon en forbindelse med formel II
hvor A, R<2>og r<3>er som ovenfor definert og hvor Y er en avspaltbar gruppe, med en forbindelse som har formel III
hvor Ri er som definert ovenfor, for å danne en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller b) bringe i reaksjon et reaktivt derivat av en forbindelse som har den generelle formel IV
hvor A, R<2>og R^ er som ovenfor definert med en forbindelse som har den generelle formel V
hvor R<8>er som ovenfor definert for å gi en forbindelse med den generelle formel I hvor R<1>er
hvor R<8>er som ovenfor definert, eller
c) bringe i reaksjon med den generelle formel VI
hvor -A-, R<2>og R23 er som ovenfor definert, med en dehyd-rerende reagens for å danne en forbindelse med formel I, hvor
-A-,R<2>og R<3>er som ovenfor definert og hvor R<1>er cyano, eller
d) bringe i reaksjon en forbindelse med formel VII
hvor -A-, R<2>og R<3>er som ovenfor definert, med NH2OH for å
gi en forbindelse med formel VIII
hvor -A-, R<2>og R<3>er som ovenfor definert å bringe forbindelsen med formel VIII i reaksjon med R<8->C0C1 eller nv-d (R^CO^O, hvor R<8>er som ovenfor definert for å danne en forbindelse med den generelle formel I hvor R<1>er
hvor R<8>er som ovenfor definert, eller
e) bringe i reaksjon en forbindelse med formel I hvor R21, R<2>og R<3>er som ovenfor definert og hvor -A- sammen med det a-merkede atom og det p-merkede nitrogen er
hvor R<5>og R<6>er nabo hydrogenatomer, med en oksiderende reagens for å danne en forbindelse med den generelle formel I hvor
hvor R<4>og R<7>er som ovenfor definert, eller
f) bringe ireaksjon en forbindelse med den generelle formel I, hvor -A-, R<1>og R<3>er som ovenfor definert og R<2>er
halogen med en alkohol, en fenol eller et amin for å gi en forbindelse med formel I, hvor R<2>er C^.^-alkoksy, fenoksy eller aminogruppe som alle kan være substituerte, eller
g) bringe i reaksjon en forbindelse med formel IX
hvor Y,R2,R3,R4,R<5>, R<6>og R<7>er som ovenfor definert og X er en avspaltbar gruppe, for eksempel halogen, med en forbindelse med formel III, for å gi en forbindelse med formel I.
Den avspaltbare gruppen Y, kan være en hvilken som helst passende avspaltbar gruppe og for eksempel som beskrevet i US-patent 4.031.079 eller 4.359.420, for eksempel halogen, alkylthio, for eksempel metylthio, aralkylthio, N-nitroso-alkylamino, alkoksy, mercapto, -0P(0)(0R)2hvor R er laverealkyl eller -0P(0)(NR'R'')2hvor R' og R'' begge representerer laverealkyl eller fenyl, eller sammen med nitrogenatomet er de bundet til å utgjøre et heterocyklisk radikal slik som morfolino, pyrrolidino, piperidiono eller metylpiperazino. Reaksjonen bør helst bli utført under alkaliske betingelser, det vil si i nærvær av en base og blant basene er alkalimetall (for eksempel kalium eller natrium) alkoksider eller hydroksider foretrukket. Reaksjonen blir helst utført i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som ikke reagerer med reaktantene og produktene av reaksjonen under reaksjonsbetingelsene, spesielt et vannfritt oppløs-ningsmiddel og helst et vannfritt aprotonisk oppløsnings-middel som dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (TEF) og lignende. Det brukte temperaturområde kan være et hvilket som helst passende for at reaksjonen skal gå sin gang med en fornuftig hastighet og uten unødvendige forsinkelser eller dekomponering og områder fra -40°C til omkring romtemperatur er følgelig spesielt passende.
Startmaterialet som blir brukt i syntesen av forbindelsene med formel I, er enten kjent eller kan bli fremstilt på konvensjonell måte fra tilgjengelig materiale. Således kan forbindelsene med formel II bli fremstilt ved annulering av 4-klorquinazoliner, for eksempel ved fremgangsmåter tilsvarende dem fra F. Claudi et al., J. Org. Chem. 39,3508 (1974 ); R. S. Sinyak, I. A. Mazur, Farm. Zh. (Kiev) 30, 29
(1975), (Chem. Abstr. 83,97198); G. E. Hardtmann et al., J. Med. Chem. 18, 447 (1975). Imidazo[l,2-c]quinazoliner kan bli fremstilt ved annelering av 4-aminoquinazoliner, for eksempel som beskrevet av A. Guiffer et al., J. Heterocycl. Chem. 27, 421 (1990), eller ved dobbelannelering av av anthranilo-nitriler ifølge E. P. Papadopoulos, J. heterocycl. Chem. 18,515 (1981); idem, 17, 1553 (1980). 2,3-Dihydro-imidazo-[1,2-c]quinazoliner kan også bli oksydert for å gi de 2,3-umettetede analogene, helst ved oksydering med nikkelperoksid i et inert oppløsningsmiddel.
Isocyanometyloksadiazolene med formel III kan også bli fremstilt som beskrevet i kjent teknikk, for eksempel US-patent 4.774.245. 3(5)-Alkyl-5(3)-halometylisoksazoler, enten kjente eller fremstilt fra passende startmaterialer ifølge kjente fremgangsmåter (for eksempel US-patent 3.290.301 og DE-PS 2.549.962), kan ved konvensjonelle fremgangsmåter bli omdannet til 3(5)-alkyl-5(3 )-aminometylisoksazoler som derpå kan bli N-formylert og til slutt dehydrert for å gi isocyano-metylisoksazoler.
De farmasøytiske egenskapene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli vist ved å bestemme deres evne til å erstatte radioaktivt merket flunitrazepam fra benzodiazepin reseptorer.
Erstatningsaktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli funnet ved å bestemme ED5Q-verdiene. ED5Q-verdiene er den dosen (mg/kg) av en testsubstans som forårsaker at den spesifikke bindingen av<3>H-flunitrazepam til benzodiazepin reseptorene i en levende hjerne blir redusert med 5 056 av kontrollverdien.
Slik in vivo test blir utført som beskrevet i US-patent 4.774.245.
