ES2303857T3 - Derivados de dihidroimidazo(4,5-e)indol y 7h-pirrol(3,2-f)quinoxalina como ligandos del receptor nicotinico de acetilcolina y/o ligandos serotonergicos. - Google Patents
Derivados de dihidroimidazo(4,5-e)indol y 7h-pirrol(3,2-f)quinoxalina como ligandos del receptor nicotinico de acetilcolina y/o ligandos serotonergicos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2303857T3 ES2303857T3 ES02735200T ES02735200T ES2303857T3 ES 2303857 T3 ES2303857 T3 ES 2303857T3 ES 02735200 T ES02735200 T ES 02735200T ES 02735200 T ES02735200 T ES 02735200T ES 2303857 T3 ES2303857 T3 ES 2303857T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- salts
- indole
- solvates
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Addiction (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula general I (Ver fórmula) en donde A-B-D es -NR 6 -CR 2 =N- o -N=CR 2 -NR 6 -R1 es Het 1 , R 2 es A, -(CH2)n-N(R 5 )2, -(CH2)n-Ar o -(CH2)n-Het, R 3 es H, R 4 es H, R 5 es H o A, R 6 , R 7 y R 8 son cada uno, independientemente entre sí, H, A o -(CH2)n-Ar, R 7 y R 8 juntos son alternativamente alquileno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, A es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, Ar es fenilo, que está insustituido o monosustituido o metoxifenilo y (CH2)n-Ar en donde n = 0, cicloalquilo es cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, Hal es F, Cl, Br o I, Het imdazol-1-ilo, 6-metoxi-1H-indol-3-ilo, piridin-3-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo y -(CH2)n-Het es piridin-3-ilo, 6-metoxi-1H-indol-ilmetilo, (4-metil)piperidin-1-iletilo o imidazol-1-iletilo, Het 1 es azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o 1-metilpiperidin-4-ilo, n es 0, 1 o 2 y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
Description
Derivados de
dihidroimidazo[4,5-e]indol y
7H-pirrol[3,2-f]quinoxalina
como ligandos del receptor nicotínico de acetilcolina y/o ligandos
serotonérgicos.
La invención se refiere a derivados de
dihidroimidazo[4,5-e]indol y
7H-pirrol[3,2-f]quinoxalina
de fórmula I
en
donde
- A-B-D
- es -NR^{6}-CR^{2}=N- o -N=CR^{2}-NR^{6}-
- R^{1}
- es Het^{1},
- R^{2}
- es A, -(CH_{2})_{n}-N(R^{5})_{2}, -(CH_{2})_{n}-Ar o -(CH_{2})_{n}-Het,
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H,
- R^{5}
- es H o A,
R^{6}, R^{7}y R^{8} son cada
uno, independientemente entre sí, H, A o
-(CH_{2})_{n}-Ar,
R^{7} y R^{8} juntos son
alternativamente alquileno que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono,
- A
- es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
- Ar
- es fenilo, que está insustituido o monosustituido o metoxifenilo y (CH_{2})_{n}-Ar en donde n = 0,
cicloalquilo es cicloalquilo que
tiene de 3 a 10 átomos de
carbono,
- Hal
- es F, Cl, Br o I,
- Het
- imdazol-1-ilo, 6-metoxi-1H-indol-3-ilo, piridin-3-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo y -(CH_{2})_{n}-Het es piridin-3-ilo, 6-metoxi-1H-indol-ilmetilo, (4-metil)piperidin-1-iletilo o imidazol-1-iletilo,
- Het^{1}
- es azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o 1-metilpiperidin-4-ilo,
- n
- es 0, 1 o 2
y sus sales y solvatos
fisiológicamente
aceptables.
La invención tenía el objetivo de encontrar
nuevos compuestos que tuvieran propiedades valiosas, en particular
los que pudieran usarse para la preparación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables son
bien tolerados y tienen propiedades farmacológicas valiosas ya que
actúan sobre el sistema nervioso central. Los compuestos son
ligandos de receptores nicotínicos de acetilcolina y/o ligandos
serotonérgicos.
De la clase bien caracterizada de receptores de
acetilcolina, algunos miembros se han relacionado con ciertos
trastornos del sistema nervioso central. Ingredientes activos
conocidos que son capaces de interactuar con la clase de receptores
de acetilcolina son, por ejemplo, pilocarpina, nicotina, lobelina y
epibatidina.
El estado de la técnica más relevante para los
compuestos de fórmula I se muestra en Chetverikov, V.P. y otros,
XP002220521 (número de acceso a la base de datos STN 93:46517) y
WO94/26747.
Estos receptores nicotínicos de acetilcolina
pueden dividirse en dos clases principales, dependiendo de los
sitios en los que se presenten.
La primera clase comprende los receptores
neuromusculares. Estos se subdividen en receptores
(\alpha_{1}\alpha_{1}\beta\varepsilon\delta) y
(\alpha_{1}\alpha_{1}\beta\gamma\delta). La segunda
clase comprende los receptores nicotínicos neuronales de
acetilcolina, que se encuentran en los ganglios. En estos, se hace
una distinción entre los receptores
(\beta_{2}-\beta_{5}) y los receptores
(\alpha_{2}-\alpha_{9}), a este respecto,
véase también "Basic Neurochemistry", Ed. Siegel y otros,
Raven Press, Nueva York, 1993.
Las sustancias de la fórmula I son capaces de
interactuar con cada uno de estos receptores. Las sustancias de la
fórmula I interactúan particularmente bien con el receptor
nicotínico \alpha_{7}.
Puede obtenerse una evidencia in vitro de
la interacción con el receptor nicotínico \alpha_{7}, por
ejemplo, análogamente a J. M. Ward y otros, FEB 1990, 270,
45-48 o D.R.E. Macallan, FEB 1998, 226,
357-353.Pruebas in vitro adicionales para
receptores nicotínicos se describen en F.E. D'Amour y otros, Manual
for Laboratory Work in Mammalian Physiology, 3ª Ed., The University
of Chicago Press (1965), W. Sihver y otros, Neuroscience 1998, 85,
1121-1133 o B. Latli y otros, J. Med. Chem. 1999,
42, 2227-2234.
