SU1549476A3 - Способ получени производных амида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени производных амида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1549476A3
SU1549476A3 SU874202958A SU4202958A SU1549476A3 SU 1549476 A3 SU1549476 A3 SU 1549476A3 SU 874202958 A SU874202958 A SU 874202958A SU 4202958 A SU4202958 A SU 4202958A SU 1549476 A3 SU1549476 A3 SU 1549476A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
methyl
pharmaceutically acceptable
mixture
acceptable acid
Prior art date
Application number
SU874202958A
Other languages
English (en)
Inventor
Рой Холлоувей Бриан
Хауе Ральф
Синг Рао Балбир
Стриблинг Дональд
Original Assignee
Империал Кемикал Индастриз Плс (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868617986A external-priority patent/GB8617986D0/en
Priority claimed from GB878701832A external-priority patent/GB8701832D0/en
Application filed by Империал Кемикал Индастриз Плс (Фирма) filed Critical Империал Кемикал Индастриз Плс (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1549476A3 publication Critical patent/SU1549476A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к получению производных амида ф-лы I @ -OCH2CH(OH)CH2NHCH2CH2O- @ -OCH2COM, где M-NR2R3
R1-H или F
R2 - циклоалкильна  группа C3-C5, C3-C4-алкенил или C1-C4-алкил, который может быть замещен одной гидроксильной, карбамоильной, C1-C4-алкоксильной, фенильной или хлорфенильной группой
R3-H, метил или этил или R2 и R3 вместе с N образуют группу пиперидино, пирролидино, морфолино или 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают свойством стимулировать термогенез теплокровных животных и могут быть использованы в медицине или ветеринарии. Цель - разработка способа получени  новых более активных соединений. Получение ведут реакцией эфира ф-лы I, где R1 - указано выше
M-C1-C4-алкоксигруппа, или его оптически активной формы с амином ф-лы HNR2R3, где R2 и R3 - указаны, с последующим выделением продукта, полученного в форме энантиомера или оптически активной формы в виде свободного основани , или с переводом его в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль реакцией с соответствующей кислотой. 1 табл.

Description

1
(21)4202958/23-04
(22)22.07.87
(31)8617986; 8701832
(32)23.07.86; 28.01,87
(33)GB
(46) 07.03.90. Бюл. f, 9
(71)Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB)
(72)Бриан Рой Холлоувей, Ральф Хауе, Балбир Синг Рао и Дональд Стриблинг (GB)
(53)547.298.1 .07(088.8)
(56)ЕР (Г 171760, кл. С 07 С 103/34, опублик. 19.02.86.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИДА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ
(57)Изобретение относитс  к получению производных амида ф-лы I
O -OCH2CH(OH)CH2NHCH7CH70- @OCH7COM
где М - R -- Н или F; R2 - циклоалкильна  группа , С. -алкенил или -алкил, который
может быть замещен одной гидроксиль- ной, карбамоильной, С -С -алкоксилъ- ной, фенильной или хлорфенильной группой; , метил или этил или R и R5 вместе с N образуют группу пипери- дино, пирролидино, морсЬолино или 1,2,3,4-тетрагидроизохинол 2-ил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают свойством стимулировать тер- могенез теплокровных животных и могут быть использованы в медицине или ветеринарии. Цель - разработка способа попучечи  новых более активных соединений. Получение ведут реакцией эфира ф-лы I, где R,, - указано выше; М - С -С4-алкоксигруппа, или его оптически активной Лормы с амином ф-лы HNR2R3, где R2 и R, указаны, с последующим ваделением продукта, полученного в форме энантиомера или оптически активной формы в виде свободного основани , или с переводом его в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль реакцией с соответствующей кислотой. 3 табл.
с SS
(Л
ел
Јь С Ј j
05
Изобретение относитс  к органической химии, а именно к способу получеRi ОН @-OCH2CHCH2NHCH2CH20- grOCH2CONR2R:
где R, - водород или фтор;
R- - циклоалкильна  группа C-j-Cg-, С5-С(.-алкенил или С,-С4-ални  новых производных амида общей формупы
(I)
LM
кил, который молет быть замещен одной гидроксильной, карбамоильной, С(-С -алкок
сильной, фенильной или хлор- фенильной группой; R - водород, метил или этил или R и R вместе образуют группу пиперидине, пирроли- дино, морфолино или 1,2,3,4- -тетрагидроизохинол 2-ил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают свойством стимулировать термо- генез теплокровных животных и могут быть использованы в медицине или ветеринарии .
Целью изобретени   вл етс  разработка доступного способа получени  соединений формулы (I), которые обладают высокой термогенной активностью .
В приведенных примерах также, как и в других случа х, провод т все операции при комнатной температуре, т.е. 18-26°С, упаривание под уменьшенным давлением на роторном испарителе хроматографию на кизельгуре фирмы Мерк (марка 7734)полученном из Е-Мер ка, Дармштадт, ФРГ, спектры  дерного магнитного резонанса (ЯМР) снимают на приборе 200 МГц в dg-ДМСО в качестве растворител  с использованием тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, дл  протонов приведены данные в шкале дельта (в. миллионных дол х) относительно ТМС, все кристаллические конечные продукты имеют удовлетворительный микроанализ и ЯМР-спектры.
Пример 1. Смесь метил-2-И- (2-гидрокси-З-феноксипропил)- -амино этокси феноксиацетат (0,38 г) в метаноле (20 мл) и 33%-ного (мае./об.) раствора метиламина в этаноле (10 мл) выдерживают при комнат
ЯМР: 3,08 (д. д., 1Н, СНСН2Ш) 3,26 (д.д., 1Н, ); 3,36 ( 2HS NHCH2CHa); 3,7 (с., ЗН, СОгСН 4,0 (д., 2Н, ОСНаСН); 4,25 (м., ОСН2, СНОН-); 4,74 (с., 2Н, ОСНа 6,8-7,05 (м., 7 ароматических пр нов); 7,31 (м., 2 ароматических
ной температуре в течение 3 ч. Раствор испар ют, а осадок перекристалли- 45 тона)
зовывают из этилацетата, получа  N- Гидрохлорид (1,9 г) перенос т -метил 2-п-Г2- ((2-гидрокси-З-фенокси- пропил)амино этокси феноксиацетамид
(0,24 г), т.пл. 115°С.
