CS264145B2 - Process for preparing aminoderivatives - Google Patents
Process for preparing aminoderivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS264145B2 CS264145B2 CS875565A CS556587A CS264145B2 CS 264145 B2 CS264145 B2 CS 264145B2 CS 875565 A CS875565 A CS 875565A CS 556587 A CS556587 A CS 556587A CS 264145 B2 CS264145 B2 CS 264145B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- optionally
- amino
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- -1 polymethylene group Polymers 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 12
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxy-acetic acid Natural products OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 6
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVPLHEDOLZCKHJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)COC1=CC=CC=C1 DVPLHEDOLZCKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEIPKCFBHGRHFL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(OCCBr)=C1 QEIPKCFBHGRHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRIQOOIPQYJNNA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(benzylamino)ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC(OCCNCC=2C=CC=CC=2)=C1 QRIQOOIPQYJNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSYLBTJBEBAHKT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[benzyl-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy]phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1OCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)COC1=CC=CC=C1 JSYLBTJBEBAHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADOYZZQMNOBML-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethoxy]phenol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 JADOYZZQMNOBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBUOFYWAPOFSQS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 ZBUOFYWAPOFSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYNLIGYCDMFOQE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[benzyl-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)COC1=CC=CC=C1 SYNLIGYCDMFOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- BJMLLSSSTGHJJE-UHFFFAOYSA-N (4-methylbenzoyl) 4-methylbenzoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BJMLLSSSTGHJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGIKAVNBVLFQSG-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethyl-2,2-dimethylhydrazine Chemical compound CCN(CC)N(C)C SGIKAVNBVLFQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVNKNFCMXHXIPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XVNKNFCMXHXIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical group CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QSDOKFGRSJQNMX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)phenol Chemical compound NCCOC1=CC=C(O)C=C1 QSDOKFGRSJQNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKHKGUAWZWOFDH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OCCBr)C=C1 YKHKGUAWZWOFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZLRERGTVPWECP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1CCNCC1=CC=CC=C1 YZLRERGTVPWECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYTGPDJRALBAPX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[benzyl-[3-(2-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]ethoxy]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)COC1=CC=CC=C1F BYTGPDJRALBAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037812 Medium-wave-sensitive opsin 1 Human genes 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical group CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical group CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000008280 toxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález зе týká způsobu výroby nových amidoderivátů, zejména nových amidoderivátů fenoxyoctové kyseliny obsahujících (2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminoskupinu, kteréžto amidy stimulují thermogenesu u teplokrevných Živočichů a lze Je používat například při léčbě obesity u diabetiků, u nichž došlo к nástupu choroby až v dospělosti· Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky к aplikaci amidoderivátů podle vynálezu teplokrevným Živočichům a jejich použití к léčbě obesity a příbuzných stavů·
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 171760 je popsána série amidoderivátů fenoxyoctové kyseliny, obsahujících fenolickou skupinu, o kterýchžto derivátech se uvádí, Že jsou ionotropními činidly cennými pro léčbu kongestivního selhání srdce· v souladu s vynálezem bylo nyní s překvapením zjištěno, že určité nové amidoderiváty níže uvedeného obecného vzorce I, které se od sloučenin z dosavadního stavu techniky liěí tím, že neobsahují fenolickou hydroxyskupinu, vykazují významné thermogenní vlastnosti v dávkách, které způsobují relativně malou srdeční stimulaci· 3e totiž třeba mít na zřeteli, že selektivita thermogenního efektu Je důležitým požadavkem pro činidla používaná například pro léčbu obesity a příbuzných stavů·
Vynález popisuje amidoderiváty obecného vzorce I
ve kterém r! představuje atom vodíku nebo fluoru,
R znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, v níž uhlíkový atom nevázaný na seskupení NR2R3 nese jeden nebo dva atomy vodíku, nebo znamená alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, přičemž kterákoli z výše uvedených alkylových a alkenylových skupin může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo chlorfenylovou skupínou,a
Q
R představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R2 a R3 společně tvoří polymethylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová jednotka může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sírou, jež se nacházejí na místě odděleném alespoň dvěma atomy uhlíku od dusíkového atomu seskupení NRR, a kde dvě sousedící methylenové Jednotky mohou být popřípadě nahrazeny dvěma atomy uhlíku benzenového kruhu nekondenzovaného na tuto polymethy lenovou skupinu, a Jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami·
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy existovat ve formě opticky aktivních enantiomerů nebo opticky inaktivních racemátů· Vynález zahrnuje všechny enantiomery, racemáty nebo/a diastereoisomery v případě, že jsou přítomny dva nebo více asymetrických uhlíkových atomů, vykazujících u teplokrevných živočichu thermogenní vlastnosti, přičemž je v chemickém oboru dobře zná mo, jak lze připravit individuální enantiomery, například štěpením racemátů nebo stereospecifickou syntézou, a jak lze zjistit Jejich thermogenní vlastnosti, například za použití dále popsaných standardních testů.
Seskupení -OCH2CO.NR2R3 je obecné navázáno v poloze meta- nebo para- vzhledem к osyethylaminovému postrannímu řetězci, přičemž z těchto dvou poloh Je para-poloha výhodná.
Výhodným zbytkem ve významu symbolu R1 je vodík.
Konkrétní alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinou se 3 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R Je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, allylová nebo 2-methy1-2-propenylová, nesoucí popřípadě substituent vybraný ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, karbatnoylovou skupinu, alkoxyskupiny a 1 až 4 atomy uhlíku (Jako methoxy-skupinu nebo ethoxyskupinu), fenylovou skupinu a chlor fenylové skupiny (například p-chlorfenylovou skupinu).
o
Vhodnou cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu R je například skupina cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová.
Výhodným zbytkem ve významu symbolu R je například atom vodíku.
□ako příklad konkrétního polymethylenového zbytku se 3 až 7 atomy uhlíku, tvořeného společně symboly R a R lze uvést tetramethylenový nebo pentamethylenový zbytek a jako příklad polymethylenového zbytku se 4 až 7 atomy uhlíku, v němž jedna methylenová Jednotka je nahrazena kyslíkem nebo sírou, lze uvést ethylenoxyethylenový nebo ethylenthioethylenový zbytek.