Los ligandos serotonérgicos son ligandos del
receptor 5-HT_{3} y/o del receptor
5-HT_{6}.
Los receptores 5-HT_{6} forman
una subfamilia de receptores 5-HT. El
neurotransmisor 5-hidroxitriptamina
(5-HT), también conocido como serotonina, es un
neurotransmisor regulador importante en el cerebro cuyas acciones
están soportadas por una familia de receptores, que, hasta donde se
sabe actualmente, contienen 13 receptores acoplados a proteína G y
un canal iónico.
La mayor densidad de receptores
5-HT_{6} de serotonina en el cerebro se encuentra
en el tubérculo olfatorio, en el núcleo accumbens, en el cuerpo
estriado, en el giro dentado y en las regiones CA1-3
del hipocampo. Estas regiones están implicadas en una extensión
particularmente grande en trastornos psiquiátricos, tales como, por
ejemplo, la esquizofrenia o la depresión. Además, se sabe a partir
de experimentos en animales que la administración de
oligonucleótidos antisentido de 5-HT_{6} provoca
un síndrome de comportamiento que corresponde al de los agonistas
de dopamina. Por otra parte, la hiperactividad del sistema
neurotransmisor dopaminérgico está patológicamente salvaguardada en
la esquizofrenia (hipótesis dopamínica de la esquizofrenia). Sin
embargo, las disfunciones del sistema dopamínico también se han
encontrado en diversas formas clínicas de la depresión. Además, un
gran número de los agentes terapéuticos establecidos y también más
recientes empleados para el tratamiento de estos trastornos
psiquiátricos en la práctica clínica se une al receptor
5-HT_{6}. Puede hacerse una mención particular
aquí a neurolépticos atípicos (por ejemplo clozapina) y a los
antidepresivos tricíclicos (por ejemplo amitriptilina).
Además, se ha encontrado en estudios que
implican experimentos en animales que los receptores
5-HT_{6} en el cerebro controlan la
neurotransmisión colinérgica. Los colinérgicos se emplean en
enfermedades con trastornos de la memoria, tales como por ejemplo,
la enfermedad de Alzheimer.
La eficacia de los compuestos de la fórmula I
como inhibidores del receptor 5-HT_{3} puede
determinarse mediante el método de Richardson y otros, Nature 1985,
316, 126, o mediante el método de Watling y otros, European J.
Pharmacol. 1988, 149, 397. Aquí, los compuestos antagonizan la
acción de serotonina en receptores 5-HT_{3},
tales como, por ejemplo, el reflejo de
Bezold-Jarisch inducido por serotonina (método,
véanse J. Pharm. Pharmacol., 1980, 40, 301-302 y
Nature 316, 126-131). Además, estos compuestos
desplazan la sustancia ^{3}H-GR65630, que se
conoce como un ligando de 5-HT_{3} selectivo, del
tejido homogeneizado del córtex endonasal de ratas (véase Europ. J.
Pharmacol., 1989, 159, 157-164).
Enfermedades que pueden tratarse con las
sustancias de fórmula I incluyen así psicosis, esquizofrenia,
depresión, estados de ansiedad, demencia, en particular enfermedad
de Alzheimer y demencia por cuerpos de Lewy, trastornos
neurodegenerativos, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette,
restricciones del aprendizaje y la memoria, bulimia, anorexia
nerviosa u otros trastornos de la alimentación, comportamiento
compulsivo, síndrome premenstrual, deterioro de la memoria inducido
por la edad y mejoría de síntomas de abstinencia en la dependencia
de nicotina. Debido a su acción neuroprotectora, los compuestos de
la fórmula I se usan en apoplejías y daño cerebral por compuestos
tóxicos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente
aceptables son por lo tanto adecuados como ingredientes activos
terapéuticos para trastornos del sistema nervioso central.
Los compuestos son adecuados para el tratamiento
de trastornos que se caracterizan por un exceso de serotonina en
circulación o por hiperactividad serotonérgica. Estos incluyen, en
particular, psicosis, náuseas y vómitos (que se producen, por
ejemplo, durante el tratamiento quimioterapéutico o radioterapéutico
de enfermedades cancerosas), síndrome del intestino irritable,
demencia u otros trastornos cognitivos, migraña y enfermedades
adictivas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y
solvatos también son adecuados como productos intermedios para la
preparación de otros ingredientes activos de medicamentos.
La invención se refiere a los compuestos de la
fórmula I y a sus sales de adición de ácido fisiológicamente
aceptables. La invención también se refiere a los solvatos, por
ejemplo hidratos o alcoholatos, de estos compuestos.
El término "solvatos de los compuestos de la
fórmula I" se toma para significar aductos de moléculas de
disolvente inerte sobre los compuestos de la fórmula I que se
forman debido a su fuerza atractiva mutua. Los solvatos son, por
ejemplo, monohidratos o dihidratos o compuestos de adición con
alcoholes, tales como, por ejemplo, con metanol o etanol.
Si se introducen radicales que tienen un átomo
de carbono asimétrico que pueden tener configuraciones diferentes a
través de los radicales R^{1} a R^{4}, por ejemplo
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo
para R^{1}, los compuestos de la fórmula I pueden existir en
diversas formas ópticamente activas o alternativamente como
racematos o mezclas de racematos.
La invención se refiere a los compuestos de la
fórmula I y sus sales y solvatos de acuerdo con la reivindicación 1
y a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula
I en donde A-B-D es
-NR^{6}-CR^{2}=N- o
N=CR^{2}-NR^{6}-, y sus sales y solvatos,
caracterizado porque un compuesto de la fórmula II
en donde R^{1}, R^{3} y R^{4}
son como se definen en la reivindicación
1,
se hace reaccionar con un compuesto de la
fórmula III
III,H_{2}N-CH_{2}-R^{2}
en donde R^{2} es como se define
en la reivindicación
1,
en presencia de un oxidante, y
si se desea, el radical R^{1} = H se convierte
en otro radical R^{1} según se define en la reivindicación 1,
y/o
una base de la fórmula I obtenida se convierte
en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
La invención también se refiere a los compuestos
de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales y
solvatos fisiológicamente aceptables como ingredientes activos de
medicamentos.