Testresultatene oppnådd ved testing av noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremkommer på den følgende tabell I.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammen med et konvensjonelt hjelpestoff, bærer eller fortynningsmiddel, og hvis ønskelig i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, kan bli plassert i form av farmasøytiske blandinger og enhets-doseringer og slike former kan bli brukt som faststoff, som tabletter eller fylte kapsler eller væsker, som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med det samme, alle for oralt bruk i form av stikkpiller for rektaladministrasjon; eller i form av sterile injeserbare oppløsninger for partental (inkludert subcutant) bruk. Slike farmasøytiske sammensetninger og doseringsenheter av disse kan omfatte konvensjonelle ingredienser i konvensjonelle proposjoner, med og uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper og slike doseringsenheter kan inneholde en hvilken som helst passende effektiv mengde for lettelse av lidelser i sentralnerve systemet av den aktive ingrediensen som står i forhold til den tenkte daglige doseringen som skal bli brukt. Tabletter inneholdende en ti-del (0,1) mg av aktiv ingrediens eller videre en ti-del (0,1) til hundre (100) mg, pr. tablett er følgelig passende representative doseringsenhetsformer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således bli brukt for formuleringen av farmasøytiske preparater, for eksempel for oral og parantal administrasjon til pattedyr omfattende mennesker, ifølge konvensjonelle metoder innen galenisk farmasi.
Konvensjonelle hjelpestoffer er farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske bæresubstanser passende for parenteral eller oral applikasjon som ikke reagerer skadelig med den aktive forbindelsen.
Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglycoler, polyhydroksyetoksylerte lakseroljer, gelatin, lactose, amylose, magnesiumstearat, talk, kiselsyre, fettsyremonoglycerider og diglycerider, pentaerytritol fettsyre estere, hydroksymetylcellulose og polyvinylpyrolidon.
Det farmasøytiske preparatet kan bli sterilisert og blandet, hvis ønskelig med hjelpestoffer slik som smøremidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, bløtgjøringsreagenser, emulgeringsmidler, salt for påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller fargestoffer og lignende, som ikke reagerer skadelig med den aktive forbindelsen.
For parenterale applikasjoner, er spesielt injeserbare oppløsninger eller suspensjoner passende, helst vandige oppløsninger med den aktive forbindelsen oppløst i poly-hydroksylert lakserolje.
Ampuller er passende doseringsformer.
For oral applikasjoner er spesielt tabletter, drageer eller kapsler som har talk og/eller en karbohydrat bærer eller binder eller lignende, hvor bæreren helst er lactose og/eller maisstivelse og/eller potetstivelse passende. En sirup, eliksir og lignende kan bli brukt når en søt bærer kan bli benyttet. Vanligvis og i vid forstand, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen bli utdelt i doseringsenhetsformer bestående av 0,05-100 mg i en farmasøytisk akseptabel bærer pr. doseringsenhet.
En typisk tablett som kan bli fremstilt ved konvensjonell
tablettfremstillingsteknikk inneholder:
På grunn av deres høye affinitet for benzodiazepin reseptorer, er forbindelsen ifølge oppfinnelsen ekstremt nyttige i behandlingen av lidelser eller uorden i sentralnervesystemet, når de blir administrert i en effektiv mengde for lettelsen eller elimineringen av disse. Den viktige sentralnerve system (CNS) aktiviteten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen omfatter både anti-krampe, søvndyssende, nootrop og angstdempende virkninger sammen med lav toksisitet, sammen representerer foretrukne terapeutiske muligheter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan følgelig bli administrert til en som skal utsettes, for eksempel en levende pattedyr-kropp, omfattende et menneske, som trenger dette for behandlingen, lettelsen, forbedringen eller elimineringen av et symptom forbundet med sentralnervesystemet og de såkalte benzodiazepin-reseptorene, som behøver slik psykofarmasøytisk behandling, for eksempel spesielt kramper, søvnløshet, engstelse og/eller demens tilstander, hvis ønsket i form av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse (som hydrobromidet, hydrokloridet eller sulfatet, i alle tilfeller fremstilt på den vanlige eller konvensjonelle metoden, for eksempel fordamping til tørrhet av den frie basen i opp-løsningen sammen med syren), samtidig eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, spesielt og foretrukket i form av en farmasøytisk sammen-setning av dette, enten ved oral, rektal eller parental (inkludert subcutan) måte, i en effektiv mengde for psyko-farmikal lettelse av lidelser i sentralnervesystemet, for eksempel en anti-krampe og/eller angstdempende mengde og alltid en mengde som er effektiv for lettelse av en slik lidelse i sentralnervesystemet som skyldes deres benzodiazepin-reseptor affinitet. Passende doseringsområder er 1 til 200 mg daglig, 1 til 100 mg daglig og spesielt 1 til 30 mg daglig, avhengig av administrasjonsmåte, administrasjons-form, den indikasjon administrasjonen er rettet mot, det individ behandligen omfatter og kroppsvekt av det aktuelle individ og preferansen og erfaringen til legen eller veterinæren med ansvaret.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i nærmere detalj med referanse til de følgende eksempler som ikke må anses å være begrensende: Eksempel 1
5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydrodi-imidazon . 5- a: 1' . 2 '- clQUinazolin ( forbindelse 1)
Fremgangsmåte A
Til en omrørt blanding av 5-kloro-2,3-dihydroimidazo[l ,2-c]quinazolin (4,3 g, 21 mmol) og 5-cyklopropyl-3-isocyano-metyl-1,2,4-oksadiazol (4,1 g, 27 mmol) i tørr DMF (100 ml) under nitrogen ved romtemperatur ble fast kalium t-butoksid
(3,1 g, 27 mmol) tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum og resten ble behandlet med en blanding av vann (100 ml) og etylacetat (25 ml). Den utfelte forbindelsen ble samlet ved filtrering og tørket for å gi bleke krystaller, smeltepunkt 200 til 202°C.
Fremgangsmåte B
Til en omrørt suspensjon av 2 ,3-dihydroimidazo[l,2-c]-quinazolin-5-ol (0,94 g, 5 mmol) i tørr DMF (50 ml) under nitrogen ble 6056 natriumhydr id dispergsjon i mineralolje (0,26 g, 6,5 mmol) tilsatt ved omgivelsestemperatur. Etter 10 minutter ble dietylklorfosfat (0,9 ml, 6,5 mmol) tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Den resulterende opp-løsningen ble ladet med en -30°C kald, nylaget oppløsning av 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol (0,97 g, 6,5 mmol) og kalium t-butoksid (0,73 g, 6,5 mmol) i tørr DMF (10 ml). Blandingen ble omrørt i 1,5 t ved romtemperatur og oppløsningsmiddelet ble så fordampet under vakuum. Resten ble støtt med en blanding av vann (10 ml) og etylacetat (5 ml). Det resulterende presipitatet ble skilt mellom diklormetan (75 ml) og 2 M natriumhydroksyd (30 ml). Den organiske fasen ble tørket og fordampet og resten ble krystallisert etter behandling med vann/etylacetat. Krystallene ble filtrert av, tørket og rekrystallisert fra isopropyl alkohol for å gi den ønskede forbindelsen. Smeltepunkt 204 til 205°C.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-2 ,3-dihydrodi - imadazo[l,5-a:l',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 237-40°C, fra 5-kloro-2,3,dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin og 3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
(Forbindelse 2).