3 □ako konkrétní zbytky ve významu seskupení -NR R je možno uvést například anilinový zbytek, benzylaminový zbytek, allylaminový zbytek, cyklohexylaminový zbytek, cyklopentylaminový zbytek, morfolinový zbytek, piperidinový zbytek, pyrrolidinový zbytek, dimethylaminový zbytek, diethylaminový zbytek, methylaminový zbytek, ethylaminový zbytek, propylaminový zbytek, isopropylaminový zbytek, butylaminový zbytek, isobutylamlnový zbytek, (2-hydroxyethyl)aminový zbytek, (3-hydroxypropyl)aminový zbytek, (2-raethoxyethyl)aminový zbytek, indolin-l-ylový zbytek, 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylový zbytek a 1,2,3,4-tetrahydrochinol-l-ylový zbytek.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu tvoří látky obecného vzorce I, ve kterém
2 3
Rx znamená atom vodíku, seskupení -NR R znamená aIkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v níž alkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku je definována výše, zejména mehylaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu, dále benzylaminoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, alkenylaminoskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, morfolinoskupinu nebo 1,2,3,4-tetra2 3 hydroi80chinol-2-ylovou skupinu, a zbytky -OCH2<CO.NR R a -O.CH2CH2.NH- se navzájem nacházejí v para-poloze, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém ra znamená atom vodíku, seskupení -NR R představuje methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, (2-hydroxyethyl)aminoskupinu, (3-hydroxypropyl)aminoskupinu, (2-methoxyethyl)aminoskupinu, (3-methoxypropyl)amino8kupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylovou skupinu, a zbytek -0CH2.C0-NR2R3 a -O.CH2CH2.NH- se navzájem nacházejí v para-poloze, a Jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Typické sloučeniny obecného vzorce I Jsou uvedeny níže v příkladech provedení. Zvlášt zajímavé sloučeniny představují látky z příkladů č. 1, 2, 5, 7, 16, 19 a 21, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou bázické a lze je izolovat a používat bud ve formě volných bází nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelných edičních solí a kyselinami. Oako konkrétní příklady farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami lze uvést soli 8 anorganickými kyselinami, jako hydrohalogenidy, zejména hydrochloridy nebo hydrobromidy, sulfáty a fosfáty, a soli s organickými kyselinami, jako s kyselinou jantarovou,
citrónovou, mléčnou, vinnou a Stavelovou, a soli odvozené od kyselých polymerních pryskyřic, jako od sulfonovaného polystyrenu ve formě volné kyseliny·
Nové sloučeniny obecného vzorce i lze připravovat běžnými postupy známými z organické chemie pro výrobu strukturně analogických sloučenin, jak jsou popsány například v britském patentovém spisu £· 1 455 116·
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, jejich enanciomerů nebo/a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se ester obecného vzorce II
OCH2CO.R4 (II) kde
R1 má shora uvedený význam a
R4 znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
HNR2R3 (III)
3 kde R a R mají shora, uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s vhodnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo/a se, к přípravě enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I, rozštěpí odpovídající racemát nebo se výše uvedený postup popřípadě provede za použití opticky aktivního výchozího materiálu·
Zvlášt vhodným zbytkem ve významu symbolu R4 je například methoxyskupina nebo ethoxyskupina·
Způsob podle vynálezu se obecně provádí ve vhodném Inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako v methanolu nebo ethanolu, při teplotě pohybující se v rozmezí například od o do 60 °C, při použití těkavého aminu, jako methylaminu, popřípadě v tlakové nádobě· Amin obecného vzorce HNR2R3 se účelně používá v nadbytku· potřebné výchozí estery lze získat reakcí fenolického derivátu obecného vzorce IV
OH
(IV) alkylačním Činidlem obecného vzorce v
X.CH2.C0.R4 (V) v němž X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, například chlor, brom nebo jod, a R4 má shora uvedený význam, v přítomnosti báze, jak je například popsáno v níže uvedených příkladech.
Tato reakce se účelně provádí v přítomnosti báze, například anorganické báze, jako uhličitanu nebo octanu alkalického kovu (například uhličitanu draselného nebo octanu sodného), nebo hydridu alkalického kovu (například natriumhydridu), při teplotě pohybující se v rozmezí například od 10 do 120 °C. Očelně je možno používat vhodné rozpouštědlo nebo ředidlo, například aceton, methylethylketon, 2-propanol, 1,2-dimethoxyethan nebo terč.buty1-methylether. К minimalizaci vedlejších reakcí lze rovněž postupovat tak, že se fenol obecného vzorce IV nejprve podrobí reakci s vhodnou bází za vzniku odpovídající soli, к níž se pak přidá alkylační činidlo obecného vzorce v.
Výchozí fenolické deriváty obecného vzorce IV lze získat postupy běžnými v organické chemii. Tak například je možno tyto látky připravit reakcí fenolu obecného vzorce IV
β epoxidem obecného vzorce VII
(Vil) ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v alkoholu, Jako ethanolu nebo 2-propanolu, při teplotě pohybující se například v rozmezí od 10 do 110 °C, účelně při teplotě okolo teploty varu reakční směsí. Epoxidy shora uvedeného obecného vzorce VII jsou o sobě známé a kromě toho je lze vyrobit reakcí fenolu nebo o-fluorfenolu s epichlorhydrinem nebo epibromhydrinem v přítomnosti vhodné báze, jako hydroxidu alkalického kovu, piperidinu, morfolinu nebo N-methylmorfolinu, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako v methanolu, ethanolu nebo 2-propanolu, účelně při teplotě varu reakční směsi nebo v okolí této teploty.
Obecně je výhodné podrobit epoxid obecného vzorce VII reakci s chráněným derivátem fenolu obecného vzorce VIII
CS 264145 02
(Vlil) v němž Q představuje vhodnou chránící skupinu, jako skupinu benzylovou· V tomto případě se po reakci sloučenin obecných vzorců VII а VIII chránicí skupina odštěpí, což se například v případě benzylové skupiny provádí hydrogenolýzout například hydrogenací za tlaku v rozmezí například 0,3 až 3,0 MPa v přítomnosti paladia na uhlí jako katalyzátoru, v inertním ředidle nebo rozpouštědle, jako je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku (například methano, ethanol nebo terc.butylalkohol) nebo alkanová kyselina s 1 až 4 atomy uhlíku (například kyselina octová) při teplotě pohybující se například od 20 do 80 °C«
Epoxidy obecného vzorce VII je možno používat v racemické nebo enantiomerní formě·
Má-li se připravit farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl s kyselinou, podrobí se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze běžné reakci 8 příslušnou kyselinou· Tak například sůl s kyselinou halogenovodíkovou je možno účelně získat hydrogenací příslušné volné báze ve směsi se stechiometrickým množstvím odpovídajícího benzylhalogenidu.