La invención se refiere asimismo a los
compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus
sales o solvatos fisiológicamente aceptables como ligandos del
receptor nicotínico de acetilcolina.
La invención se refiere asimismo a los
compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus
sales fisiológicamente aceptables o solvatos como ligandos
serotonérgicos.
Para todos los radicales que pueden presentarse
más de una vez, tales como, por ejemplo, A o Hal, sus significados
son independientes entre sí.
A es un alquilo lineal o ramificado que tiene de
1 a 10 átomos de carbono y preferiblemente tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. El alquilo que tiene de 1 a 10
átomos de carbono es preferiblemente metilo, también etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo o terc-butilo, además
también n-pentilo, 1-, 2- o
3-metilbutilo, n-hexilo, 1-, 2-, 3-
o 4-metilpentilo, n-heptilo, 1-,
2-, 3- o 4-etilpentilo, n-octilo,
n-nonilo o n-decilo. El alquilo es
de forma particularmente preferible metilo.
Alquileno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono
es propileno, butileno, pentileno o hexileno. En particular,
alquileno es preferentemente butileno.
Ar es fenilo, que está insustituido o
monosustituido.
Ar es preferiblemente fenilo insustituido o
sustituido, naftilo o bifenilo, de forma especialmente preferible
fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o
p-etilfenilo, o-, m- o
p-propilfenilo, o-, m- o
p-isopropilfenilo, o-, m- o
p-terc-butilfenilo, o-, m- o
p-trifluormetilfenilo, o-, m- o
p-aminofenilo, o-, m- o
p-hidroxifenilo, o-, m- o
p-nitrofenilo, o-, m- o
p-(trifluormetoxi)-fenilo, o-, m- o
p-cianofenilo, o-, m- o
p-metoxifenilo, o-, m- o
p-etoxifenilo, o-, m- o
p-fluorfenilo, o-, m- o
p-bromofenilo, o-, m- o
p-clorofenilo, o-, m- o
p-(difluormetoxi)-fenilo, o-, m- o
p-(fluormetoxi)-fenilo, más preferiblemente 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorfenilo, 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo,
2-cloro-3-metil-,
2-cloro-4-metil-,
2-cloro-5-metil-,
2-cloro-6-metil-,
2-metil-3-cloro-,
2-metil-4-cloro-,
2-metil-5-cloro-,
2-metil-6-cloro-,
3-cloro-4-metil-,
3-cloro-5-metil- o
3-metil-4-clorofenilo,
2-bromo-3-metil-,
2-bromo-4-metil-,
2-bromo-5-metil-,
2-bromo-6-metil-,
2-metil-3-bromo-,
2-metil-4-bromo-,
2-metil-5-bromo-,
2-metil-6-bromo-,
3-bromo-4-metil-,
3-bromo-5-metil- o
3-metil-4-bromofenilo,
2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o
3,4-dimetoxifenilo,
3-nitro-4-clorofenilo,
2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o
3,4,5-triclorofenilo,
2,4,6-tri-terc-butilfenilo,
más preferiblemente
2-nitro-4-(trifluormetil)fenilo,
3,5-di-(trifluormetil)-fenilo,
2,5-dimetilfenilo,
2-hidroxi-3,5-diclorofenilo,
2-fluor-5- o
4-fluor-3-(trifluormetil)-fenilo,
4-cloro-2- o
4-cloro-3-(trifluormetil)-,
2-cloro-4- o
2-cloro-5-(trifluormetil)-fenilo,
4-bromo-2- o
4-bromo-3-(trifluormetil)-fenilo,
p-yodofenilo,
2-nitro-4-metoxifenilo,
2,5-dimetoxi-4-nitrofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2,4-dimetil-3-nitrofenilo,
4-fluor-3-clorofenilo,
4-fluor-3,5-dimetilfenilo,
2-fluor-4-bromofenilo,
2,5-difluor-4-bromofenilo,
2,4-dicloro-5-metilfenilo,
3-bromo-6-metoxifenilo,
3-cloro-6-metoxifenilo,
2-metoxi-5-metilfenilo
o 2,4,6-triisopropilfenilo.
Ar es en particular preferentemente
-(CH_{2})_{n}-Ar en donde n=0, fenilo u
o-metoxifenilo. De manera muy particular y
preferentemente -(CH_{2})_{n}-Ar en donde
n=0 es fenilo.
-(CH_{2})_{n}-Ar es
arilalquilo si Ar tiene uno de los significados indicados
previamente y n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
-(CH_{2})_{n}-Ar donde n \neq 0 es
preferiblemente bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo,
fenilpentilo, fenilhexilo, fenilheptilo, naftilmetilo, naftiletilo,
naftilpropilo o naftilbutilo.
-(CH_{2})_{n}-Ar es de forma
particularmente preferible bencilo o feniletilo.
El cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de
carbono es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o
2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo.
El cicloalquilo es asimismo un terpeno monocíclico o bicíclico,
preferiblemente p-mentano, mentol, pinano, bornano o
alcanfor, incluyendo todas las formas estereoisómeras conocidas, o
adamantilo. Para el alcanfor, este es L-alcanfor o
D-alcanfor. El cicloalquilo es de forma
particularmente preferible
2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo.
Hal es fluor, cloro, bromo o yodo, de forma
particularmente preferible es fluor, cloro o bromo.
Het es en particular preferentemente
imidazol-1-ilo,
6-metoxi-1H-indol-3-ilo,
piridin-3-ilo o
4-metilpiperazin-1-ilo.
-(CH_{2})_{n}-Het es
de forma particularmente preferible
piridin-3-ilo,
6-metoxi-1H-indol-3-ilmetilo,
(4-metil)piperidin-1-iletilo
o imidazol-1-iletilo.
