JPH0579057B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
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- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は新規アミド誘導体、詳述すれば（２−
ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）アミノ基
を含む新規のフエノキシ酢酸アミド誘導体に関
し、このアミドは温血動物中の熱発生を刺激し、
例えば肥満症及び、成人において始まる糖尿病に
おける肥満症のような関連症状を治療するのに使
用される。更に本発明は、温血動物に本発明によ
るアミド誘導体を適用するために使用される医薬
組成物、前記誘導体を製造する方法並びに肥満症
及び関連症状の治療（及び／又はその治療のため
に使用される熱発生薬物の製造）への前記誘導体
の使用に関する。 従来の技術 欧州特許出願公開第171760号明細書には、鬱血
性心臓病の治療に有用なイオノトロピー剤である
ことが指摘されている一連のフエノール性フエノ
キシ酢酸アミド誘導体が記載されている。 発明が解決しようとする問題点 ところでフエノール性ヒドロキシ基が欠けてい
ることにより文献に記載されている化合物とは相
違する、下記に詳述する式の特定の新規アミド
誘導体は予想外にも、極く僅かに心臓を刺激する
にすぎない投与量で十分な熱発生特性を有するこ
とが判明した。熱発生効果の選択性は例えば肥満
症及び関連症状の治療に有用な薬剤にとつて重要
な要件であることはすでに理解されている通りで
ある。 問題点を解決するための手段 本発明によれば式：
ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）アミノ基
を含む新規のフエノキシ酢酸アミド誘導体に関
し、このアミドは温血動物中の熱発生を刺激し、
例えば肥満症及び、成人において始まる糖尿病に
おける肥満症のような関連症状を治療するのに使
用される。更に本発明は、温血動物に本発明によ
るアミド誘導体を適用するために使用される医薬
組成物、前記誘導体を製造する方法並びに肥満症
及び関連症状の治療（及び／又はその治療のため
に使用される熱発生薬物の製造）への前記誘導体
の使用に関する。 従来の技術 欧州特許出願公開第171760号明細書には、鬱血
性心臓病の治療に有用なイオノトロピー剤である
ことが指摘されている一連のフエノール性フエノ
キシ酢酸アミド誘導体が記載されている。 発明が解決しようとする問題点 ところでフエノール性ヒドロキシ基が欠けてい
ることにより文献に記載されている化合物とは相
違する、下記に詳述する式の特定の新規アミド
誘導体は予想外にも、極く僅かに心臓を刺激する
にすぎない投与量で十分な熱発生特性を有するこ
とが判明した。熱発生効果の選択性は例えば肥満
症及び関連症状の治療に有用な薬剤にとつて重要
な要件であることはすでに理解されている通りで
ある。 問題点を解決するための手段 本発明によれば式：
【化】
〔式中R1は水素原子又は弗素原子を表わし；
R2はハロゲン原子、C1〜4−アルキル基、C1〜4−
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基
又はニトロ基を有していてもよいフエニル基、
C3〜6−シクロアルキル基、NR2R3の窒素原子に
結合した炭素原子が１個又は２個の水素原子を有
するC1〜4−アルキル基を表わすか又はC3〜4−アル
ケニル基を表わし、最後の２つの基の一方はヒド
ロキシ基、カルバモイル基、C1〜4−アルコキシ
基、フエニル基又はクロルフエニル基を有してい
てもよく；R3は水素原子、メチル基又はエチル
基を表わすか；或いはR2及びR3は一緒になつて
C4〜7−ポリメチレン基を表わし、NR2R3の窒素
原子から少なくとも２個の炭素原子を置いて離れ
ているメチレン単位の１つは酸素原子又は硫黄原
子によつて置要されていてよくまた２個の隣接す
るメチレン単位はC4〜7−ポリメチレンに融合した
ベンゼン環の炭素原子２個によつて置換されてい
てもよく、前記ベンゼン環自体はハロゲン原子、
C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有して
いてもよい〕で示されるアミド誘導体又は薬学的
に認容性のその酸付加塩が提供される。 式の化合物は不整炭素原子を１個以上含み、
光学的に活性のエナンチオマーとしてまた光学的
に不活性のラセミ体として存在し得ることを理解
すべきである。本発明は任意のエナンチオマー、
ラセミ体及び／又は（不整炭素原子が２個以上存
在する場合には）ジアステレオマーを包含し、こ
れらは温血動物において熱発生特性を有する。
個々のエナンチオマーをいかにして製造するか
（例えばラセミ体の分割又は立体特異合成によ
る）、また熱発生特性をいかにして決定するか
（例えば後に詳述する標準試験を用いる）は化学
分野において熟知されていることである。 基：−OCH2CO・NR2R3は一般にオキシエチ
ルアミノ側鎖に対してメタ−位又はパラ−位に位
置しているが、そのうちのパラ−位が有利であ
る。 R1の優れたものは水素原子である。 R2が前記のようなC1〜4−アルキル基又はC3〜4
−アルケニル基である場合のR2の優れたものは
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、アリル基又
は２−メチル−２−プロペニル基であり、これら
の基は任意に、ヒドロキシ基、カルバモイル基、
C1〜4−アルコキシ基（例えばメトキシ基又はエト
キシ基）、フエニル基及びクロルフエニル基（特
にｐ−クロルフエニル基）から選択される置換基
を有していてよい。 R2がフエニル基である場合のR2の優れたもの
は例えば非置換のフエニル基又は、弗素原子、塩
素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、メ
チル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基又はニトロ基から選択される置換基を有する
フエニル基である。 R2がC3〜6−シクロアルキル基である場合のR2
の優れたものは、例えばシクロブチル基、シクロ
ペンチル基又はシクロヘキシル基である。 前記のような、R2がフエニル基である場合又
はR2及びR3の組が一緒にベンゼン成分である場
合に存在していてもよい任意の置換基の優れたも
のは例えば次のとおりである： ハロゲン原子：弗素原子、塩素原子及び臭素原
子； C1〜4−アルコキシ基：メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基及びイソプロポキシ基； C1〜4−アルキル基：メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基及びｔ−ブチル基。 R3の優れたものは例えば水素原子である。 R2とR3とが一緒になつてC4〜7−ポリメチレン
基を形成する場合のR2及びR3の優れたものは、
例えばテトラメチレン基又はペンタメチレン基で
あり、またこれらが一緒になつてC4〜7−ポリメチ
レン基を形成し、そのうちの１個のメチレン単位
が酸素原子又は硫黄原子によつて置換されている
場合のR2及びR3は例えばエチレンオキシエチレ
ン基又はエチレンチオエチレン基である。 基：−NR2R3の優れたものは例えばアニリノ
基、ベンジルアミノ基、アリルアミノ基、シクロ
ヘキシルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、モ
ルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、ジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルアミノ
基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプ
ロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルア
ミノ基、（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、（３
−ヒドロキシプロピル）アミノ基、（２−メトキ
シエチル）アミノ基、インドリル−１−イル基、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２
−イル基、及び１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノール−１−イル基である。 本発明による化合物の優れた群は、R1が水素
原子であり、基NR2R3がC1〜4−アルキルアミノ
基（C1〜4−アルキル基は前記のものを表わす）
（特にメチルアミノ基又はエチルアミノ基）、ベン
ジルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
C3〜4−アルケニルアミノ位、モルホリノ基又は
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２
−イル基であり；基−OCH2・CO・NR2R3と基
−Ｏ・CH2CH2・NH−とがパラ−位の関係で結
合している式の化合物並びに薬学的に認容性の
その酸付加塩からなる。 本化合物の他の優れた群はR1が水素原子であ
り；基−NR2R3がメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ
基、（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、（３−ヒ
ドロキシプロピル）アミノ基、（２−メトキシエ
チル）アミノ基、（３−メトキシプロピルアミノ
基又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノー
ル−２−イル基であり；基−OCH2・CO・NR2
R3と基−Ｏ・CH2CH2・NH−とがパラ−位の関
係で結合している化合物並びに薬学的に認容性の
その酸付加塩である。 式の代表的な化合物は後述する実施例におい
て記載する。特に重要な化合物は実施例１，２，
５，７，16，19及び21の化合物並びに薬学的に認
容性のその酸付加塩である。 式の化合物は基本形であり、単離されていて
もよく、また遊離塩基の形でか又は薬学的に認容
性のその酸付加塩の形で使用することができる。
薬学的に認容性の酸付加塩の優れた例は例えばハ
ロゲン化水素酸塩（特に塩酸塩又は臭化水素酸
塩）、硫酸塩及び燐酸塩のような無機酸との塩、
並びに例えばコハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、蓚酸塩のような有機酸との塩及び、硫
酸化ポリスチレンの遊離酸形のような酸性ポリマ
ー樹脂から誘導された塩である。 式の新規化合物は構造的に類似する化合物を
製造するため実地において十分に知られている有
機化学での慣用法（例えば英国特許第1455116号
明細書に記載されているような）により得ること
ができる。これらの方法は本発明の他の特徴を構
成し、次の詳述するが、R1，R2及びR3は先に記
載したものを意味する： (a) 式：
R2はハロゲン原子、C1〜4−アルキル基、C1〜4−
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基
又はニトロ基を有していてもよいフエニル基、
C3〜6−シクロアルキル基、NR2R3の窒素原子に
結合した炭素原子が１個又は２個の水素原子を有
するC1〜4−アルキル基を表わすか又はC3〜4−アル
ケニル基を表わし、最後の２つの基の一方はヒド
ロキシ基、カルバモイル基、C1〜4−アルコキシ
基、フエニル基又はクロルフエニル基を有してい
てもよく；R3は水素原子、メチル基又はエチル
基を表わすか；或いはR2及びR3は一緒になつて
C4〜7−ポリメチレン基を表わし、NR2R3の窒素
原子から少なくとも２個の炭素原子を置いて離れ
ているメチレン単位の１つは酸素原子又は硫黄原
子によつて置要されていてよくまた２個の隣接す
るメチレン単位はC4〜7−ポリメチレンに融合した
ベンゼン環の炭素原子２個によつて置換されてい
てもよく、前記ベンゼン環自体はハロゲン原子、
C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有して
いてもよい〕で示されるアミド誘導体又は薬学的
に認容性のその酸付加塩が提供される。 式の化合物は不整炭素原子を１個以上含み、
光学的に活性のエナンチオマーとしてまた光学的
に不活性のラセミ体として存在し得ることを理解
すべきである。本発明は任意のエナンチオマー、
ラセミ体及び／又は（不整炭素原子が２個以上存
在する場合には）ジアステレオマーを包含し、こ
れらは温血動物において熱発生特性を有する。
個々のエナンチオマーをいかにして製造するか
（例えばラセミ体の分割又は立体特異合成によ
る）、また熱発生特性をいかにして決定するか
（例えば後に詳述する標準試験を用いる）は化学
分野において熟知されていることである。 基：−OCH2CO・NR2R3は一般にオキシエチ
ルアミノ側鎖に対してメタ−位又はパラ−位に位
置しているが、そのうちのパラ−位が有利であ
る。 R1の優れたものは水素原子である。 R2が前記のようなC1〜4−アルキル基又はC3〜4
−アルケニル基である場合のR2の優れたものは
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、アリル基又
は２−メチル−２−プロペニル基であり、これら
の基は任意に、ヒドロキシ基、カルバモイル基、
C1〜4−アルコキシ基（例えばメトキシ基又はエト
キシ基）、フエニル基及びクロルフエニル基（特
にｐ−クロルフエニル基）から選択される置換基
を有していてよい。 R2がフエニル基である場合のR2の優れたもの
は例えば非置換のフエニル基又は、弗素原子、塩
素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、メ
チル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基又はニトロ基から選択される置換基を有する
フエニル基である。 R2がC3〜6−シクロアルキル基である場合のR2
の優れたものは、例えばシクロブチル基、シクロ
ペンチル基又はシクロヘキシル基である。 前記のような、R2がフエニル基である場合又
はR2及びR3の組が一緒にベンゼン成分である場
合に存在していてもよい任意の置換基の優れたも
のは例えば次のとおりである： ハロゲン原子：弗素原子、塩素原子及び臭素原
子； C1〜4−アルコキシ基：メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基及びイソプロポキシ基； C1〜4−アルキル基：メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基及びｔ−ブチル基。 R3の優れたものは例えば水素原子である。 R2とR3とが一緒になつてC4〜7−ポリメチレン
基を形成する場合のR2及びR3の優れたものは、
例えばテトラメチレン基又はペンタメチレン基で
あり、またこれらが一緒になつてC4〜7−ポリメチ
レン基を形成し、そのうちの１個のメチレン単位
が酸素原子又は硫黄原子によつて置換されている
場合のR2及びR3は例えばエチレンオキシエチレ
ン基又はエチレンチオエチレン基である。 基：−NR2R3の優れたものは例えばアニリノ
基、ベンジルアミノ基、アリルアミノ基、シクロ
ヘキシルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、モ
ルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、ジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルアミノ
基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプ
ロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルア
ミノ基、（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、（３
−ヒドロキシプロピル）アミノ基、（２−メトキ
シエチル）アミノ基、インドリル−１−イル基、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２
−イル基、及び１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノール−１−イル基である。 本発明による化合物の優れた群は、R1が水素
原子であり、基NR2R3がC1〜4−アルキルアミノ
基（C1〜4−アルキル基は前記のものを表わす）
（特にメチルアミノ基又はエチルアミノ基）、ベン
ジルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
C3〜4−アルケニルアミノ位、モルホリノ基又は
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２
−イル基であり；基−OCH2・CO・NR2R3と基
−Ｏ・CH2CH2・NH−とがパラ−位の関係で結
合している式の化合物並びに薬学的に認容性の
その酸付加塩からなる。 本化合物の他の優れた群はR1が水素原子であ
り；基−NR2R3がメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ
基、（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、（３−ヒ
ドロキシプロピル）アミノ基、（２−メトキシエ
チル）アミノ基、（３−メトキシプロピルアミノ
基又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノー
ル−２−イル基であり；基−OCH2・CO・NR2
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係で結合している化合物並びに薬学的に認容性の
その酸付加塩である。 式の代表的な化合物は後述する実施例におい
て記載する。特に重要な化合物は実施例１，２，
５，７，16，19及び21の化合物並びに薬学的に認
容性のその酸付加塩である。 式の化合物は基本形であり、単離されていて
もよく、また遊離塩基の形でか又は薬学的に認容
性のその酸付加塩の形で使用することができる。
薬学的に認容性の酸付加塩の優れた例は例えばハ
ロゲン化水素酸塩（特に塩酸塩又は臭化水素酸
塩）、硫酸塩及び燐酸塩のような無機酸との塩、
並びに例えばコハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、蓚酸塩のような有機酸との塩及び、硫
酸化ポリスチレンの遊離酸形のような酸性ポリマ
ー樹脂から誘導された塩である。 式の新規化合物は構造的に類似する化合物を
製造するため実地において十分に知られている有
機化学での慣用法（例えば英国特許第1455116号
明細書に記載されているような）により得ること
ができる。これらの方法は本発明の他の特徴を構
成し、次の詳述するが、R1，R2及びR3は先に記
載したものを意味する： (a) 式：
【化】
〔式中R4はC1〜6−アルコキシ基、フエノキシ
基又はベンジルオキシ基を表わす〕で示されるエ
ステルを、式：HNR2R3のアミンと反応させる。 R4の特に適当なものは例えばメトキシ基又は
エトキシ基である。 この方法は一般に適当な不活性溶剤又は希釈剤
例えばメタノール又はエタノールのようなC1〜4−
アルカノール中で、例えば０〜60℃の範囲の温度
で、メチルアミンのような揮発性アミンを使用す
る場合には任意に圧力容器内で実施する。式：
HNR2R3のアミンは過剰量存在することが有利
である。 必要な出発エステルは式：
基又はベンジルオキシ基を表わす〕で示されるエ
ステルを、式：HNR2R3のアミンと反応させる。 R4の特に適当なものは例えばメトキシ基又は
エトキシ基である。 この方法は一般に適当な不活性溶剤又は希釈剤
例えばメタノール又はエタノールのようなC1〜4−
アルカノール中で、例えば０〜60℃の範囲の温度
で、メチルアミンのような揮発性アミンを使用す
る場合には任意に圧力容器内で実施する。式：
HNR2R3のアミンは過剰量存在することが有利
である。 必要な出発エステルは式：
【化】
のフエノール誘導体を、式：X.CH2・CO.R4〔式
中Ｘは適当な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子
又は沃素原子を表わし、R4は前記のものを表わ
す〕で示されるアルキル化剤と塩基の存在で、例
えば後述する実施例に記載したようにして反応さ
せることにより得ることができる。この方法は下
記の方法（ｂ）に類似し、一般に同じ反応条件及
び塩基を使用することができる。 (b) 式のフエノール誘導体を、式：X.CH2・
CO.NR2R3〔式中Ｘは適当な脱離基、例えば塩
素原子、臭素原子、沃素原子、メタンスルホニ
ルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ
基を表わす〕で示されるアルキル化剤と反応さ
せる。 この方法は外部塩基例えばアルカリ金属炭酸塩
又は酢酸塩（例えば炭酸カリウム又は酢酸ナトリ
ウム）のような無機塩基又はアルカリ金属水素化
物（例えば水素化ナトリウム）の存在で、例えば
10〜120℃の範囲の温度で実施するのが有利であ
る。適当な溶剤又は希釈剤、例えばアセトン、メ
チルエチルケトン、プロパン−２−オール、１，
２−ジメトキシエタン、又はｔ−ブチルメチルエ
ーテルを有利に使用することもできる。副反応を
最小限にするため、本方法は式のフエノールを
適当な塩基と予備反応させて、相応する塩を形成
させ、次いでこれを式：X.CH2・CO・NR2R3の
アルキル化剤に加えることにより実施することも
できる。 式の出発フエノール誘導体は有機化学の常法
で得ることができる。すなわち例えばこの誘導体
は式：
中Ｘは適当な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子
又は沃素原子を表わし、R4は前記のものを表わ
す〕で示されるアルキル化剤と塩基の存在で、例
えば後述する実施例に記載したようにして反応さ
せることにより得ることができる。この方法は下
記の方法（ｂ）に類似し、一般に同じ反応条件及
び塩基を使用することができる。 (b) 式のフエノール誘導体を、式：X.CH2・
CO.NR2R3〔式中Ｘは適当な脱離基、例えば塩
素原子、臭素原子、沃素原子、メタンスルホニ
ルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ
基を表わす〕で示されるアルキル化剤と反応さ
せる。 この方法は外部塩基例えばアルカリ金属炭酸塩
又は酢酸塩（例えば炭酸カリウム又は酢酸ナトリ
ウム）のような無機塩基又はアルカリ金属水素化
物（例えば水素化ナトリウム）の存在で、例えば
10〜120℃の範囲の温度で実施するのが有利であ
る。適当な溶剤又は希釈剤、例えばアセトン、メ
チルエチルケトン、プロパン−２−オール、１，
２−ジメトキシエタン、又はｔ−ブチルメチルエ
ーテルを有利に使用することもできる。副反応を
最小限にするため、本方法は式のフエノールを
適当な塩基と予備反応させて、相応する塩を形成
させ、次いでこれを式：X.CH2・CO・NR2R3の
アルキル化剤に加えることにより実施することも
できる。 式の出発フエノール誘導体は有機化学の常法
で得ることができる。すなわち例えばこの誘導体
は式：
【化】
のフエノールを、式：
【化】
のエポキシドと適当な溶剤又は希釈剤例えばエタ
ノール又はプロパン−２−オールのようなアルコ
ール中で例えば10〜110℃の範囲の温度でまた有
利には反応混合物の沸点又はその近くで反応させ
ることによつて得ることができる。式のエポキ
シドはそれ自体公知であるが、フエノール又はｏ
−フルオロフエノールをエピクロルヒドリン又は
エピブロムヒドリンと適当な塩基例えばアルカリ
金属水酸化物、ピペリジン、モルホリン又はＮ−
メチルモルホリンの存在で、適当な溶剤又は希釈
剤例えばメタノール、エタノール又はプロパン−
２−オール中で、有利には反応混合物の沸点又は
その近くで反応させることによつて作ることもで
きる。 一般に式のエポキシドを式：
ノール又はプロパン−２−オールのようなアルコ
ール中で例えば10〜110℃の範囲の温度でまた有
利には反応混合物の沸点又はその近くで反応させ
ることによつて得ることができる。式のエポキ
シドはそれ自体公知であるが、フエノール又はｏ
−フルオロフエノールをエピクロルヒドリン又は
エピブロムヒドリンと適当な塩基例えばアルカリ
金属水酸化物、ピペリジン、モルホリン又はＮ−
メチルモルホリンの存在で、適当な溶剤又は希釈
剤例えばメタノール、エタノール又はプロパン−
２−オール中で、有利には反応混合物の沸点又は
その近くで反応させることによつて作ることもで
きる。 一般に式のエポキシドを式：
【化】
〔式中Ｑはベンジル基のような適当な保護基を
表わす〕の保護されたフエノール誘導体と反応さ
せることが好ましい。この場合には化合物Ｖと
との反応に続いて、保護基を例えばベンジルの場
合には水添分解によつて、例えば３〜30バールの
範囲の圧力でパラジウム／炭素触媒の存在下に不
活性希釈剤又は溶剤例えばC1〜4−アルカノール
（例えばメタノール、エタノール又はｔ−ブチル
アルコール）又はC1〜4−アルカノイツク酸（例え
ば酢酸）中でまた例えば20〜80℃の温度で行う水
添分解法を使用することにより除去する。 式Ｖのエポキシドはそのラセミ形で又はエナン
チオマー形で使用することもできる。 (c) 式：
表わす〕の保護されたフエノール誘導体と反応さ
せることが好ましい。この場合には化合物Ｖと
との反応に続いて、保護基を例えばベンジルの場
合には水添分解によつて、例えば３〜30バールの
範囲の圧力でパラジウム／炭素触媒の存在下に不
活性希釈剤又は溶剤例えばC1〜4−アルカノール
（例えばメタノール、エタノール又はｔ−ブチル
アルコール）又はC1〜4−アルカノイツク酸（例え
ば酢酸）中でまた例えば20〜80℃の温度で行う水
添分解法を使用することにより除去する。 式Ｖのエポキシドはそのラセミ形で又はエナン
チオマー形で使用することもできる。 (c) 式：
【化】
のアミン誘導体を式Ｖのエポキシドと反応させ
る。 この反応は式の出発物質を製造する前記方法
の変法であり、従つて一般に同様の反応条件を使
用することができる。 式の出発アミン誘導体は、式の相応するフ
エノールから前記の式：Ｘ・CH2・CONR2R3の
化合物と方法（ｂ）に記載したと類似の反応条件
を使用して反応させることにより製造することが
できる。 (d) 式：
る。 この反応は式の出発物質を製造する前記方法
の変法であり、従つて一般に同様の反応条件を使
用することができる。 式の出発アミン誘導体は、式の相応するフ
エノールから前記の式：Ｘ・CH2・CONR2R3の
化合物と方法（ｂ）に記載したと類似の反応条件
を使用して反応させることにより製造することが
できる。 (d) 式：
【化】
〔式中Ｑは適当な保護基を表わす〕の保護され
た誘導体を脱保護化する。 適当な保護基は例えばベンジル基、４−メトキ
シベンジル基又は３，４−ジメトキシベンジル基
のような水添分解可能の基であり、これは例えば
方法（ｂ）における出発物質の製造につき先に記
載したと同じ条件を使用して水添分解することに
より除去することができる。例えば３〜30バール
の水素圧を例えば20〜80℃の範囲の温度で使用す
ることができる。 式の保護された誘導体は、アミノ基が適当な
保護基で保護されている適当な出発物質を用いて
方法（ｂ）又は（ｃ）を使用することによつて得
ることができる。Ｑがベンジル基である場合、式
の出発物質と類似する相応してベンジル化され
た出発物質は例えば式の化合物をベンズアルデ
ヒドと硼水素化ナトリウムの存在下にメタノール
のような溶剤又は希釈剤中で０〜25℃で還元的に
アルキル化することによつて有利に得ることがで
きる。 その後薬学的に認容性の酸付加塩が所望の場合
には、遊離塩基の形の式の化合物を適当な酸と
常法を使用して反応させる。例えばハロゲン化水
素酸塩が所望の場合には、遊離塩基を相応するハ
ロゲン化合物ベンジルの化学量論的量と一緒に水
素添加することによつて遊離に得ることができ
る。 その後エナンチオマーが所望の場合には、相応
するラセミ体を例えば適当な光学活性酸と常法を
用いて反応させることによつて分割することがで
きる。更に上記方法の１つを、光学的に活性の出
発物質を用いて実施することもできる。 前記のように式の化合物は熱発生特性を有
し、肥満症及び／又は特に成人において始まる糖
尿病のような代謝機能障害の関連症状の治療に使
用される。更に場合によつては式の化合物は例
えば牛、豚、羊、山羊及び／又は兎のような食肉
用動物の脂肪の異化作用を増大させることによる
死体組成の改変にも有用である。 式の化合物の熱発生効果は次の標準試験の１
種以上を使用して立証することができる： (a) ラツトを、熱発生に対するその能力を上昇さ
せるため低温環境（４℃）に10日間置いて低温
に順応させる。次いでラツトを通常温度の環境
（29℃）に移す。３時間後中心温度
（coretempera ture）を測定して基底線を決定
し、試験化合物を0.45％ｗ／ｖ塩化ナトリウム
水溶液、0.25％ｗ／ｖポリソルベート
（Polysorbate）80中の溶液又は懸濁液として
皮下又は経口投与する。１時間後、中心温度を
再び測定する。この試験で15mg／Kg（又はそれ
以下）の皮下投与量で中心温度を統計的に有意
義な約0.3℃（又はそれ以上）上昇させる化合
物は十分に活性であると判断する。この試験は
ダイエツト中に生じる減少した熱発生に関する
モデルである。 (b) ラツトを熱発生に対するその能力を上昇させ
るため４℃で４日間低温に順応させる。次いで
ラツトを23℃の温かい環境に２日間移す。翌日
試験化合物を（ａ）に記載したようにして皮下
又は経口投与する。動物を１時間後に殺し、肩
甲骨間ブラウン脂肪組織（BAT）パツドを除
去する。BATミトコンドリアを分画遠心によ
り調製し、GDP結合を熱発生の活性化尺度と
して測定する（Hollowayその他の論
“International Journal of Obesity”、1984
年、第８巻、第295頁）。各試験は溶液／懸濁液
補助剤のみを投与した対照及びイソプレナリン
（その硫酸塩として）１mg／Kgで投与した正対
照（positive control）を含む。試験化合物を
毎日0.1，0.3，1.0，3.0及び10mg／Kg投与し、
各結果をイソプレナリンにより生じたGDP結
合への効果により表現する。これらの結果から
イソプレナリン効果の50％を生じさせるのに必
要な投与量（ED50）を線形回帰分析により計
算する。化合物は、これが対照との比較におい
てGDP結合を十分に高めた場合、本試験で活
性であると判断する。この試験は試験（ａ）で
観察された熱発生効果がある種の非特異性又は
毒性機構によるよりもBATへ異響の増大によ
つて成立することを示すのに有用である。 (c) ラツトを、震えを生じない熱発生を生じさせ
るBATに対するその能力を減少させるため通
常熱の環境（29℃）に２週間順応させる。終り
の３日間、心搏度数を連続的に読み取るECG
積分器に接続した足パツド電極（footpad
electrodes）を介して非侵入的に心搏度数を測
定する装置を使用するために各動物を訓練す
る。試験化合物を試験（ｂ）で決定したED50
で皮下投与し、心搏度数を投与後15〜30分で測
定する。次いでこの方法を後の試験で繰返す
が、その際心搏度数（HR）が毎分500搏動に
達するか又はこれを越えるまで試験（ｂ）で決
定したED50倍数を増して使用し、毎分500搏動
の心搏度数を生ぜしめるのに必要な投与量
（D500投与量）を計算する。 D500対試験（ｂ）でのED50の比は選択性指
数（SI）と定義することができ、心臓脈管系に
対立するものとしてのBATに関する化合物の
選択性の基準である。SI＞１の化合物は十分な
選択性を有するとみなす。非選択性の化合物は
SI＜１（例えばイソプレナリン＝0.06）を有す
る。 (d) ラツトを４日間４℃で低温順応させて、熱発
生に対するその能力を上昇させる。次いでラツ
トを２日間23℃の温かい環境に移す。翌日動物
の基礎代謝率を、Arundelその他の論文“J.