К přípravě žádaného enantiomerů je možno rozštěpit odpovídající racemát, a to například reakcí s vhodnou opticky aktivní kyselinou, za použití běžného postupu· Alternativně je možno některý z výše popsaných postupů provádět za použití opticky aktivního výchozího materiálu· □ak Již bylo uvedeno výše) vykazují sloučeniny obecného vzorce I thermogenní vlastnosti a lze je používat při léčbě obesity nebo/a příbuzných chorob či metabolických poruch, jako je diabetes mellitus, zejména nastupující až v dospělosti· Mimoto je možno sloučeniny obecného.vzorce Iv některých případech používat к modifikaci složení karkasu, například zvyšováním katabolismu tuků u zvířat chovaných na žír, jako je hovězí dobytek, prasata, ovce, kozy nebo/a králíci·
Thermogenní účinky sloučenin obecného vzorce I je možno doložit následujícími standardními testy:
(а) К zvýšení thermogenní schopnosti se pokusné krysy adaptují na chlad tak, že se na dnů umístí do chladného prostředí (4 °C). Zvířata se pak přemístí do tepelně neutrálního prostředí (29 °C) a po 3 hodinách se u nich změří vnitřní teplota к zjištění základní hodnoty, načež se krysám subkutánně nebo orálně aplikuje testovaná sloučenina ve formě roztoku či suspenze v 0,45% (hmotnost/objem) chloridu sodném s obsahem 0,25 % (hmotnost/objem) preparátu Polysorbate 80· Po jedné hodině se pak znovu změří vnitřní teplota, při tomto testu se pokládají za výrazně aktivní ty sloučeniny, které způsobují statisticky významné zvýšení vnitřní teploty o cca 0,3 °C (nebo více), a to v dávce 15mg/kg (subkutánně) nebo v dávce nižší, shora uvedený test slouží jako model pro sníženou thermogenesi, к níž dochází během zachovávání diety nebo hladovění.
( b) К zvýšení thermogenetické schopnosti se krysy adaptují na chlad čtyřdenním pobytem v prostředí o teplotě 4 °C, načež se na 2 dny umístí do prostředí o teplotě 23 °C. Následující den se pak postupem popsaným v odstavci (a) subkutánně nebo orálně podá testovaná sloučenina, po 1 hodině se zvířata usmrtí a vyjme se polštářek hnědé tukovité tkáně mezi lopatkami (BAT). Diferenciálním odstředěním se připraví mitochondrie ВАТ a stanoví se vazba GDP (viz Holloway a spol., International Oournal of obesity, 1984, 8, 295) Jako měřítko thermogenní aktivace. U každého testu se provádí kontrolní pokus, při němž se zvířatům podává pouze nosné prostředí sloužící pro přípravu roztoku nebo suspenze, a positivní kontrolní pokus, při němž se zvířatům podává isoprenalin (ve formě sulfátu) v dávce 1 mg/kg. Testované sloučeniny se běžně podávají v dávkách, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 а 10 mg/Kg a zjištěné výsledky se vyjadřují jako zlomky účinku na vazbu GDP vyvolaného isoprenalínem. z výsledků se za pomocí lineární regresní analýzy vypočítá dávka ΕΟ^θ, což je dávka potřebná к vyvolání účinku odpovídajícího 50 % účinku isoprenalinu. Při tomto testu se sloučeniny pokládají za účinné v případě, že způsobují výrazné zvýšení vazby GOP v porovnání s kontrolním pokusem. Tento test slouží к důkazu, že thermogenní efekty pozorované v testu (a) Jsou zprostředkovány zvýšením účinku na ВАТ a ne nějakým nespecifickým nebo toxickým mechanismem.
(c) Krysy se 2 týdny adaptují na teplotně neutrální okolí (29 °C), aby se snížila jejich schopnost thermogenese bez třesu, zprostředkované BAT. Během posledních 3 dnů se zvířata zvykají na zařízení к měření srdeční frekvence neinvasivním způsobem, za použití elektrod umístěných na spodní straně tlapky, spojených s EEG-integrátorem umožňujícím kontinuální odečet srdeční frekvence. Testovaná sloučenina se aplikuje subkutánně v dávce Ε05θ vypočítané v testu (b) a po 15 - 30 minutách se zjistí srdeční frekvence. Celý postup se pak opakuje v následujících testech za použití zvyšujících se násobků dávky Ε05θ vypočítané v testu (b) tak dloho, až srdeční frekvence dosáhne nebo přestoupí 500 tepů za minutu. Tento postup umožní výpočet dávky nutné к vyvolání srdeční frekvence ve výši 500 tepů za minutu (dávka θ5θ0)·
Poměr dávky θ5θθ к dávce Εθ5θ z testu (b) je znám jako index selektivity (SI) a představuje měřítko selektivity dané sloučeniny pro BAT oproti kardiovaskulárnímu systému. Testované sloučeniny se pokládají za významně selektivní v případě, že mají ŠI vyšší než 1. Neselektivní sloučeniny mají SI nižší než 1 (například isoprenalin má SI « 0,06).
(d) К zvýšení thermogenní schopnosti se krysy adaptují na chlad Čtyřdenním pobytem v prostředí o teplotě 4 °C, načež se na dva dny umístí do prostředí o teplotě 23 °C. Následující den se změří basální metabolismus pokusných zvířat za použití aparátu měřicího spotřebu kyslíku (s uzavřeným okruhem), obdobného typu, Jaký popsali Arundel a spol., □. Appl. Physiol. Respirat. Environ. Exercise Physiol., 1984, 57 (5) 1591 - 1593). Krysám se pak podá orálně nebo subkutánně testovaná látka v množství cca 10 mg/kg v roztoku nebo suspenz i V 0,45% (hmotnost/objem) vodného chloridu sodném obsahujícím 0,25 % (hmotnost/objem) preparátu Polysorbate 80. Nejméně za 1 hodinu po podání se pak opět změří metabolismus. Testované látky se v tomto testu považují za účinné v případě, Že v porovnání s kontrolními zvířaty, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí, výrazně zvyšují metabolismus (Studentův test t; £ je menší než 0,5).
Ve shora uvedených testech vykazují sloučeniny vzorce I řádově následující účinky bez zřetelných známek toxicity;
test (a); zvýšení vnitřní teploty o více než 0,5 °C po subkutánní aplikaci dávky nižší než 15 mg/kgj test (b); E050 (subkutánní podání) pro vazbu GDP v mitochondriích BAT v rozmezí od
0,01 do 10 mg/kg a test (c): SI vyšší než 50.
Pro ilustraci jsou v následujícím přehledu uvedeny účinky, jaké ve shora popsaných testech byly zjištěny pro sloučeninu z příkladu 1.