Etyl-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:l',2'-c]quinazolin-5-karboksylat, smeltepunkt 258 til 260°C fra 5-klor-2,3- dihydroiniidazo[l ,2-c]quinazolin og etylisocyanoacetat.
(Forbindelse 3).
Tert-bu tyl -2 , 3-dihydrodi imidazo[l, 5-a: 1' , 2 ' -c]quinazolin-5-karboksylat, smeltepunkt 202 til 205°C, fra 5-klor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin og tert-butyl isocyanoacetat.
(Forbindelse 4).
12-klor-2 ,3-dihydro-5-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl )-diimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 235 til 237"C, fra 5,10-diklor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin og 3-isocyanometyl-5-metyl-l,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 5).
12-klor-5-(-cyklopropyl-l,2 ,4-oksadiazol-3-yl )-2 ,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:l',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 242 til 243°C, fra 5,10-diklor-2,3.dihydroimidazo-[1,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
(Forbindelse 6).
12-brom-5-( 5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:l',2 '-c]quinazolin, smeltepunkt 228 til 230°C, fra 10 brom -5-klor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
(Forbindelse 7).
12-brom-5-( 3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:l',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 278 til 281°C, fra 10 brom -5-klor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin og 3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
(Forbindelse 8).
5-( 5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)diimidazo[l,5-a:l', 2'-c]quinazolin, smeltepunkt 238 til 240"C, fra 5-klor-imidazo[l,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
(Forbindelse 9).
6-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-imidazo[l,5-a]pyrimido[l,2-c]quinazolin, smeltepunkt 174 til 176°C, fra 6-klor-3,4-dihydro-2H-pyrimido[l,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
(Forbindelse 10). 2 , 3-Dihydro-5- ( 3-metyl -5-isoksazoly )diimidazo-[l, 5-a: 1 * , 2 ' - c]quinazolin, smeltepunkt 290-292°C, fra 5-klor-2,3-dihydro-imidazo[l,2-c]quinazolin og 5-isocyanometyl-3-metyliso-aksazol. (Forbindelse 11).
5-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-2, 3-dihydro-12-trifluormetyldiimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 229 til 230°C, fra 5-klor-2,3-dihydro-10-fluormetyl-imidazo[l,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-1,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 12).
5-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-12-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:l',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 220 til 223"C, fra 5-klor-10-fluor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol .
(Forbindelse 13).
5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)diimidazo-[l,5-a:l',2<*->c]quinazolin, smeltepunkt 259 til 260°C, fra 5-klorimidazo[l,2-c]quinazolin og 3-cyklopropyl-5-isocyano-metyl-1,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 14).
12-Klor-5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, smeltepunkt278 til 280°C, fra 5,10-diklor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin og 3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-1,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 15 ).
12-Klor-5-(cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-3-fenyldiimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 141 til
145°C, fra 5,10-diklor-2,3-dihydro-3-fenylimidazo[l,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l ,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 16).
12-Klor-5-( 5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-2- metyldiimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 227 til 230°C, fra 5,10-diklor-2,3-dihydro-2-metylimidazo[l,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 17).
12-Klor-5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)diimidazo[l,5-a: 1' ,2'-c]quinazolin, smeltepunkt 246 til 247<0>C, fra 5,10-diklorimidazo[l,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyano-metyl-1,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 18).
5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-12-trifluormetyldiimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 259 til 260°C, fra 5-klor-2,3-dihydro-10-trifluormetyl-imidazo[l,2-c]quinazolin og 3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-1,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 19).
12-Klor-5-( 5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-3- metyldiimidazo[l,5-a:l',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 241 til 243°C, fra 5,10-diklor-2,3-dihydro-3-metylimidazo[l,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 20).
5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksdiazol-3-yl)-11-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[l,5:al',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 215 til 216°C, fra 5-klor-9-fluor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 21).
5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-l1-fluot-2 ,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 305 til 310°C, fra 5-klor-9-fluor-2,3-dihydroimidazo[l,2-
c]quinazolin og 3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 22).
5-(5-cyklopropyl-l ,2 ,4-oksdiazol-3-yl )-12-metoksy-2 , 3 - dihydrodiimidazo[l,5-a:l',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 207 til 208°C, fra 5-klor-2 ,3-dihydro-10-metoksyimidazo[l,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l.2.4-oksadiazol. (Forbindelse 23).
5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl )-12-metoksy-2 ,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 230 til 232"C, fra 5-klor-2 ,3-dihydro-10-metoksyimidazo[l,2-c]quinazolin og 3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol . (Forbindelse 24).
11- kloro-5-(5-cyklopropyl-l ,2 ,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:l',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 203 til 205°C, fra 5,9-diklor-2,3-dihydroimidazo-[1,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
(Forbindelse 25).
12- Klor-2 , 3-dihydro-5-(3-metyl-isoksazol-5-yl)diimidazo[l,5-a:l',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 297 til 299°C, fra 5,10-diklor-2,3dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin og 5-isocyanometyl-3-metylisoksazol. (Forbindelse 26).
12-Brom-5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)diimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 250 til 251°C, fra 10-brom-5-klorimidazo[l,2-c[]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyano-metyl-1,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 27). 5 - ( 5-cyklopropyl-l ,2 ,4-oksdiazol-3-yl )-12-tr i f luormetyldi-imidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 252 til 253°C, fra 10-trifluormetylimidazo[l,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 28).
S(-)-12-klor-5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-2-metyldiimidazo[l,5-a:l',2 '-c]quinazolin, smeltepunkt 242 til 243°C, fra s(-)-5,10-diklor-2,3-dihydro-2-metylimidazo[l,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyano-metyl-1,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 29).
5-(3-cyklopropyl-l,2, 4-oksadiazol-5-yl)-12-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:l',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 229 til 231'C, fra 5-klor-10-fluor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin og 3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
(Forbindelse 30).