Appl.Physiol.Respiral.Environ.Exercise
Physiol.”1984年、第57（５）巻、1591−1593
頁に記載されている型の閉路酸素消費装置を用
いて測定する。次いでラツトに0.45％ｗ／ｖ塩
化ナトリウム、0.25％ｗ／ｖポリソルベート80
中の溶液又は懸濁液として試験化合物約10mg／
Kgを経口又は皮下投与する。次いで代謝率を投
与後少なくとも１時間測定する。化合物は、溶
液又は懸濁液補助剤のみを投与した対照動物に
比較して代謝率で十分な増大が生じた場合（研
究室試験：ｐ＜0.5）、この試験で活性であると
評価する。 上記の試験で式の化合物は一般に明らかな毒
性を示すことなく次のような効果を生じることを
示す： 試験(a)：＜15mg／Kgの皮下投与量による約0.5℃
（又はそれ以上）の中心温度の上昇、 試験(b)：BATミトコンドリア中のGDP結合に関
する皮下ED50：0.01〜10mg／Kg、及び試験
(c)：SI＞50を示す。 例として、例１に記載した化合物は上記の各試
験で次の効果を生じた： (a) 10mg／Kgの皮下投与量で2.25℃。 (b) 皮下ED50：0.133mg／Kg；経口ED50；1.18
mg／Kg。 (c) D500：＞13.3mg／Kg（皮下）：SI＞100（皮
下）；SI＞50（経口）。 対照的に、構造的に類似の公知化合物であるＮ
−メチル−２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３
−〔ｐ−ヒドロキシフエノキシ〕プロピル）アミ
ノ〕エトキシ）フエノキシアセトアミド（欧州特
許出願公開第171760号明細書の実施例２に記載さ
れている）は、試験（ａ）で1.24℃の温度上昇を
生じ、試験（ｂ）では十分な活性を示さず、心搏
度数に著しい上昇が生じる 人間を含めた温血動物に熱発生効果を生ぜしめ
るために使用する場合、式の化合物又は薬学的
に認容性のその塩は一般に0.002〜20mg／Kg、特
に0.02〜10mg／Kgを毎日、必要に応じて１回又は
分割して投与する。しかしこの投与量は治療下の
厳密な条件に応じてまた患者の年令及び性別に応
じて、更には公知の医学上の原則に基づいて、必
要に応じ適宜変更し得ることは当業者の認識する
ところである。 式の化合物は一般に、医薬（又は獣医薬）学
的に認容性の希釈剤又は担体と一緒に有効成分と
して式の化合物又は医薬（又は獣医薬）学的に
認容性のその塩を含有する組成物の形で医学（又
は獣医学）目的に使用される。この種の組成物は
本発明の対象であり、経口投与（錠剤、カプセ
ル、丸剤、粉末、溶液、懸濁液及び同様のもの）
又は非経口投与（無菌の溶液、懸濁液及びエマル
ジヨン）に適用される。 経口投与に適した組成物が一般に好ましい。 これらの組成物は実地において十分に知られて
いる標準的賦形剤及び方法を使用して得ることが
できる。錠剤又はカプセル剤のような単位投与形
は通常有効成分を例えば0.1〜250mg含む。これら
の組成物は更に肥満症及び関連症状の治療に使用
することが知られている他の有効成分、例えば食
欲抑制剤、ビタミン及び低血糖剤を含んでいても
よい。 実施例 次に実施例に基づき本発明を詳述するが、例中
特に記載しない限り、次の条件を使用した： ａ すべての処置は室温、すなわち18〜26℃の温
度で実施した； ｂ 蒸発は回転蒸発装置で減圧下に行なつた； ｃ クロマトグラフイ処理はメルクキーゼルゲル
7734（Merck Kieselgel 7734；EiMerck社製、
Darmstadt在）上で実施した； ｄ 収率は単なる例示であり、最良の方法によつ
て得られた最高値として理解すべきではなく； ｅ 核磁気共鳴（NMR）スペクトルは内部標準
としてテトラメチルシラン（TMS）を使用し、
溶剤としてのd6−DHSO中で200MHzで測定し、
シグナル表示には常用の略語を使用して、
TMSに対するプロトンのδ値（ppm）を示し
た； ｆ すべての結晶最終生成物は十分な微量分析及
びNMRスペクトルを有していた。 例 １ メタノール（20ml）中のメチル２−ｐ−（２−
〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）ア
ミノ〕エトキシ）フエノキシアセテート（0.38
ｇ）とエタノール（10ml）中のメチルアミンの33
％ｗ／ｖ溶液との混合物を環境温度で３時間放置
した。溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから再
結晶させると、Ｎ−メチル−２−ｐ−（２−〔（２
−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）アミ
ノ〕エトキシ）フエノキシアセトアミド（0.24
ｇ）が得られた。 融点115℃． 微量分析（C20H26N2O5に対して） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：64.2％；7.0％；7.5％ 実測値：63.9％；7.0％；7.3％ NMR：1.84（幅広ｓ，1H，ＮＨ）；2.68（ｍ，
5H，CH（OH）；ＣＨ 2NH＋NHCＨ 3）；2.86
（ｔ，2H，NHCＨ 2CH2Ｏ）；3.90（ｍ，5H，
OCＨ 2CH（OH）＋OCＨ 2CH2）；４，38（ｓ，
2H，OCＨ 2・CO）；4.80（幅広ｓ，1H，
OH）；6.80〜7.00（ｍ，７芳香族Ｈ）；7.25
（ｍ，２芳香族Ｈ）；7.80（幅広ｓ，1H，CO.
NH）。 出発物質は次のようにして得られた； Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフエ
ノキシエチル）−２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロピルアミン（4.0ｇ）、メチルブロムアセテ
ート（1.56ｇ）、無水炭酸カリウム（1.7ｇ）及び
沃化カリウム（0.05ｇ）の混合物を、無水アセト
ン（50ml）中で還流下に24時間攪拌した。反応混
合物を冷却し、固体を濾過して除去し、溶剤を蒸
発させた。メチル−２−ｐ−（２−〔Ｎ−ベンジル
−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）−
アミノ〕エトキシ）フエノキシアセテートの残渣
をメタノール（90ml）及び酢酸（30ml）に溶かし
た。得られた溶液を10％ｗ／ｖパラジウム／炭素
（0.4ｇ）の存在下に約20バール及び60℃で48時間
水素添加した。混合物を冷却し、固体を濾過によ
り除去し、溶剤を蒸発させた。残りの油状物質を
メタノール中に溶かし、塩化水素で飽和させたエ
ーテルの溶液で処理した。沈殿した固体をメタノ
ールから２回再結晶させると、メチル−２−ｐ−
（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセテート塩
酸塩0.22ｇが得られた。融点170℃。 微量分析（C20H26NClO6に対して） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値：58.3％；6.3％；3.4％；8.6％ 実測値：58.2％；6.3％；3.6％；8.8％ NMR：3.08（dd，1H，CHCＨ 2NH）；3.26
（dd，1H，CHCH2NH）；3.36（ｔ，2H，
NHCＨ 2CH2）；3.7（ｓ，3H，CO2CH3）；4.0
（ｄ，2H，OCＨ 2CH）；4.25（ｍ，3H，OCＨ
２・ＣＨOH−）；4.74（ｓ，2H，OCH2CO）；
6.8〜7.05（ｍ，７芳香族Ｈ）；7.31（ｍ，２芳
香族Ｈ）。 塩酸塩（1.9ｇ）を５％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリ
ウム溶液（50ml）とジクロルメタン（50ml）との
間で分配した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、溶
剤を蒸発させた。残りの固体をメタノールから再
結晶させると、メチル２−ｐ−（２−〔（２−ヒド
ロキシ−３−フエノキシプロピル）アミノ〕−エ
トキシ）フエノキシアセテート（1.67ｇ）が得ら
れた。融点：116〜118℃。 出発物質であるプロピルアミン誘導体は次のよ
うにして得られた； (a) メタノール（50ミリ）中の２−（ｐ−ヒドロ
キシフエノキシ）エチルアミン（4.0ｇ）及び
ベンズアルデヒド（5.0ｇ）の攪拌混合物を氷
で冷却し、水素化硼素ナトリウム（2.0ｇ）を
数回に分けて１時間にわたつて加えた。更に18
時間攪拌した後、溶剤を蒸発させた。残渣を
2M塩酸（200ml）と酢酸エチル（100ml）との
間で分配した。酸相を分離し、炭酸カリウムで
アルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を乾燥させ（MgSO4）、蒸発させ
た。残りの油状物質を酢酸エチルに溶かし、無
水単価水素を、もはや固体が沈殿しなくなるま
で溶液に通した。沈殿を集め、メタノール及び
酢酸エチルから再結晶させると、Ｎ−ベンジル
−２−（ｐ−ヒドロキシフエノキシ）エチルア
ミン塩酸塩（2.3ｇ）が得られた。融点：182〜
184℃。 (b) Ｎ−ベンジル−２−（ｐ−ヒドロキシフエノ
キシ）エチルアミン塩酸塩（3.5ｇ）を1M水酸
化ナトリウム溶液（20ml）及びジクロルメタン
（20ml）と一緒に振盪した。有機相を分離し、
水（10ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶
剤を蒸発させると、油状物質としてＮ−ベンジ
ル−２−（ｐ−ヒドロキシフエノキシ）エチル
アミンが得られた。 (c) プロパン−２−オール（50ml）中のＮ−ベン
ジル−２−（ｐ−ヒドロキシフエノキシ）−エチ
ルアミン（2.5ｇ）及び１，２−エポキシ−３
−フエノキシプロパン（1.54ｇ）の混合物を還
流下に72時間加熱した。溶剤を蒸発により除去
すると、油状物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−
（２−ｐ−ヒドロキシフエノキシエチル）−２−
ヒドロキシ−３−フエノキシプロピルアミンが
得られ、これは薄層クロマトグラフイ（TLC）
によつて示されたように本質的に純粋であり
〔シリカプレート及び溶離剤としてジクロルメ
タン中の５％メタノールを使用〕、精製するこ
となく使用した。 更に出発物質であるＮ−ベンジル−２−（ｐ−
ヒドロキシフエニル）エチルアミン塩酸塩は次の
ようにして得ることができる： エタノール（30ml）中のｐ−（２−ブロムエト
キシ）フエノール（2.2ｇ）、ベンジルアミン
（1.07ｇ）及びトリエチルアミン（1.01ｇ）の混
合物を還流下に18時間加熱した。溶剤を蒸発さ
せ、残渣を2M塩酸（100ml）と酢酸エチル（50
ml）との間で分配した。酸相を分離し、炭酸カリ
ウムでアルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出
した。抽出物を乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発
させた。残りの油状物質を酢酸エチルに溶かし
た。次いで塩化水素を、もはや固体が沈殿しなく
なるまで、溶液に通した。固体を濾過により集
め、メタノール及び酢酸エチルの混合物から再結
晶させると、Ｎ−ベンジル−２−（ｐ−ヒドロキ
シフエノキシ）エチルアミン塩酸塩（0.9ｇ）が
得られた。融点：182〜184℃。 例 ２ 例１に記載した方法を、メチル２−ｐ−（２−
〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）ア
ミノ〕エトキシ）フエノキシアセテートの（−）
−エナンチオマー形（Ｚ）（0.66ｇ）を使用して
繰返すと、Ｎ−メチル−２−ｐ−（２−〔（２−ヒ
ドロキシ−３−フエノキシプロピル）アミノ〕エ
トキシ）フエノキシアセトアミドの相応する光学
活性形（0.50ｇ）が得られた。融点：114〜116
℃。25〔α〕D＝8.1°（Ｃ＝0.97、エタノール）。 出発物質は次のようにして得ることができる： メタノール（15ml）中のメチル２−ｐ−（２−
〔２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）ア
ミノ〕エトキシ）フエノキシアセテート（0.92
ｇ）、（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸−水和物
（0.991ｇ）の混合物を沸騰により蒸発させて、最
終容量を５mlにした。酢酸メチル（10ml）を加
え、混合物を再び容量５mlに濃縮した。この処理
をもう一度繰返した。混合物を環境温度で18時間