(a) 2,25 °C při eubkutánním podání v dávce 10 mg/kg;
(b) ED50 (subkutánní podání): 0,133 mg/kg;
E050 (orólni podání); 1,18 mg/kg;
| °500 SI | > 13,3 mg/kg (subkutánní podání)* > 100 (subkutánní podání)* |
| SI | } 50 (orální podání). |
| Konkrétní do následující | hodnoty účinnosti pro Jednotlivé sloučeniny podle vynálezu Jsou shrnuty tabulky: |
Tabulka
| sloučenina (příklad č.) | test (a) ( °C) | test (b) | test (c) S.I. | ||
| ED5O s.c. | (»9/kg) or. | ||||
| 8 · C · | or. | ||||
| 1 | 2,25 | 0,13 | 1,18 | >100 | >50 |
| 3 | 1,75 | 0,23 | 3,97 | >100 | >ιθ |
| 5 | 2,35 | 0,27 | 0,67 | >100 | >100 |
| 8 | 1,79 | 0,13 | 3,19 | >100 | >10 |
| 9 | 1,68 | - | 0,36 | - | > 100 |
| 13 | 2,0 | - | 0,54 | - | >100 |
| 17 | 1,52 | 0,6 | 1,07 | 78 | >50 |
| 18 | 1,04 | - | 7,12 | - | - |
Legenda:
s.c. » subkutánní podání or. » orální podání
Naproti tomu známá strukturně příbuzná sloučenina, N-methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-/p.hydroxyfenoxy/propyl)amino/ethoxy)fenoxyacetamid, popsaný v příkladu 2 zveřejněné evropské patentové přihlášky Č. 171760, vyvoláv. testu (a) zvýšení teploty o 1,24 °C, v testu (b) nevykazuje žádnou výraznou účinnost, ale vyvolává zvýšení srdeční frekvence.
Při použití к vyvolání thermogenních účinku u teplokrevných živočichů, včetně člověka, se sloučeniny obecného vzorce I nebo Jejich farmaceuticky upotřebitelné soli obecně aplikují v denní dávce od 0,002 do 20 mg/kg, a výhodou od 0,02 do 10 mg/kg, přičemž tuto celkovou dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Oe pochopitelné, že dávkování bude roždílné tak, jak to bude pro daný případ vhodné, a to v závislosti na závažnosti léčeného onemocnění, na věku a pohlaví pacienta, a podle známých lékařských zásad.
Sloučeniny obecného vzorce I se pro lékařské (nebo veterinární) účely obecně používají ve formě farmaceutických proatředků obsahujících jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo Její farmaceuticky (nebo veterinárně) upotřebitelnou sůl/ spolu s farmaceuticky (nebo veterinárně) upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Zmíněné prostředCS 264145 B2 ky se typicky upravují pro orální podání (tablety, kapsle, pilulky# prášky, roztoky, suspenze apod.) nebo pro parenterální podání (sterilní roztoky, suspenze a emulze).
Obecně výhodné Jsou lékové formy к orálnímu podání.
Lékové formy je možno vyrábět za použití standardních pomocných látek a postupů známých v daném oboru. Jednotková dávkovači forma, jako tableta nebo kapsle obvykle obsahuje například 0,1 až 250 mg účinné látky. Popisované prostředky mohou rovněž obsahovat Jiné účinné látky, jejichž používání při léčbě obesity a příbuzných stavů je známé, jako jsou například látky potlačující chul к jídlu, vitaminy a hypoglykemická činidla.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje· v těchto příkladech, pokud není uvedení jinak, ee
a) všechny operace provádějí při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 26 °c;
b) odpařování se provádějí za sníženého tlaku na rotační odparce;
c) chromátografie se provádějí na silikagelu Merck Kiesselgel (Art 7734) od firmy
E. Merck, Darmstadt, NSR;
d) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nepředstavují maximálně dosažitelné výtěžky;
e) NMR spektra se měří při 200 MHz v perdeuterodimethyIsulfoxidu jako rozpouštědle, za použití tetramethylsilanu Jako vnitřního standardu a uvádějí se v hodnotách (v ppm) pro protony vzhledem к tetramethylsilanu, přičemž tvary signálů se označují následujícími obvyklými zkratkami:
s « singlet d » dublet t » triplet q » kvartet m a multiplet š = Široký signál;
f) všechny krystalické finální produkty mají vyhovující mikroanalýzu a NMR spektrum.
Příklad 1
Směs 0,38 g methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetátu, 20 ml methanolu a 10 ml 33% (hmotnost/objem) roztoku methylaminu v ethanolu se nechá 3 hodiny stát při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se krystaluje z ethylacetátu. získá se 0,24 g N-methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)-fenoxyacetamidu o teplotě tání 115 °C.
Mikroanalýza: pro C2QH26N205 vypočteno 64,2 % C, 7,0 % H, 7,5 % Ní nalezeno 63,9 % C, 7,0 % H, 7,3 % N.
NMR: 1,84 (šs, IH, NH), 2,68 (m, 5H, CH(OH).CH2NH+
NHCHq), 2,86 (t, 2H, NHCH2CH20), 3,90 (m, 5H, 0CH2CH(0H) + 0CH2CH2), 4,38 (8, 2H, 0CH2.C0), 4,80 (šs, IH, OH),
6,80-7,00 (m, 7 aromatických protonů),
7,25 (m, 2 aromatické protony), 7,80 (šs, IH, CO.NH).
Výchozí materiál se získá následujícím způsobem.
Směs 4/0 g N-benzyl-N-(2-p-hydroxyfenoxyethyl)-2-hydroxy-3-fenoxypropylaminu, 1,56 g methyl-bromacetátu, 1,7 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,05 g jodidu draselného se v 50 ml suchého acetonu 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí, pevné podíly se odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý methyl-2-p-(2-/N-benzyl-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát se rozpustí v 90 ml methanolu a 30 ml kyseliny octové a roztok se v přítomnosti 0,4 g 10% (hmotnost/hmotnost) paladia na uhlí 48 hodin hydrogenuje za tlaku 2,0 MPa při teplotě 60 °C. Výsledná směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu а к methano1ickému roztoku se přidá nasycený etherický roztok chlorovodíku. Vysrážený pevný produkt poskytne po dvojnásobném překrystalování z methanolu 0,22 g methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát-hydrochlorídu o teplotě tání 170 °C.
Mikroanalýza: pro Ο^θΗ^ΝΟίΟ^ vypočteno 58,3 % C, 6,3 % H, 3,4 % N, 8,6 % C1J nalezeno 58,2 % C, 6,3 % H, 3,6 % N, 8,8 % Cl.
NMRí 3,08 (dd, 1H, CHC^NH), 3,26 (dd, 1H, ΟΗΟΗ,,ΝΗ),
3,36 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,7 (8, 3H, CO2CH3),
4,0 (d, 2H, 0CH2CH), 4,25 (m, 3H, 0CH2<CH0H-),
4,74 (s, 2H, OCH2CO), 6,8-7,05 (m, aromatických protonů), 7,31 (m, 2 aromatické protony).
. 1,9 g tohoto hydrochloridu se roztřepe mezi 50 ml 5% (hmotnost/objem) roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml dichlormethanu, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z methanolu 1,67 g methyl-2-p-(2-/2-hydroxy-3-fenoxypropy1)amino/ethoxy)fenoxyacetátu o teplotě tání 116 až 118 °C. .