11- Klor-5-( 3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-2, 3-dihydrodiimidazo[l,5-a:1 *,2 *-c]quinazolin, smeltepunkt 227 til 278°C, fra 5,9-diklor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin og 3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksdiazol. (Forbindelse 31).
12- Brom-5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)diimidazo[l,5-a:l',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 277 til 279°C, fra 10-brom-5-klor-imidazo[l,2-c]quinazolin og 3-cyklopropyl-5-isocyano-metyl-1,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 32).
12-Klor-5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)diimidazo[l,5-a:l', 2'-c]quinazolin, smeltepunkt 281 til 281°C, fra 5,10,diklorimidazo[l,2-c]quinazolin og 3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-1,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 33).
R(+)-12-klor-5-(cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-2-metyldiimidazo[l,5-a:l<*>,2'-c]quinazolin, smeltepunkt 243 til 244'C, fra R(+)-5,10-diklor-2,3-dihydro-2-metylimidazo[l,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyano-metyl-1,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 34).
2-Klor-5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl )-12-fluoro-diimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 270 til 273°C fra 2,5-diklor-10-fluorimidazo[l,2-c]quinazolin og 5-
cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 35 ).
5-(3-cyklopropyl-l ,2,4-oksadiazol-5-yl )-ll-fluor-diimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 312 til 314eC (dec.), fra 5-klor-9-fluorimidazo[l,2-c]quinazolin og 3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 36) .
5-(5-cyklopropyl-l ,2 ,4-oksadiazol-3-yl )-ll-fluor-diimidazo[l,5-a:l', 2'-c]quinazolin, smeltepunkt 261 til 263°C, fra 5-klor-9-fluorimidazo[l,2-c]quinazolin og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol. (Forbindelse 37) .
Eksempel 2
5-(3-cyklopropyl-l,24-oksadiazol-5-yl)-12-fluordiimidazo fl, 5- a:l'. 2'- clquinazolin
En blanding av 5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-12-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:1',2 *-c=quinazolin (2,0 g, 5,9 mmol), nikkel peroksid (10 g) og benzen (125 ml) ble behandlet ved tilbakeløpskoking i 3,5 time, noe avkjølt og filtrert. Filtratet ble fordampet for å gi den ønskede forbindelsen som lysegule krystaller, smeltepunkt 266 til 268<>C. (Forbindelse 38).
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt fra den passende 2,3-dihydro forbindelsen: 5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-12-fluor-diimidazo[l,5-a:l',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 239 til 240°C. (Forbindelse 39).
l2-Klor-5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-2-metyl-
diiraidao[l,5-a:l',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 212 til 213°C.
(Forbindelse 40).
5-( 5-cyklopropyl-l ,2 ,4-oksadiazol-3-yl )-12-tr if luormetyl-diimidazo [1,5-a: 1' , 2 '-c] quinazolin, smeltepunkt 252 til 253°C. (Forbindelse 28).
12-Klor-5-(5-cyklopropyl-l ,2 ,4-oksadiazol-3-yl)diimidazo[l,5-a:1',2 *-c]quinazolin, smeltepunkt 246 til 247°C. (Forbindelse 18).
Eksempel 3
5-( 5-cyklopropyl-l , 2 , 4-oksadiazol-3-yl )-2 ,3-dihydrodiimida-zofl. 5- a:1'. 2'- clquinazolin hydrogen L- tartrate
Like molare mengder av 5-(5 cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[l ,5-a:1',2'-c]quinazolin (0,64 g) og L-vinsyre (0,30 g) ble omrørt i diklormetan (25 ml) inntil en klar løsning ble oppnådd. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordamping under vakuum og resten ble støtt med isopropylalkohol. Det krystallinske presipitatet ble filtrert av og rekrystallisert fra etanol og ga den ønskede forbindelsen som bleke krystaller, smeltepunkt 160 til 163°C. (Forbindelse 41).
Eksempel 4
12-Klor-5-( 5-cyklopropyl-l ,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-2. 2- dimetyldiimidazor1. 5- a: 1' . 2'- clquinazolin
En blanding av 2,5-diklor-4-(1,l-dimetyl-2-hydroksyetylamino)quinazolin (6,6 g, 23 mmol), diklormetan (125 ml) og tionylklorid (3 ml, 41 mmol) ble omrørt i 1,5 time ved romtemepratur og filtrert. Filterkaken ble skilt mellom diklormetan (100 ml) og vann (100 ml), 2556 vandig ammoniakk ble tilsatt inntil pH = 8 til 9. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten av krystallinsk 2,5-diklor-4-(2-klor-l,1-dimetylaminometyl)quinazolin, smeltepunkt 125 til 126°C, ble brukt uten videre rensing.
Til en omrørt blanding av 2 ,5-diklor-4-(2-klor-l,1-dimetyl-aminometyl )quinazolin (1,5 g, 4,9 mmol) og 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-1,2,4-oksadiazol (1,1 g, 7,4 mmol) i tørr DMF (20 ml) ble fast kalium t-butoksid (0,9 g, 8 mmol) tilsatt under nitrogen og ved 5 til 10° C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den utfelte ønskede forbindelsen ble samlet ved filtrering, vasket med vann (10 ml) og aceton (6 ml) og tørket for å gi beige krystaller, smeltepunkt 239 til 240°C. (Forbindelse 42).
Eksempel 5
10- Brom- 5- klor- 2. 3- dihydroimidazofl. 2- clquinazolin
En suspensjon av 5-brom-2-klor-4-(2-hydroksyetylamino)-quinazolin (2,3 g, 7,6 mmol) i fosfor okcyklord (P0C1<3>) (60 ml) ble varmet med tilbakeløp i 5 timer. Overskudd av POCI3ble fordampet og resten skilt mellom diklormetan (50 ml) IM vandig natriumhydroksyd (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (25 ml), tørket over natriumsulfat og fordampet, rsten ble støtt med eter (25 ml) og presipitatet samlet ved filtrering for å gi den ønskede forbindelsen som fargeløse krystaller, smeltepunkt 220 til 223°C.
På den samme måten ble følgende forbindelser fremstilt: 5,10-diklor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin, smeltepunkt 231 til 234°C, fra 2,5-diklor-4-(2-hydroksyetylamino )-quinazolin.
5-klor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin, smeltepunkt 205 til 209°C, fra 2-klor-4-(2-hydroksyetylamino)quinazolin.