放置した。生じた固体を集め、メタノール及び酢
酸エチルから結晶させると、（−）−メチル２−ｐ
−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロ
ピル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセテート
（−）−ジ−ｐ−トルオイルタルトレート（0.337
ｇ）が得られた。融点：146〜148℃。25〔α〕D＝
−80.3°（Ｃ＝0.97、メタノール）。 （−）−メチル２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ
−３−フエノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）
フエノキシアセテート（−）−ジ−ｐ−トルオイ
ルタルトレート（0.33ｇ）を５％ｗ／ｖ炭酸水素
ナトリウム溶液（10ml）とジクロルメタン（10
ml）との間で分配した。有機相を分離し、乾燥さ
せ（MgSO4）、溶剤を蒸発させた。残りの固体
（0.148ｇ）〔融点114〜116℃、23〔α〕D＝−7.8°（
Ｃ
＝0.97、ジクロルメタン）〕を酢酸メチルに溶か
した。無水の塩化水素ガスを、もはや固体が沈殿
しなくなるまで、溶液に通した。沈殿を集め、メ
タノール及び酢酸エチルから再結晶させると、
（−）−メチル２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−
３−フエノキシプロピル）−アミノ〕エトキシ）
フエノキシアセテート塩酸塩（0.092ｇ）が得ら
れた。融点：156〜157℃。23〔α〕D＝−12.1°（Ｃ＝
1.0、メタノール）。 例 ３〜16 例１に記載したと同様の方法を使用する（しか
し式：Ｈ・NR2R3の適当なアミンを用いまたシ
リカ上で薄層クロマトグラフイ（TLC）分析に
よつて判断されるように反応を実際に完了させ
る）と、次の式：
た誘導体を脱保護化する。 適当な保護基は例えばベンジル基、４−メトキ
シベンジル基又は３，４−ジメトキシベンジル基
のような水添分解可能の基であり、これは例えば
方法（ｂ）における出発物質の製造につき先に記
載したと同じ条件を使用して水添分解することに
より除去することができる。例えば３〜30バール
の水素圧を例えば20〜80℃の範囲の温度で使用す
ることができる。 式の保護された誘導体は、アミノ基が適当な
保護基で保護されている適当な出発物質を用いて
方法（ｂ）又は（ｃ）を使用することによつて得
ることができる。Ｑがベンジル基である場合、式
の出発物質と類似する相応してベンジル化され
た出発物質は例えば式の化合物をベンズアルデ
ヒドと硼水素化ナトリウムの存在下にメタノール
のような溶剤又は希釈剤中で０〜25℃で還元的に
アルキル化することによつて有利に得ることがで
きる。 その後薬学的に認容性の酸付加塩が所望の場合
には、遊離塩基の形の式の化合物を適当な酸と
常法を使用して反応させる。例えばハロゲン化水
素酸塩が所望の場合には、遊離塩基を相応するハ
ロゲン化合物ベンジルの化学量論的量と一緒に水
素添加することによつて遊離に得ることができ
る。 その後エナンチオマーが所望の場合には、相応
するラセミ体を例えば適当な光学活性酸と常法を
用いて反応させることによつて分割することがで
きる。更に上記方法の１つを、光学的に活性の出
発物質を用いて実施することもできる。 前記のように式の化合物は熱発生特性を有
し、肥満症及び／又は特に成人において始まる糖
尿病のような代謝機能障害の関連症状の治療に使
用される。更に場合によつては式の化合物は例
えば牛、豚、羊、山羊及び／又は兎のような食肉
用動物の脂肪の異化作用を増大させることによる
死体組成の改変にも有用である。 式の化合物の熱発生効果は次の標準試験の１
種以上を使用して立証することができる： (a) ラツトを、熱発生に対するその能力を上昇さ
せるため低温環境（４℃）に10日間置いて低温
に順応させる。次いでラツトを通常温度の環境
（29℃）に移す。３時間後中心温度
（coretempera ture）を測定して基底線を決定
し、試験化合物を0.45％ｗ／ｖ塩化ナトリウム
水溶液、0.25％ｗ／ｖポリソルベート
（Polysorbate）80中の溶液又は懸濁液として
皮下又は経口投与する。１時間後、中心温度を
再び測定する。この試験で15mg／Kg（又はそれ
以下）の皮下投与量で中心温度を統計的に有意
義な約0.3℃（又はそれ以上）上昇させる化合
物は十分に活性であると判断する。この試験は
ダイエツト中に生じる減少した熱発生に関する
モデルである。 (b) ラツトを熱発生に対するその能力を上昇させ
るため４℃で４日間低温に順応させる。次いで
ラツトを23℃の温かい環境に２日間移す。翌日
試験化合物を（ａ）に記載したようにして皮下
又は経口投与する。動物を１時間後に殺し、肩
甲骨間ブラウン脂肪組織（BAT）パツドを除
去する。BATミトコンドリアを分画遠心によ
り調製し、GDP結合を熱発生の活性化尺度と
して測定する（Hollowayその他の論
“International Journal of Obesity”、1984
年、第８巻、第295頁）。各試験は溶液／懸濁液
補助剤のみを投与した対照及びイソプレナリン
（その硫酸塩として）１mg／Kgで投与した正対
照（positive control）を含む。試験化合物を
毎日0.1，0.3，1.0，3.0及び10mg／Kg投与し、
各結果をイソプレナリンにより生じたGDP結
合への効果により表現する。これらの結果から
イソプレナリン効果の50％を生じさせるのに必
要な投与量（ED50）を線形回帰分析により計
算する。化合物は、これが対照との比較におい
てGDP結合を十分に高めた場合、本試験で活
性であると判断する。この試験は試験（ａ）で
観察された熱発生効果がある種の非特異性又は
毒性機構によるよりもBATへ異響の増大によ
つて成立することを示すのに有用である。 (c) ラツトを、震えを生じない熱発生を生じさせ
るBATに対するその能力を減少させるため通
常熱の環境（29℃）に２週間順応させる。終り
の３日間、心搏度数を連続的に読み取るECG
積分器に接続した足パツド電極（footpad
electrodes）を介して非侵入的に心搏度数を測
定する装置を使用するために各動物を訓練す
る。試験化合物を試験（ｂ）で決定したED50
で皮下投与し、心搏度数を投与後15〜30分で測
定する。次いでこの方法を後の試験で繰返す
が、その際心搏度数（HR）が毎分500搏動に
達するか又はこれを越えるまで試験（ｂ）で決
定したED50倍数を増して使用し、毎分500搏動
の心搏度数を生ぜしめるのに必要な投与量
（D500投与量）を計算する。 D500対試験（ｂ）でのED50の比は選択性指
数（SI）と定義することができ、心臓脈管系に
対立するものとしてのBATに関する化合物の
選択性の基準である。SI＞１の化合物は十分な
選択性を有するとみなす。非選択性の化合物は
SI＜１（例えばイソプレナリン＝0.06）を有す
る。 (d) ラツトを４日間４℃で低温順応させて、熱発
生に対するその能力を上昇させる。次いでラツ
トを２日間23℃の温かい環境に移す。翌日動物
の基礎代謝率を、Arundelその他の論文“J.
Appl.Physiol.Respiral.Environ.Exercise
Physiol.”1984年、第57（５）巻、1591−1593
頁に記載されている型の閉路酸素消費装置を用
いて測定する。次いでラツトに0.45％ｗ／ｖ塩
化ナトリウム、0.25％ｗ／ｖポリソルベート80
中の溶液又は懸濁液として試験化合物約10mg／
Kgを経口又は皮下投与する。次いで代謝率を投
与後少なくとも１時間測定する。化合物は、溶
液又は懸濁液補助剤のみを投与した対照動物に
比較して代謝率で十分な増大が生じた場合（研
究室試験：ｐ＜0.5）、この試験で活性であると
評価する。 上記の試験で式の化合物は一般に明らかな毒
性を示すことなく次のような効果を生じることを
示す： 試験(a)：＜15mg／Kgの皮下投与量による約0.5℃
（又はそれ以上）の中心温度の上昇、 試験(b)：BATミトコンドリア中のGDP結合に関
する皮下ED50：0.01〜10mg／Kg、及び試験
(c)：SI＞50を示す。 例として、例１に記載した化合物は上記の各試
験で次の効果を生じた： (a) 10mg／Kgの皮下投与量で2.25℃。 (b) 皮下ED50：0.133mg／Kg；経口ED50；1.18
mg／Kg。 (c) D500：＞13.3mg／Kg（皮下）：SI＞100（皮
下）；SI＞50（経口）。 対照的に、構造的に類似の公知化合物であるＮ
−メチル−２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３
−〔ｐ−ヒドロキシフエノキシ〕プロピル）アミ
ノ〕エトキシ）フエノキシアセトアミド（欧州特
許出願公開第171760号明細書の実施例２に記載さ
れている）は、試験（ａ）で1.24℃の温度上昇を
生じ、試験（ｂ）では十分な活性を示さず、心搏
度数に著しい上昇が生じる 人間を含めた温血動物に熱発生効果を生ぜしめ
るために使用する場合、式の化合物又は薬学的
に認容性のその塩は一般に0.002〜20mg／Kg、特
に0.02〜10mg／Kgを毎日、必要に応じて１回又は
分割して投与する。しかしこの投与量は治療下の
厳密な条件に応じてまた患者の年令及び性別に応
じて、更には公知の医学上の原則に基づいて、必
要に応じ適宜変更し得ることは当業者の認識する
ところである。 式の化合物は一般に、医薬（又は獣医薬）学
的に認容性の希釈剤又は担体と一緒に有効成分と
して式の化合物又は医薬（又は獣医薬）学的に
認容性のその塩を含有する組成物の形で医学（又
は獣医学）目的に使用される。この種の組成物は
本発明の対象であり、経口投与（錠剤、カプセ
ル、丸剤、粉末、溶液、懸濁液及び同様のもの）
又は非経口投与（無菌の溶液、懸濁液及びエマル
ジヨン）に適用される。 経口投与に適した組成物が一般に好ましい。 これらの組成物は実地において十分に知られて
いる標準的賦形剤及び方法を使用して得ることが
できる。錠剤又はカプセル剤のような単位投与形
は通常有効成分を例えば0.1〜250mg含む。これら
の組成物は更に肥満症及び関連症状の治療に使用
することが知られている他の有効成分、例えば食
欲抑制剤、ビタミン及び低血糖剤を含んでいても
よい。 実施例 次に実施例に基づき本発明を詳述するが、例中
特に記載しない限り、次の条件を使用した： ａ すべての処置は室温、すなわち18〜26℃の温
度で実施した； ｂ 蒸発は回転蒸発装置で減圧下に行なつた； ｃ クロマトグラフイ処理はメルクキーゼルゲル
7734（Merck Kieselgel 7734；EiMerck社製、
Darmstadt在）上で実施した； ｄ 収率は単なる例示であり、最良の方法によつ
て得られた最高値として理解すべきではなく； ｅ 核磁気共鳴（NMR）スペクトルは内部標準
としてテトラメチルシラン（TMS）を使用し、
溶剤としてのd6−DHSO中で200MHzで測定し、
シグナル表示には常用の略語を使用して、
TMSに対するプロトンのδ値（ppm）を示し
た； ｆ すべての結晶最終生成物は十分な微量分析及
びNMRスペクトルを有していた。 例 １ メタノール（20ml）中のメチル２−ｐ−（２−
〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）ア
ミノ〕エトキシ）フエノキシアセテート（0.38
ｇ）とエタノール（10ml）中のメチルアミンの33
％ｗ／ｖ溶液との混合物を環境温度で３時間放置
した。溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから再
結晶させると、Ｎ−メチル−２−ｐ−（２−〔（２
−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）アミ
ノ〕エトキシ）フエノキシアセトアミド（0.24
ｇ）が得られた。 融点115℃． 微量分析（C20H26N2O5に対して） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：64.2％；7.0％；7.5％ 実測値：63.9％；7.0％；7.3％ NMR：1.84（幅広ｓ，1H，ＮＨ）；2.68（ｍ，
5H，CH（OH）；ＣＨ 2NH＋NHCＨ 3）；2.86
（ｔ，2H，NHCＨ 2CH2Ｏ）；3.90（ｍ，5H，
OCＨ 2CH（OH）＋OCＨ 2CH2）；４，38（ｓ，
2H，OCＨ 2・CO）；4.80（幅広ｓ，1H，
OH）；6.80〜7.00（ｍ，７芳香族Ｈ）；7.25
（ｍ，２芳香族Ｈ）；7.80（幅広ｓ，1H，CO.