Найдено, %: С 63,9; Н 70,0; N 7,3,
C,
Вычислено, %: С 64,2; Н 7,0; N 7,5.
ЯМР: 1,84 (уширенньй с., 1Н, NH); 2,68 (м., 5Н, CH(OH)CHZNH + NHCH3); 2,86 (т., 2Н, МНСНгСН20); 3,90 (м., 5Н, ОСНг-СН3ОН,+ ОСН2СН2); 4,38 (с., 2Н, ОСН2СО); 4,80 (уширенный с., 1Н, ОН); 6,80-7,00 (MO, 7 ароматичес50
55
смесь 5%-ного (мас./об„) раствор гидрокарбоната натри  (50 мл) и д хлорметана (50 мл). Органический сушат (MgSO) и растворитель упа
ют. Оставшийс  твердый остаток п кристаллизовьшают из метанола, п ча  2-П-|2- (2-гидрокси-З-фенокс
Iпил)амино этокси1феноксиацетат (1,67 г), т.пл. 116-118°С.
Исходное производное пропилам получают следующим образом.
А. Перемешиваемую смесь 2-(проксифенокси )этиламина (4,0 г) и
0
5
ких Н); 7,25 (м., 2 ароматических Н); 7,80 (уширенный с., 1Н, CONH).
Исходные вещества получают следующим образом.
Смесь N-бензил-Н-(2-Г -гидроксифе- ноксиэтил)-2-гидрокси-З-феноксипро- пиламина (4,0 г), метилбромацетата (1,56 г), безводного карбоната кали  (1,7 г) и иодида кали  (0,05 г) перемешивают при кип чении в сухом ацетоне (50 мл) в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, осадок..отфильтровывают , растворитель упаривают. Остаток- метил-2-п -{2-(Н-бензил-2-гиД - рокси-3-феноксипропил)амино этоксиТ- -феноксиацетата раствор ют в метаноле (90 мл) и уксусной кислоте (30 мл). Полученный раствор гидрогенизируют в присутствии 10% (мае./мае.) паллади  на угле (0,4 г) при 20 бар и 60°С в течение 48 ч. Смесь охлаждают, твердый остаток удал ют фильтрованием, растворитель упаривают. Оставшеес  масло раствор ют в метаноле и обрабатывают раствором эфира, насыщенного хлороводородом. Выпавший твердый осадок дважды перекристаллизов ывают из метанола, получа  гтздрохлорид метил- -2-П- 2 С(2-гидрокси-3-феноксипропил) амино этоксиЯ-феноксиацетата (0,22 г), т.пл. 170°С.
Найдено, %: С 58,2; Н 6,3; N 3,6; С1 8,8.
0
CWHWNC106
Вычислено, %: С 58,3; Н 6,3; N 3,4; С1 8,6.
ЯМР: 3,08 (д. д., 1Н, СНСН2Ш); 3,26 (д.д., 1Н, ); 3,36 (т., 2HS NHCH2CHa); 3,7 (с., ЗН, СОгСН3); 4,0 (д., 2Н, ОСНаСН); 4,25 (м., ЗН, ОСН2, СНОН-); 4,74 (с., 2Н, ОСНаСО); 6,8-7,05 (м., 7 ароматических протонов ); 7,31 (м., 2 ароматических протона )
Гидрохлорид (1,9 г) перенос т
0
5
смесь 5%-ного (мас./об„) раствора гидрокарбоната натри  (50 мл) и ди- хлорметана (50 мл). Органический слой сушат (MgSO) и растворитель упарива ют . Оставшийс  твердый остаток пере- кристаллизовьшают из метанола, получа  2-П-|2- (2-гидрокси-З-феноксипроIпил )амино этокси1феноксиацетат (1,67 г), т.пл. 116-118°С.
Исходное производное пропиламина получают следующим образом.
А. Перемешиваемую смесь 2-(пгид роксифенокси)этиламина (4,0 г) и бензальдегида (5,0 г) в метаноле (50 мл) охлаждают льдом и прибавл ют натрий- боргидрид (2,0 г) порци ми в течение 1 ч. После перемешивани  в течение 18 ч растворитель упаривают. Остаток распредел ют между 2М сол ной кислотой (200 мл) и этилацетатом (100 мл). Кислотный слой отдел ют, довод т до щелочной реакции действием карбоната кали  и затем экстрагируют этилацетатом . Экстракты сушат (MgS04) и упаривают . Оставшеес  масло раствор ют в этилацетате и пропускают через сухой
10
и растворитель vnapuBaiOT. Оставшеес  масло раствор ют в этилацетате. Затем через раствор пропускают сухой хлоро- водород до прекращени  выделени  t осадка. Твердый осадок отдел ют фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, получа  гидрохлорид N-бензил-2(п-гидроксифе- нокси)этиламина (0S9 г), т.пл. 182 - 184°С.
П р и м е р 2. Процедуру, описанную в примере 1, повтор ют с использованием (-)-энантиомерной формы
хлороводород до тех пор, пока не вы- 15 метил-2-Ц- 2-(2-гидрокси-3-фенокси
пропил)амино этоксич Леноксиацетата (Z) в количестве 0,66 г с получением соответствующей оптически активной формы Ы-метил-2-И-|2- (2-гидрокси-З- 20 -феноксипропил)-амино этоксиjфенокси- ацетамида (.0,50 г), т.пл. 114-1 О -8,1° (С 0,97, этанол).