6-Klor-3,4-dihydro-2H-pyrimido[l, 2-c]quinazolin, smeltepunkt 307 til 308° c, fra 2-klor-4-(3-hydroksypropylamino)-quinazolin.
5-Klor-2 , 3-dihydro-10-trif luormetylimidazo[l, 2-c] quinazol in, smeltepunkt 212 til 216°C, fra 2-klor-4-(2-hydroksyetylamino)-5-trifluormetylquinazolin.
Eksempel 6
S(-)- 5. 10- diklor- 2. 3- dihvdro- 2- metylimidazori. 2- clquinazolin
En balnding av S-2 ,5-diklor-4-(2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-quinazolin (8,0 g, 29,4 mmol), diklormetan (180 ml) og thionylklorid (3,6 ml, 49,6 mmol) ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble fordampet til tørrhet og resten ble igjen oppløst i aceton (350 ml). Kaliumkarbonat (35 g) og kaliumiodid (0,5 g) ble tilsatt og blandingen ble varmet med tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert og filtratet fordampet til tørrhet, resten ble behandlet med en blanding av vann (30 ml) og eter (10 ml) for å gi den ønskede forbindelsen som et krystallinsk presipitat, som ble filtrert av og tørket, smeltepunkt 161 til 164°C.
[oc]<20>d= -60,6 (c=2; 505É eddiksyre i metanol)
På samme måte ble de følgende forbindelsene fremstilt: R(+)-5,10-diklor-2,3-dihydro-2-metylimidazo[l,2-c]quinazolin, smeltepunkt 151 til 162°C fra R-2, 5-diklor-4-(2-hydroksy-l-metyletylamino)quinazolin. 5 ,10-Diklor-2,3-dihydro-3-fenylimidazo[1,2-c]quinazolin, smeltepunkt 135 til 143°C, fra 2,5-diklor-4-(2-hydroksy-2-fenyletylamino)quinazolin.
5,10-Diklor-2, 3-dihydro-3-metylimidzo[l,2-c]quinazolin,
smeltepunkt 155 til 157°C, fra 2,5-diklor-4-(2-hydroksy-2-metylartylamino)quinazolin.
5-Klor-2 ,3-dihydro-10-metoksyimidazo[l ,2-c]quinazolin, smeltepunkt 212 til 220°C, fra 2-klor-4-(2-hydroksyetylamino )-5-metoksyquinazolin.
5,9-diklor-2 ,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin, smeltepunkt 210 til 214°C, fra 2 ,6-diklor-4-(2-hydroksyetylamino)-quinazolin.
Eksempel 7
5- Klor- 2. 3- dihvdro- 9- fluorimidazon, 2- clquinazolin
En suspensjon av 2-klor-6-fluor-4-(2-hydroksyetylamino )-quinazolin (7,0 g, 29 mmol) i diklormetan (140 ml) ble varmet med tilbakeløp i 4 timer med tionylklorid (4,2 ml, 58 mmol) og trietylamin (8 ml, 58 mmol). Den avkjølte løsningen ble fordampet til tørrhet og ekstrahert med vann (80 ml). Den sure vannoppløsningen ble nøytralisert med 25& vandig ammoniakk (ca 7 ml) og det resulterende presipitatet ble filtrert av og tørket for å gi den ønskede forbindelsen som lysegule krystaller, smeltepunkt 209 til 211°C.
Eksempel 8
5- Klorimidazori. 2- clquinazolin
Fremgangsmåte A
En blanding av 5-klor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin (1,0 g, 4,9 mmol), kloranil (2,4 g, 9,7 mmol) og o-xylen (100 ml) ble omrørt ved 150°C i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble fordampet og resten ble ekstrahert med diklormetan (25 ml). Fjerning av diklormetan ga en oljeaktig substans som var den urene ønskede forbindelsen, som igjen ble renset på en silikakolonne eluert med diklor metan-aceton (4:1). Fargeløse krystaller, smeltepunkt 152 til 156°C.
Fremgangsmåte B
4- Amino-2-klorquinazolin (3,75 g, 21 mmol) ble ved romtemperatur litt etter litt tilsatt en oppløsning av brom-acetalaldehyd dietylacetal (3,6 ml, 23 mmol) i tørr dimetyl-formaid. Den resulterende oppløsningen ble holdt ved 100°C i 5 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og resten ble støtt med diklormetan (100 ml) og filtrert. Filtratet ble ekstrahert med IM saltsyre (10 ml) og tørket over natriumsulfat og trekull. Oppløsningsmiddelet ble avdampet og resten ble behandlet med eter (10 ml) for å gi den ønskede forbindelsen som et krystallinsk presipitat, som ble filtrert av, smeltepunkt 152 til 155°C.
Fremgangsmåte C
En blanding av 5-klor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin (1,0 g, 4,9 mmol), nikkel peroksid (8 g) og benzen (75 ml) ble varmet med tilbakeløp i 4 timer, noe avkjølt og filtrert. Filtratet ble avdampet for å gi den ønskede forbindelsen som hvite krystaller, smeltepunkt 151 til 154°C.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 5- Klor-10-trifluormetylimidazo[l,2-c]quinazolin, smeltepunkt 164 til 167°C, fra 5-klor-2,3-dihydro-10-trifluormetyl-imidazo[l,2-c]quinazolin.
10-Brom-5-klorimidazo[l,2-c]quinazolin, smeltepunkt 163 til 165°C, fra 10-brom-5-klor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin.
5,10-DiklorimidazoCl,2-c]quinazolin smeltepunkt 184 til 186°C, fra 5,10-diklor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin.
5-Klor-9-fluorimidazo[l, 2-c]quinazolin, smeltepunkt 211 til 214°C (sinter ca 207 til 208°C), fra 5-klor-9-fluor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]quinazolin.
Eksempel 9
5- Brom- 2- klor- 4-( 2- hvdroksvetvlamino) quinazol in
Til en omrørt oppløsning av 5-brom-2,4,diklorquinazolin (2,3 g, 8,2 mmol) og trietylamin (1,5 ml, 11 mmol) i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt etanolamin (0,64 ml, 11 mmol) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Oppløsningsmiddelet ble avdampet og resten ble behandlet med blanding av vann (30 ml) og eter (20 ml) for å gi den ønskede forbindelsen som et krystallinsk presipitat som ble samlet ved filtrering og tørket, smeltepunkt 165 til 167°C.