NH）。 出発物質は次のようにして得られた； Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフエ
ノキシエチル）−２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロピルアミン（4.0ｇ）、メチルブロムアセテ
ート（1.56ｇ）、無水炭酸カリウム（1.7ｇ）及び
沃化カリウム（0.05ｇ）の混合物を、無水アセト
ン（50ml）中で還流下に24時間攪拌した。反応混
合物を冷却し、固体を濾過して除去し、溶剤を蒸
発させた。メチル−２−ｐ−（２−〔Ｎ−ベンジル
−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）−
アミノ〕エトキシ）フエノキシアセテートの残渣
をメタノール（90ml）及び酢酸（30ml）に溶かし
た。得られた溶液を10％ｗ／ｖパラジウム／炭素
（0.4ｇ）の存在下に約20バール及び60℃で48時間
水素添加した。混合物を冷却し、固体を濾過によ
り除去し、溶剤を蒸発させた。残りの油状物質を
メタノール中に溶かし、塩化水素で飽和させたエ
ーテルの溶液で処理した。沈殿した固体をメタノ
ールから２回再結晶させると、メチル−２−ｐ−
（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセテート塩
酸塩0.22ｇが得られた。融点170℃。 微量分析（C20H26NClO6に対して） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値：58.3％；6.3％；3.4％；8.6％ 実測値：58.2％；6.3％；3.6％；8.8％ NMR：3.08（dd，1H，CHCＨ 2NH）；3.26
（dd，1H，CHCH2NH）；3.36（ｔ，2H，
NHCＨ 2CH2）；3.7（ｓ，3H，CO2CH3）；4.0
（ｄ，2H，OCＨ 2CH）；4.25（ｍ，3H，OCＨ
２・ＣＨOH−）；4.74（ｓ，2H，OCH2CO）；
6.8〜7.05（ｍ，７芳香族Ｈ）；7.31（ｍ，２芳
香族Ｈ）。 塩酸塩（1.9ｇ）を５％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリ
ウム溶液（50ml）とジクロルメタン（50ml）との
間で分配した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、溶
剤を蒸発させた。残りの固体をメタノールから再
結晶させると、メチル２−ｐ−（２−〔（２−ヒド
ロキシ−３−フエノキシプロピル）アミノ〕−エ
トキシ）フエノキシアセテート（1.67ｇ）が得ら
れた。融点：116〜118℃。 出発物質であるプロピルアミン誘導体は次のよ
うにして得られた； (a) メタノール（50ミリ）中の２−（ｐ−ヒドロ
キシフエノキシ）エチルアミン（4.0ｇ）及び
ベンズアルデヒド（5.0ｇ）の攪拌混合物を氷
で冷却し、水素化硼素ナトリウム（2.0ｇ）を
数回に分けて１時間にわたつて加えた。更に18
時間攪拌した後、溶剤を蒸発させた。残渣を
2M塩酸（200ml）と酢酸エチル（100ml）との
間で分配した。酸相を分離し、炭酸カリウムで
アルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を乾燥させ（MgSO4）、蒸発させ
た。残りの油状物質を酢酸エチルに溶かし、無
水単価水素を、もはや固体が沈殿しなくなるま
で溶液に通した。沈殿を集め、メタノール及び
酢酸エチルから再結晶させると、Ｎ−ベンジル
−２−（ｐ−ヒドロキシフエノキシ）エチルア
ミン塩酸塩（2.3ｇ）が得られた。融点：182〜
184℃。 (b) Ｎ−ベンジル−２−（ｐ−ヒドロキシフエノ
キシ）エチルアミン塩酸塩（3.5ｇ）を1M水酸
化ナトリウム溶液（20ml）及びジクロルメタン
（20ml）と一緒に振盪した。有機相を分離し、
水（10ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶
剤を蒸発させると、油状物質としてＮ−ベンジ
ル−２−（ｐ−ヒドロキシフエノキシ）エチル
アミンが得られた。 (c) プロパン−２−オール（50ml）中のＮ−ベン
ジル−２−（ｐ−ヒドロキシフエノキシ）−エチ
ルアミン（2.5ｇ）及び１，２−エポキシ−３
−フエノキシプロパン（1.54ｇ）の混合物を還
流下に72時間加熱した。溶剤を蒸発により除去
すると、油状物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−
（２−ｐ−ヒドロキシフエノキシエチル）−２−
ヒドロキシ−３−フエノキシプロピルアミンが
得られ、これは薄層クロマトグラフイ（TLC）
によつて示されたように本質的に純粋であり
〔シリカプレート及び溶離剤としてジクロルメ
タン中の５％メタノールを使用〕、精製するこ
となく使用した。 更に出発物質であるＮ−ベンジル−２−（ｐ−
ヒドロキシフエニル）エチルアミン塩酸塩は次の
ようにして得ることができる： エタノール（30ml）中のｐ−（２−ブロムエト
キシ）フエノール（2.2ｇ）、ベンジルアミン
（1.07ｇ）及びトリエチルアミン（1.01ｇ）の混
合物を還流下に18時間加熱した。溶剤を蒸発さ
せ、残渣を2M塩酸（100ml）と酢酸エチル（50
ml）との間で分配した。酸相を分離し、炭酸カリ
ウムでアルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出
した。抽出物を乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発
させた。残りの油状物質を酢酸エチルに溶かし
た。次いで塩化水素を、もはや固体が沈殿しなく
なるまで、溶液に通した。固体を濾過により集
め、メタノール及び酢酸エチルの混合物から再結
晶させると、Ｎ−ベンジル−２−（ｐ−ヒドロキ
シフエノキシ）エチルアミン塩酸塩（0.9ｇ）が
得られた。融点：182〜184℃。 例 ２ 例１に記載した方法を、メチル２−ｐ−（２−
〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）ア
ミノ〕エトキシ）フエノキシアセテートの（−）
−エナンチオマー形（Ｚ）（0.66ｇ）を使用して
繰返すと、Ｎ−メチル−２−ｐ−（２−〔（２−ヒ
ドロキシ−３−フエノキシプロピル）アミノ〕エ
トキシ）フエノキシアセトアミドの相応する光学
活性形（0.50ｇ）が得られた。融点：114〜116
℃。25〔α〕D＝8.1°（Ｃ＝0.97、エタノール）。 出発物質は次のようにして得ることができる： メタノール（15ml）中のメチル２−ｐ−（２−
〔２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）ア
ミノ〕エトキシ）フエノキシアセテート（0.92
ｇ）、（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸−水和物
（0.991ｇ）の混合物を沸騰により蒸発させて、最
終容量を５mlにした。酢酸メチル（10ml）を加
え、混合物を再び容量５mlに濃縮した。この処理
をもう一度繰返した。混合物を環境温度で18時間
放置した。生じた固体を集め、メタノール及び酢
酸エチルから結晶させると、（−）−メチル２−ｐ
−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロ
ピル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセテート
（−）−ジ−ｐ−トルオイルタルトレート（0.337
ｇ）が得られた。融点：146〜148℃。25〔α〕D＝
−80.3°（Ｃ＝0.97、メタノール）。 （−）−メチル２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ
−３−フエノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）
フエノキシアセテート（−）−ジ−ｐ−トルオイ
ルタルトレート（0.33ｇ）を５％ｗ／ｖ炭酸水素
ナトリウム溶液（10ml）とジクロルメタン（10
ml）との間で分配した。有機相を分離し、乾燥さ
せ（MgSO4）、溶剤を蒸発させた。残りの固体
（0.148ｇ）〔融点114〜116℃、23〔α〕D＝−7.8°（
Ｃ
＝0.97、ジクロルメタン）〕を酢酸メチルに溶か
した。無水の塩化水素ガスを、もはや固体が沈殿
しなくなるまで、溶液に通した。沈殿を集め、メ
タノール及び酢酸エチルから再結晶させると、
（−）−メチル２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−
３−フエノキシプロピル）−アミノ〕エトキシ）
フエノキシアセテート塩酸塩（0.092ｇ）が得ら
れた。融点：156〜157℃。23〔α〕D＝−12.1°（Ｃ＝
1.0、メタノール）。 例 ３〜16 例１に記載したと同様の方法を使用する（しか
し式：Ｈ・NR2R3の適当なアミンを用いまたシ
リカ上で薄層クロマトグラフイ（TLC）分析に
よつて判断されるように反応を実際に完了させ
る）と、次の式：
【化】
の化合物が60〜90％の収率で得られ、これを遊離
塩基としてか又は、遊離塩基をエーテル性塩化水
素又は蓚酸と反応させかつ下記の溶剤から再結晶
させることにより塩酸塩又は蓚酸塩として分離し
た：
塩基としてか又は、遊離塩基をエーテル性塩化水
素又は蓚酸と反応させかつ下記の溶剤から再結晶
させることにより塩酸塩又は蓚酸塩として分離し
た：
【表】
【表】
例４の出発物質であるエステルは次のようにし
て得られた： (i) レゾルシノール（88ｇ）、１，２−ジブロム
エタン（180ｇ）及び水酸化ナトリウム（44.8
ｇ）の混合物をメタノール（600ml）中で還流
下に24時間攪拌した。反応混合物を冷却した。
残りの固体を濾過により除去し、濾液を蒸発さ
せると、油状物質として３−（２−ブロムエト
キシ）フエノールが得られ、これはTLC（シリ
カプレート及び溶離剤としてジクロルメタン中
の10％ｖ／ｖメタノールを使用）によつて示さ
れたように本質的に純粋であり、精製すること
なく使用した。 (ii) ３−（２−ブロムエトキシ）フエノール（40
ｇ）及びベンジルアミン（39.2ｇ）の混合物を
エタノール（800ml）中で還流下に18時間攪拌
した。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発させ
た。残りの油状物質を酢酸エチル（200ml）に
溶かした。溶液を2M塩酸（100ml）で洗浄し
た。水性相を固体の炭酸カリウムで塩基性に
し、エーテル（２×100ml）で抽出した。抽出
物を連続的に水（50ml）及び塩水（50ml）で洗
浄し、次いで乾燥させた（MgSO4）。無水のエ
ーテル性溶液を塩化水素で飽和されたエーテル
の溶液で処理した。沈殿した固体をメタノー
ル／酢酸エチルの混合物から２回再結晶させる
と、Ｎ−ベンジル−２−（ｍ−ヒドロキシフエ
ノキシ）エチルアミン塩酸塩（19.2ｇ）が得ら
れた。融点：148〜149℃。 NMR：3.2（ｔ，2H，ＣＨ 2NH）；4.22（ｓ＋
ｔ，4H，ＣＨ 2Ｏ，NCＨ 2Ph）；6.4（ｍ，３
芳香族Ｈ）；7.1（ｔ，１芳香族Ｈ）；7.3〜7.8
（ｍ，５芳香族Ｈ）。 (iii) Ｎ−ベンジル−２−（ｍ−ヒドロキシフエノ
キシ）エチルアミン塩酸塩（2.79ｇ）、１，２
−エポキシ−３−フエノキシプロパン（1.5ｇ）
及び無水炭酸カリウム（2.0ｇ）の混合物を、
プロパン−２−オール中で還流下に18時間加熱
した。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発させる
と、油状物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（２−
ｍ−ヒドロキシフエノキシエチル）−２−ヒド
ロキシ−３−フエノキシプロピルアミンが得ら
れ、これはTLC（シリカプレート及び溶離剤と
してジクロルメタン中の５％メタノールを使
用）により示されるように本質的に純粋であ
り、精製することなく使用した。 (iv) Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｍ−ヒドロキシフ
エノキシエチル）−２−ヒドロキシ−３−フエ
ノキシプロピルアミン（1.6ｇ）をアセトン
（80ml）中でメチルブロムアセテート（0.5ｇ）、
無水炭酸カリウム（0.6ｇ）及び沃化カリウム
（0.05ｇ）と反応させた。その際例１において
出発物質であるエステルにつき記載したと同様
の方法を使用し、中間的にメチル２−ｍ−（２
−〔Ｎ−ベンジル−（２−ヒドロキシ−３−フエ
ノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）フエノキ
シアセテート（1.1ｇ）を分離した。メチル２
−ｍ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロピル）アミノ〕−エトキシ）フエノキシ
アセテート塩酸塩（0.35ｇ）が得られた。融
点：164〜167℃。 微量分析（C20H26NClO6に対して） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値：58.3％；6.4％；3.4％；8.6％ 実測値：58.0％；6.5％；3.3％；8.7％ NMR：3.1（dd，1H，CHCＨ 2NH）；3.25（dd，
1H，CHCＨ 2NH）；3.4（ｔ，2H，NH ＣＨ
２CH2）；3.7（ｓ，3H，CO2CH3）；3.9〜4.1
（ｍ，2H，OCＨ 2CH）；4.2〜4.4（ｍ，3H，
OCＨ 2・ＣＨOH−）；4.78（ｓ，2H，OCＨ 2
CO）；5.98（ｄ，1H，CHOＨ）；6.5〜6.7（ｍ，
３芳香族Ｈ）；6.9〜7.0（ｍ，３芳香族Ｈ）；
7.1〜7.4（ｍ，３芳香族Ｈ）；9.1（ｓ，2H，
NH2 +）。 例 17〜18 例３〜16に記載したと同様の方法を使用する
が、メチル２−ｐ−（２−〔（３−ｏ−フルオロフ
エノキシ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ〕エ
トキシ）フエノキシアセテートから出発した場
合、約80〜90％の収率で次の化合物が得られた； （例17）：Ｎ−メチル−２−ｐ−（２−〔（３−ｏ−
フルオロフエノキシ−２−ヒドロキシプロピ
ル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセトアミ
ドがその塩酸塩として。融点：168〜169℃（メ
タノール／酢酸エチルから再結晶）。 （例18）：：Ｎ−ピペリジノ−２−ｐ−（２−〔（３
−ｏ−フルオロフエノキシ−２−ヒドロキシプ
ロピル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセト
アミドがその塩酸塩として、融点：144〜146℃
（エーテル／メタノールから再結晶）。 所望の出発物質であるメチルエステルは次のよ
うにして得られた； (i) Ｎ−ベンジル−２−（ｐ−ヒドロキシフエノ
キシ）エチルアミン塩酸塩（例１参照）（5.6
ｇ）、１，２−エポキシ−３−ｏ−フルオロフ
エノキシプロパン（3.6ｇ）及び無水炭酸カリ
ウム（2.7ｇ）の混合物を、プロパン−２−オ
ール（100ml）中で還流下に24時間加熱した。
反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去
し、溶剤を濾液から蒸発させた。残りの油状物