Исходный материал (Z) получают следующим образом.
25 Смесь метил-2-п-{2-(2-гидрокси- -3-феноксипропил)амино этоксиТфенок- сиацетата (0,92 г), моногидрата (-)- -ди-п-толилвинной кислоты (0,99 г) в метаноле (15 мл) упаривают при ки- Зо п чении, получа  конечный объем 5мл. Прибавл ют метилацетат (0 мл) и смесь вновь упаривают до объема 5 мл. Эту обработку повтор ют еще раз. Смесь оставл ют при комнатной температуре в течение 18 ч. Образовавшеес  твердое вешество собирают и пе- рекристаллизовывают из метанола и этилацетата с образованием (-)-ди-ft- -толилт ар трата ()-метил-2-м-4(2-гид- рокси-3-феноксипропил)амино этокси феноксиаисетата (0,337 г), т.пл. 46- 148°С; М -80,3° (С 0,97S метанол ) .
(-)-Ди-п-толилтартрат (-)-метил-2- 45 -{2- (2-гидрокси-З-Феноксипропил) амино этоксиуфеноксиацетата (0S33 г) распредел ют между 5%-ным (мае./об.) раствором гидрокарбоната натри  (10 мл) и дихлорметаном (10 мл). Ор- 5Q ганический слой упаривают, сушат
(MgSO), растворитель упаривают. Оставшеес  твердое вещество (0.148 г), т.пл. 114-1 16°С, -7,8й (С 0,97, дихлорметан). раствор ют в ,-г метилацетате. Газообразный сухой хлористый водород пропускают через раствор , пока не прекратитс  выпадение осадка. Осадок отдел ют и перекристаллизовывают из метанола и метилацепадет весь осадок. Выпавший осадок собирают и перекристаллизовывают из метанола и этилацетата, получа  гидрохлорид М-бензил-2-(П-гидроксифенок- си)этиламина (2,3 г), т.пл. 182 - 184°С.
Б. Гидрохлорид N-бензил-2-(И-гид- .роксифенокси)этиламина (3,5 г) встр хивают с 1М раствором гидроксида натри  (20 мл) и дихлорметаном {20 мл). Органический слой отдел ют и промывают водой (10 мл), сушат (MgS04) и растворитель упаривают, получа  в виде масла К-бензил-2-(п-гидроксифенок- си)-этиламин.
В. Смесь М-бензил-2-(ц-гидроксифе- нокси)-этиламина (2,5 г) и 1,2-эпок- си-3-феноксипропана (1,54 г) в про- пак-2-оле (50 мл )нагревают при кипении в течение 72 ч. Растворитель удал ют упариванием, получа  М-бензил-К -(2-л-гидроксифеноксиэтил)-2-гидрок- си-3-феноксипропиламин в виде масла, достаточно чистого, что показано методом тонкослойной хроматограЛии(ТСХ) (используют гранулы силикагел  и 5%- ный метанол в дихлорметане как элю- ент), и которое используют далее без очисткио
Исходный гидрохлорид №-бензил 2- -(М-гидроксифенил)-этиламина может быть также получен по следующему методу .
Смесь ц - (2-бромэтокси)фенола (2,2 г), бензиламина (1,07 г) и три- этиламина (1,01 г) в этаноле (30 мл) нагревают при кипении в течение 18 ч. Растворитель упаривают, а остаток перенос т в смесь 2М раствора хлористоводородной кислоты (100 мл) и этил- ацетата (50 мл). Кислотный слой отдел ют , довод т до щелочной реакции карбонатом кали  и затем экстрагируют этилацетатом„ Экстракты сушат (MgSO)
35
40
0
и растворитель vnapuBaiOT. Оставшеес  масло раствор ют в этилацетате. Затем через раствор пропускают сухой хлоро- водород до прекращени  выделени  t осадка. Твердый осадок отдел ют фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, получа  гидрохлорид N-бензил-2(п-гидроксифе- нокси)этиламина (0S9 г), т.пл. 182 - 184°С.
П р и м е р 2. Процедуру, описанную в примере 1, повтор ют с использованием (-)-энантиомерной формы
метил-2-Ц- 2-(2-гидрокси-3-фенокси
тата, получа  гидрохлорид (-)-метил- -2-п-|(2-гидпокси-3-феноксипропил) амино этокси -феноксиацетат(0,092 г), т.пл. 156-15 7°С, -12,1° (С 1, О, метанол),
Примеры 3-16, Используют процедуру, котора  описана в примере 1, но примен   подход щий амин формулы НМИгДз и провод  реакцию до ее завершени  по данным ТСХ на силикаге- ле, получают следующие соединени  фор мулы (I) с выходом 60-90%, выделенные либо в виде свободного основани , либо в виде солей - гидрохлорида или оксалата реакцией свободного основани  с эфирным раствором хлороводородной или щавелевой кислоты и перекристаллизацией из указанных растворителей (см, табл. 1)„
Исходные сложные эфиры дл  примера 4 получены следующим образом.
Смесь резорцина (88 г)s 1,2-дибром этана (180 г) и гидроксида кали  (44,8 г) перемешивают при кип чении в метаноле (600 мл) в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают.