På samme måte ble de følgende forbindelsene fremstilt: 2,5-Diklor-4-(2-hydroksyetylamino)quinazolin, smeltepunkt 169 til 173°C, fra2,4,5-triklorquinazolin. 2-Klor-4-(2-hydroksyetylamino)quinazolin, smeltepunkt 164 til 165°C, fra 2,4-diklorquinazolin. 2-Klor-4-(3-hydroksypropylamino)quinazolin, smeltepunkt 106 til 109°C, fra 2 ,4-diklorquinazolin og 3-aminopropanol. 2-Klor-4-(2-hydroksyetylamino ) - 5-tri fluormetylquinazol in , smeltepunkt 153 til 155°C, fra 2,4-diklor-5-trifluormetyl-quinazolin. 2-Klor-4-(2-hydroksyetylamino)-5-metoksyquinazolin, smeltepunkt 176 til 178°C, fra 2,4-diklor-5-metoksyquinazolin. 2-Klor-6-fluor-4-(2-hydroksyetylamino )quinazolin, smeltepunkt 147 til 150°C, fra 2,4-diklor-6-fluorquinazolin. 2,6-Diklor-4-(2-hydroksyetylamino)quinazolin, smeltepunkt 152 til 154°C, fra 2,4,6-triklorquinazolin. 2 ,5-Diklor-4-(2-hydroksy-2-fenyletylamino)quinazolin, smeltepunkt 89 til 93° C, fra 2,4,5-triklorquinazolin og 2-amino-l-fenyl-etanol.
S-2 ,5-diklor-4-( 2-hy dr oksy-1-me ty le ty lami no ) quinazol in , smeltepunkt 175 til 178°C, fra 2,4,5-triklorquinazolin og S(+)-2-amino-l-propanol.
R-2 ,5-diklor-4-( 2-hyd rok sy-1-me ty le ty lam i no ) quinazolin, smeltepunkt 180 til 182"C, fra 2,4,5-triklorquinazolin og R(-)-2-amino-l-propanol.
2,5-Diklor-4-(2-hydroksy-2-metyletylamino)quinazolin, smeltepunkt 101 til 104°C, fra 2 ,4 ,5-triklorquinazolin og 1-amino-2-propanol. 2 ,5-Diklor-4-(l , 1 - dime tyl - 2-hydroksyetylamino )-quinazol in, smeltepunkt 147 til 150°C, fra 2,4 ,5-triklorquinazolin og 2-amino-2-metyl-l-propanol.
Eksempel 10
5-(3-cyklopropyl-l ,2 ,4-oksadiazol-5-yl )-2 ,3-dihydrodiimidazo fl. 5- a;1'. 2'- clquinazolin
En blanding av etyl 2 ,3-dihydrodiimidazo [1,5-a:1',2 ' - c]quinazolin-5-karboksylat (1,0 g, 3,5 mmol), cyklopropan-karboksamid oksim (1,0 g, 10 mmol), knuste 4A molekylsiler (1
g) og natriumhydrid (ca 10 mg i en 55Sé oljedispergsjon) i tørr DMF ble omrørt ved romtemperatur i 1 uke. Ytterligere
katalytiske mengder av NaH ble regelmessig tilsatt under reaksjon (4 x 10 mg). Diklormetan (50 ml) ble så tilsatt og det uoppløselige materialet ble fjernet ved filtrering gjennom celit. Filtratet ble avdampet under vakuum, resten
støtt med vann (50 ml) og det resulterende preslpitatet ble filtrert av. Det her oppnådde råproduktet ble varmet ved tilbakeløp i 10 minutter i en blanding av vann (10 ml), etanol (5 ml) og 4 M natrium hydroksid (2 ml). Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og preslpitatet ble filtrert av og tørket for å gi den ønskede forbindelsen, smeltepunkt 235 til 238°C. (Forbindelse 2).
Eksempel 11
5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-12-isopropoksydiimidazori. 5- a:1'. 2'- clquinazolin
Natrium (30 mg, 1,3 mmol) ble oppløst i 20 ml tørr isopropylalkohol. 5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-12-fluor-2,3-dihydrodiimidazoCl,5-a:1',2 *-c]quinazolin (0,2 g, 0,6 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet ved tilbakeløp i 10 minutter. Oppløsningsmiddelet ble så avdampet under vakuum og resten ble støtt med 25 ml vann. Det uoppløselige materialet ble filtrert av og tørket for å gi den ønskede forbindelsen som bleke krystaller, smeltepunkt 211 til 214°C. Utbytte 0,17 g (75*). (Forbindelse 43).
På lignende måte ble de følgende forbindelsene fremstilt: 5-( 5-cyklopropyl-l ,2 , 4-oksadiazol -3-yl )-2 ,3-dihydro-12-(2-dimetylaminometoksy )diimidazo[l,5-a:1',2'-c]-quinazolin, ved reaksjon av 5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-12-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin med 2-dimetyl-aminoetanol. (Forbindelse 44).
5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-12-(2-fluorfenoksy)-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, smeltepunkt 212 til 215°C, fra 5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-12-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-1:1',2<*->c]quinazolin og 2-fluorfenol i DMF. (Forbindelse 45).
Eksempel 12
5-(3-Cyklopropyl-l ,2,4-oksadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-12-morfolinodllmidazon t5- a:l'. 2'- clquinazolin
En oppløsning av 5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-12-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:l',2'-c]quinazolin (0,25 g, 0,7 mmol) i en blanding av morfol in (10 ml) og DMF (15 ml) ble varmet til 120° C i 6 timer. Oppløsningsmiddelet ble så avdampet og den faste resten ble støtt med 10 ml vann, filtrert av og tørket for å gi den ønskede forbindelsen som bleke krystaller, smeltepunkt 217 til 220°C. Utbytte 0,16 g (57#). (Forbindelse 46).
Eksempel 13
5-( 5- cvklopropyl- l. 2. 4- oksadiazol- 3- yl)- 2. 3- dihydro- 12-dimetylaminodiimidazori. 5- a:1'. 2'- clquinazolin
Dimetylamin ble boblet gjennom en omrørt suspensjon av 5-(5-cyklopropyl-1 ,2,4-oksdiazol-3-yl)-12-fluor-2,3-dihydrodi imidazo [1, 5-a: 1', 2 '-c] quinazol in (1,0 g, 3 mmol) i tørr DMF (25 ml) i 5 minutter ved omgivelsestemperatur. Etter ytterligere 2 timer ble dietylamin ledet gjennom reaksjons-blandingen i 5 minutter og omrøringen ble fortsatt i enda en time. Den resulterende oppløsningen ble avdampet under vakuum og resten ble behandlet med 4 ml 1 M NaOH og 20 ml vann. Det uoppløselige materialet ble filtrert av, renset på filteret inntil vaskevannet ikke lenger var basisk og tørket. Rekrystallisering fra isopropylalkohol ga den ønskede forbindelsen som blekgule krystaller, smeltepunkt 148 til 150°C. Utbytte 0,50 g (47*). (Forbindelse 47).