Výchozí derivát propylaminu se připraví následujícím postupem.
a) směs 4,0 g 2-(p-hydroxyfenoxy)ethylaminu a 5,0 g benzaldehydu v 50 ml methanolu se za míchání ochladí v ledu a během jedné hodiny se к ni po částech přidá 2,0 g natriumborohydridu. Směs se míchá ještě 18 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se roztřepe mezi 200 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 100 ml ethylacetátu. Kyselá vrstva se oddělí, zalkalizuje se uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se, olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a do roztoku se uvádí suchý chlorovodík tak dlouho, až se JÍŽ nevylučuje žádná pevná sraženina. Vyloučená sraženina se shromáždí a překrystaluje se z methanolu a ethylacetátu· Získá se 2,3 g N-benzyl-2-(p-hydroxyfenoxy)ethylamin-hydrochloridu o teplotě tání 182 až 184 °C.
Výchozí N-benzyl-2-(p-hydroxyfenyl)ethylamin-hydrochlorid lze rovněž získat následovně.
Směs 2,2 g p-(2-bromethoxy)fenolu, 1,07 g benzylaminu a 1,01 g triethylaminu ve 30 ml ethanolu se 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouětědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 50 ml ethylacetátu· Kyselá vrstva se oddělí, zalkalizuje se uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý odparek se rozpustí v ethylacetátu a do roztoku se uvádí suchý chlorovodík tak dlouho, až se již nevylučuje žádná pevná sraženina, pevný materiál se odfiltruje a po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu poskytne 0,9 g N-benzy1-2-(p-hydroxyfenoxy)ethylamin-hydrochloridu o teplotě tání 182 až 184 °C.
b) 3,5 g N-benzyl-2-(p-hydroxyfenoxy)ethylamin-hydrochloridu зе třepe з 20 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a 20 ml dichlormethanu, organická vrstva se oddělí, promyje se ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, oako olcjovitý zbytek se získá N-benzyl-2-)p-hydroxyfenoxy)ethylamin.
c) Směs 2,5 g N-benzy1-2-(p-hydroxyfenoxy)-ethylaminu a 1,54 g 1,2-epoxy-3-fenoxypropanu v 50 ml 2-propanolu se 72 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla sc získá olejovitý N-benzyl-N-(2-p-hydroxyfenoxyethyl)-2-hydroxy-3-fenoxypropylamin, který je podle chromátografie na tenké vrstvě (desky se silikagelem, 5% methanol v dichlormethanu jako rozpouštědlový systém) v podstatě čistý a к další reakci se používá bez čištění.
Příklad 2
Postup popsaný v příkladu 1 je možno opakovat za použití 0,66 g (-)-enantiomerní formy methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)-fenoxyacetátu (Z) a získat tak 0,50 g odpovídající opticky aktivní formy N-methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxyfenoxyacetamidu o teplotě tání 114 až 116 °C a optické rotac i /oG/d5=-8^ ° (c « 0,97, ethanol).
Výchozí materiál (Z) je možno získat následovně.
Směs 0,92 g methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetátu, 0,991 g monohydrátu (-)-di-p-toluoylvinné kyseliny v 15 ml methanolu se uvede к varu a odpaří sc na finální objem 5 ml. К odparku se přidá 10 ml methylacetátu a směs se znovu zahustí na objem 5 ml. Tento postup se opakuje ještě jednou, výsledná směs se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, vyloučený pevný materiál se shromáždí a krystaluje sc z methanolu a methylacetátu. Získá sc 0,337 g (-)-di-p-toluoyltcrtrátu (-)-mcthyl-2-o-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetátu o teplotě tání 146 až 148 °C a optické rotaci./^я -80,3° (с » 0,97, methanol).
0/33 g (-)-di-p-toluoyltertrátu (-)-methy1-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ ethoxy)-fenoxyacetátu se roztřepe mezi 10 m 1 5% (hmotnost/objem) roztoku hydrogcnuhliČitanu sodného a 10 ml dichlormethanu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek o hmotnosti 0,148 g, teplotě tání 114 až 116 °C a optické rotaci /^</θ3 n -7,8 0 (c » 0,97, dichlormethan) se rozpustí v methylacetátu a do roztoku se uvádí suchý plynný chlorovodík tak dlouho, až se Již nevylučuje další pevná sraženina. Vyloučená sraženina se shromáždí a po krystalizaci z methanolu a methylacetátu poskytne 0,092 g (-)-methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát-hydrochloridu o teplotě tání 156 až 157 °C a optické rotaci /oó/g3 B -12,1 0 (c « 1,0. methanol).
Příklady 3ažl6
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 s tím, Že se použije vždy přísluš2 3 ný amin obecného vzorce H.NR R a reakce se provádí až do úplného proběhnutí (podle analýzy chromatografií na tenké vrstvě silikagelu). Ve výtěžku 60 až 90 % se získají níže uvedené sloučeniny obecného vzorce IX, které se izolují buč jako volné báze nebo jako soli s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou štavelovou, které se získají reakcí volné báze s etherickým chlorovodíkem nebo kyselinou Síavelovou překrystalováním z uvedených rozpouštědel.
(IX)
| příklad číslo | r2r3n- | poloha substituentu na kruhu X | teplota 0 tání ( C) | krystalizační rozpouštědlo |
| 3 | dimethylamino- | 4 | 84-85 | EtOAc |
| 4 | methylamino- | 3 | 184-186x) | MeOH/EtOAc |
| 5 | 2-hy droxyethylami.no- | 4 | 121-121,5 | MeOAc |
| 6 | benzylamino | 4 | 111-113 | MeOAc |
| 7 | isopropylamino- | 4 | 110-111 | MeOAc/hexan |
| 8 | piperidino- | 4 | 68-69 | EtOAc |
| 9 | 2-methoxyethylamino- | 4 | 96-97 | EtOAc |
| 10 | cyklopentylamino- | 4 | 103-104 | EtOAc |
| 11 | pyrrolidino- | 4 | 66-67 | EtOAc/hexan |
| 12 | 1,2,3,4-tetrahydro- isochinol-2-yl | 4 | 154-156x) | MeOH/MeOAc |
| 13 | morfolino- | 4 | 168-169xx) | MeOH |
| 14 | butylamino- | 4 | 106-107 | EtOAc |
| 15 | isobutylamino- | 4 | 104-105 | EtOAc |
| 16 | propylamino- | 4 | 105-106 | EtOAc |
Legenda:
x) sůl 8 kyselinou chlorovodíkovou xx) sůl 8 kyselinou štavelovou
MeOH ° methanol
MeOAc « methylacetát
EtOAc ° ethylacetát
Výchozí ester používaný pro práci podle příkladu 4 se získá následovně· (i) Směs 88 g resorcinolu, 180 g 1,2-dibromethanu a 44,8 g hydroxidu draselného se v 600 ml methanolu 24 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí, pevný zbytek se odfiltruje a filtrát se odpaří· Získá se olejovitý
3-(2-bromethoxy)fenol, který Je podle chromatografie na tenké vrstvě (desky se silikagelem, 10% (objem/objem) methanol v dichlormethanu jako rozpouštědlový systém) v podstatě čistý а к další reakci se používá bez čištění.