Выпавшее твердое вещество удал ют фильтрованием и фильтрат упаривают, получа  3 f2-бромэтокси)фенол в виде масла, которое оказываетс  достаточно чистым по данным ТСХ (используют гранулированньй еиликагель и 10%-ный (об0/об„) метанол в дихлорметане в качестве элюента) и используетс  далее без очистки,
Смесь 3-(2-бромэтокси)фенола 40 г и бензиламина (39,2 г) перемешивают при кипении в этаноле (800 мл) в течение 18 ч о Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают. Оставшеес  масло раствор ют в этилацетате (200 мл). Раствор промывают 2М хлороводородной кислотой (100 мл) „ Водный слой подщелачивают твердым карбонатом кали  и экстрагируют эфиром 2х100мл Экстракты эффективно промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натри  (50 мл), а затем сушат (MgSO). Сухой эфирный раствор обрабатывают раствором эфира, насыщенного хлороводородомо Выпавшее твердое вещество перекристаллизовывают дважды из смеси метанол/этилацетат, получа  гидрохлорид Н бензил-2-(м-гидрокси- Фенокси)этиламина (19,2 г), т.пл. 148-149°С.
ЯМР; 3,2 (т,, 2Н, ); 4,2 (с. + т., 4Н, СНгО, NCH2P); 6,4 (м.,
0
5
5
0
5
50
55
3 ароматических Н); 7,1 (т., 1 ароматический Н); 7,3-7,8 (м., 5 ароматических Н).
Смесь гидрохлорида Ы-бензил-2-(м- -гидроксифенокси)этиламина (2,79 г), 1,2-эпокси-З-феноксипропана (1,5 г), безводного карбоната кали  (2,0 г) нагревают при кипении в пропан-2-оле в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают, получа  И-бензил-И-(2-М-гидроксифе- ноксиэтил)-2-гидрокси-3-феноксипро- пиламин в виде м сла, которое оказываетс  достаточно чистым по данным ТСХ (гранулированный еиликагель и 5%-ный метанол в дихлорметане в качестве элюента) и используетс  без очистки.
N-Бензил-N-(2-М-гидроксифенокси- этил)-2 -гидрокси-3-феноксипропиламин (1,6 г) ввод т в реакцию с метилбром- ацетатом (0,5 г), безводным карбонатом кали  (0,6 г) и иодидом кали  (0,05 г) в ацетоне (80 мл), использу  аналогичную процедуру, котора  описана дл  исходного сложного эфира в примере 1 и с промежуточным выделением метил-2-М- 2-Јы-бензил-(2-гидрок си-3-феноксипропил) амино этокси 1 -фе- ноксиацетата (1,1 г). Получают гидрохлорид метил-2-М- 2- Ј(2-гидрокси-3- -феноксипропил)амино этокси фенокси- ацетата (0,35 г), т.пл. 164-167°С.
Найдено, %: С 58,0; Н 6,5; N 3,3; С1 8,7.
C2oH26NC10e
Вычислено, %: С 58,3; Н 6,4; N 3,4; С1 8,6.
ЯМР: 3,1 (д.д., 1Н, СНСНгЖ); 3,25 (д.д., 1Н, ); 3,4 (т., 2HS NHCH4CH4)} 3,7 (с., ЗН, С02СН3); 3,9-4,1 (м., 2Н, ОСНгСН); 4,2-4,4 (м., ЗН, ОСН2СНОН-); 4,78 (с., 2Н, ); 5,98 (д., 1Н, СНОН); 6,5- 6,7 (м., 3 ароматических Н); 6,9-7,0 (с„9 3 ароматических Н); 7,1-7,4 (м., 3 ароматических Н); 9,1 (с., 2Н, №ф.
Примеры 17, и 18. Использу  процедуру, котора  описана дл  примеров 3-16, но исход  из метил-2- (3-о-фторфенокси-2-гидрокси- пропил)амино этоксиЯфеноксиацетата, получают соединени  с выходом приблизительно 80-90%:
К-метил 2-И- 2-Ј(3-о-фторФенокси- -2-гидроксипропил)амино этокси фенок- сиацетамид в виде гидрохлорида, т.пл.
168-169CC (перекристаллизаци  из смеси метанола и этилацетата ) - пример 1
И-пиперидино-2-ц- 2- (3-0 -фторфе- нокси-2-гидроксипропил) амино этокси феноксиацетамид в виде гидрохлорида, т.пл. 144-146°С (перекристаллизаци  из смеси эфира и метанола) - пример 18.
Необходимые исходные метиловые
эфиры получают следующим образом.
Смесь N-бензил- 2- ( гидроксисЪенок- си)этиламингидрохлорид (см. пример 1) (5,6 г), 1,2-эпокси-3-9-фторфенокси- пропан (3,6 г) и безводный карбонат кали  (2,7 г) нагревают при кипении в пропан-2-оле (100 мл) в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, твердый осадок удал ют фильтрованием , из фильтрата упаривают раствори- тель„ Оставшеес  масло очищают хроматографией на силикагеле, элюиру  1%- ным (мае./мае.) метанолом в дихлорэтане , получа  N-6eH3Kn-N-(2-n-raflpOK сифеноксиэтил)-3-0-фторфенокси-2-гид- роксипропиламин в виде бесцветного масла.
ЯМР: 2,27-3,15 (м., 4Н, CHINCHг); 3,8 (д.д., 2Н, NCH4P)j 3,9-4,2 (м., 5Н, .o -F-PhOCHz); 6,7 (с,, 4 ароматических протона); 6,8-7s (м., 4 ароматических протона Н)j 7S3 (м., 5Н, ).