質をジクロルメタン中の１％ｖ／ｖメタノール
で溶離しながらシリカ上でクロマトグラフイ処
理して精製すると、無色の油状物質としてＮ−
ベンジル−Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフエノキ
シエチル）−３−ｏ−フルオロフエノキシ−２
−ヒドロキシプロピルアミンが得られた。 NMR：2.27〜3.15（ｍ，4H，ＣＨ 2NCＨ 2）、
3.8（dd，2H，NCＨ 2Ph）；3.9〜4.2（ｍ，5H，
OCＨ 2・ＣＨOH，ｏ−Ｆ−Ph・OCＨ 2）；
6.7（ｓ，４芳香族Ｈ）；6.8〜7.1（ｍ，４芳香
族Ｈ）；7.3（ｍ，5H，CH2 Ph）。 (ii) Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフ
エノキシエチル）−３−ｏ−フルオロフエノキ
シ−２−ヒドロキシプロピルアミン（5.4ｇ）、
メチルブロムアセテート（2.0ｇ）、無水炭酸カ
リウム（1.79ｇ）及び沃化カリウム（0.05ｇ）
の混合物を無水アセトン（80ml）中で還流下に
24時間攪拌した。反応混合物を冷却し、固体を
濾過により除去し、溶剤を蒸発させた。残渣を
ジクロルメタン（40ml）に溶かし、連続的に10
％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム溶液（20ml）及び
水（20ml）で洗浄し、次いで乾燥させ
（MgSD4）、溶剤を蒸発により除去した。得ら
れた油状物質（6.18ｇ）を、ジクロルメタン中
の１％ｖ／ｖメタノールを用いて溶離させて、
シリカ上でクロマトグラフイ処理することによ
り精製すると、無色の油状物質としてメチル２
−ｐ−（２−〔Ｎ−ベンジル−（３−ｏ−フルオ
ロフエノキシ−２−ヒドロキシプロピル）アミ
ノ〕エトキシ）フエノキシアセテートが得られ
た。これをメタノール（100ml）に溶かし、脱
色炭（１ｇ）と一緒に１時間攪拌した。脱色炭
を濾過により除去し、濾液を塩化ベンジル
（0.71ｇ）及び10％ｗ／ｗのパラジウム／炭素
の存在下に大気圧で２時間水素添加した。触媒
を濾過により除去し、溶剤を濾液から蒸発させ
た。残りの固体をメタノール／無水エーテルの
混合物から２回再結晶させると、メチル−２−
ｐ−（２−〔３−ｏ−フルオロフエノキシ−２−
ヒドロキシプロピル）アミノ〕エトキシ）フエ
ノキシアセテート塩酸塩（0.55ｇ）が得られ
た。融点：120〜122℃。 微量分析（C20H25NClFO6に対して） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値：59.9％；5.9％；3.3％；8.2％ 実測値：55.7％；5.9％；3.2％；8.3％ NMR：3.1（dd，2H，CHCＨ 2NH）；3.27（ｍ，
HODピーク下、1H，CH・ＣＨ 2NH）；3.41
（ｔ，2H，NHCＨ 2CH2）；3.68（ｓ，3H，
CO2CH3）；4.05（ｄ，2H，OCＨ 2CH）；4.25
（ｄ＋ｍ，3H，OCＨ 2，ＣＨOH）；4.71（ｓ，
2H，OCH2CO）；5.93（ｄ，1H，CHOＨ）；
6.8〜7.0（ｍ，５芳香族Ｈ）；7.1〜7.3（ｍ，３
芳香族Ｈ）；9.12（幅広ｓ，2H，NH2 +）。 例 19 例２に記載したと同様の方法を使用して、（−）
−エナンチオマーフエノキシアセテート（Ｚ）
（0.6ｇ）をＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ｐ
−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロ
ピル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセトアミ
ド（0.32ｇ）に変換した。融点：111〜113℃。25
〔α〕D＝−7.1°（Ｃ＝0.99、エタノール）。メトルア
ミンの代りにエタノールアミンを使用した。 例 20〜27 例１に記載したと同様の方法を使用した場合
（ただし式：HNR2R3の適合なアミンを用いかつ
反応をシリカ上でのTCL分析で示されるように
本質的に完結させた）、前記式（置換基：−
OCH2CO・NR2R3は環Ｘの４位に位置する）で
示される次の化合物が55〜85％の収率で得られ、
これを遊離塩基として分離し、下記の溶剤から再
結晶させた：
て得られた： (i) レゾルシノール（88ｇ）、１，２−ジブロム
エタン（180ｇ）及び水酸化ナトリウム（44.8
ｇ）の混合物をメタノール（600ml）中で還流
下に24時間攪拌した。反応混合物を冷却した。
残りの固体を濾過により除去し、濾液を蒸発さ
せると、油状物質として３−（２−ブロムエト
キシ）フエノールが得られ、これはTLC（シリ
カプレート及び溶離剤としてジクロルメタン中
の10％ｖ／ｖメタノールを使用）によつて示さ
れたように本質的に純粋であり、精製すること
なく使用した。 (ii) ３−（２−ブロムエトキシ）フエノール（40
ｇ）及びベンジルアミン（39.2ｇ）の混合物を
エタノール（800ml）中で還流下に18時間攪拌
した。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発させ
た。残りの油状物質を酢酸エチル（200ml）に
溶かした。溶液を2M塩酸（100ml）で洗浄し
た。水性相を固体の炭酸カリウムで塩基性に
し、エーテル（２×100ml）で抽出した。抽出
物を連続的に水（50ml）及び塩水（50ml）で洗
浄し、次いで乾燥させた（MgSO4）。無水のエ
ーテル性溶液を塩化水素で飽和されたエーテル
の溶液で処理した。沈殿した固体をメタノー
ル／酢酸エチルの混合物から２回再結晶させる
と、Ｎ−ベンジル−２−（ｍ−ヒドロキシフエ
ノキシ）エチルアミン塩酸塩（19.2ｇ）が得ら
れた。融点：148〜149℃。 NMR：3.2（ｔ，2H，ＣＨ 2NH）；4.22（ｓ＋
ｔ，4H，ＣＨ 2Ｏ，NCＨ 2Ph）；6.4（ｍ，３
芳香族Ｈ）；7.1（ｔ，１芳香族Ｈ）；7.3〜7.8
（ｍ，５芳香族Ｈ）。 (iii) Ｎ−ベンジル−２−（ｍ−ヒドロキシフエノ
キシ）エチルアミン塩酸塩（2.79ｇ）、１，２
−エポキシ−３−フエノキシプロパン（1.5ｇ）
及び無水炭酸カリウム（2.0ｇ）の混合物を、
プロパン−２−オール中で還流下に18時間加熱
した。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発させる
と、油状物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（２−
ｍ−ヒドロキシフエノキシエチル）−２−ヒド
ロキシ−３−フエノキシプロピルアミンが得ら
れ、これはTLC（シリカプレート及び溶離剤と
してジクロルメタン中の５％メタノールを使
用）により示されるように本質的に純粋であ
り、精製することなく使用した。 (iv) Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｍ−ヒドロキシフ
エノキシエチル）−２−ヒドロキシ−３−フエ
ノキシプロピルアミン（1.6ｇ）をアセトン
（80ml）中でメチルブロムアセテート（0.5ｇ）、
無水炭酸カリウム（0.6ｇ）及び沃化カリウム
（0.05ｇ）と反応させた。その際例１において
出発物質であるエステルにつき記載したと同様
の方法を使用し、中間的にメチル２−ｍ−（２
−〔Ｎ−ベンジル−（２−ヒドロキシ−３−フエ
ノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）フエノキ
シアセテート（1.1ｇ）を分離した。メチル２
−ｍ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロピル）アミノ〕−エトキシ）フエノキシ
アセテート塩酸塩（0.35ｇ）が得られた。融
点：164〜167℃。 微量分析（C20H26NClO6に対して） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値：58.3％；6.4％；3.4％；8.6％ 実測値：58.0％；6.5％；3.3％；8.7％ NMR：3.1（dd，1H，CHCＨ 2NH）；3.25（dd，
1H，CHCＨ 2NH）；3.4（ｔ，2H，NH ＣＨ
２CH2）；3.7（ｓ，3H，CO2CH3）；3.9〜4.1
（ｍ，2H，OCＨ 2CH）；4.2〜4.4（ｍ，3H，
OCＨ 2・ＣＨOH−）；4.78（ｓ，2H，OCＨ 2
CO）；5.98（ｄ，1H，CHOＨ）；6.5〜6.7（ｍ，
３芳香族Ｈ）；6.9〜7.0（ｍ，３芳香族Ｈ）；
7.1〜7.4（ｍ，３芳香族Ｈ）；9.1（ｓ，2H，
NH2 +）。 例 17〜18 例３〜16に記載したと同様の方法を使用する
が、メチル２−ｐ−（２−〔（３−ｏ−フルオロフ
エノキシ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ〕エ
トキシ）フエノキシアセテートから出発した場
合、約80〜90％の収率で次の化合物が得られた； （例17）：Ｎ−メチル−２−ｐ−（２−〔（３−ｏ−
フルオロフエノキシ−２−ヒドロキシプロピ
ル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセトアミ
ドがその塩酸塩として。融点：168〜169℃（メ
タノール／酢酸エチルから再結晶）。 （例18）：：Ｎ−ピペリジノ−２−ｐ−（２−〔（３
−ｏ−フルオロフエノキシ−２−ヒドロキシプ
ロピル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセト
アミドがその塩酸塩として、融点：144〜146℃
（エーテル／メタノールから再結晶）。 所望の出発物質であるメチルエステルは次のよ
うにして得られた； (i) Ｎ−ベンジル−２−（ｐ−ヒドロキシフエノ
キシ）エチルアミン塩酸塩（例１参照）（5.6
ｇ）、１，２−エポキシ−３−ｏ−フルオロフ
エノキシプロパン（3.6ｇ）及び無水炭酸カリ
ウム（2.7ｇ）の混合物を、プロパン−２−オ
ール（100ml）中で還流下に24時間加熱した。
反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去
し、溶剤を濾液から蒸発させた。残りの油状物
質をジクロルメタン中の１％ｖ／ｖメタノール
で溶離しながらシリカ上でクロマトグラフイ処
理して精製すると、無色の油状物質としてＮ−
ベンジル−Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフエノキ
シエチル）−３−ｏ−フルオロフエノキシ−２
−ヒドロキシプロピルアミンが得られた。 NMR：2.27〜3.15（ｍ，4H，ＣＨ 2NCＨ 2）、
3.8（dd，2H，NCＨ 2Ph）；3.9〜4.2（ｍ，5H，
OCＨ 2・ＣＨOH，ｏ−Ｆ−Ph・OCＨ 2）；
6.7（ｓ，４芳香族Ｈ）；6.8〜7.1（ｍ，４芳香
族Ｈ）；7.3（ｍ，5H，CH2 Ph）。 (ii) Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフ
エノキシエチル）−３−ｏ−フルオロフエノキ
シ−２−ヒドロキシプロピルアミン（5.4ｇ）、
メチルブロムアセテート（2.0ｇ）、無水炭酸カ
リウム（1.79ｇ）及び沃化カリウム（0.05ｇ）
の混合物を無水アセトン（80ml）中で還流下に
24時間攪拌した。反応混合物を冷却し、固体を
濾過により除去し、溶剤を蒸発させた。残渣を
ジクロルメタン（40ml）に溶かし、連続的に10
％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム溶液（20ml）及び
水（20ml）で洗浄し、次いで乾燥させ
（MgSD4）、溶剤を蒸発により除去した。得ら
れた油状物質（6.18ｇ）を、ジクロルメタン中
の１％ｖ／ｖメタノールを用いて溶離させて、
シリカ上でクロマトグラフイ処理することによ
り精製すると、無色の油状物質としてメチル２
−ｐ−（２−〔Ｎ−ベンジル−（３−ｏ−フルオ
ロフエノキシ−２−ヒドロキシプロピル）アミ
ノ〕エトキシ）フエノキシアセテートが得られ
た。これをメタノール（100ml）に溶かし、脱
色炭（１ｇ）と一緒に１時間攪拌した。脱色炭
を濾過により除去し、濾液を塩化ベンジル
（0.71ｇ）及び10％ｗ／ｗのパラジウム／炭素
の存在下に大気圧で２時間水素添加した。触媒
を濾過により除去し、溶剤を濾液から蒸発させ
た。残りの固体をメタノール／無水エーテルの
混合物から２回再結晶させると、メチル−２−
ｐ−（２−〔３−ｏ−フルオロフエノキシ−２−
ヒドロキシプロピル）アミノ〕エトキシ）フエ
ノキシアセテート塩酸塩（0.55ｇ）が得られ
た。融点：120〜122℃。 微量分析（C20H25NClFO6に対して） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値：59.9％；5.9％；3.3％；8.2％ 実測値：55.7％；5.9％；3.2％；8.3％ NMR：3.1（dd，2H，CHCＨ 2NH）；3.27（ｍ，
HODピーク下、1H，CH・ＣＨ 2NH）；3.41
（ｔ，2H，NHCＨ 2CH2）；3.68（ｓ，3H，
CO2CH3）；4.05（ｄ，2H，OCＨ 2CH）；4.25
（ｄ＋ｍ，3H，OCＨ 2，ＣＨOH）；4.71（ｓ，
2H，OCH2CO）；5.93（ｄ，1H，CHOＨ）；
6.8〜7.0（ｍ，５芳香族Ｈ）；7.1〜7.3（ｍ，３
芳香族Ｈ）；9.12（幅広ｓ，2H，NH2 +）。 例 19 例２に記載したと同様の方法を使用して、（−）
−エナンチオマーフエノキシアセテート（Ｚ）
（0.6ｇ）をＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ｐ
−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロ
ピル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセトアミ
ド（0.32ｇ）に変換した。融点：111〜113℃。25
〔α〕D＝−7.1°（Ｃ＝0.99、エタノール）。メトルア
ミンの代りにエタノールアミンを使用した。 例 20〜27 例１に記載したと同様の方法を使用した場合
（ただし式：HNR2R3の適合なアミンを用いかつ
反応をシリカ上でのTCL分析で示されるように
本質的に完結させた）、前記式（置換基：−
OCH2CO・NR2R3は環Ｘの４位に位置する）で
示される次の化合物が55〜85％の収率で得られ、
これを遊離塩基として分離し、下記の溶剤から再
結晶させた：
【表】
アミノ
例 28 水素化ナトリウム（鉱油中の60％ｗ／ｗ懸濁液
0.132ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（DMF）
（50ml）に溶けたｐ−（２−〔２−ヒドロキシ−３
−フエノキシプロピルアミノ〕エトキシ）フエノ
ール（1.0ｇ）に加えた。生じた懸濁液を、澄明
な溶液が得られるまで約30分間攪拌した。無水
DMF（20ml）中のＮ−フエニル−２−クロルアセ
トアミド（0.559ｇ）の溶液を加え、混合物を18
時間攪拌した。次いでこれを水（150ml）中に注
いだ。得られた混合物をジクロルメタン（２×
100ml）で抽出した。抽出物を水（６×100ml）で
洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発
させた。残渣を酢酸エチルから再結晶させると、
Ｎ−フエニル−２−ｐ−（２−ヒドロキシ−３−
フエノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）−フエ
ノキシアセトアミド（0.36ｇ）が得られた。融点
119〜121℃。 微量分析（C25H28N2O5に対して） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：68.8％；6.4％；6.4％ 実測値：68.7％；6.5％；6.3％ この化合物は十分なNMRスペクトルを有して
いた。 出発物質であるフエノールは次のようにして得
られた： (i) ｐ−（２−アミノエトキシ）フエノール塩酸
塩（1.89ｇ）、トリエチルアミン（1.01ｇ）及
び１，２−エポキシ−３−フエノキシプロパン
（1.5ｇ）の混合物を、還流下に24時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発させた。
残渣をジクロルメタン（100ml）と10％ｗ／ｖ
炭酸カリウム溶液との間で分配した。有機相を
分離し、乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発させ
た。残りの油状物質を酢酸エチルに溶かし、無
水塩化水素を、もはや固体が沈殿しなくなるま
で溶液に通した。沈殿を集め、メタノール／酢
酸エチルから再結晶させると、ｐ−（２−〔２−
ヒドロキシ−３−フエノキシプロピルアミノ〕
エトキシ）フエノール塩酸塩（0.53ｇ）が得ら
れた。融点：171〜172℃。 微量分析（C17H22NClO4に対して） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値：60.1％；6.5％；4.1％；10.5％ 実測値：61.3％；6.7％；4.0％；10.6％ (ii) 方法（）で得られた塩酸塩（1.5ｇ）を、
５％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム水溶液（15ml）
とジクロルメタン（15ml）との間で分配した。
有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4）、溶剤を
蒸発により除去すると、粘りのあるシロツプ状
物質としてｐ−（２−〔２−ヒドロキシ−３−フ
エノキシプロピルアミノ〕エトキシ）フエノー
ル（1.1ｇ）が得られ、これを更に精製するこ
となく使用した。 Ｎ−フエニル−２−クロルアセトアミドは次の
ようにして得られた； ジクロルメタン（40ml）中のアニリン（9.3ｇ）
及びトリエチルアミン（10.1ｇ）の混合物を、ジ
クロルメタン（40ml）中のクロルアセチルクロリ
ド（11.3ｇ）の氷冷溶液に１時間にわたつて滴下
した。更に混合物を18時間攪拌した。有機相を濾
過により分離し、水（３×50ml）で洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、溶剤を蒸発により除去すると、
白色の固体（融点128〜129℃）としてＮ−フエニ
ル−２−クロルアセトアミド（6.1ｇ）が得られ、
これを更に精製することなく使用した。 例 29 例28に記載したと同様の方法を使用するが、Ｎ
−フエニル−２−クロルアセトアミドの代りにＮ
−プロピル−２−クロルアセトアミド（0.447ｇ）
を使用した場合、Ｎ−プロピル−２−ｐ−（２−
〔２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセトアミド
（0.47ｇ）が得られた。融点：105〜107℃（酢酸
エチルから再結晶）。この化合物は例16で得られ
た物質と比較してすべての点で本質的に一致して
いた。 出発物質であるＮ−プロピル−２−クロルアセ
トアミドはＮ−フエニル−２−クロルアセトアミ
ドと同じ方法で、すなわちプロピルアミンをクロ
ルアセチルクロリドと反応させることによつて得
られた。この化合物は油状物質として得られ、特
に精製することなく使用した。 例 30 （−）−メチル４−〔２−（２−ヒドロキシ−３
−フエノキシプロピルアミノ）−エトキシ〕フエ
ノキシアセテート（44.0ｇ）（例２におけると同
じ出発物質）及び２−メトキシエチルアミン（30
ml）を蒸気浴で一緒に24時間加熱した。混合物を
冷却し、減圧下に蒸発させると、油状残渣が生じ
た。これをジクロルメタン（200ml）に溶かし、
塩化水素で飽和したエーテルの溶液で処理した。
溶剤を蒸発させ、残つた固体をメタノール及び酢
酸エチルの混合物から結晶させると、（Ｓ）−４−
〔２−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル
アミノ）エトキシ〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）
フエノキシアセトアミド塩酸塩（39.2ｇ）が生じ
た。融点：171〜173℃；〔α〕D＝−10.7°（Ｃ＝
1.0；メタノール）； 微量分析（C22H31ClN3O6に対して） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値：58.1％；7.0％；6.0％；7.9％ 実測値：58.1％；6.9％；6.2％；7.8％ NMR（DMSO−d6）：3.1（ｍ，1H，CHCＨ 2
NH）；3.24（ｓ，3H，OCH3）；3.24〜3.45
（ｍ，7H，CHCＨ 2NHCH2；NHCＨ 2ＣＨ 2
OCH3）；4.0（ｍ，2H，ArOCＨ 2CHOH）；
4.2〜4.35（ｍ，3H，ＣＨOH；CH2ＣＨ 2
OAr）；5.95（ｄ，1H，OH）；6.85〜7.05（ｍ，
7H，Ar）；7.3（ｍ，2H，Ar）；8.15（ｔ，
1H，CONＨCH2）；9.16及び9.35（幅広ピー
ク、2H，NH2）。 例 31 先に記載したように式で示される化合物の適
当な医薬組成物は標準的な成形技術によつて得る
ことができる。 温血動物への経口投与に適した代表的な錠剤は
有効成分として式の化合物又はその薬学的に認
容性の塩（先の各実施例の１つに記載されている
ような）を超微粉砕形で含み、標準的な崩壊剤及
び／又は滑沢剤を含む超微粉砕ラクトースと一緒
に直接圧縮することによつて製造することができ
る。少量の有効成分（例えば0.5〜10mg）を含む
錠剤が所望の場合には、有効成分をラクトースと
１：10重量部の割合で一緒に超微粉砕し、次いで
この物質を、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム）0.5重量％及び崩壊剤（例えば交叉結合
したサイロース・ソジウム又はナトリウムデンプ
ングリコレート）５重量％を含む他のラクトース
又は微結晶セルロースで希釈する。
例 28 水素化ナトリウム（鉱油中の60％ｗ／ｗ懸濁液
0.132ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（DMF）
（50ml）に溶けたｐ−（２−〔２−ヒドロキシ−３
−フエノキシプロピルアミノ〕エトキシ）フエノ
ール（1.0ｇ）に加えた。生じた懸濁液を、澄明
な溶液が得られるまで約30分間攪拌した。無水
DMF（20ml）中のＮ−フエニル−２−クロルアセ
トアミド（0.559ｇ）の溶液を加え、混合物を18
時間攪拌した。次いでこれを水（150ml）中に注
いだ。得られた混合物をジクロルメタン（２×
100ml）で抽出した。抽出物を水（６×100ml）で
洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発
させた。残渣を酢酸エチルから再結晶させると、
Ｎ−フエニル−２−ｐ−（２−ヒドロキシ−３−
フエノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）−フエ
ノキシアセトアミド（0.36ｇ）が得られた。融点
119〜121℃。 微量分析（C25H28N2O5に対して） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：68.8％；6.4％；6.4％ 実測値：68.7％；6.5％；6.3％ この化合物は十分なNMRスペクトルを有して
いた。 出発物質であるフエノールは次のようにして得
られた： (i) ｐ−（２−アミノエトキシ）フエノール塩酸
塩（1.89ｇ）、トリエチルアミン（1.01ｇ）及
び１，２−エポキシ−３−フエノキシプロパン
（1.5ｇ）の混合物を、還流下に24時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発させた。
残渣をジクロルメタン（100ml）と10％ｗ／ｖ
炭酸カリウム溶液との間で分配した。有機相を
分離し、乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発させ
た。残りの油状物質を酢酸エチルに溶かし、無
水塩化水素を、もはや固体が沈殿しなくなるま
で溶液に通した。沈殿を集め、メタノール／酢
酸エチルから再結晶させると、ｐ−（２−〔２−
ヒドロキシ−３−フエノキシプロピルアミノ〕
エトキシ）フエノール塩酸塩（0.53ｇ）が得ら
れた。融点：171〜172℃。 微量分析（C17H22NClO4に対して） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値：60.1％；6.5％；4.1％；10.5％ 実測値：61.3％；6.7％；4.0％；10.6％ (ii) 方法（）で得られた塩酸塩（1.5ｇ）を、
５％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム水溶液（15ml）
とジクロルメタン（15ml）との間で分配した。
有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4）、溶剤を
蒸発により除去すると、粘りのあるシロツプ状
物質としてｐ−（２−〔２−ヒドロキシ−３−フ
エノキシプロピルアミノ〕エトキシ）フエノー
ル（1.1ｇ）が得られ、これを更に精製するこ
となく使用した。 Ｎ−フエニル−２−クロルアセトアミドは次の
ようにして得られた； ジクロルメタン（40ml）中のアニリン（9.3ｇ）
及びトリエチルアミン（10.1ｇ）の混合物を、ジ
クロルメタン（40ml）中のクロルアセチルクロリ
ド（11.3ｇ）の氷冷溶液に１時間にわたつて滴下
した。更に混合物を18時間攪拌した。有機相を濾
過により分離し、水（３×50ml）で洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、溶剤を蒸発により除去すると、
白色の固体（融点128〜129℃）としてＮ−フエニ
ル−２−クロルアセトアミド（6.1ｇ）が得られ、
これを更に精製することなく使用した。 例 29 例28に記載したと同様の方法を使用するが、Ｎ
−フエニル−２−クロルアセトアミドの代りにＮ
−プロピル−２−クロルアセトアミド（0.447ｇ）
を使用した場合、Ｎ−プロピル−２−ｐ−（２−
〔２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセトアミド
（0.47ｇ）が得られた。融点：105〜107℃（酢酸
エチルから再結晶）。この化合物は例16で得られ
た物質と比較してすべての点で本質的に一致して
いた。 出発物質であるＮ−プロピル−２−クロルアセ
トアミドはＮ−フエニル−２−クロルアセトアミ
ドと同じ方法で、すなわちプロピルアミンをクロ
ルアセチルクロリドと反応させることによつて得
られた。この化合物は油状物質として得られ、特
に精製することなく使用した。 例 30 （−）−メチル４−〔２−（２−ヒドロキシ−３
−フエノキシプロピルアミノ）−エトキシ〕フエ
ノキシアセテート（44.0ｇ）（例２におけると同
じ出発物質）及び２−メトキシエチルアミン（30
ml）を蒸気浴で一緒に24時間加熱した。混合物を
冷却し、減圧下に蒸発させると、油状残渣が生じ
た。これをジクロルメタン（200ml）に溶かし、
塩化水素で飽和したエーテルの溶液で処理した。
溶剤を蒸発させ、残つた固体をメタノール及び酢
酸エチルの混合物から結晶させると、（Ｓ）−４−
〔２−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル
アミノ）エトキシ〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）
フエノキシアセトアミド塩酸塩（39.2ｇ）が生じ
た。融点：171〜173℃；〔α〕D＝−10.7°（Ｃ＝
1.0；メタノール）； 微量分析（C22H31ClN3O6に対して） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値：58.1％；7.0％；6.0％；7.9％ 実測値：58.1％；6.9％；6.2％；7.8％ NMR（DMSO−d6）：3.1（ｍ，1H，CHCＨ 2
NH）；3.24（ｓ，3H，OCH3）；3.24〜3.45
（ｍ，7H，CHCＨ 2NHCH2；NHCＨ 2ＣＨ 2
OCH3）；4.0（ｍ，2H，ArOCＨ 2CHOH）；
4.2〜4.35（ｍ，3H，ＣＨOH；CH2ＣＨ 2
OAr）；5.95（ｄ，1H，OH）；6.85〜7.05（ｍ，
7H，Ar）；7.3（ｍ，2H，Ar）；8.15（ｔ，
1H，CONＨCH2）；9.16及び9.35（幅広ピー
ク、2H，NH2）。 例 31 先に記載したように式で示される化合物の適
当な医薬組成物は標準的な成形技術によつて得る
ことができる。 温血動物への経口投与に適した代表的な錠剤は
有効成分として式の化合物又はその薬学的に認
容性の塩（先の各実施例の１つに記載されている
ような）を超微粉砕形で含み、標準的な崩壊剤及
び／又は滑沢剤を含む超微粉砕ラクトースと一緒
に直接圧縮することによつて製造することができ
る。少量の有効成分（例えば0.5〜10mg）を含む
錠剤が所望の場合には、有効成分をラクトースと
１：10重量部の割合で一緒に超微粉砕し、次いで
この物質を、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム）0.5重量％及び崩壊剤（例えば交叉結合
したサイロース・ソジウム又はナトリウムデンプ
ングリコレート）５重量％を含む他のラクトース
又は微結晶セルロースで希釈する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 【化】 〔式中R1は水素原子又は弗素原子を表わし、
R2はハロゲン原子、C1〜4−アルキル基、C1〜4−
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基
又はニトロ基を有していてもよいフエニル基、
C3〜6−シクロアルキル基、NR2R3の窒素原子に
結合した炭素原子が１個又は２個の水素原子を有
するC1〜4−アルキル基を表わすか又は、C3〜4−ア
ルケニル基を表わし、最後の２つの基の一方はヒ
ドロキシ基、カルバモイル基、C1〜4−アルコキシ
基、フエニル基又はクロルフエニル基を有してい
てもよく、R3は水素原子、メチル基又はエチル
基を表わすか、或いはR2及びR3は一緒になつて
C4〜7−ポリメチレン基を表わし、NR2R3の窒素
原子から少なくとも２個の炭素原子を置いて離れ
ているメチレン単位の１つは酸素原子又は硫黄原
子によつて置換されていてよくまた２個の隣接す
るメチレン単位はC4〜7−ポリメチレンに融合した
ベンゼン環の炭素原子２個によつて置換されてい
てもよく、前記ベンゼン環自体はハロゲン原子、
C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有して