(ii) Směs 40 g 3-(2-bromethoxy)fenolu a 39,2 g benzylaminu se v 800 ml ethanolu 18 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří, olejovitý zbytek se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu a roztok se promyje 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové· Vodná vrstva se zalkalizuje pevným uhličitanem draselným a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml etheru· Extrakty se postupně promyjí 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného· Po vysušení síranem hořečnatým se к roztoku přidá nasycený etherický roztok chlorovodíku· Vysrážený pevný materiál poskytne po dvojnásobné krystalizaci ze směsi methanolu a ethylacetátu 19,2 g N-benzyl-2-(m-hydroxyfenoxy)ethylamin-hydrochloridu o teplotě tání 148 až 149 °C.
NMR: 3,2 (t, 2H, CH2NH), 4,22 (8 + t, 4H, CH2O, NC-2C6H5^' 6/4 3 aroroetické protony),
7,1 (t, 1 aromatický proton), 7,3 - 7,8 (m, 5 aromatických protonů)· (iii) Směs 2,70 g N-benzyl-2-(m-hydroxyfenoxy)-ethylamin-hydrochloridu, 1,5 g 1,2 epoxy-3-fenoxy-propanu a 2,0 g bezvodého uhličitanu draselného se ve 2-propanolu 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá olejovitý N-benzyl-N-(2-m-hydroxy-fenoxyethyl)-2-hydroxy-3fenoxypropylamin, který je podle chromatografie na tenké vrstvě (desky se silikagelem, 5% methanol v dichlormethanu jako rozpouštědlový systém) v podstatě čistý а к následující reakci se používá bez dalšího čištění· (iv) Analogickým postupem, jaký je popsán pro přípravu výchozího esteru v příkladu 1, se 1,6 g N-benzyl-N-(2-m-hydroxyfenoxyethyl)-2-hydroxy-3-fenoxypropylaminu nechá reagovat s 0,5 g methy1-bromacetátu, 0,6 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,05 g jodidu draselného v 80 ml acetonu, přičemž se izoluje intermediární methyl-2-m-(2-/N-benzyl-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát (1,1 g)· Oako finální produkt se získá 0,35 g methyl-2-m-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát-hydrochloridu o teplotě tání 164 až 167 °C.
Mikroanalýza: pro C20H26NC106 vypočteno 58,3 % C, 6,4 % H, 3,4 % N, 8,6 % Cl?
nalezeno 58,0 % C, 6,5 % H, 3,3 % N, 8,7 % Cl.
NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,25 (dd, 1H, CHCH2NH),
3,4 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,7 (ej 3H, COgCHg),
3.9- 4,1 (m, 2H, OCH2CH), 4,2-4,4 (m, 3H, OCH2.CHOH-), 4,78 (s, 2H, OCH2CO), 5,98 (d, 1H, CHOH), 6,5-6,7 (n, 3 aromatické protony,
6.9- 7,0 (m, 3 aromatické protony), 7,1-7,4 (,. 3 aromatické protony), 9,1 (s, 2H, nh2 +).
Příklady 17 a 18
Pracuje se analogickým postupem, jaký je popsán v příkladech 3 až 16, ale za použití methyl-2-p-(2-/(3-o-fluorfenoxy-2-hydroxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetátu jako výchozího materiálu· Ve výtěžcích zhruba 80 až 90 % se získají následující sloučeniny:
Příklad 17: N-methy1-2-p-(2-/(3-0-fluorfenoxy-2-hydroxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetamid ve formě hydrochloridu, tající po překrystalování ze směsi methylanolu a ethylacetátu při 168 až 169 °C.
Příklad 18: N-piperidino-2-p-/(3-o-fluorfenoxy-2-hydroxypropyl)amino/ethoxy) fenoxy-acetamid ve formě hydrochloridu, tající po překrystalování ze směsi etheru a methanolu při 144 až 146 °C.
Potřebný výchozí methylester se připraví následovně· (i) Směs 5,6 g N-benzyl-2-(p‘-hydroxyfenoxy)-ethylamin-hydrochloridu (viz příklad 1), 3,6 g l,2-epoxy-3-o-fluorfenoxypropanu a 2,7 g bezvodého uhličitanu draselného se ve 100 ml 2-propanolu 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo· Olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití 1% (objem/objem) methanolu v dichlormethanu jako eluČního činidla· Získá se N-benzyl-N-(2-p-hydroxyfenoxyethyl)-3-p-fluorfenoxy-2-hydroxypropylamin ve formě bezbarvého oleje·
NMR: 2,27 - 3,15 (m, 4H, CHgNCHg), 3,8 (dd, 2H, №Н2С6 Н 5), 3,9 - 4,2 (И, 5H, OCH2<CHOH, o-F-C6H40CH2), 6,7 (β, 4 aromatické protony), 6,8 - 7,1 (m, 4 aromatické protony), 7,3 (m, 5H, CH2C6H5).
(ii) Směs 5,4 g N-benzyl-M-(2-p-hydroxyfenoxyethyl)-3-o-fluorfenoxy-2-hydroxypropylaminu, 2,0 g methy1-bromacetátu, 1,79 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,05 g jodidu draselného se v 80 ml suchého acetonu 24 hodiny zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu, roztok se postupně promyje ml 10% (hmotnost/objem) roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří· získá se 6,18 g olejovitého materiálu, který po vyčištění chromatografií na silikagelu za použití 1% (objem/objem) methanolu v dichlormethanu poskytne methyl-2-p-(2-/N-benzýl-(3-o-fluorfenoxy-2-hydroxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát ve formě bezbarvého oleje·
Tento materiál se rozpustí ve 100 ml methanolu a roztok se 1 hodinu míchá β 1 g aktivního uhlí· uhlí se odfiltruje a filtrát se 2 hodiny hydrogenuje za atmosférického tlaku v přítomnosti 0,71 g benzylchloridu a 10% (hmotnost/hmotnost) paladia na uhlí jako katalyzátoru· Katalyzátor se odfiltruje, z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a pevný zbytek se dvakrát krystaluje ze směsi methanolu a bezvodého etheru. Získá se 0,55 g methy1-2-p-(2-/(3-0-fluorfenoxy-2-hydroxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát-hydrochloridu o teplotě tání 120 až 122 °cl
Mikroanalýza: pro c20H25NC1F06 vypočteno 55,9 % C, 5,9 % H, 3,3 % N, 8,2 % Cl) nalezeno 55,7 % C, 5,9 % H, 3,2 % N, 8,3 % cl.
NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,27 (m pod signálem HOD,
1H, CH.CH2NH), 3,41 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,68 (8,
3H, CO2CH3), 4,05 (d, 2H, OCH2CH), 4,25 (d+m, 3H, 0CH2, CHOH), 4,71 (8, 2H, 0CH2C0), 5,93 (d, 1H, CHOH), 6,8 - 7,0 (я, 5 aromatických protonů), 7,1 - 7,3 (m, 3 aromatické protony), 9,12 (δβ, 2H, NH2*).