Смесь 1 -бензил-М-(2-П-гидроксиФе- ноксиэтил)-З-О-фторфенокси-2-гидрок- сипропиламина (5,4 г), метилбромаце- тата (2,0 г), безводного карбоната кали  (1,79 г) ииодида кали  (0,05 г) перемешивают при кипении в сухом ацетоне (80 мл) в течение 24 ч. Реакци- онную смесь охлаждают, твердый осадок удал ют фильтрованием и растворитель упаривают. Остаток раствор ют в ди- хлорметане (40 мл) и промывают эффективно 10%-ным (мае./об.) раствором бикарбоната натри  (20 мл) и водой (20 мл), затем сушат (MgSO) и растворитель удал ют упариванием. Масло (6,18 г) очищают хроматографировани- ем на силикагеле, элюиру  1%-ным
(об./об.) метанолом в дихлорметане, получа  метил-2-П-{2-(К-бензил-3-0- -фторфенокси-2-гидроксипропил)амино этокстфеноксиацетата в виде бесцветного масла. Это масло раствор ют в метаноле (100 мл) и перемешивают с обесцвечивающим активированным углем (1 г) в течение 1 ч. Уголь удал ют фильтрованием и фильтрат подвергают
гидрогенизации в присутствии бензил- хлорида (0,71 г) и 10% (мае./мае.) паллади  на угле в течение 2 ч при атмосферном давлении. Катализатор удал ют Фильтрованием и растворитель из фильтрата упаривают. Оставшеес  твердое вещество перекристаллизовыва ют дважды из смеси метанола и безводного эфира, получают гидрохлорид ме- тил-2-П-{2- Ц З-о -фторйенокси-2-гидро сипропил)амино этокси Феноксиацетата (0,55 г), т.пл. 120-122°С.
Найдено, %: С 55,7; Н 5,9; N 3,2; С1 8,3.
CMH25NC1F06
Вычисл ено, %: С 55,9; Н 5,9; N 3,3; С1 18,2.
ЯМР: 3,1 (д.д., 1Н, CHCH2NH); 3,27 (м., под сигналом от НО, 1Н, СНСН NH) 3,41 (т., 2Н, NHCH2CHa); 4,71 (с., ч 2Н, ОСН200); 5,93 (д., Ш, СНОН) ; 6,8-7,0 (м., 5 ароматических Н); 7,1- 7,3 (м., 3 ароматических Н); 9,12 (уширенный с., 2Н, NHp .
Пример 19. Использу  процедуру , котора  описана в примере 2, (-)-энантиомерный феноксиацетат (Z) (0,6 г) превращают в Ы-(2 гидрокси- этил)-2-п-|2- (2 гидрокси 3-Фенокси- пропил)амино этокси феноксиацетамид (0,32 г), т.пл. 111-113°С,25 7,1 ( С 0,99, этанол), использу  этанол- амин вместо метиламина,
Примеры 20-27, Использу  процедуру, аналогичную описанной в примере 1, но использу  подход щий амин Формулы и провод  реакцию до полного завершени  по данным ТСХ на силикагеле, получают следующие соединени  Формулы (I) (заместитель . находитс  в положении 4 кольца) с выходом 55 - 85%, выделенные в виде свободных оснований и после перекристаллизации из указанных растворителей (см. табл„ 2).
Пример 28. Гидрид натри  (0,132 г, 60%-на  (мае,/мае.) суспензи  в минеральном масле) прибавл ют в п -Ј2- С(2тидрокси-3-фенокси- пропил) амино этоксиТ-фенолу (1,0 г) s растворенному в сухом диметилформами- де (ДМФА) (50 мл). Полученную суспензию перемешивают приблизительно в течение 30 мин до получени  прозрачного раствора. Прибавл ют раствор N- -фенил-2-хлорацетамида (0,559 г) в сухом ДМФА (20 мл) и смесь перемешивают в течение 18 ч. Смесь затем выливают в воду (150 мл). Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл). Экстракты промывают водой (6x100 мл), затем сушат (MgS04J и растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получа  №-фенил-2-1 -|2- (2-гидрокси- -3-фейоксипропил)амино этокси фенок- сиацетамид (0,365 г), т.пл. 119-121°С. Найдено, %: С 68,7; Н 6,5; N 6,3.
CWH4BN205
Вычислено, %: С 68,8; N 6,4; Н 6,4.
Последний имеет удовлетворитель- ный ЯМР-спектр.
Исходные фенолы получают следующим образом.
Смесь гидрохлорида П-(2-аминоэток- си)фенола (1,89 г), триэтиламина (1,01 г) и 1,2-эпокси-З-феноксипропа- на (1,5 г) нагревают при кипении в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и упаривают растворитель. Остаток перенос т в смесь дихлорме- тана (100 мл) и 10%-ного (мае./об.) раствора карбоната кали . Органический слой отдел ют,.сугаат (MgSO), растворитель упаривают. Оставшеес  масло раствор ют в этилацетате и про- пускают через сухой хлороводород до полного осаждени  осадка. Осадок отдел ют и перекристаллизовывают из метанола и этилацетата, получа  гидрохлорид п-Ј2-(2-гидрокси-3-фенокси- пропил)амино этокси фенола (0,53 г), т.пл. 171-172°С.
Найдено, %: С 60,3; Н 6,7; N 4,0; С1 10,6.
С„ H NClO-v
Вычислено, %: С 60,1; Н 6,5; N 4,1; С1 10,5.
Соответствующий гидрохлорид (1,5 г полученный согласно описанной выше процедуре, перенос т в смесь 5%-ного (мае./об.) водного раствора гидрокарбоната натри  (15 мл) и дихлорметана (15 мл). Органический слой отдел ют сушат (MgSO(j), растворитель удал ют упариванием, получа  h (2-гидрок- си-3-феноксипропиламино)этокси фенол в виде густого сиропа (1,1 г), ко.то- рый используют без дальнейшей очист- ки.
№-Фенил-2-хлорацетамид получают следующим образом.
Смесь анилина (9,3 г) и триэтиламина (10,1 г) в дихлорметане (40 мл прибавл ют по капл м за 1 ч в охлаждаемый льдом раствор хлорацетилхлори- да (11,2 г) в дихлорметане (40 мл). Смесь далее перемешивают в течение 18 ч. Органическую фазу отдел ют фильтрованием , промывают водой (3x50 мл), ее высушивают (MgSO) растворитель удал ют упариванием, получа  N-фенил- -2-хлорацетамид (6,1 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 128-129°С, который далее используют без дальнейшей очистки.