Het^{1} es de forma particularmente preferible
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo o
1-metil-piperidin-4-ilo,
de manera muy particular Het^{1} es preferentemente
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo.
A-B-D es
-NR^{6}-CR^{2}=N- o
-N=CR^{2}-NR^{6}, en donde R^{2}, R^{6},
R^{7} y R^{8} tienen uno de los significados mencionados a
continuación. Los compuestos en donde
A-B-D es
-NH-CR^{2}=N- o -N=CR^{2}-NH son
generalmente mezclas de los dos isómeros, los cuales están
presentes en proporciones aproximadamente iguales. Los isómeros son
también referidos como tautómeros, es decir, son isómeros
constitucionales que se pueden convertir uno en el otro
contrarrestando un umbral de energía relativamente bajo.
R^{1} es Het^{1}, donde Het^{1} es como se
define previamente. R^{1} es preferiblemente hidrógeno o
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
en particular preferentemente
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo.
R^{2} es A,
-(CH_{2})_{n}-N(R^{5})_{2},
-(CH_{2})_{n}-Ar o
-(CH_{2})_{n}-Het, donde R^{5} es como
se define más adelante, y n puede ser 0, 1 o 2, A es cicloalquilo,
Ar y Het tienen los significados preferidos y particularmente
preferidos indicados previamente. n es preferiblemente 1 o 2.
R^{2} es preferiblemente A, fenilo,
piridin-3-ilo,
6-metoxi-1H-indol-3-ilmetilo,
2-dimetilaminoetilo,
(4-metil)piperidin-1-iletilo
o imidazol-1-iletilo.
R^{3} es H.
R^{4} es H.
R^{5} es H o A, donde A es como se define
previamente.
-(CH_{2})_{n}-N(R^{5})_{2}
es de forma particularmente preferible
2-dimetilaminoetilo.
R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno,
independientemente entre sí, H, A o
-(CH_{2})_{n}-Ar.
R^{6} es en particular preferentemente
hidrógeno. R^{7} es en particular preferentemente A. R^{8} es en
particular preferentemente hidrógeno.
R^{7} y R^{8} juntos pueden ser también
alquileno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. R^{7} y R^{8}
juntos son en particular preferentemente butileno.
La invención se refiere de acuerdo con esto, en
particular, a los compuestos de la fórmula I en los que al menos uno
de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos
indicados previamente. Algunos grupos preferidos de compuestos
pueden expresarse mediante las siguientes subfórmulas Ia a Ij, que
se ajustan a la fórmula I y en las que los radicales no indicados
con mayor detalle tienen el significado indicado para la fórmula I,
pero en donde
- en Ia
- R^{4} es hidrógeno;
- en Ib
- R^{3} es hidrógeno;
- en Ic
- R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno;
- en Id
- R^{1} es Het^{1};
- en Ie
- R^{3} es hidrógeno, R^{4} es hidrógeno y R^{1} es Het^{1};
- en If
- A-B-D es -NR^{6}-CR^{2}=N- o -N=CR^{2}-NR^{6}- y R^{6} es hidrógeno;
- en Ig
- A-B-D es -NR^{6}-CR^{2}=N- o -N=CR^{2}-NR^{6},
- \quad
- R^{1} es Het^{1},
- \quad
- R^{2} es A, -(CH_{2})_{n}-R(R^{5})_{2}, -(CH_{2})_{n}-Ar o -(CH_{2})_{n}-Het,
- \quad
- R^{3} es hidrógeno,
- \quad
- R^{4} es hidrógeno y
- \quad
- R^{6} es hidrógeno;
- en Ih
- A-B-D es -N=CR^{7}-CR^{8}=N-;
- en Ii
- A-B-D es -N=CR^{7}-CR^{8}=N-,
- \quad
- R^{1} es Het^{1},
- \quad
- R^{3} es hidrógeno,
- \quad
- R^{4} es hidrógeno,
- \quad
- R^{7} es hidrógeno o A y
- \quad
- R^{8} es hidrógeno;
- en Ij
- A-B-D es -N=CR^{7}-CR^{8}=N,
- \quad
- R^{1} es Het^{1},
- \quad
- R^{3} es hidrógeno,
- \quad
- R^{4} es hidrógeno y
- \quad
- R^{7} y R^{8} juntos son alquileno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere, en particular, a los
compuestos de acuerdo con la reivindicación 6 y sus sales y
solvatos.
Los compuestos de la fórmula I y también los
materiales de partida para su preparación, además, se preparan
mediante métodos conocidos de por sí, según se describe en la
literatura (por ejemplo, en los trabajos estándar, tales como
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons,
Inc., Nueva York), para precisar, bajo condiciones de reacción que
son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. También puede
hacerse uso aquí de variantes que son conocidas de por sí, pero no
se mencionan aquí con mayor detalle.
Los materiales de partida para el procedimiento
reivindicado también puede formarse in situ al no aislarlos
de la mezcla de reacción, pero en cambio convertirlos inmediatamente
además en los compuestos de la fórmula I. Por otra parte, es
posible llevar a cabo la reacción en etapas.
\newpage
Los compuestos de fórmula I en donde
A-B-D es
-NR^{6}-CR^{2}=N- o
-N=CR^{2}-NR^{6} se pueden obtener
preferentemente por reacción de compuestos de fórmula II en donde
R^{1}, R^{3} y R^{4} se definen como en la reivindicación 1,
con compuestos de fórmula III en donde R^{2} se define como en la
reivindicación 1.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar,
por ejemplo, por reacción de
5-nitro-1H-indol con
un radical heterocíclico oxo-sustituido Het^{1}
en presencia de una base, seguido por hidrogenación. Un ejemplo un
radical heterocíclico oxo-sustituido Het^{1} es
6-quinuclidinona. La base empleada es
convenientemente hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido
cálcico, carbonato sódico, carbonato potásico o amoniaco. El
disolvente elegido es preferentemente agua, alcoholes inferiores,
tal como metanol o etanol, éteres, tal como tetrahidrofurano (THF)
o dioxano, sulfonas, tal como tetrametilensulfona, o mezclas de los
anteriores, en particular mezclas que contienen agua. La
hidrogenación se efectúa bajo condiciones convencionales,
preferentemente en presencia de Pd/C.