Příklad 19
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se 0,6 g (-)-enantiomeru fenoxyacetátu (Z) převede na 0,32 g N-(2-hydroxyethyl)-2-p.(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetamidu o teplotě tání щ až 113 °C a optické rotaci /<pC/q5 « -7Д ° (c = 0,99, ethanol). Při reakci se namísto methylaminu používá ethanolamin.
Příklady 20-27
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 s tím, že se použije vždy příslušného aminu obecného vzorce H.NR R a reakce se provádí až do prakticky úplného proběhnutí (podle chromátografie na tenké vrstvě silikagelu). Ve výtěžcích 55 až 85 % se získají následující sloučeniny odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci IX, v němž substituent -OCHgCO.NR R je navázán v poloze 4 kruhu X. Tyto produkty se po překrystalování z uvedených rozpouštědel izolují Jako volné báze.
| příklad číslo | r3r2n- | teplota tání (°C) | krystalizačn rozpouštědlo |
| 20 | ethylamino- | 104-105 | EtOAc |
| 21 | allylamino- | 97-98 | EtOAc |
| 22 | 2-fenylethylamino- | 134-135 | MeOH |
| 23 | 4-chlorbenzylamino- | 126-127 | MeOH |
| 24 | 3-hydroxypropylamino- | 103-104 | MeOH/EtOAc |
| 25 | 3-methoxypropylamino- | 88-89 | EtOAc |
| 26 | (karbamoylmethyl)amino- | 208-209 | MeOH |
| 27 | 1-fenylethylamino | 132-133 | EtOAc |
Příklad 28 □ak již bylo uvedeno výše, lze standardními farmaceutickými technikami připravit vhodné farmaceutické prostředky definované výše, obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I.
Typický prostředek ve formě tablety vhodné pro orální podání teplokrevným živočichům obsahuje jako účinnou složku mikronizovanou formu sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli, jak jsou definovány výše (například některé ze sloučenin popsaných výše v příkladech provedení) a lze jej vyrobit slisováním mikronizované laktózy obsahující standardní desintegrační činidlo nebo/a kluznou látku· Pokud tablety obsahují malá množství účinné složky (například 0,5 až 10 mg), lze při její výrobě postupovat tak, že se účinná látka mikronizuje společně s laktosou v hmotnostním poměru 1 : 10 a výsledný materiál se zředí další laktosou nebo mikrokrystalickou celulosou obsahující 0,5 % hmot, kluzné látky (jako stearátu hořečnatého) a 5 % hmot, desintegračního činidla (jako zesítěné natrium-karboxymethylcelulosy nebo sodné soli glykolátu škrobu).
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby amidoderivátů obecného vzorce IOHIOCH2CHCH2NHCH2CH,OOCII2CO.NR2B3 (I) ve kterémR1 představuje atom vodíku nebo fluoru,R znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v níž uhlíkový atom navázaný na dusíkový atom seskupe2 3 ní NR R nese jeden nebo dva atomy vodíku, nebo znamená alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, přičemž kterákoli z výše uvedených alkylových a alkenylových skupin může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupi- « nou nebo chlorfenylovou skupinou, a oR představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo9 3R a R společně tvoří polymethylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová jednotka může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sírou, jež se nacházejí na místě odděleném alespoň dvěma atomy uhlíku od dusíkového
- 2 3 atomu seskupení NR R , a kde dvě sousedící methylenové jednotky mohou být popřípadě nahrazeny dvěma atomy uhlíku benzenového kruhu nekondenzovaného na tuto polymethylenovou skupinu,CS 264145 02 a jejich enantiomerů nebo/a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, Že se ester obecného vzorce ц (II) ve kterémR1 má shora uvedený význam aR4 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce lilHNR2R3 (III) ve kterémR a R mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s vhodnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sul s kyselinou nebo/a se, к přípravě enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I, rozštěpí odpovídající racemát nebo se výše uvedený postup popřípadě provede za použití opticky aktivního výchozího materiálu.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterémR1 má význam jako v bodu 1,R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v níž uhlíkový atom2 3 navázaný na dusíkový atom seskupení NR R nese jeden nebo dva atomy vodíku aR3 znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo2 3R a R společně tvoří polymethylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová jednotka může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sírou, jež se nacházejí na místě odděleném alespoň dvěma atomy uhlíku od dusíkové2 3 ho atomu seskupení NR R , jejich enantiomerů nebo/a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím. Že se použijí odpovídající výchozí, látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterémR1 má význam jako v bodu 1,R2 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v níž uhlíkový atom navázaný na dusíkový atom sesku2 3 pění NR R nese jeden nebo dva atomy vodíku, nebo znamená alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, přičemž kterákoli z výěe uvedených alkylových a alkenylových skupin může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou a r3 má význam jako v bodu i, nebo r2 a R3 společně tvoří polymethylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová jednotka může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sírou, jež se nacházejí na místě odděleném alespoň dvěma atomy uhlíku od dusíkového atomu seskupení NR2R3, a kde dvě sousedící methylenové jednotky mohou být popřípadě nahrazeny dvěma atomy uhlíku benzenového kruhu nekondenzovaného na tuto polymethylenovou skupinu, jejich enantiomerů nebo/a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami·
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N,N-dimethylamÍno-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)-amino/ethoxy)fenoxyacetamidu.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-piperidino-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetamidu.