いてもよい〕で示されるアミド誘導体又は薬学的
に認容性のその酸付加塩。 ２ R2が弗素原子、塩素原子、臭素原子、メト
キシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基、トリ
フルオロメチル基、シアノ基及びニトロ基から選
択される置換基を有していてもよいフエニル基；
シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘ
キシル基であるか、或いはヒドロキシ基、カルバ
モイル基、メトキシ基、エトキシ基、フエニル基
及びｐ−クロルフエニル基から選択される置換基
を有していてもよいメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、アリル基又は２−メチル−２−プロペニル基
であるか；或いはR2及びR3が一緒になつてエチ
レンオキシエチレン基又はエチレンチオエチレン
基を形成するか、又は一緒になつてテトラメチレ
ン基又はペンタメチレン基を形成し、その２個の
隣接するメチレン単位は前記テトラメチレン基又
はペンタメチレン基に融合したベンゼン環の炭素
原子２個によつて置換されていてもよく、ベンゼ
ン環それ自体は弗素原子、塩素原子、臭素原子、
メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基、
トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を
有していてもよい。特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ３ 基NR2R3がアニリノ基、ベンジルアミノ基、
アリルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シク
ロペンチルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ
基、ピロリジノ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プ
ロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチル
アミノ基、イソブチルアミノ基、（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ基、（３−ヒドロキシプロピル）
アミノ基、（２−メトキシエチル）アミノ基、イ
ンドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノール−２−イル基及び１，２，
３，４−テトラヒドロキノール−１−イル基であ
る、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合
物。 ４ 基：−OCH2・CO・NR2R3と基：−Ｏ・
CH2CH2・NH−とがパラ位の関係で結合してい
る、特許請求の範囲第１項から第３項までのいず
れか１項記載の化合物。 ５ R2は、ヒドロキシ基又はC1〜4−アルコキシ
基を有していてよいC1〜4−アルキル基でありかつ
そのNR2R3の窒素原子に結合した炭素原子は１
個又は２個の水素原子を有し、R3は水素原子、
メチル基又はエチル基であるか、或いはR2及び
R3は一緒になつてC4〜6−ポリメチレン基を形成
し、NR2R3の窒素原子から少なくとも２個の炭
素原子を置いて離れているメチレン単位の１つは
酸素原子又は硫黄原子によつて置換されていても
よい、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 前記式の化合物中R1が水素原子であり、
基NR2R3がベンジルアミノ基、ピペリジノ基、
ピロリジノ基、C3〜4−アルケニルアミノ基、モル
ホリノ基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノール−２−イル基又は、窒素原子に結合した炭
素原子が１個又は２個の水素原子を有するC1〜4−
アルキルアミノ基であり、基−OCH2・CO・
NR2R3と基：−Ｏ・CH2CH2・NH−とがパラ位
の関係で結合している化合物、又は薬学的に認容
性のその酸付加塩である、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ７ 前記式の化合物中R1が水素原子であり、
基−NR2R3がメチルアミノ基、エチルアミノ基、
プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、（２
−ヒドロキシエチル）アミノ基、（３−ヒドロキ
シプロピル）アミノ基、（２−メトキシエチル）
アミノ基、（３−メトキシプロピル）アミノ基又
は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−
２−イル基であり、基−OCH2・CO・NR2R3と
基−Ｏ・CH3CH2・NH−とがパラ位の関係で結
合している化合物又は薬学的に認容性のその酸付
加塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ８ Ｎ−メチル−、Ｎ−プロピル−、Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−及びＮ−アリル−２−ｐ−
（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセトアミド
並びに薬学的に容認性のその酸付加塩から選択さ
れる化合物である、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ９ 薬学的に認容性のアニオンを供給する無機又
は有機酸との塩である、特許請求の範囲第１項か
ら第８項までのいずれか１項記載の化合物。 １０ 式： 【化】 〔式中R1は水素原子又は弗素原子を表わし；
R2はハロゲン原子、C1〜4−アルキル基、C1〜4
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基
又はニトロ基を有していてもよいフエニル基、
C3〜6−シクロアルキル基、NR2R3の窒素原子に
結合した炭素原子が１個又は２個の水素原子を有
するC1〜4−アルキル基を表わすか又はC3〜4−アル
ケニル基を表わし、最後の２つの基の一方はヒド
ロキシ基、カルバモイル基、C1〜4−アルコキシ
基、フエニル基又はクロルフエニル基を有してい
てもよく；R3は水素原子、メチル基又はエチル
基を表わすか；或いはR2及びR3は一緒になつて
C4〜7−ポリメチレン基を表わし、NR2R3の窒素
原子から少なくとも２個の炭素原子を置いて離れ
ているメチレン単位の１つは酸素原子又は硫黄原
子によつて置換されていてよくまた２個の隣接す
るメチレン単位はC4〜7−ポリメチレンに融合した
ベンゼン環の炭素原子２個によつて置換されてい
てもよく、前記ベンゼン環自体はハロゲン原子、
C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有して
いてもよい〕で示されるアミド誘導体又は薬学的
に認容性のその酸付加塩を製造する方法におい
て、式 【化】 〔式中R1は前記のものを表わし、R4はC1〜6−
アルコキシ基、フエノキシ基又はベンジルオキシ
基を表わす〕で示されるエステルを、式： HNR2R3 〔式中R2及びR3は前記のものを表わす〕で示
されるアミンと反応させ、その後薬学的に認容性
の酸付加塩が所望の場合には、遊離塩基の形の式
の化合物を適当な酸と常用の方法で反応させ、
式の化合物のエナンチオマーが所望の場合に
は、相応するラセミ体を分割するか、又は上記の
方法を光学的に活性の出発物質を使用して実施す
ることを特徴とする、前記式の化合物の製法。 １１ 式： 【化】 〔式中R1は水素原子又は弗素原子を表わし；
R2はハロゲン原子、C1〜4−アルキル基、C1〜4−
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基
又はニトロ基を有していてもよいフエニル基、
C3〜6−シクロアルキル基、NR2R3の窒素原子に
結合した炭素原子が１個又は２個の水素原子を有
するC1〜4−アルキル基を表わすか又はC3〜4−アル
ケニル基を表わし、最後の２つの基の一方はヒド
ロキシ基、カルバモイル基、C1〜4−アルコキシ
基、フエニル基又はクロルフエニル基を有してい
てもよく；R3は水素原子、メチル基又はエチル
基を表わすか；或いはR2及びR3は一緒になつて
C4〜7−ポリメチレン基を表わし、NR2R3の窒素
原子から少なくとも２個の炭素原子を置いて離れ
ているメチレン単位の１つは酸素原子又は硫黄原
子によつて置換されていてよくまた２個の隣接す
るメチレン単位はC4〜7−ポリメチレンに融合した
ベンゼン環の炭素原子２個によつて置換されてい
てもよく、前記ベンゼン環自体はハロゲン原子、
C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有して
いてもよい〕で示されるアミド誘導体又は薬学的
に認容性のその酸付加塩を製造する方法におい
て、式 【化】 〔式中R1は前記のものを表わす〕で示される
フエノール誘導体を、式： Ｘ・CH2・CO・NR2R3 〔式中R2及びR3は前記のものを表わし、Ｘは
脱離基を表わす〕で示されるアルキル化剤と反応
させ、その後薬学的に認容性の酸付加塩が所望の
場合には、遊離塩基の形の式の化合物を適当な
酸と常用の方法で反応させ、式の化合物のエナ
ンチオマーが所望の場合には、相応するラセミ体
を分割するか、又は上記の方法を光学的に活性の
出発物質を使用して実施することを特徴とする、
前記式の化合物の製法。 １２ 式： 【化】 〔式中R1は水素原子又は弗素原子を表わし；
R2はハロゲン原子、C1〜4−アルキル基、C1〜4−
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基
又はニトロ基を有していてもよいフエニル基、
C3〜6−シクロアルキル基、NR2R3の窒素原子に
結合した炭素原子が１個又は２個の水素原子を有
するC1〜4−アルキル基を表わすか又はC3〜4−アル
ケニル基を表わし、最後の２つの基の一方はヒド
ロキシ基、カルバモイル基、C1〜4−アルコキシ
基、フエニル基又はクロルフエニル基を有してい
てもよく；R3は水素原子、メチル基又はエチル
基を表わすか；或いはR2及びR3は一緒になつて
C4〜7−ポリメチレン基を表わし、NR2R3の窒素
原子から少なくとも２個の炭素原子を置いて離れ
ているメチレン単位の１つは酸素原子又は硫黄原
子によつて置換されていてよくまた２個の隣接す
るメチレン単位はC4〜7−ポリメチレンに融合した
ベンゼン環の炭素原子２個によつて置換されてい
てもよく、前記ベンゼン環自体はハロゲン原子、
C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有して
いてもよい〕で示されるアミド誘導体又は薬学的
に認容性のその酸付加塩を製造する方法におい
て、式 【化】 〔式中R2及びR3は前記のものを表わす〕で示
されるアミン誘導体を、式： 【化】 〔式中R1は前記のものを表わす〕で示される
エポキシドと反応させ、その後薬学的に認容性の
酸付加塩が所望の場合には、遊離塩基の形の式
の化合物を適当な酸と常用の方法で反応させ、式
の化合物のエナンチオマーが所望の場合には、
相応するラセミ体を分割するか、又は上記の方法
を光学的に活性の出発物質を使用して実施するこ
とを特徴とする、前記式の化合物の製法。 １３ 式： 【化】 〔式中R1は水素原子又は弗素原子を表わし；
R2はハロゲン原子、C1〜4−アルキル基、C1〜4−
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基
又はニトロ基を有していてもよいフエニル基、
C3〜6−シクロアルキル基、NR2R3の窒素原子に
結合した炭素原子が１個又は２個の水素原子を有
するC1〜4−アルキル基を表わすか又はC3〜4−アル
ケニル基を表わし、最後の２つの基の一方はヒド
ロキシ基、カルバモイル基、C1〜4−アルコキシ
基、フエニル基又はクロルフエニル基を有してい
てもよく；R3は水素原子、メチル基又はエチル
基を表わすか；或いはR2及びR3は一緒になつて
C4〜7−ポリメチレン基を表わし、NR2R3の窒素
原子から少なくとも２個の炭素原子を置いて離れ
ているメチレン単位の１つは酸素原子又は硫黄原
子によつて置換されていてよくまた２個の隣接す
るメチレン単位はC4〜7−ポリメチレンに融合した
ベンゼン環の炭素原子２個によつて置換されてい
てもよく、前記ベンゼン環自体はハロゲン原子、
C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有して
いてもよい〕で示されるアミド誘導体又は薬学的
に認容性のその酸付加塩を製造する方法におい
て、式： 【化】 〔式中R1，R2及びR3は前記のものを表わし、
Ｑは保護基を表わす〕で示される保護された誘導
体を脱保護化し、その後薬学的に認容性の酸付加
塩が所望の場合には、遊離塩基の形の式の化合
物を適当な酸と常用の方法で反応させ、式の化
合物のエナンチオマーが所望の場合には、相応す
るラセミ体を分割するか、又は上記の方法を光学
的に活性の出発物質を使用して実施することを特
徴とする、前記式の化合物の製法。 １４ 式： 【化】 〔式中R1は水素原子又は弗素原子を表わし；
R2はハロゲン原子、C1〜4−アルキル基、C1〜4−
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基
又はニトロ基を有していてもよいフエニル基、
C3〜6−シクロアルキル基、NR2R3の窒素原子に
結合した炭素原子が１個又は２個の水素原子を有
するC1〜4−アルキル基を表わすか又はC3〜4−アル
ケニル基を表わし、最後の２つの基の一方はヒド
ロキシ基、カルバモイル基、C1〜4−アルコキシ
基、フエニル基又はクロルフエニル基を有してい
てもよく；R3は水素原子、メチル基又はエチル
基を表わすか；或いはR2及びR3は一緒になつて
C4〜7−ポリメチレン基を表わし、NR2R3の窒素
原子から少なくとも２個の炭素原子を置いて離れ
ているメチレン単位の１つは酸素原子又は硫黄原
子によつて置換されていてよくまた２個の隣接す
るメチレン単位はC4〜7−ポリメチレンに融合した
ベンゼン環の炭素原子２個によつて置換されてい
てもよく、前記ベンゼン環自体はハロゲン原子、
C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を有して
いてもよい〕で示されるアミド誘導体又は薬学的
に認容性のその酸付加塩と、薬学的に認容性の希
釈剤又は担体とからなる肥満症及び関連症治療用
医薬組成物。
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|---|---|---|---|
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| GB8701832 | 1987-01-28 |
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|---|---|---|---|
| JP62181304A Granted JPS6393755A (ja) | 1986-07-23 | 1987-07-22 | アミド誘導体、その製法及びこの化合物を含む肥満症及び関連症治療用医薬組成物 |
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