Las aminas de la fórmula III son conocidas
generalmente o están disponibles comercialmente; los compuestos de
la fórmula III que no son conocidos pueden prepararse fácilmente de
forma análoga a los compuestos conocidos.
La reacción de compuestos de la fórmula II con
aminas de la fórmula III se lleva a cabo en presencia de un
oxidante.
Oxidantes adecuados son óxido de manganeso
(MnO_{2}), peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}), ozono
(O_{3}), permanganato potásico, óxido de cromo, cromato sódico o
cromato potásico. Ejemplos de disolventes inertes adecuados son
hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno,
tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como
tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de
carbono, cloroformo o diclorometano; éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano;
éteres glicólicos, tales como éter monometílico o monoetílico de
etilenglicol, éter dimetílico de etilenglicol (diglime); cetonas,
tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida,
N-metilpirrolidona (NMP), dimetilacetamida o
dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo;
sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de
carbono; ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico o ácido
acético; nitrocompuestos, tales como nitrometano o nitrobenceno;
ésteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos
disolventes. Dependiendo de las condiciones usadas, la temperatura
de reacción está entre aproximadamente -10º y 150º, normalmente
entre 0º y 130º, de forma preferible entre 0º y 50º, de forma
particularmente preferible a temperatura ambiente. Dependiendo de
las condiciones usadas, el tiempo de reacción está entre unos pocos
minutos y varios días.
Los compuestos de fórmula I en donde
A-B-D es
-N=CR^{7}-CR^{8}=N- se pueden obtener
preferentemente por reacción de compuestos de fórmula IV en donde
R^{1}, R^{3} y R^{4} se definen como en la reivindicación 1,
con compuestos de fórmula V en donde R^{7} y R^{8} se definen
como en la reivindicación 1.
Una base de la fórmula I obtenida puede
convertirse en la sal de adición de ácido asociada usando un ácido.
Ácidos adecuados para esta reacción son los que dan sales
fisiológicamente aceptables. Así, es posible usar ácidos
inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácidos halohídricos, tales
como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos,
tales como ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácido sulfámico,
también ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos,
sulfónicos o sulfúricos monobásicos o polibásicos alifáticos,
alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, tales como
ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico,
ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido
pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido
2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico,
ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido
metano- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenomono- y
-disulfónico y ácido laurilsulfúrico.
Las bases libres de la fórmula I, si se desea,
puede liberarse de sus sales mediante tratamiento con bases fuertes,
tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o
carbonato potásico, con tal de que no estén presentes grupos ácidos
adicionales en la molécula.
La invención se refiere además a los
ingredientes activos de medicamentos de acuerdo con la invención
como ligandos de receptores nicotínicos de acetilcolina y/o
ligandos serotonérgicos para la profilaxis o el tratamiento de
esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad, demencia, enfermedad
de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, trastornos
neurodegenerativos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, síndrome de Tourette, restricciones del aprendizaje y
la memoria, deterioro de la memoria inducido por la edad, mejoría de
síntomas de abstinencia en dependencia de nicotina, apoplejías o
daño cerebral por compuestos tóxicos.
La invención se refiere además a preparaciones
farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I
y/o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables. Los
compuestos de la fórmula I pueden convertirse aquí en una forma de
dosificación adecuada junto con al menos un excipiente o adyuvante
sólido, líquido y/o semilíquido y, si se desea, en combinación con
uno o más ingredientes activos adicionales.
Estas preparaciones pueden usarse como
medicamentos en medicina humana o veterinaria. Excipientes adecuados
son sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la
administración enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que
no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites
vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles,
polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos,
tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y
vaselina. Adecuados para la administración oral son, en particular,
comprimidos, píldoras, comprimidos revestidos, cápsulas, polvos,
gránulos, jarabes, zumos o gotas, adecuados para la administración
rectal son supositorios, adecuados para la administración parenteral
son soluciones, preferiblemente soluciones basadas en aceite o
acuosas, también suspensiones, emulsiones o implantes, y adecuados
para la aplicación tópica son pomadas, cremas o polvos. Los nuevos
compuestos también pueden liofilizarse y los liofilizados
resultantes usarse, por ejemplo, para la preparación de
preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas pueden
esterilizarse y/o comprender adyuvantes, tales como lubricantes,
conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes,
emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias
tamponadoras, colorantes, aromas y/o una pluralidad de ingredientes
activos adicionales, por ejemplo una o más vitaminas.
Las sustancias de acuerdo con la invención se
administran generalmente de forma análoga a preparaciones
disponibles comercialmente conocidas (por ejemplo
Tae-rin), preferiblemente en dosis de entre
aproximadamente 5 mg y 100 mg, en particular entre 10 y 40 mg por
unidad de dosificación. La dosis diaria está preferiblemente entre
aproximadamente 0,5 y 1 mg/kg de peso corporal.
La dosis específica para cada paciente
individual depende de una variedad muy amplia de factores, por
ejemplo de la eficacia del compuesto específico empleado, de la
edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, de la
dieta, del tiempo y el método de administración, de la velocidad de
excreción, la combinación de medicamentos y la gravedad del
trastorno particular al que se aplica la terapia. Se prefiere la
administración oral.
Los compuestos mencionados previamente de la
fórmula I se usan para la preparación de medicamentos, en particular
medicamentos que se emplean para el tratamiento de trastornos
basados en la disfunción de receptores nicotínicos de
acetilcolina.
La invención se refiere asimismo al uso de
compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o
sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la
preparación de un medicamento, en particular para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de trastornos en los que la
unión a receptores nicotínicos de acetilcolina da como resultado una
mejoría del cuadro clínico.