Пример 29. Использу  проце- ДУРУ котора  описана в примере 28, но использу  И-пропил-2-хлорацетамид (0,447 г) вместо Ы-фенил-2-хлорацет- амида, получают К-пропил-2 п-{2- 2- -гидрокси-3-феноксипропил)амино эток- си}феноксиацетамид (0,47 г), т.пл. 105-107 С (перекристаллизаци  из этил ацетата) , фактически идентичный во всех отношени х веществу, полученному в примере 16.
Исходный 1 1-пропил-2-хлорацетамид получают как К-фенил-2-хлорацетамид, т.е. реакцией пропиламина с хлораце- тилхлоридом, в виде масла, которое используют без специальной очистки.
Соединени  формулы (I) обладают термогенными свойствами и могут использоватьс  в лечении ожирени  и/или родственных болезней метаболической дисфункции, такой как диабет mellitus особенно зрелого возраста. В некоторых случа х соединени  формулы (I) могут иметь значение в модификации телесных композиций путем увеличени  катаболизма жира животных, производителей м са, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы, козы и/или кролики о
Термогенный эффект соединений Формулы (I) может быть продемонстрирован с использованием одного или более следующих стандартных тестов.
А. Крыс подвергают адаптации к холоду путем нахождени  в холодной среде (4°С) в течение 10 дней, чтобы увеличить их способность к термогене- зу. Затем их перенос т в термонейтральную среду (29°С). Спуст  3 ч измер ют внутреннюю температуру, чтобы установить основную точку отсчета показаний термометра, и тестовое вещество ввод т подкожно или орально в виде раствора или суспензии в 0,45%- ном (масо/об.) водном хлориде натри , 0,25%-ном (мае./об.) полисорбате 80. Через 1 ч вновь измер ют внутреннюю
температуру среды. Б ттом тесте соединение , которое вызывает статистически заметное повышение внутренней температуры на 0,4°С или более при подкожной дозе 15 мг/кг (или менее), рассматриваетс  как обладающее значительной активностью. Тест действует как модель пониженного термогенеза, имеющего место при диете.
Б. Крыс подвергают адаптации к холоду в течение 4 дней, чтобы повысить их способность к термогенезу. Затем их перенос т в теплую среду (23°С) и выдерживают в течение 2 дней На следующий день ввод т тестовое вещество подкожно или орально как описано в пункте А.
Через 1 ч животных умерщвл ют и удал ют внутрилопаточную бурую ади- позную ткань (ВАТ), ВАТ митохондрии приготовл ют прсредством диФЛеренци- ального центрифугировани  и определ ют Р-св зывание (Holloway et al. International Journal of obesity, 1984, 8, 295) как величину термогенной активации Каждый тест включает контроль, при котором ввод т только разбавитель в виде раствора или суспензии , и положительный контроль, при котором ввод т изопреналин (в виде сульфата) в количестве 1 мг/кг. Тестовое вещество дозируетс  по 091; 0,3; 1,0; 3,0 и 10 мг/кг и результаты выражаютс  в терминах вли ни  на св зывание GDP, вызванное изопрена- лином. Из этих результатов доза () необходима  дл  получени  50%-ного эффекта изопреналина, рассчитываетс  методом линейного регрессионного ана- лиза. Соединени  рассматриваютс  как активные в данном тестировании, если они вызывают значительное повышение св зывани  по сравнению с контрольны
ми опытами. Этот тест позвол ет установить , что термогенные эЛФекты, наблюдаемые в тесте А про вл ютс  в увеличении вли ни  ВАТ в большей степени , чем посредством неспецифического механизма или механизма токсичности.
В. Крыс адаптируют к термонейтральной среде (29°С) в течение 2 нед, чтобы уменьшить их способность ВАТ, вызывать non-shivering термогенез. В течение последних 3 дней животных подвергают тренировке с использовани ем аппарата дл  расчёта сердечной скорости с помощью электродов на подушечках стопы, соединенных с ECG-интегра
10
15
.
„ 25 ,Q 5 . 35
45
50
55
тором, даюним посто нную заданную сердечную скорость. Тестовое соединение ввод т подкожно при , указанной в тесте Б, и сердечную скорость определ ют в течение 15-30 мин после дозировани . Процедуру затем повтор ют в последующих тестах с использованием увеличивающихс  многократных повторов ED50, указанных в тесте Б}до тех пор, пока сердечна  скорость (HR) достигнет или превысит 500 ударов в минуту , что позвол ет рассчитать дозу , необходимую дл  получение сердечной скорости 500 ударов в минуту ( -цоза) .
Отношение DSOO к EDbO в тесте Б может быть определено как индекс селективности (SI) и дает оценку селективности соедгиени  дл  ВАТ как противопоказанного сердечно-сосудистой системе . Соединени , имеющие SI больше 1, рассматриваютс  как обладающие значительной селективностью. Неселективные соединени  имеют SI меньше 1 (например, изопреналин 0,06).
Г. Крыс адаптируют к холоду при 4°С в течение 4 дней дл  увеличени  их способности к термогенезу. Затем их выдерживают в теплой среде при 23 С в течение 2 дней. На следующий день определ ют скорость основного метаболизма, использу  аппарат с расходом циркулирующего в закрытой системе кислорода (описан Arundel и др Крыс затем подвергают обработке дозами (орально или подкожно) тестируемого соединени  в количестве примерно 10 мг/кг в виде раствора или суспензии в 0,45%-ном (мае./об.) водном хлориде натри , 0,25%-ном (.) полчсорбате 80. Затем определ ют скорость метаболизма по крайней мере через 1 ч после введени  дозы. Соединени  считаютс  активными согласно этому тесту, если они вызывают заметное увеличение скорости метаболизма по сравнению с контрольными животными (Student s t-тест, р 0,5), которым ввод т только раствор или суспензию св зующего вещества.
В описанных тестах соединени  формулы (I) в целом показывают эффекты следующего пор дка без про влени   вной токсичности:
тест А - увеличение внутренней температуры примерно на 0,5°С (или более) после подкожного введени  15 мг/кг;
15
тест Б - подкожное ЕП50 дл  GDP- св зывани  в ВАТ-митохондри х 0,01 - 10 мг/кг;
тест В - обнаруживает SI 50.
Дл  иллюстрации соединение, описанное в сопроводительном примере, обнаруживает следующий эффект в описанных тестах:
А - 2,25 С при подкожной дозе 10 мг/кг;
Б - подкожное , 0,133 мг/кг, оральное ED5o 1,18 мг/кг;
Я soo 3,3 мг/кг (подкожно), SI 10 (подкожно), SI 50 (орально ) .
В противоположность этому известное структурно-родственное соединение №-метил-2-п- 2- (2-гидрокси-З-п- -гидроксифеноксипропил)амино этокси феноксиацетамид вызывает повышение температуры на 1,24°С в тесте А и не про вл ет активности в тесте Б, но вызывает заметное повышение сердечной скорости (см. табл. 3).
154947616
В случае использовани  дл  получени  термогенного эффекта у теплокровных животных, включа  человека, сое-
, динение формулы (I) или подход ща  фармацевтически приемлема  его соль должны быть введены так, чтобы ежедневно вводилась доза 0,002-20 мг/кг, в виде разовой дозы или отдельных
10 доз, как необходимо. Однако в данном процессе необходимо квалифицированно подбирать дозы, так как дозаци  должна варьироватьс  соответствующим образом, что зависит от жесткости усJ5 ловий в процессе лечени  и от возраста и пола пациента и должно быть согласовано с известными принципами медицины.
Соединени  формулы (I) могут ис2Q пользоватьс  дл  медицинских (или ветеринарных ) целей .

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    25 Способ получени  производных амида общей формулы
    R, он @-оснгснснгюнсн2снго-@-осн2сокргкз
    де R R
    водород или фтор; циклоалкильна  группа С -С -алкенил или кил, который может быть замещен одной гидроксильной, карбамоильной, С -С4 алкок- сильной, фенильной или хлор- фенильной группой;
    ,1 ОН ;O -OCH2CHCH7NHCH1CH20где Rj имеет указанные значени 
    R,j - С -С -алкоксигруппа, или его оптически активную форму подвергают взаимодействию с амином формулы HNRj,R3, где R имеют указанные значени , с последующим выделением продукта, полученного в форме энантиомера или оптически активной формы, в виде свободного основани , или с переводом его в фармацевтичес-j ки приемлемую кислотно-аддитивную соль взаимодействием с соответствующей кислотой.
    5
    R-, - водород, метил или этил или R и R- вместе образуют . группу пиперидине, пирроли- дино, морфолино или 1,2,3,4- -тетрагидроизохинол-2-ил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что сложный эфир формулы
    -OCH2COR
    0
    5
    Приоритет по признакам
    23.07.86при RJI - С -С -алкил, который может быть замешен гидроксиль- ной или С -С4-алкоксильной группой, RZH R3 вместе образуют группу пипе- ридино, пирролидино, морфолино.
    I
    28.01.87при Rg - С3-С5--циклоал- кил, С3-С4-алкенил, С С -алкил, замещенный карбамоильной, фенильной или хлорфенильной группой, R2 и R3 вместе образуют 1,2,3,4-тетрагидро- изохинол-2-ил.
    2,25 1,75 1,76 2,35 1,25 2,08 1,79 1,68
    0,13 0,23 1,32 0,27 0,16 0,29 0,13 NA
    Т а б л и ц а
    Таблица
    Таблица 3
    100 100
    NA 100 100 100 100
    NA
    50
    10
    74
    100 100 100 10 100
    19
    154947620
    оодолжение табл.3
    П
    римечание.КА- нет данных.
SU874202958A 1986-07-23 1987-07-22 Способ получени производных амида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей SU1549476A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868617986A GB8617986D0 (en) 1986-07-23 1986-07-23 Amide derivatives
GB878701832A GB8701832D0 (en) 1987-01-28 1987-01-28 Carboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1549476A3 true SU1549476A3 (ru) 1990-03-07

Family

ID=26291076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202958A SU1549476A3 (ru) 1986-07-23 1987-07-22 Способ получени производных амида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4927836A (ru)
EP (1) EP0254532B1 (ru)
JP (1) JPS6393755A (ru)
KR (1) KR880001576A (ru)
CN (1) CN1015707B (ru)
AT (1) ATE52498T1 (ru)
AU (1) AU604027B2 (ru)
CA (1) CA1327576C (ru)
CS (1) CS264145B2 (ru)
DE (1) DE3762618D1 (ru)
DK (1) DK385387A (ru)
ES (1) ES2018832B3 (ru)
FI (1) FI88289C (ru)
GB (1) GB8714901D0 (ru)
GR (1) GR3000571T3 (ru)
HU (1) HU197293B (ru)
IE (1) IE60887B1 (ru)
IL (1) IL83026A0 (ru)
MY (1) MY102866A (ru)
NO (1) NO174044C (ru)
NZ (1) NZ221158A (ru)
PH (1) PH23607A (ru)
PT (1) PT85379B (ru)
SU (1) SU1549476A3 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds
GB8926083D0 (en) * 1989-11-17 1990-01-10 Ici Plc Therapeutic agents
GB9003185D0 (en) * 1990-02-13 1990-04-11 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB9016655D0 (en) * 1990-07-30 1990-09-12 Ici Plc Therapeutic agents
US5502078A (en) * 1991-05-28 1996-03-26 Zeneca Limited Chemical compounds
GB9111426D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
GB9224740D0 (en) * 1992-11-26 1993-01-13 Ici Plc Therapeutic agents
PL312005A1 (en) * 1993-06-14 1996-04-01 Pfizer Binary amines as antidiabetic and antiobesitic agents
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5627200A (en) * 1994-09-26 1997-05-06 Pfizer Inc β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
US7504435B2 (en) * 2001-01-31 2009-03-17 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method for stimulating weight loss and/or for lowering triglycerides in patients
MXPA04002009A (es) * 2001-09-03 2004-07-08 Newron Pharm Spa Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo de la misma y alfa-aminoamida y su uso como analgesico.
US7202222B2 (en) * 2003-01-06 2007-04-10 National Bioscience Corporation Methods for treatment of obesity and effective fat loss promotion
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
KR101277520B1 (ko) * 2004-09-10 2013-06-21 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. （할로벤질옥시）벤질아미노－프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및／또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물
WO2008106213A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Titan Pharmaceuticals, Inc. Administration of 3,5-diiodothyropropionic acid for stimulating weight loss, and/or lowering triglyceride levels, and/or treatment of metabolic syndrome.
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
US9751830B2 (en) 2010-03-15 2017-09-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of the tumor necrosis factor receptor complex
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3903091A (en) * 1970-02-06 1975-09-02 Sumitomo Chemical Co 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline derivatives
IE35386B1 (en) * 1970-05-27 1976-02-04 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US4088764A (en) * 1973-12-27 1978-05-09 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US4263323A (en) * 1976-10-07 1981-04-21 Aktiebolaget Hassle β-Receptor blocking compounds and treatment of cardiovascular disorders therewith
FI791727A (fi) * 1978-06-05 1979-12-06 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade aminoalkoholer
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
JPS57185243A (en) * 1981-05-08 1982-11-15 Ciba Geigy Ag Substituted 2-aminoethanol
GB8420837D0 (en) * 1984-08-16 1984-09-19 Beecham Group Plc Compounds
US4697033A (en) * 1985-12-24 1987-09-29 Sandoz Ltd. Carbamic and carbamothioic acid esters as pesticides
JPS6422898A (en) * 1987-07-17 1989-01-25 Asahi Breweries Ltd 2-alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivative

Also Published As

Publication number Publication date
PT85379B (pt) 1990-04-30
AU604027B2 (en) 1990-12-06
CN1015707B (zh) 1992-03-04
HU197293B (en) 1989-03-28
IE871733L (en) 1988-01-23
FI873154A0 (fi) 1987-07-16
HUT44001A (en) 1988-01-28
FI88289B (fi) 1993-01-15
DE3762618D1 (de) 1990-06-13
US4927836A (en) 1990-05-22
IE60887B1 (en) 1994-08-24
JPH0579057B2 (ru) 1993-11-01
MY102866A (en) 1993-03-31
JPS6393755A (ja) 1988-04-25
PH23607A (en) 1989-09-11
GB8714901D0 (en) 1987-07-29
NZ221158A (en) 1990-07-26
EP0254532A1 (en) 1988-01-27
FI873154A (fi) 1988-01-24
NO873071L (no) 1988-01-25
DK385387A (da) 1988-01-24
CN87105189A (zh) 1988-04-06
EP0254532B1 (en) 1990-05-09
ATE52498T1 (de) 1990-05-15
CS556587A2 (en) 1988-08-16
KR880001576A (ko) 1988-04-25
NO174044C (no) 1994-03-09
CS264145B2 (en) 1989-06-13
ES2018832B3 (es) 1991-05-16
CA1327576C (en) 1994-03-08
FI88289C (fi) 1993-04-26
US4977148A (en) 1990-12-11
PT85379A (en) 1987-08-01
NO174044B (no) 1993-11-29
GR3000571T3 (en) 1991-07-31
DK385387D0 (da) 1987-07-23
AU7503087A (en) 1988-01-28
IL83026A0 (en) 1987-12-20
NO873071D0 (no) 1987-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1549476A3 (ru) Способ получени производных амида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4999377A (en) Chemical compounds
US4772631A (en) Phenyl ethers
US6143769A (en) Phenylacetic acid benzylamides
HU207988B (en) Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
DE3718638A1 (de) Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0025111A1 (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3674840A (en) 1-(para-alkoxyalkoxy-phenyl)-2-hydroxy-3-alkylaminopropanes and the salts thereof
CA1052820A (en) Aromatic ketones having cardiovascular activity
US4100285A (en) N-substituted trialkoxybenzyl piperazine derivatives
US4579951A (en) Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US3562297A (en) Alkanolamine derivatives
US4528194A (en) 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-1-phenyl alkanol or their salts, a process for their production and a cerebral circulation-improving drug
SU828965A3 (ru) Способ получени гексагидро-1,4-ОКСАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй
US2723269A (en) Piperidino tertiary amino alcohols
EP0367040A1 (en) Compounds for the treatment of urinary incontinence
US3804834A (en) 1-(2',3',4'-trisubstituted-phenyl)-2-amino-alkanols-(1)and salts thereof
US4792553A (en) Diene derivatives and vasodilators containing the same
US2855401A (en) Certain n-(aminophenoxy pentyl) sulfonamide or saccharine compounds and higher homologues
US4845127A (en) Phenethanolamines, compositions containing the same and method for effecting weight control
US4006246A (en) Pharmaceutical compositions containing an aminobenzyl-amine and method of use
GB2051796A (en) (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them
US4042711A (en) Derivatives of biphenyloxy-lower alkanoic acids, salts thereof and their use as antihyperlipidemics
US3474095A (en) Beta - morpholinoethyl - alpha - phenoxy-isobutyrate hydrochloride or citrate salt
US2576970A (en) 3-(methylpyrrolidyl-1)propyl para(delta 2)-cyclohexenyloxybenzoates and salts thereof