Eksempel 14
5- Klor- 10- fluor- 2. 3- dihydroimidazofl. 2- clquinazolin
En omrørt blanding av 10 fluor-2,3,5,6-tetrahydro-5-okso-imidazo[l,2-c]quinazolin (1,45 g, 7 mmol), tripropylamin (5,4 ml, 7 mmol) og fosfor okcyklorid (2,7 ml) ble varmet til 140°C i 45 minutter. Den varme oppløsningen ble så helt under kraftig omrøring i 200 ml knust is og vann og rørt til en homogen oppslemming var oppnådd. Blandingen ble filtrert og det sure filtratet ble nøytalisert med 25* vandig ammoniakk og det resulterende preslpitatet ble filtrert av og tørket for å gi den ønskede forbindelsen som brunfargede krystaller, smeltepunkt 281 til 285°C. Utbytte 1,2 g (76*).
På samme måte ble 2,5-diklor-10-fluor-imidazo[l,2-c]quinazolin fremstilt fra 10-fluor-2,3,5,6-tetrahydro-2,5-diokso-imidazo[l,2-c]quinazolin.
Eksempel 15
2,3-Dihydro-5-(5-trifluormetyl-l,2,4-oksdiazol-3-yl)-diimidazol"! . 5- a: 1' . 2 ' - clquinazolin
Trifluoreddiksyreanhydrid (TFAA, 2g) ble tilsatt en omrørt suspensjon av 2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin-5-karboksamid oksim (2,5 g, 9 mmol). Med 3 timers mellomrom ble ytterligere 1 g prosjoner av TFAA tilsatt og omrøringen ble fortsatt over natten. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og resten ble renset på en silikakolonne ved hjelp av etylacetat som elueringsmiddel. Den ønskede forbindelse ble oppnådd som bleke krystaller, smeltepunkt 220 til 224°C. (Forbindelse 48).
Eksempel 16
2,3-Dihydrodiimidazo[l,5-a:1',2'-c]-quinazolin-5-karboksamld oksim
En blanding av 5-cyano-2,3-dihydrodiimidazo[l,5a-a:1',2']-quinazolin (3 g, 13 mmol), hydroksylamin hydroklorid (1,4 g, 20 mmol), kaliumkarbonat (3,4 g, 25 mmol), vann (2 ml) og etanol (40 ml) ble omrørt ved 80° C i 3 timer og så avkjølt til 0°C og filtrert. Filterkaken ble renset med 30 ml vann og tørket og ga 2,7 g (78*) av den ønskede forbindelsen, smeltepunkt 209 til 212°C.
Eksempel 17
5- Cvano- 2. 3- dihydrodi imidazofl. 5- a:1'. 2'- clquinazolin
En blanding av 2,3-dihydrodiimidazol[1,5-a:1',2 *-c]-quinazolin-5-karboksamid (1 g, 4 mmol) (fremstilt ved standardmetoder fra den korresponderende karboksylsyreetyl-esteren, forbindelse 3) og fosforpentaklorid (0,9 g, 4,1 mmol) i fosforokcyklorid (10 ml) ble omrørt med tilbake-løpskjøling i 3 timer og så avdampet til tørrhet. Resten ble skilt i 25 ml vann og 25 ml diklormetan. Det organiske laget ble ekstrahert med 4 x 25 ml 10* eddiksyre. De kombinerte vandige fasene ble justert til pH rundt 11 og avkjølt til 0°C. Det dannede preslpitatet ble filtrert av og tørket og ga den ønskede forbindelsen som gule krystaller, smeltepunkt 227 til 240"C (under dekomponering). Utbytte 0,53 g (57*). (Forbindelse 49).

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv tetracyklisk imidazoquinazolinforbindelse med formel I
hvor A sammen med det a-merkede karbonatomet og det g <-> merkede nitrogenatomet er en av gruppene
hvor R <4> , R <2> , r <6> og E <7> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C^ _ <6-> alkyl, eller fenyl R <1> er
cyano eller CO 9 <R>8 hvor R <8> er hydrogen,C^. ^- alkyl, C3 _7~ cykloalkyl eller trifluormetyl, R<2> og R <3> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C-^fc- alkyl,t rifluormetyl, C^ .^ -alkoksy, dimetylaminoetoksy eller fenoksy som kan være substituert med halogen, en morfolino-gruppe ellerNR 9R 1 <0> , hvor R^ ogR 1 <0> uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^ _ <6-> alkyl og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse, karakterisert ved den består av å:a) bringe i reaksjon en forbindelse med formel II
hvor A, R <2> og R <3> er som ovenfor definert og hvor Y er en avspaltbar gruppe, med en forbindelse som har formel III
hvor R <1> er som definert ovenfor, for å danne en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller b) bringe i reaksjon et reaktivt derivat av en forbindelse som har den generelle formel IV
hvor A, R <2> og R <3> er som ovenfor definert med en forbindelse som har den generelle formel V
hvor R <8> er som ovenfor definert for å gi en forbindelse med den generelle formel I hvor R <*> er ;hvor R <8> er som ovenfor definert, eller c) bringe i reaksjon med den generelle formel VI ;hvor -A-, R <2> og R23 er som ovenfor definert, med en dehyd-rerende reagens for å danne en forbindelse med formel I, hvor -A-, R <2> og R <3> er som ovenfor definert og hvor R <1> er cyano, eller d) bringe i reaksjon en forbindelse med formel VII ;hvor -A-, R <2> og R <3> er som ovenfor definert, med NB2 OH for å gi en forbindelse med formel VIII ;hvor -A-, R <2> og R <3> er som ovenfor definert å bringe forbindelsen med formel VIII i reaksjon med R <8-> C0C1 eller med (R <8> C0)2 0, hvor R <8> er som ovenfor definert for å danne en forbindelse med den generelle formel I hvor R <1> er ;hvor R <8> er som ovenfor definert, eller e) bringe i reaksjon en forbindelse med formel I hvor R21, R <2> og R <3> er som ovenfor definert og hvor -A- sammen med det a-merkede atom og det B-merkede nitrogen er ;hvor R <5> og R <*5> er nabo hydrogenatomer, med en oksiderende reagens for å danne en forbindelse med den generelle formel I hvor
hvor R <4> og R <7> er som ovenfor definert, eller f) bringe ireaksjon en forbindelse med den generelle formel I, hvor -A-, R <1> og R <3> er som ovenfor definert og R <2> er halogen med en alkohol, en fenol eller et amin for å gi en forbindelse med formel I, hvor R <2> er C^ .^ -alkoksy, fenoksy eller aminogruppe som alle kan være substituerte, eller g) bringe i reaksjon en forbindelse med formel IX hvor Y,R 2,R 3,R 4,R<5> , R <6> og R <7> er som ovenfor definert og X er en avspaltbar gruppe, for eksempel halogen, med en forbindelse med formel III, for å gi en forbindelse med formel I.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-(5-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 12-klor-5-(5-cyklopropyl-l ,2 ,4-oksdiazol-3-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, karakterisert ved man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 12-brom-5 - ( 5-cyklopropyl-l ,2,4-oksadiazol-3-yl )-2, 3-dihydrodiimidazo[l,5-a:1',2'-c]quinazolin, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser .
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 12-brom-5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl )-2 ,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:l', 2'-c]quinazolin, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-ll-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[l,5-a:12'-c]quinazolin, karakteri sert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
NO920910A 1989-09-08 1992-03-06 Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv tetracyklisk imidazolinforbindelse NO180635C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK443589A DK443589D0 (da) 1989-09-08 1989-09-08 Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
PCT/DK1990/000231 WO1991003478A1 (en) 1989-09-08 1990-09-06 Tetracyclic imidazoquinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO920910L NO920910L (no) 1992-03-06
NO920910D0 NO920910D0 (no) 1992-03-06
NO180635B true NO180635B (no) 1997-02-10
NO180635C NO180635C (no) 1997-05-21

Family

ID=8133490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO920910A NO180635C (no) 1989-09-08 1992-03-06 Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv tetracyklisk imidazolinforbindelse

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5100895A (no)
EP (2) EP0417027A1 (no)
JP (1) JPH05504945A (no)
KR (1) KR927003598A (no)
AT (1) ATE131168T1 (no)
AU (1) AU638758B2 (no)
CA (1) CA2066695A1 (no)
DE (1) DE69024058T2 (no)
DK (2) DK443589D0 (no)
ES (1) ES2080159T3 (no)
FI (1) FI97137C (no)
GR (1) GR3018774T3 (no)
HU (2) HUT63423A (no)
IE (1) IE76298B1 (no)
IL (1) IL95490A (no)
NO (1) NO180635C (no)
NZ (1) NZ235116A (no)
PT (1) PT95249B (no)
WO (1) WO1991003478A1 (no)
ZA (1) ZA907112B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK204291D0 (da) * 1991-12-20 1991-12-20 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og anvendelse
DK41191D0 (da) * 1991-03-07 1991-03-07 Novo Nordisk As Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
TW201311B (no) * 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
JPH07503970A (ja) * 1992-02-19 1995-04-27 ジ・アップジョン・カンパニー ＣＮＳ活性を有する３−置換イミダゾ（１，５−ａ）−キノキサリン類およびキナゾリン類
WO2007030582A2 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Acyclic ikur inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3847918A (en) * 1973-05-17 1974-11-12 Sandoz Ag S-triazolo(1,5-c)quinazolin-7(6h)-ones
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
EP0226282B1 (en) * 1985-10-17 1989-07-05 A/S Ferrosan Heterocyclic compounds and their preparation and use
DE3730718A1 (de) * 1987-09-12 1989-03-23 Basf Ag Tetracyclische chinazolinderivate, herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ZA907112B (en) 1991-07-31
NO920910L (no) 1992-03-06
IE903083A1 (en) 1991-03-13
KR927003598A (ko) 1992-12-18
DE69024058T2 (de) 1996-08-29
EP0491814A1 (en) 1992-07-01
AU6429790A (en) 1991-04-08
DK443589D0 (da) 1989-09-08
IL95490A0 (en) 1991-06-30
IL95490A (en) 1994-04-12
FI97137B (fi) 1996-07-15
ES2080159T3 (es) 1996-02-01
FI921004A0 (fi) 1992-03-06
ATE131168T1 (de) 1995-12-15
EP0491814B1 (en) 1995-12-06
CA2066695A1 (en) 1991-03-09
FI97137C (fi) 1996-10-25
PT95249B (pt) 1997-06-30
HU9200774D0 (en) 1992-05-28
DK0491814T3 (da) 1996-04-09
WO1991003478A1 (en) 1991-03-21
HUT63423A (en) 1993-08-30
NZ235116A (en) 1992-08-26
EP0417027A1 (en) 1991-03-13
US5100895A (en) 1992-03-31
AU638758B2 (en) 1993-07-08
JPH05504945A (ja) 1993-07-29
DE69024058D1 (de) 1996-01-18
NO180635C (no) 1997-05-21
PT95249A (pt) 1991-05-22
GR3018774T3 (en) 1996-04-30
IE76298B1 (en) 1997-10-08
NO920910D0 (no) 1992-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR940010034B1 (ko) 헤테로사이클릭 퀴녹살린 화합물의 제조방법
KR960010455B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제법 및 용도
KR20100114095A (ko) 피롤로피라진 키나아제 저해제
JPH07258260A (ja) イミダゾジアゼピン
EP0241682B1 (en) Novel benzodiazepine derivatives and their preparation and use
AU673814B2 (en) Imidazoquinazoline compounds and their preparation and use
EP0226282B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
NO180635B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv tetracyklisk imidazolinforbindelse
US3892746A (en) Pyrrolo{8 1,2,3-de{9 quinoxalin-2(3H)-ones and related compounds
KR0183395B1 (ko) 2,4,8-삼치환된 3H,6H-1,4,5a,8a-테트라아자아세나프틸렌-3,5-(4H)-디온화합물, 및 이의 제조방법
US3631046A (en) Tetracyclic quinazolin-ones
EP0535104A1 (en) HETEROCYCLIC CONNECTIONS, PRODUCTION AND USE.
US3772230A (en) Polyhydro-imidazo(1,5-a)pyrimidine-3(2h)-thione and pyrido(1,2-c)pyrimidine-1-thione
AU650733B2 (en) Tetracyclic imidazoquinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE861307L (en) Imidazobenzodiazepines
JPS61263979A (ja) オキサジアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン、並びに抗けいれん及び抗不安剤