La invención se refiere además al uso de
compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o
de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la
preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento
de psicosis, esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad,
demencia, en particular enfermedad de Alzheimer y demencia por
cuerpos de Lewy, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de
Huntington, síndrome de Tourette, restricciones del aprendizaje y la
memoria, bulimia, anorexia nerviosa y otros trastornos de la
alimentación, comportamiento compulsivo, síndrome premenstrual,
deterioro de la memoria inducido por la edad, mejoría de síntomas de
abstinencia en la dependencia de nicotina, apoplejías o daño
cerebral por compuestos tóxicos.
La invención se refiere además al uso de
compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o de
sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos que
se caracterizan por un exceso de serotonina en circulación o por
hiperactividad serotonérgica, en particular de náuseas o
vómitos.
Incluso sin detalles adicionales, se supone que
un experto en la técnica será capaz de usar la descripción previa en
el alcance más amplio. Por lo tanto, las modalidades preferidas
deben considerarse meramente una divulgación descriptiva que no es
en absoluto limitativa.
Previamente y más adelante, todas las
temperaturas se dan en ºC. En los siguientes ejemplos,
"elaboración convencional" significa que, si es necesario, el
disolvente se retira, se añade agua si es necesario, si es
necesario el pH se ajusta hasta entre 2 y 10, dependiendo de la
constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de
etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora y el producto se
purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o
cristalización. Si se desea, los compuestos purificados se
liofilizan.
Espectrometría de masas (MS): ESI (ionización
por electropulverización) (M+H)^{+}.
Ejemplo
1
1) Se añaden 44,8 mmol de hidrocloruro de
1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona
(hidrocloruro de 3-quinuclidinona) y 112 mmol de
hidróxido potásico a una solución de 22,4 mmol de
5-nitro-1H-indol en
100 ml de agua/metanol (1/1), y la mezcla se agita en el punto de
ebullición durante 48 horas. Los cristales que se depositan tras
enfriar la solución de reacción se separan por filtración, se lavan
y se secan, para proporcionar
3-(5-nitro-1H-indol-3-il)-1-azabiciclo[2.2.2]-oct-2-eno.
2) Se añaden 0,2 g de Pd/C (10%) a una
suspensión de 7,4 mmol de
3-(5-nitro-1H-indol-3-il)-1-azabiciclo[2.2.2]-oct-2-eno
en 50 ml de metanol, y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 12 horas en una atmósfera de hidrógeno a presión
atmosférica. La mezcla se filtra y el residuo del filtro se somete a
elaboración convencional, para proporcionar
3-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1H-indol-5-ilamina.
La reacción de la base libre con solución de HCl 1N en metanol
proporcionar dihidrocloruro de
3-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1H-indol-5-ilamina.
3) Se añaden 2 mmol de etilamina y 10 mmol de
MnO_{2} a 1 mmol de
3-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1H-indol-5-ilamina
en 20 ml de dimetilformamida (DMF), y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 12 horas. La suspensión se filtra a
través de Celite y se lava con DMF. Una vez destilado el disolvente,
la mezcla se somete a elaboración convencional, para proporcionar
8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol;
ESI 281.
\vskip1.000000\baselineskip
Para todos los compuestos indicados, se forman
mezclas de los compuestos en la relación de 1:1 aproximadamente,
como se ha descrito anteriormente. En el caso de que se hayan
aislado los tautómeros, los dos isómeros son indicados entonces por
separado, y si no es así solo se ofrece el nombre de uno de los
isómeros.
Para el ejemplo 1 y todos los otros ejemplos, se
aplica por tanto lo siguiente:
8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol
es una mezcla 1:1 de las formas tautómeras
8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol
y
8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol.
Lo mismo se aplica a las sales indicadas.
La reacción de la base libre con solución de HCl
2N en metanol proporciona hidrocloruro de
8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Análogamente al ejemplo 1, la reacción de
3-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1H-indol-5-ilamina
con
N^{1},N^{1}-dimetilpropano-1,3-diamina
proporciona
{2-[8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,6-dihidroimidazol[4,5-e]indol-2-il]-etil}dime-
tilamina, ESI 338;
tilamina, ESI 338;
la precipitación de la sal con solución de HCl
2N proporciona
- dihidrocloruro de {2-[8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,6-dihidroimidazol[4,5-e]indol-2-il]-etil}dime- tilamina,
3-imidazol-1-ilpropilamina
proporciona
- 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(2-imdidazol-1-il-etil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol, ESI 361;
la precipitación de la sal con solución de HCl
2N proporciona
- dihidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(2-imidazol-1-il-etil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamina
proporciona
- 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol, ESI 394;
la precipitación de la sal con solución de HCl
2N proporciona
- dihidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol,
2-(6-metoxi-1
H-indol-3-il)etilamina
proporciona
- 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol, ESI 427;
la precipitación de la sal con solución de HCl
2N proporciona
- hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol,
bencilamina proporciona
- 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol, ESI 343;
la precipitación de la sal con solución de HCl
2N proporciona
- hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-phenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol,
C-piridin-3-ilmetilamina
proporciona
- 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-piridin-3-il-3,6-dihidroimidazo[4, 5-e]-indol, ESI 344;
la precipitación de la sal con solución de HCl
2N proporciona
- dihidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-piridin-3-il-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol.
Ejemplo
4
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo
A
Una solución de 100 g de un ingrediente activo
de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 l de agua
bidestilada se ajusta hasta pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2N, se
filtra estérilmente, se transfiere a viales de inyección, se
liofiliza y se sella bajo condiciones estériles. Cada vial de
inyección contiene 5 mg de ingrediente activo.
Ejemplo
B
Una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de
la fórmula I se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de
mantequilla de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada
supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo
C
Se prepara una solución a partir de 1 g de un
ingrediente activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} x
2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O y 0,1 g de
cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada. El pH se ajusta
hasta 6,8 y la solución se lleva hasta 1 l y se esteriliza mediante
irradiación. Esta solución puede usarse en la forma de gotas
oculares.
Ejemplo
D
Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la
fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo
E
Una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de la
fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de
talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se comprime para obtener
comprimidos de manera convencional de tal modo que cada comprimido
contiene 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo
F
Los comprimidos se comprimen análogamente al
Ejemplo E y subsiguientemente se revisten de manera convencional
con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco,
tragacanto y colorante.