- 6« Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-(2-meahoxyethylamino)-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetamidu·
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-morfolino-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aiiilno/ethoxy) fenoxyacetamidu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868617986A GB8617986D0 (en) | 1986-07-23 | 1986-07-23 | Amide derivatives |
| GB878701832A GB8701832D0 (en) | 1987-01-28 | 1987-01-28 | Carboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS556587A2 CS556587A2 (en) | 1988-08-16 |
| CS264145B2 true CS264145B2 (en) | 1989-06-13 |
Family
ID=26291076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS875565A CS264145B2 (en) | 1986-07-23 | 1987-07-23 | Process for preparing aminoderivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4927836A (cs) |
| EP (1) | EP0254532B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6393755A (cs) |
| KR (1) | KR880001576A (cs) |
| CN (1) | CN1015707B (cs) |
| AT (1) | ATE52498T1 (cs) |
| AU (1) | AU604027B2 (cs) |
| CA (1) | CA1327576C (cs) |
| CS (1) | CS264145B2 (cs) |
| DE (1) | DE3762618D1 (cs) |
| DK (1) | DK385387A (cs) |
| ES (1) | ES2018832B3 (cs) |
| FI (1) | FI88289C (cs) |
| GB (1) | GB8714901D0 (cs) |
| GR (1) | GR3000571T3 (cs) |
| HU (1) | HU197293B (cs) |
| IE (1) | IE60887B1 (cs) |
| IL (1) | IL83026A0 (cs) |
| MY (1) | MY102866A (cs) |
| NO (1) | NO174044C (cs) |
| NZ (1) | NZ221158A (cs) |
| PH (1) | PH23607A (cs) |
| PT (1) | PT85379B (cs) |
| SU (1) | SU1549476A3 (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8801306D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
| IL94466A (en) * | 1989-05-25 | 1995-01-24 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation |
| GB8925032D0 (en) * | 1989-11-06 | 1989-12-28 | Ici Plc | Chemical compounds |
| GB8926083D0 (en) * | 1989-11-17 | 1990-01-10 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| GB9003185D0 (en) * | 1990-02-13 | 1990-04-11 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB9016655D0 (en) * | 1990-07-30 | 1990-09-12 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| GB9111426D0 (en) * | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
| US5502078A (en) * | 1991-05-28 | 1996-03-26 | Zeneca Limited | Chemical compounds |
| GB9224740D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| ATE154935T1 (de) * | 1993-06-14 | 1997-07-15 | Pfizer | Zweite amine als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| US5627200A (en) * | 1994-09-26 | 1997-05-06 | Pfizer Inc | β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia |
| US6075040A (en) | 1996-09-05 | 2000-06-13 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| ATE215369T1 (de) | 1996-09-05 | 2002-04-15 | Lilly Co Eli | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten |
| CO5011072A1 (es) * | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| US6344481B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-02-05 | Pfizer Inc. | Thyromimetic antiobesity agents |
| US7504435B2 (en) * | 2001-01-31 | 2009-03-17 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Method for stimulating weight loss and/or for lowering triglycerides in patients |
| SI1423168T1 (sl) | 2001-09-03 | 2006-06-30 | Newron Pharm Spa | Farmacevtski sestavek, ki vsebuje gabapentin ali njegov analog in alfa-aminoamid, in njegova analgetska uporaba |
| US7202222B2 (en) * | 2003-01-06 | 2007-04-10 | National Bioscience Corporation | Methods for treatment of obesity and effective fat loss promotion |
| EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| JP5319920B2 (ja) * | 2004-09-10 | 2013-10-16 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル選択的調節因子として活性のある医薬の製造のための（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用 |
| CA2679402A1 (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Administration of 3,5-diiodothyropropionic acid for stimulating weight loss, and/or lowering triglyceride levels, and/or treatment of metabolic syndrome |
| US8476227B2 (en) | 2010-01-22 | 2013-07-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects |
| US9044606B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-06-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy |
| WO2011115763A1 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibitors of the tumor necrosis factor receptor complex |
| US9784726B2 (en) | 2013-01-08 | 2017-10-10 | Atrogi Ab | Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
| US10080884B2 (en) | 2014-12-29 | 2018-09-25 | Ethicon Llc | Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy |
| US10092738B2 (en) | 2014-12-29 | 2018-10-09 | Ethicon Llc | Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue |
| GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3903091A (en) * | 1970-02-06 | 1975-09-02 | Sumitomo Chemical Co | 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| IE35386B1 (en) * | 1970-05-27 | 1976-02-04 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| US4088764A (en) * | 1973-12-27 | 1978-05-09 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol |
| US4263323A (en) * | 1976-10-07 | 1981-04-21 | Aktiebolaget Hassle | β-Receptor blocking compounds and treatment of cardiovascular disorders therewith |
| DD144050A5 (de) * | 1978-06-05 | 1980-09-24 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminoalkoholen |
| DE2965655D1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| JPS57185243A (en) * | 1981-05-08 | 1982-11-15 | Ciba Geigy Ag | Substituted 2-aminoethanol |
| GB8420837D0 (en) * | 1984-08-16 | 1984-09-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4697033A (en) * | 1985-12-24 | 1987-09-29 | Sandoz Ltd. | Carbamic and carbamothioic acid esters as pesticides |
| JPS6422898A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-25 | Asahi Breweries Ltd | 2-alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivative |
-
1987
- 1987-06-24 GB GB878714901A patent/GB8714901D0/en active Pending
- 1987-06-29 IE IE173387A patent/IE60887B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-30 IL IL83026A patent/IL83026A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 AU AU75030/87A patent/AU604027B2/en not_active Ceased
- 1987-07-02 PH PH35488A patent/PH23607A/en unknown
- 1987-07-07 MY MYPI87000956A patent/MY102866A/en unknown
- 1987-07-16 FI FI873154A patent/FI88289C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-20 HU HU873333A patent/HU197293B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-21 ES ES87306442T patent/ES2018832B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 AT AT87306442T patent/ATE52498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-21 DE DE8787306442T patent/DE3762618D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 EP EP87306442A patent/EP0254532B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-22 CA CA000542721A patent/CA1327576C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-22 NO NO873071A patent/NO174044C/no unknown
- 1987-07-22 NZ NZ221158A patent/NZ221158A/xx unknown
- 1987-07-22 SU SU874202958A patent/SU1549476A3/ru active
- 1987-07-22 PT PT85379A patent/PT85379B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-22 JP JP62181304A patent/JPS6393755A/ja active Granted
- 1987-07-23 KR KR1019870008048A patent/KR880001576A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-23 DK DK385387A patent/DK385387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-23 CN CN87105189A patent/CN1015707B/zh not_active Expired
- 1987-07-23 CS CS875565A patent/CS264145B2/cs unknown
-
1988
- 1988-06-29 US US07/213,259 patent/US4927836A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-08 US US07/490,406 patent/US4977148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 GR GR89400210T patent/GR3000571T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS264145B2 (en) | Process for preparing aminoderivatives | |
| US4999377A (en) | Chemical compounds | |
| EP0210849B1 (en) | 2-hydroxy-3-phenoxypropyl amines | |
| HU207988B (en) | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| DK157678B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US6353025B1 (en) | Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US3562297A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| WO1993012080A1 (en) | Substituted diphenylsulfides as serotonin uptake inhibitors | |
| Da Re et al. | . beta.-Adrenergic blocking agents of the chromone and xanthone groups. II. Propanolol type derivatives | |
| CS239948B2 (en) | Processing of substitute n-carboxamidealkylfenoxypropanolamine | |
| CA1085845A (en) | 1-hydroxyphenoxy-3-ureidoethylamino-2-propanol derivatives as carbiac stimulants | |
| PT91880B (pt) | Processo para a preparacao de derivados ariloxi-,ariltio-,heteroariloxi- ou heteroariltio-alcenilenicos de aminas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DD266797A5 (de) | Verfahren zur herstellung von amidderivaten | |
| FR2874215A1 (fr) | Derives de cyclopropylmethanones, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| EP1798220A1 (en) | Dibenzene derivatives as calcium channel blockers | |
| DK145079B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf |