JPS6393755A - アミド誘導体、その製法及びこの化合物を含む肥満症及び関連症治療用医薬組成物 - Google Patents
アミド誘導体、その製法及びこの化合物を含む肥満症及び関連症治療用医薬組成物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規アミ1.w誘導体、詳述すれば(2−ヒド
ロキシ−3−フェノキシプロピル)アミノ基を含む新規
のフェノキシ酢竣アミド誘導体に関し、このアミドは温
血動物中の熱発生を刺激し、例えば側溝症及び、成人に
おいて始まる糖尿病における側溝症のような関連症状?
治療するのに使用される。更に本発明は、こ血動物に本
発明によるアミド誘導体を適用するために使用される因
薬組成物、前記訪導体t−i造する方法並びに肥情症及
び関連症状の治療(及び/又はその治療の念めに使用さ
れる熱発生薬物のi造)への前記誘導体の使用にjAす
る。
ロキシ−3−フェノキシプロピル)アミノ基を含む新規
のフェノキシ酢竣アミド誘導体に関し、このアミドは温
血動物中の熱発生を刺激し、例えば側溝症及び、成人に
おいて始まる糖尿病における側溝症のような関連症状?
治療するのに使用される。更に本発明は、こ血動物に本
発明によるアミド誘導体を適用するために使用される因
薬組成物、前記訪導体t−i造する方法並びに肥情症及
び関連症状の治療(及び/又はその治療の念めに使用さ
れる熱発生薬物のi造)への前記誘導体の使用にjAす
る。
従来の伎術
欧州特許出願公開第171760号明細書には、−血性
心臓病の治療に有用なイオノトロピー剤であることが指
摘されている一連のフェノール性フェノキシ酢酸アミr
誘導体が記載されている。
心臓病の治療に有用なイオノトロピー剤であることが指
摘されている一連のフェノール性フェノキシ酢酸アミr
誘導体が記載されている。
発明が解決しようとする問題点
トコ口でフェノール性ヒドロキシ基が欠けていることに
より文歌に記載されている化合物とは相違する/、下記
に詳述する式■の特定の新規アミド誘導体は予想外にも
、極く僅かに心臓を刺激するにすぎない投与量で十分な
熱発性特性七有することが判明し九。熱発電効果の選択
性は例えば肥満症及び関連症状の治療に有用な薬剤にと
って重要な要件であることはすでに理解されている通り
である。
より文歌に記載されている化合物とは相違する/、下記
に詳述する式■の特定の新規アミド誘導体は予想外にも
、極く僅かに心臓を刺激するにすぎない投与量で十分な
熱発性特性七有することが判明し九。熱発電効果の選択
性は例えば肥満症及び関連症状の治療に有用な薬剤にと
って重要な要件であることはすでに理解されている通り
である。
問題点を解決する九めの手段
本発明によれば式I:
〔式中R1は水素原子又は弗素原子を表わし;R8はハ
ロゲン原子、01〜4−アルキル基、C1−4−アルコ
キシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基又!よニトロ
基を有していてもよいフェニル基、03〜6−シクロア
ルキル基、NR2R+5の窒素原子に結合し念炭素原子
が1個又は2個の水素原子を有する01−4−アルキル
基t−表わすか又は03〜4−アルケニル基を表わし、
最後の2つの基の一方はヒ「ロキシ基、カルバそイル基
、C1−4−アル;キシ基、フェニル基又はクロルフェ
ニル基を有していてもよ<:R3は水素原子、メチル基
又はエチル基′fC表わすか;或いはR2及びR3は一
緒になって04〜フーポリメチレン基金表わし、NR2
R3の窒素原子から少なくとも2個の炭素原子t−置い
て離れているメチレン単位の1つは酸素原子又は流黄原
子によって置安されていてよくまた2個の隣接するメチ
レン単位:+′ic、−,−ポリメチレンに融合したベ
ンゼン環の炭素原子2個によって置換されていてもよく
、前記ベンゼン環自体は−・ロデン原子、C工〜1−ア
ルコキシ基、C1=4−アルキル基、トリフルオロメチ
ル基、シアノ基又はニトロ基を有していてもよい〕で示
されるアξrn導体又は薬学的に窮容性のその酸付加塩
が提供される。
ロゲン原子、01〜4−アルキル基、C1−4−アルコ
キシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基又!よニトロ
基を有していてもよいフェニル基、03〜6−シクロア
ルキル基、NR2R+5の窒素原子に結合し念炭素原子
が1個又は2個の水素原子を有する01−4−アルキル
基t−表わすか又は03〜4−アルケニル基を表わし、
最後の2つの基の一方はヒ「ロキシ基、カルバそイル基
、C1−4−アル;キシ基、フェニル基又はクロルフェ
ニル基を有していてもよ<:R3は水素原子、メチル基
又はエチル基′fC表わすか;或いはR2及びR3は一
緒になって04〜フーポリメチレン基金表わし、NR2
R3の窒素原子から少なくとも2個の炭素原子t−置い
て離れているメチレン単位の1つは酸素原子又は流黄原
子によって置安されていてよくまた2個の隣接するメチ
レン単位:+′ic、−,−ポリメチレンに融合したベ
ンゼン環の炭素原子2個によって置換されていてもよく
、前記ベンゼン環自体は−・ロデン原子、C工〜1−ア
ルコキシ基、C1=4−アルキル基、トリフルオロメチ
ル基、シアノ基又はニトロ基を有していてもよい〕で示
されるアξrn導体又は薬学的に窮容性のその酸付加塩
が提供される。
式Iの化合物は不整炭素原子を1個以上倉入、光学的に
活性のエナンチオマーとしてまた光学的に不活性のラセ
ミ体として存在し得ることを理解すべきである。本発明
は任意のエナンチオマー、ラセミ体及び/又は(不整炭
素原子が2個以上存在する場合(は)ジアステレオマー
を包含し、これらは温血り物において熱発生特性を有す
る。個々のエナンチオマーをいかにして製造するか(例
えばラセミ体の分割又は立体特異合成による)、また熱
発生特性をいかにして決定するか(例えば後に詳述する
標準試験を用いる)は化学分野において熟知されている
ことである。
活性のエナンチオマーとしてまた光学的に不活性のラセ
ミ体として存在し得ることを理解すべきである。本発明
は任意のエナンチオマー、ラセミ体及び/又は(不整炭
素原子が2個以上存在する場合(は)ジアステレオマー
を包含し、これらは温血り物において熱発生特性を有す
る。個々のエナンチオマーをいかにして製造するか(例
えばラセミ体の分割又は立体特異合成による)、また熱
発生特性をいかにして決定するか(例えば後に詳述する
標準試験を用いる)は化学分野において熟知されている
ことである。
基: −OCH暑CO・NR2R3は一般にオキシエチ
ルアミノ側鎖に対してメター位又はバラ−位に位置して
いるが、そのうちのバラ−位が有利である。
ルアミノ側鎖に対してメター位又はバラ−位に位置して
いるが、そのうちのバラ−位が有利である。
R1(D優れたものは水素原子である。
R2が前記のよりなC1−4−アルキル基又は03−4
−アルケニル基である場合のR2の優れたものは例えば
メチル基、エチル基、ゾロぎル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、アリル基又は2−メチル−2−
プロペニル基であり、こ九らの基は任意に、ヒrロキシ
基、カルバモイルti、01〜4−アルコキシ基C例1
fメトキシ基又はエトキシ基)、フェニル基及びクロル
フェニル基(特にp−クロルフェニル基)から選択され
る置換基を有していてよい・R2がフェニル基である場
合のR2の優れ念ものは例えば非置換のフェニル基又は
、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキ
シ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シ
アノ基又はニトロ基から選択される置換基全音するフェ
ニル基である。
−アルケニル基である場合のR2の優れたものは例えば
メチル基、エチル基、ゾロぎル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、アリル基又は2−メチル−2−
プロペニル基であり、こ九らの基は任意に、ヒrロキシ
基、カルバモイルti、01〜4−アルコキシ基C例1
fメトキシ基又はエトキシ基)、フェニル基及びクロル
フェニル基(特にp−クロルフェニル基)から選択され
る置換基を有していてよい・R2がフェニル基である場
合のR2の優れ念ものは例えば非置換のフェニル基又は
、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキ
シ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シ
アノ基又はニトロ基から選択される置換基全音するフェ
ニル基である。
R2が03−6−シクロアルキル基である場合のR2の
優れたものは、例えばシクロブチル基、シグロペンチル
基又はシクロヘキシル基である。
優れたものは、例えばシクロブチル基、シグロペンチル
基又はシクロヘキシル基である。
前記のような、RRがフェニル基である場合又はR1及
びR3の組が一緒にベンゼン成分である場合に存在して
いてもよい任意の置換基の優れ九ものは例えば次のとお
りである: ハeIlfン原子;弗素原子、塩素原子及び臭素原子; C1−4−アルコキシ基:メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基及び インプロポキシ基; C1,、−アルキル基:メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル 基及びt−ブチル基。
びR3の組が一緒にベンゼン成分である場合に存在して
いてもよい任意の置換基の優れ九ものは例えば次のとお
りである: ハeIlfン原子;弗素原子、塩素原子及び臭素原子; C1−4−アルコキシ基:メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基及び インプロポキシ基; C1,、−アルキル基:メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル 基及びt−ブチル基。
R3の優れ九ものは例えば水素原子である。
R2とR5とが一緒になって04〜.−ポリメチレン基
を形成する場合のR3及びR3の優れたものは、例えば
テトラメチレン基又はペンタメチレン基であり、またこ
れらが−緒になって04〜フーポリメチレン基を形成し
、そのうちの1個のメチワン単位が酸素原子又は硫黄原
子によって置換されている場合のR′li及びR3は例
えばエチレンオキシエチレン基又はエチレンチオエチレ
ン基である。
を形成する場合のR3及びR3の優れたものは、例えば
テトラメチレン基又はペンタメチレン基であり、またこ
れらが−緒になって04〜フーポリメチレン基を形成し
、そのうちの1個のメチワン単位が酸素原子又は硫黄原
子によって置換されている場合のR′li及びR3は例
えばエチレンオキシエチレン基又はエチレンチオエチレ
ン基である。
基ニーNR2R3の優れ九ものは例えばアニリノ基、ベ
ンジルアミノ基、アリルアミノ基、シクロへキシルアミ
ノ基、シクロベンチルアζノ基、モルホリノ基、ピペリ
ジノ基、ピロリジノ基、ジエチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基、メチルア5ノ基、エチルアミノ基、ゾロぎルア
ミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イン
ジチルアミノ基、(2−ヒPロキシェチル)アミノ基、
(3−とドロ午ジプロピル)アミノ基、(2−メトキシ
エチル)72ノ基、インドリル−1−イル基、1.2,
3.4−テトラヒドロイソキノール−2−イル基、及び
1.2,3゜4−テトラヒrロΦノールー1−イル尊で
ある。
ンジルアミノ基、アリルアミノ基、シクロへキシルアミ
ノ基、シクロベンチルアζノ基、モルホリノ基、ピペリ
ジノ基、ピロリジノ基、ジエチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基、メチルア5ノ基、エチルアミノ基、ゾロぎルア
ミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イン
ジチルアミノ基、(2−ヒPロキシェチル)アミノ基、
(3−とドロ午ジプロピル)アミノ基、(2−メトキシ
エチル)72ノ基、インドリル−1−イル基、1.2,
3.4−テトラヒドロイソキノール−2−イル基、及び
1.2,3゜4−テトラヒrロΦノールー1−イル尊で
ある。
本発明による化合物の優れ九稈は R1が水素原子であ
り、基NR2R’がcl−4−アルキルアζノ基(C1
〜4−アルキル基は前記のものを表わす)(特にメチル
アさ)基又はエチルアミノ基)、ベンジルアぽノ基、ピ
ペリジノ基、−ロリジン基、03〜4−アルケニルアミ
ノ基、モルホリノ基又は1,2,3,4−テトラヒPe
!インキノールー2−イル基であり; a −0CFI
!・co・NR2R’と基−0−CH,CH,−NH−
とがパ9−位ノ関係で結合している式■の化合物並びに
薬学的に認容性のその酸付加塩からなる。
り、基NR2R’がcl−4−アルキルアζノ基(C1
〜4−アルキル基は前記のものを表わす)(特にメチル
アさ)基又はエチルアミノ基)、ベンジルアぽノ基、ピ
ペリジノ基、−ロリジン基、03〜4−アルケニルアミ
ノ基、モルホリノ基又は1,2,3,4−テトラヒPe
!インキノールー2−イル基であり; a −0CFI
!・co・NR2R’と基−0−CH,CH,−NH−
とがパ9−位ノ関係で結合している式■の化合物並びに
薬学的に認容性のその酸付加塩からなる。
本化合物の他の優れ九群はR1が水素原子であり;基−
NR2R3がメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピ
ルアきノ基、イソプロピルアミノ基、(2−ヒrロキシ
エチル)アミノ基、(3−ヒドロキシプロピル)アミノ
基、(2−メトキシエチル)アミノ基、(3−メトキシ
プロピルアミノ基又は1゜2,3.4−テトラヒドロイ
ソキノール−2−イル基であり;基−0CHa ・Cf
)NR2R”と基−0”CH@CH窺・NH−トカハラ
ー位の関係で結合している化合物並びに薬学的に認容性
のその酸付加塩である。
NR2R3がメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピ
ルアきノ基、イソプロピルアミノ基、(2−ヒrロキシ
エチル)アミノ基、(3−ヒドロキシプロピル)アミノ
基、(2−メトキシエチル)アミノ基、(3−メトキシ
プロピルアミノ基又は1゜2,3.4−テトラヒドロイ
ソキノール−2−イル基であり;基−0CHa ・Cf
)NR2R”と基−0”CH@CH窺・NH−トカハラ
ー位の関係で結合している化合物並びに薬学的に認容性
のその酸付加塩である。
式Iの代表的な化合物は後述する実施例において記載す
る。特に重要な化合物は実施例1.2.5.7.16.
19及び21の化合物並びに薬学的に認容性のその酸付
加塩である。
る。特に重要な化合物は実施例1.2.5.7.16.
19及び21の化合物並びに薬学的に認容性のその酸付
加塩である。
式■の化合物は基本形であり、単離されていてもよく、
また遊離塩基の形でか又は薬学的に認容性のその酸付加
塩の形で使用することができる。薬学的に認容性の酸付
加塩の優れt例は例えばハロゲン化水素酸塩(特に塩酸
塩又は臭化水素酸塩)、硫酸塩及び燐駿塩のような無機
酸との塩、並びに例えばコハクl!!塩、クエン酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、蓚酸壇のような有礪情との塩及び、
硫酸化ポリスチレンのa離酸形のような酸性ポリマー蜜
脂から誘導され念塩である。
また遊離塩基の形でか又は薬学的に認容性のその酸付加
塩の形で使用することができる。薬学的に認容性の酸付
加塩の優れt例は例えばハロゲン化水素酸塩(特に塩酸
塩又は臭化水素酸塩)、硫酸塩及び燐駿塩のような無機
酸との塩、並びに例えばコハクl!!塩、クエン酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、蓚酸壇のような有礪情との塩及び、
硫酸化ポリスチレンのa離酸形のような酸性ポリマー蜜
脂から誘導され念塩である。
式Iの新規化合物は構造的に類似する化合物を製造する
ため実地において十分に知られている有様化学での慣用
法(例えば英国特許第1.455.116号明細書に記
載されているような)により得ることができる。これら
の方法は本発明の他の特徴?構成し、次に詳述するが、
R1、R2及びR3は先に記載したものを意味する: (a) 式II: ■ 〔式中R4はC1〜6−アルコキシ基、フェノキシ基又
はベンジルオキシ基を表わす〕で示されるエステルを、
式: HNR2R3のアミンと反応させる。
ため実地において十分に知られている有様化学での慣用
法(例えば英国特許第1.455.116号明細書に記
載されているような)により得ることができる。これら
の方法は本発明の他の特徴?構成し、次に詳述するが、
R1、R2及びR3は先に記載したものを意味する: (a) 式II: ■ 〔式中R4はC1〜6−アルコキシ基、フェノキシ基又
はベンジルオキシ基を表わす〕で示されるエステルを、
式: HNR2R3のアミンと反応させる。
R4の特に適当なものは例えばメトキシ基又はエトキシ
基である。
基である。
この方法は一般に適当な不活性溶剤又は希釈剤例えばメ
タノール又はエタノールのような01〜4−アルカノー
ル中で、例えば0〜60℃の範囲の温度で、メチルアミ
ンのような揮発性アミンを使用する場合には任意に圧力
容器内で実施する。式ニジ1i2R3のアミンは過剰量
存在することが有利である。
タノール又はエタノールのような01〜4−アルカノー
ル中で、例えば0〜60℃の範囲の温度で、メチルアミ
ンのような揮発性アミンを使用する場合には任意に圧力
容器内で実施する。式ニジ1i2R3のアミンは過剰量
存在することが有利である。
必要な出発エステルは式rH=
■
のフェノール誘導体を、式: X、CH,−Co・R4
(式中Xは適当な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子又
は沃素原子を表わし R4は前記のものを表わす〕で示
されるアルキル化剤と塩基の存在で、例えば後述する実
施例に記載したようにして反応させることにより得るこ
とができる。この方法は下記の方法(b)に類似し、一
般に同じ反応条件及び塩基を使用することができる。
(式中Xは適当な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子又
は沃素原子を表わし R4は前記のものを表わす〕で示
されるアルキル化剤と塩基の存在で、例えば後述する実
施例に記載したようにして反応させることにより得るこ
とができる。この方法は下記の方法(b)に類似し、一
般に同じ反応条件及び塩基を使用することができる。
(b) 式■のフェノール誘導体を、式: X、CH
@・CO,NR2R3(式中Xは適当な脱離基、例えば
塩素原子、臭素原子、沃素原子、メタンスルホニルオキ
シM又tf、 p −トルエンスルホニルオ第シ基金表
わす〕で示されるアルキル化剤と反応させる。
@・CO,NR2R3(式中Xは適当な脱離基、例えば
塩素原子、臭素原子、沃素原子、メタンスルホニルオキ
シM又tf、 p −トルエンスルホニルオ第シ基金表
わす〕で示されるアルキル化剤と反応させる。
この方法は外部塩基例えばアルカリ金属炭酸塩又は酢酸
塩(例えば炭酸カリウム又は酢酸ナトリウム)のような
無機塩基又はアルカリ金属水素化物(例えば水素化ナト
リウム)の存在で、例えば10〜120℃の範囲の温度
で実施するのが有利である。適当な溶剤又岐希釈剤、例
えばアセトン、メチルエチルケトン、プロパン−2−オ
ール、1.2−ジメトキシエタン、又ハt−デチルメチ
ルエーテルを有利に使用することもできる。副反応を最
小限にするため、本方法は弐mのフェノールを適当な塩
基と予備反応させて、相応する塩を形成させ、次いでこ
れを式: X−CH@−Go−NR2R3のアルキル化
剤に加えることにより実施することもできる。
塩(例えば炭酸カリウム又は酢酸ナトリウム)のような
無機塩基又はアルカリ金属水素化物(例えば水素化ナト
リウム)の存在で、例えば10〜120℃の範囲の温度
で実施するのが有利である。適当な溶剤又岐希釈剤、例
えばアセトン、メチルエチルケトン、プロパン−2−オ
ール、1.2−ジメトキシエタン、又ハt−デチルメチ
ルエーテルを有利に使用することもできる。副反応を最
小限にするため、本方法は弐mのフェノールを適当な塩
基と予備反応させて、相応する塩を形成させ、次いでこ
れを式: X−CH@−Go−NR2R3のアルキル化
剤に加えることにより実施することもできる。
弐■の出発フェノール誘導体は有機化学の常法で得るこ
とができる。すなわち例えばこの誘導体は式■: のフェノールを、式V: のエデキシタと適当な溶剤又は希釈剤例えばエタノール
又はプロパン−2−オールのようなアルコール中で例え
ば10〜110℃の範囲の温度でま九有利には反応混合
物の沸点又はその近くで反応させることによって得るこ
とができる。
とができる。すなわち例えばこの誘導体は式■: のフェノールを、式V: のエデキシタと適当な溶剤又は希釈剤例えばエタノール
又はプロパン−2−オールのようなアルコール中で例え
ば10〜110℃の範囲の温度でま九有利には反応混合
物の沸点又はその近くで反応させることによって得るこ
とができる。
式Vのエポキシドはそれ自体公知であるが、フェノール
又はo−フルオロフェノールをエピクロルヒドリン又は
エビブロムヒドリンと適当な塩基例えばアルカリ金属水
酸化物、ピペリジン、そルホリン又はN−メチルモルホ
リンの存在で、適当な溶剤又は希釈剤例えばメタノール
、エタノール又はプロパン−2−オール中で、有利には
反応混合物の沸点又はその近くで反応させることによっ
て作ることもできる。
又はo−フルオロフェノールをエピクロルヒドリン又は
エビブロムヒドリンと適当な塩基例えばアルカリ金属水
酸化物、ピペリジン、そルホリン又はN−メチルモルホ
リンの存在で、適当な溶剤又は希釈剤例えばメタノール
、エタノール又はプロパン−2−オール中で、有利には
反応混合物の沸点又はその近くで反応させることによっ
て作ることもできる。
一般に式Vのエポキシrt一式■:
〔式中Qはベンジル基のような適当な保護基を表わす〕
の保護され念フェノール誘導体と反応させることが好ま
しい。この場合には化合物Vと■との反応に続いて、保
護基を例えばベンジルの場合には水添分解によって、例
えば3〜30/4−ルの範囲の圧力でパラジウム/炭素
触媒の存在下に不活性希釈剤又は溶剤例えばC1〜4−
アルカノール(例えばメタノール、エタノール又はt−
ブチルアルコール)又はC1〜、−アルカノイック酸(
例えば酢酸)中でまな例えば20〜80℃の温度で行う
水添分解法を使用することにより除去する。
の保護され念フェノール誘導体と反応させることが好ま
しい。この場合には化合物Vと■との反応に続いて、保
護基を例えばベンジルの場合には水添分解によって、例
えば3〜30/4−ルの範囲の圧力でパラジウム/炭素
触媒の存在下に不活性希釈剤又は溶剤例えばC1〜4−
アルカノール(例えばメタノール、エタノール又はt−
ブチルアルコール)又はC1〜、−アルカノイック酸(
例えば酢酸)中でまな例えば20〜80℃の温度で行う
水添分解法を使用することにより除去する。
式VのエポキシPはそのラセミ形で又はエナンチオマー
形で使用することもできる。
形で使用することもできる。
(e) 式■:
のアミン誘導体を式Vのニーキシドと反応させる。
この反応は式■の出発物質を製造する前記方法の変法で
あり、従って一般に同様の反応条件を使用することがで
きる。
あり、従って一般に同様の反応条件を使用することがで
きる。
式■の出発アミン誘導体は、式■の相応する7zノール
から前記の式: X−CHl−CO−NR2R3ノ化合
物と方法(1))に記載したと類似の反応条件を使用し
て反応させることにより製造することができる。
から前記の式: X−CHl−CO−NR2R3ノ化合
物と方法(1))に記載したと類似の反応条件を使用し
て反応させることにより製造することができる。
(d) 式■;
■
〔式中Qは適当な保護基を表わす〕の保護され九誘導体
を脱保護化する。
を脱保護化する。
適当な保護基は例えばベンジル基、4−メトキシベンジ
ル基又は3.4−ジメトキシベンジル基のような水添分
解可能の基であり、これは例えば方法(b)における出
発物質の製造くつき先に記載したと同じ条件を使用して
水添分解することにより除去することができる。例えば
3〜30パールの水素圧を例えば20〜80℃の範囲の
温度で使用することができる。
ル基又は3.4−ジメトキシベンジル基のような水添分
解可能の基であり、これは例えば方法(b)における出
発物質の製造くつき先に記載したと同じ条件を使用して
水添分解することにより除去することができる。例えば
3〜30パールの水素圧を例えば20〜80℃の範囲の
温度で使用することができる。
式)1の保護され九誘導体は、アミノ基が適当な保護基
で保護されている適当な出発物質を用いて方法(bl又
は(C) t−使用することによって得ることができる
。Qがベンジル基である場合、式■の出発物質と類似す
る相応してベンジル化され九出発物質は例えば弐11の
化合物をペンfアルデヒドと硼水素化ナトリウムの存在
下にメタノールのような溶剤又は希釈剤中で0〜25°
Cで還元的にアルキル化することによって有利に得るこ
とができる。
で保護されている適当な出発物質を用いて方法(bl又
は(C) t−使用することによって得ることができる
。Qがベンジル基である場合、式■の出発物質と類似す
る相応してベンジル化され九出発物質は例えば弐11の
化合物をペンfアルデヒドと硼水素化ナトリウムの存在
下にメタノールのような溶剤又は希釈剤中で0〜25°
Cで還元的にアルキル化することによって有利に得るこ
とができる。
その後薬学的に認容性の酸付加塩が所望の場合には、遊
離塩基の形の式■の化合物を適当な酸と常法を使用して
反応させる。例えばI・ロデン化水素酸塩が所望の場合
には、遊離塩基を相応するハロゲン化ベンジルの化学量
論的量と一緒に水素添加することによって有利に得るこ
とができる。
離塩基の形の式■の化合物を適当な酸と常法を使用して
反応させる。例えばI・ロデン化水素酸塩が所望の場合
には、遊離塩基を相応するハロゲン化ベンジルの化学量
論的量と一緒に水素添加することによって有利に得るこ
とができる。
その後エナンチオマーが所望の場合には、相応するラセ
ミ体を例えば適当な光学活性酸と常法を用いて反応させ
ることによって分割することができる。更に上記方法の
1つを、光学的に活性の出発物質を用いて実施すること
もできる。
ミ体を例えば適当な光学活性酸と常法を用いて反応させ
ることによって分割することができる。更に上記方法の
1つを、光学的に活性の出発物質を用いて実施すること
もできる。
前記のように式Iの化合物は熱発生特性を有し、肥満症
及び/又は特に成人において始まる糖尿病のような代謝
機能障害の関連症状の治療に使用される。更に場合によ
っては式IO化合物は例えば牛、豚、羊、山羊及び/又
は兎のような食肉用動物の脂肪の異化作用を増大させる
ことによる死体組成の改変にも有用である。
及び/又は特に成人において始まる糖尿病のような代謝
機能障害の関連症状の治療に使用される。更に場合によ
っては式IO化合物は例えば牛、豚、羊、山羊及び/又
は兎のような食肉用動物の脂肪の異化作用を増大させる
ことによる死体組成の改変にも有用である。
式■の化合物の熱発生効果は次の標準試験の1種以上を
使用して立証することができる:(a) ラットヲ、
熱発生に対するその能力を上昇させるため低温環境(4
°C)に10日間背いて低温にJikl応させる。次い
でラット’2通常温度の環境(29°C)に移す。3時
間後中心温度(coretempera ture )
を測定して基底線を決定し、試験化合物を0.45%w
/v塩化す) +7ウム水溶液、0.25%w / v
feリソルペート(Po1yso−rbate )
F3 Q中の溶液又は懸濁液として皮下又は経口投与す
る。1時間後、中心温度を再び測定する。この試験で1
51W/)CP(又はそれ以下)の皮下投与量で中心温
度を統計的に有意義な約0.3℃(又はそれ以上)上昇
させる化合物は十分に活性であると判断する。この試験
はダイエツト中に生じる減少し九熱発生に関するモデル
である。
使用して立証することができる:(a) ラットヲ、
熱発生に対するその能力を上昇させるため低温環境(4
°C)に10日間背いて低温にJikl応させる。次い
でラット’2通常温度の環境(29°C)に移す。3時
間後中心温度(coretempera ture )
を測定して基底線を決定し、試験化合物を0.45%w
/v塩化す) +7ウム水溶液、0.25%w / v
feリソルペート(Po1yso−rbate )
F3 Q中の溶液又は懸濁液として皮下又は経口投与す
る。1時間後、中心温度を再び測定する。この試験で1
51W/)CP(又はそれ以下)の皮下投与量で中心温
度を統計的に有意義な約0.3℃(又はそれ以上)上昇
させる化合物は十分に活性であると判断する。この試験
はダイエツト中に生じる減少し九熱発生に関するモデル
である。
(b) ラットを熱発生に対するその能力を上昇させ
る九め4℃で4日間低温にノ諷応させる。次いでラット
を23℃の温かい環境に2日間移す。
る九め4℃で4日間低温にノ諷応させる。次いでラット
を23℃の温かい環境に2日間移す。
翌日試験化合物t−(a)に記載し念ようにして皮下又
は経口投与する。動物@−1時間後に殺し、肩甲骨間デ
ラクン脂肪組織(BAT )パッドを除去する。BAT
ミトコンドリアを分画遠心により調製し、C)DP結合
を熱発生の活性化尺度として測定する( Hollow
ayその他の論文@Internatio−nal J
ournal of 0besity”、1984年、
第8巻、第295頁)。各試験は溶液/懸濁液補助剤の
みを投与しな対照及びインデレナリン(その硫酸塩とし
て)1η/に9で投与した正対照(positive
control )を含む、試験化合物を毎日0.1.
0.3.1.0.3.0及び10ダ/に9投与し、各結
果をイソゾレナリンにより生じた■P結合への効果によ
り表現する。これらの結果からイソデレナリン効果の5
0%を生じさせるのに必要な投与量(EDso )を線
形回帰分析により計算する。化合物蝶、これが対照との
比較においてGDP結合を十分に高めな場合、本試験で
活性であると判断する。この試験は試験(a)で観察さ
れた熱発生効果がある種の非特異性又は毒性機構による
よりもBATへの影響の増大によって成立することを示
すのに有用である。
は経口投与する。動物@−1時間後に殺し、肩甲骨間デ
ラクン脂肪組織(BAT )パッドを除去する。BAT
ミトコンドリアを分画遠心により調製し、C)DP結合
を熱発生の活性化尺度として測定する( Hollow
ayその他の論文@Internatio−nal J
ournal of 0besity”、1984年、
第8巻、第295頁)。各試験は溶液/懸濁液補助剤の
みを投与しな対照及びインデレナリン(その硫酸塩とし
て)1η/に9で投与した正対照(positive
control )を含む、試験化合物を毎日0.1.
0.3.1.0.3.0及び10ダ/に9投与し、各結
果をイソゾレナリンにより生じた■P結合への効果によ
り表現する。これらの結果からイソデレナリン効果の5
0%を生じさせるのに必要な投与量(EDso )を線
形回帰分析により計算する。化合物蝶、これが対照との
比較においてGDP結合を十分に高めな場合、本試験で
活性であると判断する。この試験は試験(a)で観察さ
れた熱発生効果がある種の非特異性又は毒性機構による
よりもBATへの影響の増大によって成立することを示
すのに有用である。
(C) ラットを、震えを生じない熱発生を生じさせ
るDATに対するその能力を減少させる九め通常熱の環
境(29℃)K2週間順応させる。終りの3日間、心搏
度aを連続的に読み取るECG積分器に接続し九足パッ
ド電極(footpad ela−ctrodes )
fe介して非侵人的に心搏度数金測定する装置を便用
すために各動物をJull練する。試験化合物を試験(
b)で決定し九ED5Qで皮下投与し、6搏度数を投与
後15〜30分で測定する。
るDATに対するその能力を減少させる九め通常熱の環
境(29℃)K2週間順応させる。終りの3日間、心搏
度aを連続的に読み取るECG積分器に接続し九足パッ
ド電極(footpad ela−ctrodes )
fe介して非侵人的に心搏度数金測定する装置を便用
すために各動物をJull練する。試験化合物を試験(
b)で決定し九ED5Qで皮下投与し、6搏度数を投与
後15〜30分で測定する。
スミでこの方法?後の試験で繰返すが、その際6傅度数
(HR)が毎分500搏動に達するか又はこれを越える
まで試験(b)で決定し九ED、。
(HR)が毎分500搏動に達するか又はこれを越える
まで試験(b)で決定し九ED、。
倍数を増して使用し、毎分500搏動の6搏度数を生ぜ
しめるのに必要な投与量(Dsoo投与量)を計算する
。
しめるのに必要な投与量(Dsoo投与量)を計算する
。
I)goo対試験(b)でのED、oの比は選択性指数
(+91 )と定義することができ、心臓脈管系に対立
するものとしてのBATに関する化合物の選択性の基準
でちる。Sl〉1の化合物は十分な選択性を有するとみ
なす。非選択性の化合物はsl<1(例えばインプレナ
リン−0,06)を有する。
(+91 )と定義することができ、心臓脈管系に対立
するものとしてのBATに関する化合物の選択性の基準
でちる。Sl〉1の化合物は十分な選択性を有するとみ
なす。非選択性の化合物はsl<1(例えばインプレナ
リン−0,06)を有する。
〔(1) ラットを4日間4℃で低@順応させて、熱発
生に対するその能力を上昇させる。次いでラットを2日
間23℃の温かい環境に移す。翌、日動物の基礎代謝率
を、Arund@lその他の論文” J、 Appl、
Physiol、 Rqspiral、 Inylr
on。
生に対するその能力を上昇させる。次いでラットを2日
間23℃の温かい環境に移す。翌、日動物の基礎代謝率
を、Arund@lその他の論文” J、 Appl、
Physiol、 Rqspiral、 Inylr
on。
1hsrciae Physiol、” 1984年、
第57 (5)巻、1591−1593頁に記載されて
いる型の閉路酸素消費装置を用いて測定する。次いでラ
ットに0.45%w / v塩化ナトリウム、0.25
%w / vポリソルベート80中の溶液又は懸濁液と
じて試験化合物約10R97に9を経口又は皮下投与す
る。次いで代謝率を投与後少なくとも1時間測定する。
第57 (5)巻、1591−1593頁に記載されて
いる型の閉路酸素消費装置を用いて測定する。次いでラ
ットに0.45%w / v塩化ナトリウム、0.25
%w / vポリソルベート80中の溶液又は懸濁液と
じて試験化合物約10R97に9を経口又は皮下投与す
る。次いで代謝率を投与後少なくとも1時間測定する。
化合物は、溶液又は懸濁液補助剤のみを投与した対照動
物に比較して代謝率で十分な増大が生じた場合(研究室
試験:pく0.5)、この試験で活性であると評価する
。
物に比較して代謝率で十分な増大が生じた場合(研究室
試験:pく0.5)、この試験で活性であると評価する
。
上記の試験で式■の化合物は一般に明らかな毒性を示す
ことなく次のような効果を生じることを示す; 試験(a) : < 15Ry/に9の皮下投与量によ
る約0.5°C(又はそれ以上)の中心温度の上昇、試
vt(b) : BATミドコンrリア中のGDP結合
に関する皮下ED5o: 0.01〜10m9/に9、
及び試験(c):Sl>501”示す。
ことなく次のような効果を生じることを示す; 試験(a) : < 15Ry/に9の皮下投与量によ
る約0.5°C(又はそれ以上)の中心温度の上昇、試
vt(b) : BATミドコンrリア中のGDP結合
に関する皮下ED5o: 0.01〜10m9/に9、
及び試験(c):Sl>501”示す。
例として、例1に記載した化合物は上記の各試験で次の
効果を生じた: (a) 10rII9/に9の皮下投与量で2.25
°CO−(b) 皮下Eり、、o : 0.133
!/に9 : 経口ED、o;1.18■/に9゜ (C) Dsoo : > 13.3197 kg
(皮下):5I)100(皮下);sI>50(!10
)。
効果を生じた: (a) 10rII9/に9の皮下投与量で2.25
°CO−(b) 皮下Eり、、o : 0.133
!/に9 : 経口ED、o;1.18■/に9゜ (C) Dsoo : > 13.3197 kg
(皮下):5I)100(皮下);sI>50(!10
)。
対照的に、構造的に類似の公知化合物であるN−メチル
−2−p−(2−〔(2−ヒドロキシ−3(p−ヒrロ
ヤシフェノキシ〕プロピル)アミン〕エトキシ)フェノ
キシアセトアミド(欧州特許出願公開第171760号
明細書の実施例2に記載されている)は、試験+りで1
.24℃の温度上昇を生じ、試験fb)で蝶十分な活性
を示さず、6搏度数に著しい上昇が生じる。
−2−p−(2−〔(2−ヒドロキシ−3(p−ヒrロ
ヤシフェノキシ〕プロピル)アミン〕エトキシ)フェノ
キシアセトアミド(欧州特許出願公開第171760号
明細書の実施例2に記載されている)は、試験+りで1
.24℃の温度上昇を生じ、試験fb)で蝶十分な活性
を示さず、6搏度数に著しい上昇が生じる。
人間を含めた温血動物に熱発生効果を生せしめる念めに
使用する場合、式■の化合物又は薬学的に認容性のその
塩は一般に0.002〜20グ/に9、特K O,02
〜10ダ/ゆを毎日、必要に応じて1回又蝶分割して投
与する。しかしこの投与量は治療下の厳密な条件に応じ
てまた患者の年令及び性別に応じて、更には公知の医学
上の原則に基づいて、必甥に応じ適宜変更し得ることは
当業者のR識するところである。
使用する場合、式■の化合物又は薬学的に認容性のその
塩は一般に0.002〜20グ/に9、特K O,02
〜10ダ/ゆを毎日、必要に応じて1回又蝶分割して投
与する。しかしこの投与量は治療下の厳密な条件に応じ
てまた患者の年令及び性別に応じて、更には公知の医学
上の原則に基づいて、必甥に応じ適宜変更し得ることは
当業者のR識するところである。
弐夏の化合−は一般に、医II(又は獣医薬)学的に認
容性の希釈剤又は担体と一緒に有効成分として式■の化
合物又蝶医薬(又は獣医薬)学的に認容性のその塩を含
有する組成物の形で医学(又は獣医学)目的に使用され
る。この種の組成物は本発明の対象であり、経口投与(
錠剤、カプセル、丸部、粉末、溶液、懸濁液及び同様の
もの)又は非鱗口投与(無菌の溶液、懸濁液及びエマル
ジョン)に適用される。
容性の希釈剤又は担体と一緒に有効成分として式■の化
合物又蝶医薬(又は獣医薬)学的に認容性のその塩を含
有する組成物の形で医学(又は獣医学)目的に使用され
る。この種の組成物は本発明の対象であり、経口投与(
錠剤、カプセル、丸部、粉末、溶液、懸濁液及び同様の
もの)又は非鱗口投与(無菌の溶液、懸濁液及びエマル
ジョン)に適用される。
経口投与に適した組成物が一般に好まし囚。
これらの組成物は実地において十分に知られている標準
的賦形剤及び方法を使用して得ることができる。錠剤又
はカプセル剤のような単位投与形は通常有効成分を例え
ば0.1〜2501149含む。これらの組成−は更に
肥満症及び関連症状の治療に使用することが知られてい
る他の有効成分、例えば食欲抑制剤、♂タミン及び低血
塘剤を含んでいてもよい。
的賦形剤及び方法を使用して得ることができる。錠剤又
はカプセル剤のような単位投与形は通常有効成分を例え
ば0.1〜2501149含む。これらの組成−は更に
肥満症及び関連症状の治療に使用することが知られてい
る他の有効成分、例えば食欲抑制剤、♂タミン及び低血
塘剤を含んでいてもよい。
実施例
次に実施例に基づ営本発明を詳述するが、例中特に記載
しない限り、次の条件を使用した:a)すべての処置は
室温、すなわち18〜26℃の温度で実施した; b) HA発は回転蒸発装置で減圧下に行なり念;C
) クロマトグラフィ処理はメルクキーゼルデル77
34 (Merck Kies*1gel 7734
;ELkl@rck社製、Darmstadt在)上で
実施した;d)収率は単なる例示であり、最良の方法に
よって得られた最高値として理解すべきではなく : e)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは内部標準として
テトラメチルシラン(TM8 ) t−使用し、溶剤ト
シテノd、−DH80中で200 MH2で測定し、シ
グナル表示には常用の略語を使用して、’rMsに対す
るプロトンの1値(ppm )を示した; f)すべての結晶前終生成物な十分な微量分析及びNM
Rスペクトルを有してい念。
しない限り、次の条件を使用した:a)すべての処置は
室温、すなわち18〜26℃の温度で実施した; b) HA発は回転蒸発装置で減圧下に行なり念;C
) クロマトグラフィ処理はメルクキーゼルデル77
34 (Merck Kies*1gel 7734
;ELkl@rck社製、Darmstadt在)上で
実施した;d)収率は単なる例示であり、最良の方法に
よって得られた最高値として理解すべきではなく : e)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは内部標準として
テトラメチルシラン(TM8 ) t−使用し、溶剤ト
シテノd、−DH80中で200 MH2で測定し、シ
グナル表示には常用の略語を使用して、’rMsに対す
るプロトンの1値(ppm )を示した; f)すべての結晶前終生成物な十分な微量分析及びNM
Rスペクトルを有してい念。
例 1
メタノール()Qmj)中のメチル2−p−(2−〔(
2−ヒrロキシー3−フェノキシプロピル)アミノコエ
トキシ)フェノキシア七チー) (0,38g)とエタ
ノール(1017)中のメチルアミンの33%w /
v溶液との混合物を環境温度で3時間放置し九〇溶剤を
蒸発させ、残渣を酢酸エチルから再結晶させると、N−
メチル−2−p−(2−C(2−ヒ)′ロキシー3−フ
ェノキシプロピル)アミノコエトキシ)フェノキシアセ
ドアさド(0,24g)が得られた。
2−ヒrロキシー3−フェノキシプロピル)アミノコエ
トキシ)フェノキシア七チー) (0,38g)とエタ
ノール(1017)中のメチルアミンの33%w /
v溶液との混合物を環境温度で3時間放置し九〇溶剤を
蒸発させ、残渣を酢酸エチルから再結晶させると、N−
メチル−2−p−(2−C(2−ヒ)′ロキシー3−フ
ェノキシプロピル)アミノコエトキシ)フェノキシアセ
ドアさド(0,24g)が得られた。
融点115℃。
微量分析(C2oHIaNm05 K対して)CHN
計算値: 64.2% ; 7.Q%;7.5%実測値
: 63.9 % : 7.0%;7.3%NMR:
1.84 (幅広’s ’ Hs NFi ) ; 2
−68(m 、 5 H、C)1(O)1) : C
)11NB+N)icH3) : 2−86(t、
2H,NHCH,CHso ) ; 3.90 (m
、 5a。
: 63.9 % : 7.0%;7.3%NMR:
1.84 (幅広’s ’ Hs NFi ) ; 2
−68(m 、 5 H、C)1(O)1) : C
)11NB+N)icH3) : 2−86(t、
2H,NHCH,CHso ) ; 3.90 (m
、 5a。
0CH2CI’1(OH) + 0CH1CH* )
a 4−38 (’ s 2 HsQC)!、・Co
) ; 4.80 (幅広6.1B、0)l);6.
80〜7.00 (m、 7芳香族H) ; 7.25
(m、2芳香*)1);7.80(幅広s、1H。
a 4−38 (’ s 2 HsQC)!、・Co
) ; 4.80 (幅広6.1B、0)l);6.
80〜7.00 (m、 7芳香族H) ; 7.25
(m、2芳香*)1);7.80(幅広s、1H。
CO,NH)。
出発物質は次のようにして得られ九:
N−ベンゾルーN−(2−p−ヒドロキシフェノキシエ
チル)−2−ヒ)?クキシー3−フェノ中シゾロビルア
ミン(4−oyL メチルゾロA7セ?−ト(1,56
9)、無水炭酸カリウム(1,7g)及び沃化カリウム
(0,05F )の混合物を、無水アセトン(50謂J
)中で1流下に24時間攪拌し念。反応混合*を冷却し
、固体を濾過して除去し、溶剤を蒸発させ念。メチル2
−p−(2−[N−ペンシル′″(2−ヒドロキシ−3
−フェノキシプロピル)−アミノコエトキシ)フェノキ
シアセテートの残渣をメタノール(90117)及び酢
酸(3(IIJ)に溶かした。
チル)−2−ヒ)?クキシー3−フェノ中シゾロビルア
ミン(4−oyL メチルゾロA7セ?−ト(1,56
9)、無水炭酸カリウム(1,7g)及び沃化カリウム
(0,05F )の混合物を、無水アセトン(50謂J
)中で1流下に24時間攪拌し念。反応混合*を冷却し
、固体を濾過して除去し、溶剤を蒸発させ念。メチル2
−p−(2−[N−ペンシル′″(2−ヒドロキシ−3
−フェノキシプロピル)−アミノコエトキシ)フェノキ
シアセテートの残渣をメタノール(90117)及び酢
酸(3(IIJ)に溶かした。
得られた溶液を10%V / Wパラジウム/炭素<
o、a 9)の存在下に約20/4−ル及び60°Cで
48時間水素添加し念。混合物を冷却し、固体を濾過に
より除去し、溶剤を蒸発させた。残りの油状物*’tメ
タノール中に溶かし、塩化水素で飽和させ九エーテルの
溶液で処理した。沈殿した固体をメタノールから2回再
結晶させると、メチル2−p−(2−〔(2−ヒドロキ
シ−3−フェノキシプロピル)アミノ〕エトΦシ)フェ
ノキシアセテート填酸塩0.229が得られた。融点1
70℃。
o、a 9)の存在下に約20/4−ル及び60°Cで
48時間水素添加し念。混合物を冷却し、固体を濾過に
より除去し、溶剤を蒸発させた。残りの油状物*’tメ
タノール中に溶かし、塩化水素で飽和させ九エーテルの
溶液で処理した。沈殿した固体をメタノールから2回再
結晶させると、メチル2−p−(2−〔(2−ヒドロキ
シ−3−フェノキシプロピル)アミノ〕エトΦシ)フェ
ノキシアセテート填酸塩0.229が得られた。融点1
70℃。
微量分析(C@□Bs、NC20,に対して)CHN
CL 計算値: 58.3%;6.6%;3.4%;8.6%
実測値: 58.2%;6.3%;3.6%;8.8%
1トVR二 3.08 〔(1(1% 1 )
1 % C1ヨICH2NB ) ;3−26
(ad s 1H1CECH@NH) ; 3−36
(t12 F1%NHcHscHs ) ; 3−7
(as 3 B、 CO@C)13);4−0(ax
2H,0CHIC)l);4−254−25(、0CH
s−CHOH−); 4.74 (8,2H。
CL 計算値: 58.3%;6.6%;3.4%;8.6%
実測値: 58.2%;6.3%;3.6%;8.8%
1トVR二 3.08 〔(1(1% 1 )
1 % C1ヨICH2NB ) ;3−26
(ad s 1H1CECH@NH) ; 3−36
(t12 F1%NHcHscHs ) ; 3−7
(as 3 B、 CO@C)13);4−0(ax
2H,0CHIC)l);4−254−25(、0CH
s−CHOH−); 4.74 (8,2H。
0CHaCO) : 6.8 ”−7−05(m s
7芳香族H);7.31(m、2芳香族H)。
7芳香族H);7.31(m、2芳香族H)。
塩酸塩(1,91)を5%v / v炭酸水素ナトリウ
ム溶液(50rILl)とジクロルメタン(50rtL
t)との間で分配し念。有機相を乾燥させ(MgS04
)、溶剤を蒸発させた。残りの固体をメタノールから再
結晶させると、メチル2−p−(2−〔(2−ヒドロキ
シ−3−フェノキシプロピル)アミノコ−エトキシ)フ
ェノキシアセテート(1,67g)が得られた。融点:
116〜118°C。
ム溶液(50rILl)とジクロルメタン(50rtL
t)との間で分配し念。有機相を乾燥させ(MgS04
)、溶剤を蒸発させた。残りの固体をメタノールから再
結晶させると、メチル2−p−(2−〔(2−ヒドロキ
シ−3−フェノキシプロピル)アミノコ−エトキシ)フ
ェノキシアセテート(1,67g)が得られた。融点:
116〜118°C。
出発物質であるプロピルアミン誘導体は次のようにして
得られた; (a) メタノール(50継)中の2−(p−ヒドロ
キシフェノキシ)エチルアミン(a、Og)及びベンズ
アルデヒド(5,09)の攪拌混合物を氷で冷却し、水
素化硼素ナトリウム(2,Og)を数回に分けて1時間
にわたって加え念。−に18侍間攪拌し念後、溶剤金環
発させ念。残渣t2M塩酸(20C1+j)と酢酸エチ
ル(100ゴ)との間で分配した。酸相を分離し、炭酸
カリウムでアルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出し
念。抽出物を乾燥させ(MgS04)、蒸発させた。残
りの油状物質を酢酸エチルに溶かし、無水炭化水素を、
もはや固体が沈殿しなくなるまで溶液に通した。沈殿を
集め、メタノール及び酢酸エチルから再結晶させると、
N−ベンジル−2−(p−ヒげロキシフエノキシ)エチ
ルアミン塩酸塩C,2,39)が得られた。融点:18
2〜184℃。
得られた; (a) メタノール(50継)中の2−(p−ヒドロ
キシフェノキシ)エチルアミン(a、Og)及びベンズ
アルデヒド(5,09)の攪拌混合物を氷で冷却し、水
素化硼素ナトリウム(2,Og)を数回に分けて1時間
にわたって加え念。−に18侍間攪拌し念後、溶剤金環
発させ念。残渣t2M塩酸(20C1+j)と酢酸エチ
ル(100ゴ)との間で分配した。酸相を分離し、炭酸
カリウムでアルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出し
念。抽出物を乾燥させ(MgS04)、蒸発させた。残
りの油状物質を酢酸エチルに溶かし、無水炭化水素を、
もはや固体が沈殿しなくなるまで溶液に通した。沈殿を
集め、メタノール及び酢酸エチルから再結晶させると、
N−ベンジル−2−(p−ヒげロキシフエノキシ)エチ
ルアミン塩酸塩C,2,39)が得られた。融点:18
2〜184℃。
(b) N−ベンジル−2−(p−ヒドロキシフェノ
キシ)エチルアミン塩酸塩(3,5g)tI M水酸化
ナトリウム溶液(20m)及びジクロルメタン(20d
)と−緒に儀盪し友。有機相を分離し、水(I Qd)
で洗浄し、乾燥させ(Mg5o、 )、溶剤t−i発さ
せると、油状物質としてN−ベンジル−2−(p−ヒド
ロキシフェノキシ)エチルアミンが得られた。
キシ)エチルアミン塩酸塩(3,5g)tI M水酸化
ナトリウム溶液(20m)及びジクロルメタン(20d
)と−緒に儀盪し友。有機相を分離し、水(I Qd)
で洗浄し、乾燥させ(Mg5o、 )、溶剤t−i発さ
せると、油状物質としてN−ベンジル−2−(p−ヒド
ロキシフェノキシ)エチルアミンが得られた。
(cl プロパン−2−オール(50ゴ)中のN−ベ
ンゾルー2−(p−ヒドロキシフェノキシ)−エチルア
ミン(2,59’)及び1,2−エポキシ−3−フェノ
キシプロパン(1,54,9)の混合物を還流下に72
時間加熱し九。解削を蒸発により除去すると、油状物質
としてN−ベンジル−N−(2−p−ヒドロキクフェノ
キシエチル)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシ7’c
1ピルアミンが得られ、これは薄ノラクロマトグラフイ
(TLC)によって示されたように本質的に純粋であり
〔シリカプレート及び溶離剤としてジクロルメタン中の
5%メタノールを使用〕、精製することなく使用した。
ンゾルー2−(p−ヒドロキシフェノキシ)−エチルア
ミン(2,59’)及び1,2−エポキシ−3−フェノ
キシプロパン(1,54,9)の混合物を還流下に72
時間加熱し九。解削を蒸発により除去すると、油状物質
としてN−ベンジル−N−(2−p−ヒドロキクフェノ
キシエチル)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシ7’c
1ピルアミンが得られ、これは薄ノラクロマトグラフイ
(TLC)によって示されたように本質的に純粋であり
〔シリカプレート及び溶離剤としてジクロルメタン中の
5%メタノールを使用〕、精製することなく使用した。
更に出発物質であるN−ベンジル−2−(p−ヒドロキ
シフェニル)エチルアミン[酸塩d次のようにして得る
ことができる: エタノール(3014り中のp−(2−ブロムエトキシ
)フェノール(2,29) 、ペンシルアミン(1,0
79)及びトリエチルアミン(1,01g)の混合物!
−!l流下に18時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残d
lt−2M塩酸(1QQU)と酢酸エチル(5Qiu)
との間で分配した。や相を分鳴し、炭酸カリウムでアル
カリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾
燥させ(Mg804 ) 、溶剤t−i発させた。残り
の油状物質を酢酸エチルに畔かした。次いで塩化水素を
、もはや固体が沈役しなくなるまで、溶液に通した。固
体を濾過により集め、メタノールv16酸エチルの混合
物から再結晶させると、N−ペンPルー2−(p−ヒド
ロキシフェノキシ)エチルアミン塩酸塩(0,99’)
が得られ念。融点:182〜184℃。
シフェニル)エチルアミン[酸塩d次のようにして得る
ことができる: エタノール(3014り中のp−(2−ブロムエトキシ
)フェノール(2,29) 、ペンシルアミン(1,0
79)及びトリエチルアミン(1,01g)の混合物!
−!l流下に18時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残d
lt−2M塩酸(1QQU)と酢酸エチル(5Qiu)
との間で分配した。や相を分鳴し、炭酸カリウムでアル
カリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾
燥させ(Mg804 ) 、溶剤t−i発させた。残り
の油状物質を酢酸エチルに畔かした。次いで塩化水素を
、もはや固体が沈役しなくなるまで、溶液に通した。固
体を濾過により集め、メタノールv16酸エチルの混合
物から再結晶させると、N−ペンPルー2−(p−ヒド
ロキシフェノキシ)エチルアミン塩酸塩(0,99’)
が得られ念。融点:182〜184℃。
例 2
例1に記載した方法を、メチル2−p−(2−〔(2−
ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル)アぐノ〕エトキ
7)フェノキシアセテートの(−)−エナンチオマー形
(z) (0,669)を使用して繰返すと、N−メチ
ル−2−p−(2−”〔(2−ヒドロキシ−3−フェノ
キシプロピル)アンノコエトキシ)フェノキシアセトア
ミドの相応する光学活性形(0,509)が得られ念。
ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル)アぐノ〕エトキ
7)フェノキシアセテートの(−)−エナンチオマー形
(z) (0,669)を使用して繰返すと、N−メチ
ル−2−p−(2−”〔(2−ヒドロキシ−3−フェノ
キシプロピル)アンノコエトキシ)フェノキシアセトア
ミドの相応する光学活性形(0,509)が得られ念。
融点:114〜116℃。26(αID −8,1’(
C−0,97、エタノール)。
C−0,97、エタノール)。
出発物質は次のようにして得ることができる:メタノー
ル(1!1114)中のメチル2−1)−(2−(2−
ヒトaキシ−3−フェノキシプロピル)アミノコエトキ
シ)フェノキシアセテート(0,929)、(−)−ジ
−p−トルオイル酒石酸−水和物(0,991,9’)
の混合物を沸騰により蒸発させて、最終容量を51にし
た。酢酸メチル(1011−g)を加え、混合物を再び
容量5 vtノに濃縮し九〇この処理をもう一度繰返し
九。混合物を環境温度で18時間放諸した。生じた固体
を集め、メタノール及び酢酸メチルから結晶させると、
(−)−メチル2−p−(2−〔(2−ヒドロキシ−3
−フェノキシプロピル)アミノコエトキシ)フェノキシ
アセテート(−)−ジ−p−トルオイルタルトレート(
0,337g’)が得られた。融点:146〜148℃
。25〔α〕。
ル(1!1114)中のメチル2−1)−(2−(2−
ヒトaキシ−3−フェノキシプロピル)アミノコエトキ
シ)フェノキシアセテート(0,929)、(−)−ジ
−p−トルオイル酒石酸−水和物(0,991,9’)
の混合物を沸騰により蒸発させて、最終容量を51にし
た。酢酸メチル(1011−g)を加え、混合物を再び
容量5 vtノに濃縮し九〇この処理をもう一度繰返し
九。混合物を環境温度で18時間放諸した。生じた固体
を集め、メタノール及び酢酸メチルから結晶させると、
(−)−メチル2−p−(2−〔(2−ヒドロキシ−3
−フェノキシプロピル)アミノコエトキシ)フェノキシ
アセテート(−)−ジ−p−トルオイルタルトレート(
0,337g’)が得られた。融点:146〜148℃
。25〔α〕。
−−80,3’(c −o、97、メタノール)。
(−)−メチル2−p−(2−[:(2−ヒドロキシ−
3−フェノキシプロピル)アζノ〕エトキシ)フェノキ
シアセテート(−)−ジー1)−)ルオイルタルトレー
ト(n、33 g’)を5%W/V炭酸水素ナトリウム
溶液(10IIIりトジクロルメタン(I Qm)との
間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ(Mg5O4
) 、溶剤を蒸発させた。残りの固体(0,1489)
(融点114〜116℃、23〔α]、−−7.80
(C’−0,97、ジクロルメタン)〕を酢酸メチルに
溶かし念。
3−フェノキシプロピル)アζノ〕エトキシ)フェノキ
シアセテート(−)−ジー1)−)ルオイルタルトレー
ト(n、33 g’)を5%W/V炭酸水素ナトリウム
溶液(10IIIりトジクロルメタン(I Qm)との
間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ(Mg5O4
) 、溶剤を蒸発させた。残りの固体(0,1489)
(融点114〜116℃、23〔α]、−−7.80
(C’−0,97、ジクロルメタン)〕を酢酸メチルに
溶かし念。
無水の塩化水素がスを、もはや固体か沈殿しなくなるま
で、溶液に通した。沈殿を集め、メタノール及び酢酸メ
チルから再結晶させると、(→−メチル2−p−(2−
(:(2−ヒVロキシー3−フエノキシグロビル)−ア
ミノコエトキシ)フェノキシアセテート塩酸塩(0,0
92g)が得られた。融点:156〜157°c、
23[α〕0−−12.1°(C−1,0、メタノール
)。
で、溶液に通した。沈殿を集め、メタノール及び酢酸メ
チルから再結晶させると、(→−メチル2−p−(2−
(:(2−ヒVロキシー3−フエノキシグロビル)−ア
ミノコエトキシ)フェノキシアセテート塩酸塩(0,0
92g)が得られた。融点:156〜157°c、
23[α〕0−−12.1°(C−1,0、メタノール
)。
例3〜16
例1に記載したと同様の方法を使用する(しかし式:
)1−NR2R3の適当なアミンを用いま念シリカ上で
薄層クロマトグラフィ(TLC)分析によって判断され
るように反応を実際に完了させる)と、次の弐■: ■ の化合物が60〜90%の収率で得られ、これを遊離塩
基としてか又は、遊離塩基をエーテル性塩化水素又は蓚
酸と反応させかつ下記の溶剤から再結晶させることによ
り塩酸塩又は蓚酸塩として分離し念: 3 ジメチルアミノ 4 メチルアミノ 5 2−ヒ)!ロキシエチルアミノ 6 ベンジルアミノ 7 イソプロピルアミノ 8 ビペリゾノ 9 2−メトキシエチルアミノ 10 シクロベンチルアミノ 11 ビロリゾノ 12 1.2,3.4−テトラヒドロイソキノール
−2−イル 13 モルホリノ 14 ブチルアミノ 15 イソブチルアミノ 16 プロピルアミノ 注:畳塩酸塩 畳◆@酸塩 MeOH−メタノール MeOAc−−酢酸メチル EtOAc−酢酸エチル 4 84〜85 EtOAc3
184〜186” MsOHAtOAcA
121 〜121.5 MqOAc
4 111 〜113 MqOA
c4 110 ” 111 MsOAc/
ヘキサン4 68〜69 Et
OAc4 96〜97 EtOAc
4 103〜1Q4 EtOAc4
66〜67 EtOAc/ヘキサン’
1 15’1 〜156”
MqOH/M*0Acd 168〜169”
MeOH4106〜107 1CtO
Ac4 104〜105 EtO
AcA 105〜106 K
tOAc例4の出発物質であるエステルは次のようにし
て得られた: (1)しψルシノール(8811)、1,2−ジブロム
エタン(180,9)及び水酸化カリウム(44,8g
)の混合物をメタノール(6QQa()中でa流下に2
4時間撹拌し友。反応混合物を冷却した。残りの固体を
濾過により除去し、濾液全蒸発させると、油状物質とし
て3−(2−ブロムエトキシ)フェノールが得られ、こ
れ眩TLC(シリカプレート及び溶離剤としてジクロル
メタン中の10%V / Vメタノールを使用]によっ
て示されたように本質的に純粋であり、精製することな
く使用した。
)1−NR2R3の適当なアミンを用いま念シリカ上で
薄層クロマトグラフィ(TLC)分析によって判断され
るように反応を実際に完了させる)と、次の弐■: ■ の化合物が60〜90%の収率で得られ、これを遊離塩
基としてか又は、遊離塩基をエーテル性塩化水素又は蓚
酸と反応させかつ下記の溶剤から再結晶させることによ
り塩酸塩又は蓚酸塩として分離し念: 3 ジメチルアミノ 4 メチルアミノ 5 2−ヒ)!ロキシエチルアミノ 6 ベンジルアミノ 7 イソプロピルアミノ 8 ビペリゾノ 9 2−メトキシエチルアミノ 10 シクロベンチルアミノ 11 ビロリゾノ 12 1.2,3.4−テトラヒドロイソキノール
−2−イル 13 モルホリノ 14 ブチルアミノ 15 イソブチルアミノ 16 プロピルアミノ 注:畳塩酸塩 畳◆@酸塩 MeOH−メタノール MeOAc−−酢酸メチル EtOAc−酢酸エチル 4 84〜85 EtOAc3
184〜186” MsOHAtOAcA
121 〜121.5 MqOAc
4 111 〜113 MqOA
c4 110 ” 111 MsOAc/
ヘキサン4 68〜69 Et
OAc4 96〜97 EtOAc
4 103〜1Q4 EtOAc4
66〜67 EtOAc/ヘキサン’
1 15’1 〜156”
MqOH/M*0Acd 168〜169”
MeOH4106〜107 1CtO
Ac4 104〜105 EtO
AcA 105〜106 K
tOAc例4の出発物質であるエステルは次のようにし
て得られた: (1)しψルシノール(8811)、1,2−ジブロム
エタン(180,9)及び水酸化カリウム(44,8g
)の混合物をメタノール(6QQa()中でa流下に2
4時間撹拌し友。反応混合物を冷却した。残りの固体を
濾過により除去し、濾液全蒸発させると、油状物質とし
て3−(2−ブロムエトキシ)フェノールが得られ、こ
れ眩TLC(シリカプレート及び溶離剤としてジクロル
メタン中の10%V / Vメタノールを使用]によっ
て示されたように本質的に純粋であり、精製することな
く使用した。
(1)3−(2−ブロムエトキシ)フェノール(40g
)及びベンジルアミン(39,2g)の混合物をエタノ
ール(800d)中で@流下に18時間攪拌した。反応
混合物を冷却し、溶剤を蒸発させた。残りの油状物質を
酢酸エチル(20(14)に溶かした。溶液を2M塩酸
(100−)で洗浄し念。水性相を固体の炭酸カリウム
で塩基性にし、エーテル(2x100m)で抽出し九。
)及びベンジルアミン(39,2g)の混合物をエタノ
ール(800d)中で@流下に18時間攪拌した。反応
混合物を冷却し、溶剤を蒸発させた。残りの油状物質を
酢酸エチル(20(14)に溶かした。溶液を2M塩酸
(100−)で洗浄し念。水性相を固体の炭酸カリウム
で塩基性にし、エーテル(2x100m)で抽出し九。
抽出物を連続的に水(5014)及び塩水(5017)
で洗浄し、次いで乾燥させた(Mg804 )。無水の
エーテル性溶液を塩化水素で飽和されたエーテルの溶液
で処理した。沈殿した固体?メタノール/酢酸エチルの
混合物から2回再結晶させると、N−ベンジル−2−(
ffl−ヒドロ午ジフェノキシ)エチルアきン塩酸塩(
19,29’)が得られた。融点:148〜149℃。
で洗浄し、次いで乾燥させた(Mg804 )。無水の
エーテル性溶液を塩化水素で飽和されたエーテルの溶液
で処理した。沈殿した固体?メタノール/酢酸エチルの
混合物から2回再結晶させると、N−ベンジル−2−(
ffl−ヒドロ午ジフェノキシ)エチルアきン塩酸塩(
19,29’)が得られた。融点:148〜149℃。
凋R:3.2(t、2H%CH,N)1 ) ; 4.
22 (s + t、 4 H1ca=o%NC)1@
Ph ) # a、4 (as3芳香族F4);7.1
(t11芳香族)1 ); 7”5〜7.8(m、5芳
香族H)。
22 (s + t、 4 H1ca=o%NC)1@
Ph ) # a、4 (as3芳香族F4);7.1
(t11芳香族)1 ); 7”5〜7.8(m、5芳
香族H)。
(lit) N−ベンジル−2−(m −ヒトQ $
シフ !ノキシ)エチルアミン塩酸!(2,79,9
)、1.2−エポキシ−3−フェノキシプロパン(1,
5I)及び無水炭酸カリウム(2,0、!9 )の混合
物を、プロパン−2−オール中で還流下に18時間加熱
した。反応混合物を冷却し、溶剤t−a発させると、油
状物質としてN−ベンジル−N−(2−m−ヒドロキシ
フェノキシエチル)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロピルアミンが得られ、これはTLC(シリカプレー
ト及び溶離剤としてジクロルメタン中の5%メタノール
を使用)により示されるように本質的に細枠であり、精
製することなく使用し念。
シフ !ノキシ)エチルアミン塩酸!(2,79,9
)、1.2−エポキシ−3−フェノキシプロパン(1,
5I)及び無水炭酸カリウム(2,0、!9 )の混合
物を、プロパン−2−オール中で還流下に18時間加熱
した。反応混合物を冷却し、溶剤t−a発させると、油
状物質としてN−ベンジル−N−(2−m−ヒドロキシ
フェノキシエチル)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロピルアミンが得られ、これはTLC(シリカプレー
ト及び溶離剤としてジクロルメタン中の5%メタノール
を使用)により示されるように本質的に細枠であり、精
製することなく使用し念。
(lv) N−ペンシル−N−(2−m−ヒドロキシ
フェノキシエチル)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロピルアミン(1,71)t−アセトン(801d)
中でメチルブロムアセテート(o、5I)、無水炭酸カ
リウム(0,6g)及び沃化カリウム< o、o s
y )と反応させ念。その際例1において出発物質であ
るエステルにつき記載し九と同様の方法を使用し、中間
的にメチル2−m−(2−(N−ベンジル−(2−ヒト
クキシー3−フェノキシプロピル)アミンフェトキシ)
フェノキ7アセテー) (1,19) k分離した。
フェノキシエチル)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロピルアミン(1,71)t−アセトン(801d)
中でメチルブロムアセテート(o、5I)、無水炭酸カ
リウム(0,6g)及び沃化カリウム< o、o s
y )と反応させ念。その際例1において出発物質であ
るエステルにつき記載し九と同様の方法を使用し、中間
的にメチル2−m−(2−(N−ベンジル−(2−ヒト
クキシー3−フェノキシプロピル)アミンフェトキシ)
フェノキ7アセテー) (1,19) k分離した。
メチル2−m−(2−〔(2−ヒrロキシー3−フェノ
キシプロビル)アミノコ−二トキシ)フェノキシアセテ
ート塩酸塩(0,35P )が得られた。融点:164
〜167℃。
キシプロビル)アミノコ−二トキシ)フェノキシアセテ
ート塩酸塩(0,35P )が得られた。融点:164
〜167℃。
微量分析(C,oH2,NC20,に対して)CHN
CL 計算値: 58.3%;6.4%:3.4%;8.6%
実測値: 58.0%;6.5%;6.3%;8.7%
NMR: 3.1 (da 、 1
)1 、 CI(C)1雪NH) ;
3.25(11,1F1%CHCH2NH) ; 5−
4 (ts 2 HsNHCHaCHa ) ; 3.
7 (a 、 3 !(、CO−5CE’13 ) ;
3.9〜’Ll (ms 28% OCH寓CH) ;
A、2〜4.4(m% 3 Hx O(’!(@・C
HOH−) ; 4−78 (s −2H5OCH*C
O) ; 5.98 (6% I H%CHOH)
:6.5〜6.7 (m、 3芳香族H) ; 6.9
〜7.0 (m。
CL 計算値: 58.3%;6.4%:3.4%;8.6%
実測値: 58.0%;6.5%;6.3%;8.7%
NMR: 3.1 (da 、 1
)1 、 CI(C)1雪NH) ;
3.25(11,1F1%CHCH2NH) ; 5−
4 (ts 2 HsNHCHaCHa ) ; 3.
7 (a 、 3 !(、CO−5CE’13 ) ;
3.9〜’Ll (ms 28% OCH寓CH) ;
A、2〜4.4(m% 3 Hx O(’!(@・C
HOH−) ; 4−78 (s −2H5OCH*C
O) ; 5.98 (6% I H%CHOH)
:6.5〜6.7 (m、 3芳香族H) ; 6.9
〜7.0 (m。
3芳香族H) ; 7−1〜7−4 (m % 3芳香
族H); 9.1 (a、2 H,NH3” )。
族H); 9.1 (a、2 H,NH3” )。
例17〜18
例3〜16に記載したと同様の方法を使用するが、メチ
ル2−p−(2−〔(3−o−フルオロフェノキシ−2
−ヒドロキシゾロビル)アミンフェトキシ)フェノキシ
アセテートから出発した場合、約80〜90%の収率で
次の化合物が得られ念; (例17):N−メチル−2−p−(2−〔(3−〇−
フルオロフェノキシー2−ヒrロキシゾロビル)アミノ
コエトキシ)フェノキシアセドアεPがその塩酸塩とし
て。融点=168〜169℃(メタノール/酢酸エチル
から再結晶)。
ル2−p−(2−〔(3−o−フルオロフェノキシ−2
−ヒドロキシゾロビル)アミンフェトキシ)フェノキシ
アセテートから出発した場合、約80〜90%の収率で
次の化合物が得られ念; (例17):N−メチル−2−p−(2−〔(3−〇−
フルオロフェノキシー2−ヒrロキシゾロビル)アミノ
コエトキシ)フェノキシアセドアεPがその塩酸塩とし
て。融点=168〜169℃(メタノール/酢酸エチル
から再結晶)。
(例18):N−ピペリジノ−2−p−(2−〔(3−
o−フルオロフェノキシ−2−ヒドロキシプロピル)ア
ミノコエトキシ)フェノキシアセトアミドがその塩酸塩
として、融点:144〜146°C(エーテル/メタノ
ールから再結晶)。
o−フルオロフェノキシ−2−ヒドロキシプロピル)ア
ミノコエトキシ)フェノキシアセトアミドがその塩酸塩
として、融点:144〜146°C(エーテル/メタノ
ールから再結晶)。
所望の出発物質であるメチルエステルは次のようにして
得られた: (1)N−ベンジル−2−(p−ヒrロキシフェノ中シ
)エチルアミン塩酸塩(例1参照> (5,6F)、1
.2−エポキシ−3−〇−フルオロフx/キシプロパン
(3,6g)及び無水炭酸カリウム(2,79)の混合
物を、プロパン−2−オール(1001mg)中で還流
下に24時間加熱した。反応混合物を冷却し、固体t−
J過により除去し、躊剤t−濾液から蒸発させた。残り
の油状物質をジクロルメタン中の1%V / Vメタノ
ールで溶離−シながらシリカ上でクロマトグラフィ処理
して精製すると、無色の油状物質としてN−ペンシル−
N−(2−p−ヒドロキシフェノキシエチル)−3−o
−フルオロフェノキシ−2−ヒドロキシプロピルアミン
が得られ念。
得られた: (1)N−ベンジル−2−(p−ヒrロキシフェノ中シ
)エチルアミン塩酸塩(例1参照> (5,6F)、1
.2−エポキシ−3−〇−フルオロフx/キシプロパン
(3,6g)及び無水炭酸カリウム(2,79)の混合
物を、プロパン−2−オール(1001mg)中で還流
下に24時間加熱した。反応混合物を冷却し、固体t−
J過により除去し、躊剤t−濾液から蒸発させた。残り
の油状物質をジクロルメタン中の1%V / Vメタノ
ールで溶離−シながらシリカ上でクロマトグラフィ処理
して精製すると、無色の油状物質としてN−ペンシル−
N−(2−p−ヒドロキシフェノキシエチル)−3−o
−フルオロフェノキシ−2−ヒドロキシプロピルアミン
が得られ念。
NMR: 2.27〜3.15 (m、 4 H%CH
@NCR,)、3.8 (aa、 2 H,Nca、p
h ) ; 3.9〜a、2 (m。
@NCR,)、3.8 (aa、 2 H,Nca、p
h ) ; 3.9〜a、2 (m。
51’i x 0CE2・CHOH%o−F−Ph・O
CR電) ; 6.7(’ s4芳香族H);6.8〜
7.1(m14芳香族H)ニア、3 (m x 5 H
、an、ph )。
CR電) ; 6.7(’ s4芳香族H);6.8〜
7.1(m14芳香族H)ニア、3 (m x 5 H
、an、ph )。
(−) N−ベンジル−N−(2−り一ヒドロキシフエ
ノキシエチル)−3−o−フルオロフェノキシ−2−゛
ヒドロキシプロピルアζン(5,4g)、メチルブロム
アセテート(2,0g) 、無水炭酸カリウム(1,7
9g)及び沃化カリウム(0,05g)の混合物を無水
アセトン(801111)中で還流下に24時間攪拌し
た0反応混合物を冷却し、固体1Fr:a過により除去
し、溶剤を蒸発させ念。
ノキシエチル)−3−o−フルオロフェノキシ−2−゛
ヒドロキシプロピルアζン(5,4g)、メチルブロム
アセテート(2,0g) 、無水炭酸カリウム(1,7
9g)及び沃化カリウム(0,05g)の混合物を無水
アセトン(801111)中で還流下に24時間攪拌し
た0反応混合物を冷却し、固体1Fr:a過により除去
し、溶剤を蒸発させ念。
残t^をジクロルメタン(40ゴ)に溶かし、連続的に
10%v / v炭酸水素す) +)ラム溶液(20M
)及び水(2Q+m)で洗浄し、次いで乾燥させ(”g
sDa ) 、溶剤を蒸発により除去し念。
10%v / v炭酸水素す) +)ラム溶液(20M
)及び水(2Q+m)で洗浄し、次いで乾燥させ(”g
sDa ) 、溶剤を蒸発により除去し念。
得られた油状物質(6,18、F )を、ジクロルメタ
ン中の1%V / Vメタノールを用いて溶離させて、
シリカ上でクロマトグラフィ処理することにより精製す
ると、無色の油状物質としてメチル2−p−(2−CN
−ベンジル−(3−0−フルオロフェノキシ−2−ヒド
ロキシプロピル)アミノコエトキシ)フェノキシアセテ
ートが得られ念。これをメタノール(100mj)に溶
かし、脱色炭(1g)と−緒に1時間攪拌し念。脱色炭
を濾過により除去し、濾液を塩化ペンシル(0,71、
F )及び10%v / vのパラゾ間 ラム/炭素の存在下に大気圧で2時渫水素添加した。触
媒を濾過によ?)除去し、溶剤を濾液から蒸発させ念。
ン中の1%V / Vメタノールを用いて溶離させて、
シリカ上でクロマトグラフィ処理することにより精製す
ると、無色の油状物質としてメチル2−p−(2−CN
−ベンジル−(3−0−フルオロフェノキシ−2−ヒド
ロキシプロピル)アミノコエトキシ)フェノキシアセテ
ートが得られ念。これをメタノール(100mj)に溶
かし、脱色炭(1g)と−緒に1時間攪拌し念。脱色炭
を濾過により除去し、濾液を塩化ペンシル(0,71、
F )及び10%v / vのパラゾ間 ラム/炭素の存在下に大気圧で2時渫水素添加した。触
媒を濾過によ?)除去し、溶剤を濾液から蒸発させ念。
残りの固体をメタノール/9A水エーテルの混合物から
2回再結晶させると、メチル−2−p−(2−(3−o
−フルオロフェノキシ−2−ヒドロキシプロピル)アミ
ン〕エトキシ)フェノキシアセテート塩酸塩〔(1,5
59)が得られ念。融点:120〜122°CO−微量
分析(C,o)1.sNc’tFo、に対して)CHN
CL 計算値: 55.9%;5.9%;3.3%;8.2%
実測値: 55.7%;5.9%;3.2%:8.3%
NMR” 3.1(dd 11 )1 % CHCHs
NH) ; 3.27(m、HODピーク下、1H%
CH−CBINH) ;3.Δ1(t、 2HSNHC
)12CH2) ; 3−68 (8,3)1゜CO−
2CHs ) # ’i−05(d s 2 Hs 0
CHaCH) ;425(d+m、3H,0CR2、C
HOI() ; 4.71 (S。
2回再結晶させると、メチル−2−p−(2−(3−o
−フルオロフェノキシ−2−ヒドロキシプロピル)アミ
ン〕エトキシ)フェノキシアセテート塩酸塩〔(1,5
59)が得られ念。融点:120〜122°CO−微量
分析(C,o)1.sNc’tFo、に対して)CHN
CL 計算値: 55.9%;5.9%;3.3%;8.2%
実測値: 55.7%;5.9%;3.2%:8.3%
NMR” 3.1(dd 11 )1 % CHCHs
NH) ; 3.27(m、HODピーク下、1H%
CH−CBINH) ;3.Δ1(t、 2HSNHC
)12CH2) ; 3−68 (8,3)1゜CO−
2CHs ) # ’i−05(d s 2 Hs 0
CHaCH) ;425(d+m、3H,0CR2、C
HOI() ; 4.71 (S。
2 Hs oca@co ) ; 5−93(d s
I H%CHOH);6.8〜7.0 (m15芳香族
H) ; 7.1〜7.3 (ms5芳香族H);9.
12(4広8.2dxNH2+)。
I H%CHOH);6.8〜7.0 (m15芳香族
H) ; 7.1〜7.3 (ms5芳香族H);9.
12(4広8.2dxNH2+)。
例19
例2に記載したと同様の方法を使用して、(=)−エナ
ンチオマーフェノキシアセテート(z) <0.6.9
”)をN−(2−ヒドロキシエチル)−2−p−(2
−〔(2−ヒrロキシー3−フェノヤシゾロビル)アミ
ノコエトキシ)フェノキシアセトアミド(0,329)
に変換した。融点:111〜113℃。25〔α]、
−−7,10(C−0,99、エタノール〕。メチルア
ミンの代りにエタノ−ルアζンを使用し念。
ンチオマーフェノキシアセテート(z) <0.6.9
”)をN−(2−ヒドロキシエチル)−2−p−(2
−〔(2−ヒrロキシー3−フェノヤシゾロビル)アミ
ノコエトキシ)フェノキシアセトアミド(0,329)
に変換した。融点:111〜113℃。25〔α]、
−−7,10(C−0,99、エタノール〕。メチルア
ミンの代りにエタノ−ルアζンを使用し念。
例20〜27
例1に記載したと同様の方法を使用した場合(ただし式
: HNR2R3の適当なアミンを用いかつ反応をシリ
カ上でのTC’L分析で示されるように本質的に完結さ
せた)、前記式rX(置換基ニーOCH,CO−−NR
2R3は環Xの4位に位置する)で示される次の化合物
が55〜85%の収率で得られ、これを遊離塩基として
分離し、王妃の溶剤から再結晶させ九: !1日乙女まま巽3冨 例28 水素化ナトリウム(鉱油中の60%w / v I!!
!濁液0.132 g ’) t−無水ジメチルホルム
アiY(DMF ) (50vtl )に溶は念p−(
2−(2−ヒマフキシー3−フエノキシデロビルア之〕
〕エトキシ)フェノール(1,0,9)に加え念。生じ
た懸濁液を、澄明な溶液が得られるまで約30分間攪拌
した。無水DMF (20ml )中のN−フェニル−
2−クロルアセトアミ)’ (0,5599)の溶液を
加え、混合物を18時間攪拌した。
: HNR2R3の適当なアミンを用いかつ反応をシリ
カ上でのTC’L分析で示されるように本質的に完結さ
せた)、前記式rX(置換基ニーOCH,CO−−NR
2R3は環Xの4位に位置する)で示される次の化合物
が55〜85%の収率で得られ、これを遊離塩基として
分離し、王妃の溶剤から再結晶させ九: !1日乙女まま巽3冨 例28 水素化ナトリウム(鉱油中の60%w / v I!!
!濁液0.132 g ’) t−無水ジメチルホルム
アiY(DMF ) (50vtl )に溶は念p−(
2−(2−ヒマフキシー3−フエノキシデロビルア之〕
〕エトキシ)フェノール(1,0,9)に加え念。生じ
た懸濁液を、澄明な溶液が得られるまで約30分間攪拌
した。無水DMF (20ml )中のN−フェニル−
2−クロルアセトアミ)’ (0,5599)の溶液を
加え、混合物を18時間攪拌した。
次いでこれを水(15Qr!Ll)中に注いだ。得られ
た混合物t−ジクロルメタン(2x100m)で抽出し
た。抽出物を水(6X100mj)で洗浄し、次いで乾
燥させ(Mg5O4) 、溶剤ti発させ念。残渣を酢
酸エチルから再結晶させると、N−フェニル−2−p−
(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル)アミノコ
エトキシ)−フェノキシアセトアミ)″(0,3659
)が得られた。融点119〜121℃。
た混合物t−ジクロルメタン(2x100m)で抽出し
た。抽出物を水(6X100mj)で洗浄し、次いで乾
燥させ(Mg5O4) 、溶剤ti発させ念。残渣を酢
酸エチルから再結晶させると、N−フェニル−2−p−
(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル)アミノコ
エトキシ)−フェノキシアセトアミ)″(0,3659
)が得られた。融点119〜121℃。
微量分析(C25H18N205に対して)CHN
計算値: 68.8%;6.4%;6.4%実測値:6
8.7%;6.5%;6.3%この化合物は十分な一化
スベクトルを有していた。
8.7%;6.5%;6.3%この化合物は十分な一化
スベクトルを有していた。
出発物質であるフェノールは次のようにして得られた;
(1)p−(2−アミノエトギシ)フェノール塩酸塩(
1,89g)、トリエチルアミン(1,[11g)及び
1.2−エポキシ−3−フェノキシプロパン(1,5g
)の混合物を、還流下に24時間加熱し念。反応混合物
を冷却し、溶剤を蒸発させた。残渣をジクロルメタン(
I QQ+aj)と10%W / V炭酸カリウム溶液
との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ(MgS
04)、溶剤を蒸発させ念。残りの油状物質を酢酸エチ
ルに溶かし、無水塩化水素を、もはや固体が沈殿しなく
なるまで溶液に通した。沈殿を集め、メタノール/酢酸
エチルから再結晶させると、p−(2−(2−ヒドロキ
シ−3−フエノキシゾロピルアiノ〕エトキシ)フェノ
ール塩酸塩(0,53fi )が得られた。融点:17
1〜172℃。
1,89g)、トリエチルアミン(1,[11g)及び
1.2−エポキシ−3−フェノキシプロパン(1,5g
)の混合物を、還流下に24時間加熱し念。反応混合物
を冷却し、溶剤を蒸発させた。残渣をジクロルメタン(
I QQ+aj)と10%W / V炭酸カリウム溶液
との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ(MgS
04)、溶剤を蒸発させ念。残りの油状物質を酢酸エチ
ルに溶かし、無水塩化水素を、もはや固体が沈殿しなく
なるまで溶液に通した。沈殿を集め、メタノール/酢酸
エチルから再結晶させると、p−(2−(2−ヒドロキ
シ−3−フエノキシゾロピルアiノ〕エトキシ)フェノ
ール塩酸塩(0,53fi )が得られた。融点:17
1〜172℃。
微量分析(Cz〒H■Nc’zoaに対して)CHN
CL 計算値: 60.1%;6.5%;4.1%: 10.
5%実測値: 60.3%;6.7%;4.0%; 1
0.6%(1)方法(1)で得られ念塩酸塩(1,5g
)t”、5%v / v炭酸水素ナトリウム水溶液(1
5RJ)とジクロルメタン(15aJ)との間で分配し
た。
CL 計算値: 60.1%;6.5%;4.1%: 10.
5%実測値: 60.3%;6.7%;4.0%; 1
0.6%(1)方法(1)で得られ念塩酸塩(1,5g
)t”、5%v / v炭酸水素ナトリウム水溶液(1
5RJ)とジクロルメタン(15aJ)との間で分配し
た。
有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4) 、溶剤を蒸
発により除去すると、粘りのあるシロップ状物質として
p−(2−(2−ヒ?ロキシー3−フェノキシプロピル
アミノ〕エトキシ)フェノール(1,1、? )が得ら
れ、これを更に精製することなく使用した。
発により除去すると、粘りのあるシロップ状物質として
p−(2−(2−ヒ?ロキシー3−フェノキシプロピル
アミノ〕エトキシ)フェノール(1,1、? )が得ら
れ、これを更に精製することなく使用した。
N−フェニル−2−クロルアセドアぐドは次のようにし
て得られたニ ジクロルメタン(4014)中のアニリン(9,39)
及びトリエチルアミン(10,1,9)の混合物を、ジ
クロルメタン(40d)中のクロルアセチルクロリド(
11,3,F)の氷冷溶液に1時間にわたって滴下した
。更に混合物を18時間攪拌した。有機相を濾過により
分離し、水(3x5Qd)で洗浄し、乾燥させ(Mg8
04)、溶剤を蒸発により除去すると、白色の固体(融
点128〜129℃)としてN−フェニル−2−クロル
アセトアミド(6,19)が得られ、これを更に精製す
ることなく使用した。
て得られたニ ジクロルメタン(4014)中のアニリン(9,39)
及びトリエチルアミン(10,1,9)の混合物を、ジ
クロルメタン(40d)中のクロルアセチルクロリド(
11,3,F)の氷冷溶液に1時間にわたって滴下した
。更に混合物を18時間攪拌した。有機相を濾過により
分離し、水(3x5Qd)で洗浄し、乾燥させ(Mg8
04)、溶剤を蒸発により除去すると、白色の固体(融
点128〜129℃)としてN−フェニル−2−クロル
アセトアミド(6,19)が得られ、これを更に精製す
ることなく使用した。
例29
例28に記載したと同様の方法を使用するが、N−7二
二ルー2−クロルアセトアンドの代りにN−プロピル−
2−クロルアセトアミド(0,4479)を使用した場
合、N−プロピル−2−p−(2−(2−C(2−ヒド
ロキシ−3−フェノキシプロピル)アξノ〕エトキシ)
フェノキシアセトアミド(0,479’)が得うレ念。
二ルー2−クロルアセトアンドの代りにN−プロピル−
2−クロルアセトアミド(0,4479)を使用した場
合、N−プロピル−2−p−(2−(2−C(2−ヒド
ロキシ−3−フェノキシプロピル)アξノ〕エトキシ)
フェノキシアセトアミド(0,479’)が得うレ念。
融点:105〜107°C(酢酸エチルから再績晶)。
この化合物は例16で得られた物質と比較してすべての
点で本質的に一致していた。
点で本質的に一致していた。
出発物質であるN−プロピル−2−クロルアセトアミド
はN−フェニル−2−クロルアセトアミドと同じ方法で
、すなわちプロピルアミンをゾロルアセチルクロリrと
反応させることによって得られ念。この化合物は油状物
質として得られ、特に精製することなく使用し念。
はN−フェニル−2−クロルアセトアミドと同じ方法で
、すなわちプロピルアミンをゾロルアセチルクロリrと
反応させることによって得られ念。この化合物は油状物
質として得られ、特に精製することなく使用し念。
例30
先に記載したように式Iで示される化合物の適当な医薬
組成物は標準的な成形技術によって得ることができる。
組成物は標準的な成形技術によって得ることができる。
温血動物への経口投与に適し念代表的な錠剤は有効成分
として式Iの化合物又はその薬学的に認容性の塩(先の
各実施例の1つに記載されているような)を超微粉砕形
で含み、標準的な崩壊剤及び/又は滑沢剤を含む超微粉
砕ラクトースと一緒に直接圧縮することによって製造す
ることができる。少量の有効成分(例えば0.5〜10
η)@:含む錠剤が所望の場合には、有効成分をラクト
ースと1:10重量部の割合で一緒に超微粉砕し、欠い
てこの物質を、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウ
ム)0.5重責%及び崩壊剤(例えば交叉結合したサイ
ロース・ソジウム又はナトリウムデンプングリコレート
)5重量%を含む他のラクトース又は微結晶セルロース
で希釈する。
として式Iの化合物又はその薬学的に認容性の塩(先の
各実施例の1つに記載されているような)を超微粉砕形
で含み、標準的な崩壊剤及び/又は滑沢剤を含む超微粉
砕ラクトースと一緒に直接圧縮することによって製造す
ることができる。少量の有効成分(例えば0.5〜10
η)@:含む錠剤が所望の場合には、有効成分をラクト
ースと1:10重量部の割合で一緒に超微粉砕し、欠い
てこの物質を、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウ
ム)0.5重責%及び崩壊剤(例えば交叉結合したサイ
ロース・ソジウム又はナトリウムデンプングリコレート
)5重量%を含む他のラクトース又は微結晶セルロース
で希釈する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R^1は水素原子又は弗素原子を表わし、R^2
はハロゲン原子、C_1_〜_4−アルキル基、C_1
_〜_4−アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基又はニトロ基を有していてもよいフェニル基、C_
3_〜_6−シクロアルキル基、NR^2R^3の窒素
原子に結合した炭素原子が1個又は2個の水素原子を有
するC_1_〜_4−アルキル基を表わすか又は、C_
3_〜_4−アルケニル基を表わし、最後の2つの基の
一方はヒドロキシ基、カルバモイル基、C_1_〜_4
−アルコキシ基、フェニル基又はクロルフェニル基を有
していてもよく、R^3は水素原子、メチル基又はエチ
ル基を表わすか、或いはR^2及びR^3は一緒になっ
てC_4_〜_7−ポリメチレン基を表わし、NR^2
R^3の窒素原子から少なくとも2個の炭素原子を置い
て離れているメチレン単位の1つは酸素原子又は硫黄原
子によって置換されていてよくまた2個の隣接するメチ
レン単位はC_4_〜_7−ポリメチレンに融合したベ
ンゼン環の炭素原子2個によって置換されていてもよく
、前記ベンゼン環自体はハロゲン原子、C_1_〜_4
−アルコキシ基、C_1_〜_4−アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有していても
よい〕で示されるアミド誘導体又は薬学的に認容性のそ
の酸付加塩。 2、R^2が弗素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ
基、エトキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメ
チル基、シアノ基及びニトロ基から選択される置換基を
有していてもよいフェニル基;シクロブチル基、シクロ
ペンチル基又はシクロヘキシル基であるか、或いはヒド
ロキシ基、カルバモイル基、メトキシ基、エトキシ基、
フェニル基及びp−クロルフェニル基から選択される置
換基を有していてもよいメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、アリル
基又は2−メチル−2−プロペニル基であるか;或いは
R^2及びR^3が一緒になってエチレンオキシエチレ
ン基又はエチレンチオエチレン基を形成するか、又は一
緒になってテトラメチレン基又はペンタメチレン基を形
成し、その2個の隣接するメチレン単位は前記テトラメ
チレン基又はペンタメチレン基に融合したベンゼン環の
炭素原子2個によって置換されていてもよく、ベンゼン
環それ自体は弗素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ
基、エトキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメ
チル基、シアノ基又はニトロ基を有していてもよい、特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 3、基NR^2R^3がアニリノ基、ベンジルアミノ基
、アリルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロペ
ンチルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリ
ジノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル
アミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプ
ロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基
、(2−ヒドロキシエチル)アミノ基、(3−ヒドロキ
シプロピル)アミノ基、(2−メトキシエチル)アミノ
基、インドリン−1−イル基、1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノール−2−イル基及び1,2,3,4−
テトラヒドロキノール−1−イル基である、特許請求の
範囲第1項又は第2項記載の化合物。 4、基:−OCH_2・CO・NR^2R^3と基:−
O・CH_2CH_2・NH−とがパラ位の関係で結合
している、特許請求の範囲第1項から第3項までのいず
れか1項記載の化合物。 5、R^2は、ヒドロキシ基又はC_1_〜_4−アル
コキシ基を有していてよいC_1_〜_4−アルキル基
でありかつそのNR^2R^3の窒素原子に結合した炭
素原子は1個又は2個の水素原子を有し、R^3は水素
原子、メチル基又はエチル基であるか、或いはR^2及
びR^3は一緒になってC_4_〜_6−ポリメチレン
基を形成し、NR^2R^3の窒素原子から少なくとも
2個の炭素原子を置いて離れているメチレン単位の1つ
は酸素原子又は硫黄原子によって置換されていてもよい
、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6、前記式 I の化合物中R^1が水素原子であり、基
NR^2R^3がベンジルアミノ基、ピペリジノ基、ピ
ロリジノ基、C_3_〜_4−アルケニルアミノ基、モ
ルホリノ基、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノー
ル−2−イル基又は、窒素原子に結合した炭素原子が1
個又は2個の水素原子を有するC_1_〜_4−アルキ
ルアミノ基であり、基−OCH_2−CO・NR^2R
^3と基:−O・CH_2CH_2・NH−とがパラ位
の関係で結合している化合物、又は薬学的に認容性のそ
の酸付加塩である、特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 7、前記式 I の化合物中R^1が水素原子であり、基
−NR^2R^3がメチルアミノ基、エチルアミノ基、
プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、(2−ヒド
ロキシエチル)アミノ基、(3−ヒドロキシプロピル)
アミノ基、(2−メトキシエチル)アミノ基、(3−メ
トキシプロピル)アミノ基又は1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノール−2−イル基であり、基−OCH_
2・CO−NR^2R^3と基−O・CH_2CH_2
・NH−とがパラ位の関係で結合している化合物又は薬
学的に認容性のその酸付加塩である、特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 8、N−メチル−、N−プロピル−、N−(2−ヒドロ
キシエチル)−及びN−アリル−2−p−(2−〔(2
−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル)アミノ〕エト
キシ)フェノキシアセトアミド並びに薬学的に認容性の
その酸付加塩から選択される化合物である、特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 9、薬学的に認容性のアニオンを供給する無機又は有機
酸との塩である、特許請求の範囲第1項から第8項まで
のいずれか1項記載の化合物。 10、式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R^1は水素原子又は弗素原子を表わし;R^2
はハロゲン原子、C_1_〜_4−アルキル基、C_1
_〜_4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ
基又をニトロ基を有していてもよいフェニル基、C_3
_〜_6−シクロアルキル基、NR^2R^3の窒素原
子に結合した炭素原子が1個又は2個の水素原子を有す
るC_1_〜_4−アルキル基を表わすか又はC_3_
〜_4−アルケニル基を表わし、最後の2つの基の一方
はヒドロキシ基、カルバモイル基、C_1_〜_4−ア
ルコキシ基、フェニル基又はクロルフェニル基を有して
いてもよく;R^3は水素原子、メチル基又はエチル基
を表わすか;或いはR^2及びR^3は一緒になってC
_4_〜_7−ポリメチレン基を表わし、NR^2R^
3の窒素原子から少なくとも2個の炭素原子を置いて離
れているメチレン単位の1つは酸素原子又は硫黄原子に
よって置換されていてよくまた2個の隣接するメチレン
単位はC_4_〜_7−ポリメチレンに融合したベンゼ
ン環の炭素原子2個によって置換されていてもよく、前
記ベンゼン環自体はハロゲン原子、C_1_〜_4−ア
ルコキシ基、C_1_〜_4−アルキル基、トリフルオ
ロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有していてもよい
〕で示されるアミド誘導体又は薬学的に認容性のその酸
付加塩を製造する方法において、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中R^1は前記のものを表わし、R^4はC_1_
〜_6−アルコキシ基、フェノキシ基又はベンジルオキ
シ基を表わす〕で示されるエステルを、式: HNR^2R^3 〔式中R^2及びR^3は前記のものを表わす〕で示さ
れるアミンと反応させ、その後薬学的に認容性の酸付加
塩が所望の場合には、遊離塩基の形の式 I の化合物を
適当な酸と常用の方法で反応させ、式 I の化合物のエ
ナンチオマーが所望の場合には、相応するラセミ体を分
割するか、又は上記の方法を光学的に活性の出発物質を
使用して実施することを特徴とする、前記式 I の化合
物の製法。 11、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R^1は水素原子又は弗素原子を表わし;R^2
はハロゲン原子、C_1_〜_4−アルキル基、C_1
_〜_4−アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基又はニトロ基を有していてもよいフェニル基、C_
3_〜_6−シクロアルキル基、NR^2R^3の窒素
原子に結合した炭素原子が1個又は2個の水素原子を有
するC_1_〜_4−アルキル基を表わすか又はC_3
_〜_4−アルケニル基を表わし、最後の2つの基の一
方はヒドロキシ基、カルバモイル基、C_1_〜_4−
アルコキシ基、フェニル基又はクロルフェニル基を有し
ていてもよく;R^3は水素原子、メチル基又はエチル
基を表わすか;或いはR^2及びR^3は一緒になって
C_4_〜_7−ポリメチレン基を表わし、NR^2R
^3の窒素原子から少なくとも2個の炭素原子を置いて
離れているメチレン単位の1つは酸素原子又は硫黄原子
によって置換されていてよくまた2個の隣接するメチレ
ン単位はC_4_〜_7−ポリメチレンに融合したベン
ゼン環の炭素原子2個によって置換されていてもよく、
前記ベンゼン環自体はハロゲン原子、C_1_〜_4−
アルコキシ基、C_1_〜_4−アルキル基、トリフル
オロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有していてもよ
い〕で示されるアミド誘導体又は薬学的に認容性のその
酸付加塩を製造する方法において、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中R^1は前記のものを表わす〕で示されるフェノ
ール誘導体を、式: X・CH_2・CO・NR^2R^3 〔式中R^2及びR^3は前記のものを表わし、Xは脱
離基を表わす〕で示されるアルキル化剤と反応させ、そ
の後薬学的に認容性の酸付加塩が所望の場合には、遊離
塩基の形の式 I の化合物を適当な酸と常用の方法で反
応させ、式 I の化合物のエナンチオマーが所望の場合
には、相応するラセミ体を分割するか、又は上記の方法
を光学的に活性の出発物質を使用して実施することを特
徴とする、前記式 I の化合物の製法。 12、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R^1は水素原子又は弗素原子を表わし;R^2
はハロゲン原子、C_1_〜_4−アルキル基、C_1
_〜_4−アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基又はニトロ基を有していてもよいフェニル基、C_
3_〜_6−シクロアルキル基、NR^2R^3の窒素
原子に結合した炭素原子が1個又は2個の水素原子を有
するC_1_〜_4−アルキル基を表わすか又はC_3
_〜_4−アルケニル基を表わし、最後の2つの基の一
方はヒドロキシ基、カルバモイル基、C_1_〜_4−
アルコキシ基、フェニル基又はクロルフェニル基を有し
ていてもよく;R^3は水素原子、メチル基又はエチル
基を表わすか;或いはR^2及びR^3は一緒になって
C_4_〜_7−ポリメチレン基を表わし、NR^2R
^3の窒素原子から少なくとも2個の炭素原子を置いて
離れているメチレン単位の1つは酸素原子又は硫黄原子
によって置換されていてよくまた2個の隣接するメチレ
ン単位はC_4_〜_7−ポリメチレンに融合したベン
ゼン環の炭素原子2個によって置換されていてもよく、
前記ベンゼン環自体はハロゲン原子、C_1_〜_4−
アルコキシ基、C_1_〜_4−アルキル基、トリフル
オロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有していてもよ
い〕で示されるアミド誘導体又は薬学的に認容性のその
酸付加塩を製造する方法において、式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中R^2及びR^3は前記のものを表わす〕で示さ
れるアミン誘導体を、式V: ▲数式、化学式、表等があります▼V 〔式中R^1は前記のものを表わす〕で示されるエポキ
シドと反応させ、その後薬学的に認容性の酸付加塩が所
望の場合には、遊離塩基の形の式 I の化合物を適当な
酸と常用の方法で反応させ、式 I の化合物のエナンチ
オマーが所望の場合には、相応するラセミ体を分割する
か、又は上記の方法を光学的に活性の出発物質を使用し
て実施することを特徴とする、前記式 I の化合物の製
法。 13、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R^1は水素原子又は弗素原子を表わし;R^2
はハロゲン原子、C_1_〜_4−アルキル基、C_1
_〜_4−アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基又はニトロ基を有していてもよいフェニル基、C_
3_〜_6−シクロアルキル基、NR^2R^3の窒素
原子に結合した炭素原子が1個又は2個の水素原子を有
するC_1_〜_4−アルキル基を表わすか又はC_3
_〜_4−アルケニル基を表わし、最後の2つの基の一
方はヒドロキシ基、カルバモイル基、C_1_〜_4−
アルコキシ基、フェニル基又はクロルフェニル基を有し
ていてもよく;R^3は水素原子、メチル基又はエチル
基を表わすか;或いはR^2及びR^3は一緒になって
C_4_〜_7−ポリメチレン基を表わし、NR^2R
^3の窒素原子から少なくとも2個の炭素原子を置いて
離れているメチレン単位の1つは酸素原子又は硫黄原子
によって置換されていてよくまた2個の隣接するメチレ
ン単位はC_4_〜_7−ポリメチレンに融合したベン
ゼン環の炭素原子2個によって置換されていてもよく、
前記ベンゼン環自体はハロゲン原子、C_1_〜_4−
アルコキシ基、C_1_〜_4−アルキル基、トリフル
オロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有していてもよ
い〕で示されるアミド誘導体又は薬学的に認容性のその
酸付加塩を製造する方法において、式VIII: ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 〔式中R^1、R^2及びR^3は前記のものを表わし
、Qは保護基を表わす〕で示される保護された誘導体を
脱保護化し、その後薬学的に認容性の酸付加塩が所望の
場合には、遊離塩基の形の式 I の化合物を適当な酸と
常用の方法で反応させ、式 I の化合物のエナンチオマ
ーが所望の場合には、相応するラセミ体を分割するか、
又は上記の方法を光学的に活性の出発物質を使用して実
施することを特徴とする、前記式 I の化合物の製法。 14、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R^1は水素原子又は弗素原子を表わし;R^2
はハロゲン原子、C_1_〜_4−アルキル基、C_1
_〜_4−アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基又はニトロ基を有していてもよいフェニル基、C_
3_〜_6−シクロアルキル基、NR^2R^3の窒素
原子に結合した炭素原子が1個又は2個の水素原子を有
するC_1_〜_4−アルキル基を表わすか又はC_3
_〜_4−アルケニル基を表わし、最後の2つの基の一
方はヒドロキシ基、カルバモイル基、C_1_〜_4−
アルコキシ基、フェニル基又はクロルフェニル基を有し
ていてもよく;R^3は水素原子、メチル基又はエチル
基を表わすか;或いはR^2及びR^3は一緒になって
C_4_〜_7−ポリメチレン基を表わし、NR^2R
^3の窒素原子から少なくとも2個の炭素原子を置いて
離れているメチレン単位の1つは酸素原子又は硫黄原子
によって置換されていてよくまた2個の隣接するメチレ
ン単位はC_4_〜_7−ポリメチレンに融合したベン
ゼン環の炭素原子2個によって置換されていてもよく、
前記ベンゼン環自体はハロゲン原子、C_1_〜_4−
アルコキシ基、C_1_〜_4−アルキル基、トリフル
オロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有していてもよ
い〕で示されるアミド誘導体又は薬学的に認容性のその
酸付加塩と、薬学的に認容性の希釈剤又は担体とからな
る肥満症及び関連症治療用医薬組成物。
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