Ejemplo
G
Se introducen 2 kg de ingrediente activo de la
fórmula I en cápsulas de gelatina dura de manera convencional de
tal modo que cada cápsula contiene 20 mg del ingrediente activo.
Ejemplo
H
Una solución de 1 kg de ingrediente activo de la
fórmula I en 60 l de agua bidestilada se filtra estérilmente, se
transfiere a ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se
sella bajo condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de
ingrediente activo.
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula general I
en
donde
- A-B-D
- es -NR^{6}-CR^{2}=N- o -N=CR^{2}-NR^{6}-
- R^{1}
- es Het^{1},
- R^{2}
- es A, -(CH_{2})_{n}-N(R^{5})_{2}, -(CH_{2})_{n}-Ar o -(CH_{2})_{n}-Het,
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H,
- R^{5}
- es H o A,
R^{6}, R^{7}y R^{8} son cada
uno, independientemente entre sí, H, A o
-(CH_{2})_{n}-Ar,
R^{7} y R^{8} juntos son
alternativamente alquileno que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono,
- A
- es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
- Ar
- es fenilo, que está insustituido o monosustituido o metoxifenilo y (CH_{2})_{n}-Ar en donde n = 0,
cicloalquilo es cicloalquilo que
tiene de 3 a 10 átomos de
carbono,
- Hal
- es F, Cl, Br o I,
- Het
- imdazol-1-ilo, 6-metoxi-1H-indol-3-ilo, piridin-3-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo y -(CH_{2})_{n}-Het es piridin-3-ilo, 6-metoxi-1H-indol-ilmetilo, (4-metil)piperidin-1-iletilo o imidazol-1-iletilo,
- Het^{1}
- es azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o 1-metilpiperidin-4-ilo,
- n
- es 0, 1 o 2
y sus sales y solvatos
fisiológicamente
aceptables.
2. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, en donde A-B-D es
-NR^{6}-CR^{2}=N- o
-N=CR^{2}-NR^{6}- y R^{6} es hidrógeno y
R^{2} se define como en la reivindicación 1.
3. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, en donde A-B-D es
N=CR^{7}-CR^{8}=N- y R^{8} es hidrógeno y
R^{7} se define como en la reivindicación 1.
4. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1
- a)
- {2-[8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol-2-il]etil}dimetilamina,
- b)
- 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol,
- c)
- 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(2-imidazol-1-iletil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol,
- d)
- 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-piridin-3-il-3,6-dihidroimidazo[4,5-e]indol
o sus sales o solvatos fisiológicamente
aceptables.
5. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a
4, en donde A-B-D es
-NR^{6}-CR^{2}=N- o
N=CR^{2}-NR^{6}-, y sus sales y solvatos,
caracterizado porque un compuesto de la fórmula II
en donde R^{1}, R^{3} y R^{4}
son como se definen en la reivindicación
1,
se hace reaccionar con un compuesto de la
fórmula III
III,H_{2}N-CH_{2}-R^{2}
en donde R^{2} es como se define
en la reivindicación
1,
en presencia de un oxidante, y
si se desea, el radical R^{1} = H se convierte
en otro radical R^{1} según se define en la reivindicación 1,
y/o
una base de la fórmula I obtenida se convierte
en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
6. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o más de las reivindicaciones 1 a 4 y sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables como ingredientes activos de
medicamentos.
7. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o más de las reivindicaciones 1 a 4 y sus sales o solvatos
fisiológicamente aceptables como ligandos del receptor nicotínico
de acetilcolina.
8. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o más de las reivindicaciones 1 a 4 y sus sales o solvatos
fisiológicamente aceptables como ligandos serotonérgicos.
9. Preparación farmacéutica,
caracterizada por un contenido de al menos un compuesto de la
fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4
y/o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables.
10. Uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo
con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sus sales o solvatos
fisiológicamente aceptables para la preparación de un
medicamento.
11. Uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo
con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de sus sales o
solvatos fisiológicamente aceptables en la preparación de un
medicamento para el tratamiento del sistema nervioso central.
12. Uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo
con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de sus sales o
solvatos fisiológicamente aceptables en la preparación de un
medicamento para la profilaxis o el tratamiento de psicosis,
esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad, demencia, en
particular enfermedad de Alzheimer y demencia por cuerpos de Lewy,
trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette,
restricciones del aprendizaje y la memoria, bulimia, anorexia
nerviosa y otros trastornos de la alimentación, comportamiento
compulsivo, síndrome premenstrual, deterioro de la memoria inducido
por la edad, mejoría de síntomas de abstinencia en la dependencia
de nicotina, apoplejías o daño cerebral por compuestos tóxicos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10121215A DE10121215A1 (de) | 2001-04-30 | 2001-04-30 | Dihydro-imidazo[4,5-e]indol- und 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinoxalin Derivate als nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden und/oder serotonerge Liganden |
| DE10121215 | 2001-04-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2303857T3 true ES2303857T3 (es) | 2008-09-01 |
Family
ID=7683301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02735200T Expired - Lifetime ES2303857T3 (es) | 2001-04-30 | 2002-03-30 | Derivados de dihidroimidazo(4,5-e)indol y 7h-pirrol(3,2-f)quinoxalina como ligandos del receptor nicotinico de acetilcolina y/o ligandos serotonergicos. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7279496B2 (es) |
| EP (1) | EP1383774B1 (es) |
| JP (1) | JP4593879B2 (es) |
| AR (1) | AR033624A1 (es) |
| AT (1) | ATE394404T1 (es) |
| AU (1) | AU2002310904B2 (es) |
| CA (1) | CA2445834C (es) |
| CZ (1) | CZ20033195A3 (es) |
| DE (2) | DE10121215A1 (es) |
| ES (1) | ES2303857T3 (es) |
| HU (1) | HUP0304046A2 (es) |
| SK (1) | SK14472003A3 (es) |
| WO (1) | WO2002088143A2 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1513839B1 (en) | 2002-05-30 | 2006-07-26 | Neurosearch A/S | 3-substituted quinuclidines and their use |
| US20050171079A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-04 | Schrimpf Michael R. | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
| US7375219B2 (en) | 2005-04-13 | 2008-05-20 | Neuraxon, Inc. | Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity |
| US7897766B2 (en) * | 2005-09-23 | 2011-03-01 | Abbott Laboratories | Amino-aza-adamantane derivatives and methods of use |
| AR060451A1 (es) * | 2006-04-13 | 2008-06-18 | Neuraxon Inc | Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos |
| EA201000808A1 (ru) * | 2007-11-16 | 2011-04-29 | Ньюраксон, Инк. | Индольные соединения и способы лечения висцеральной боли |
| CA2705422A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
| US20090131503A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-21 | Annedi Subhash C | 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4009565A1 (de) | 1990-03-24 | 1991-09-26 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| ES2109516T3 (es) | 1992-10-13 | 1998-01-16 | Warner Lambert Co | Derivados de quinoxalinodiona como antagonistas de aminoacidos excitadores. |
| US5843945A (en) | 1993-05-13 | 1998-12-01 | Neurosearch A/S | AMPA antagonists and a method of treatment |
| DE69407407T2 (de) | 1993-05-13 | 1998-04-09 | Neurosearch As | Ampa antagonisten und behandlungsmethode |
| AU727608B2 (en) * | 1995-10-03 | 2000-12-14 | Scripps Research Institute, The | CBI analogs of CC-1065 and the duocarmycins |
| DE69917005T2 (de) * | 1998-02-26 | 2005-03-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituierte pyrrolobenzimidazolderivate zur entzündungshemmung |
-
2001
- 2001-04-30 DE DE10121215A patent/DE10121215A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-03-30 DE DE60226428T patent/DE60226428D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-30 AU AU2002310904A patent/AU2002310904B2/en not_active Ceased
- 2002-03-30 SK SK1447-2003A patent/SK14472003A3/sk unknown
- 2002-03-30 AT AT02735200T patent/ATE394404T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-30 HU HU0304046A patent/HUP0304046A2/hu unknown
- 2002-03-30 US US10/476,234 patent/US7279496B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-30 WO PCT/EP2002/003582 patent/WO2002088143A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-30 ES ES02735200T patent/ES2303857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-30 CZ CZ20033195A patent/CZ20033195A3/cs unknown
- 2002-03-30 EP EP02735200A patent/EP1383774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-30 CA CA2445834A patent/CA2445834C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-30 JP JP2002585441A patent/JP4593879B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-26 AR ARP020101529A patent/AR033624A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1383774A2 (en) | 2004-01-28 |
| CZ20033195A3 (cs) | 2004-02-18 |
| EP1383774B1 (en) | 2008-05-07 |
| AU2002310904B2 (en) | 2008-01-10 |
| JP4593879B2 (ja) | 2010-12-08 |
| DE10121215A1 (de) | 2002-10-31 |
| US20040142935A1 (en) | 2004-07-22 |
| WO2002088143A2 (en) | 2002-11-07 |
| ATE394404T1 (de) | 2008-05-15 |
| CA2445834C (en) | 2011-06-28 |
| HUP0304046A2 (hu) | 2004-04-28 |
| SK14472003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| AR033624A1 (es) | 2003-12-26 |
| US7279496B2 (en) | 2007-10-09 |
| DE60226428D1 (de) | 2008-06-19 |
| WO2002088143A3 (en) | 2003-01-23 |
| JP2004529936A (ja) | 2004-09-30 |
| CA2445834A1 (en) | 2002-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0323077B1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| ES2204711T3 (es) | Acrilamidas de quinuclidina. | |
| ES2951212T3 (es) | Fenilacetamidas como inhibidores de ROCK | |
| JP2017061517A (ja) | キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応 | |
| JP2020526556A (ja) | Ｒｏｃｋの阻害剤としての５員および二環式のヘテロ環アミド | |
| US20060052368A1 (en) | Aryl-substituted diazabicycloalkanes as nicotinic acetylcholine agonists | |
| JP2019530726A (ja) | 二環式ピリドンラクタム及びその使用方法。 | |
| EP2752415A1 (en) | Fluorinated ligands for targeting peripheral benzodiazepine receptors | |
| JP2016523923A (ja) | Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体 | |
| PT1509522E (pt) | 1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindoles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6 | |
| WO1996020194A1 (fr) | Nouveaux derives de quinuclidine et composition pharmaceutique les contenant | |
| BR112016011788B1 (pt) | Derivados de benzotriazol como moduladores de atividade de tnf | |
| PT97776A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de azol e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT92534B (pt) | Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos | |
| BRPI0618752A2 (pt) | derivados de pirimidona bicìclica substituìda | |
| CA3083061A1 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase 6 inhibitors | |
| KR20240109977A (ko) | Kif18a의 스피로 인돌린 억제제 | |
| JPH01258674A (ja) | イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体 | |
| CA3191362A1 (en) | Pyrazolopyridazinone compound, and pharmaceutical composition and use thereof | |
| ES2303857T3 (es) | Derivados de dihidroimidazo(4,5-e)indol y 7h-pirrol(3,2-f)quinoxalina como ligandos del receptor nicotinico de acetilcolina y/o ligandos serotonergicos. | |
| KR20240062147A (ko) | P53의 돌연변이체를 표적으로 하는 화합물 | |
| PT594001E (pt) | Pirazolo¬4,3-c|piridinas processo para a sua preparacao e sua utilizacao como inibidores da reabsorcao de serotonina | |
| HU212735B (en) | Process for producing quinolizin-amide derivatates having methano bridge and pharmaceutical compositions containing the same | |
| ES2239226T3 (es) | Derivados de 6h-oxazolo(4,5-e)indol como ligandos de receptores de acetilcolina nicotinicos y/o ligandos serotonergicos. | |
| EP3820867B1 (en) | Compounds and compositions for the treatment of cystic fibrosis |