JP3033181B2

JP3033181B2 - ９―ジアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体

Info

Publication number: JP3033181B2
Application number: JP2300860A
Authority: JP
Inventors: 邦博二宮; 健一斎藤; 守管野; 昭広戸部; 泰洋盛中
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1989-11-08
Filing date: 1990-11-06
Publication date: 2000-04-17
Anticipated expiration: 2015-04-17
Also published as: JPH03218359A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、機能低下したコリン作動性神経を賦活す
る、新規で有用な９−ジアシルアミノテトラヒドロアク
リジン誘導体その光学対掌体または薬学上許容されうる
その酸付加塩に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする問題点）マルツハイマー病（Alzheimer's disease）のよう
な、コリン作動性神経機能の低下によって特徴づけられ
る種々の記憶障害の治療法として、アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤を用いてアセチルコリン含量を高めよう
という試みがある。たとえば、フイゾスチグミンを用い
た検討がニューロロジー（Neurology），８,397（197
8）に報告されている。さらに特開昭61−148154号、特
開昭63−141980号、特開昭63−225358号、特開昭63−23
8063号、特開昭63−239271号、特開昭63−284175号、特
開昭63−297367号、特開昭64−73号、特開平１−132566
号、EP−Ａ−268871号、国際公開88/02256号の各公報に
は、特定の９−アミノテトラヒドロアクリジン誘導体が
アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、アルツハ
イマー病の治療に有効であると報告されている。

また、サマーズ（Summers）はザニューイングラ
ンドジャーナルオブメディシン（The New Engl
and Journal of Medicine），315,1241（1986）で９
−アミノ−1,2,3,4テトラヒドロアクリジン（タクリ
ン）がレシチンとの併用でヒトのアルツハイマー病に有
効と報告されている。しかしながら、充分な改善が達成
されなかったり、副作用の発現が問題となっており、新
しい治療法の出現が望まれている。

一方、公知の９−アミノテトラヒドロアクリジンの例
としては、ジャーナルオブケミカルソサエティ
（Journal of Chemical Society）,634（1947）に９
−アセチルアミノテトラヒドロアクリジン及び９−ジア
セチルアミノテトラヒドロアクリジンが記載されてお
り、ケミケリスティ（Chem.listy），51,1907（195
7）に９−クロロアセチルアミノテトラヒドロアクリジ
ン及び９−ジエチルアミノアセチルアミノテトラヒドロ
アクリジンが記載されており、後者が局所麻酔作用を有
することが記されている。また、ジャーナルオブメ
ディシナルケミストリー（Journal of Medicinal
Chemistry），18,1056（1975）には、９−アミノテトラ
ヒドロアクリジン誘導体のアセチルコリンエステラーゼ
阻害活性の構造活性相関が記載されており、９−アセチ
ルアミノテトラヒドロアクリジン及び９−ベンゾイルア
ミノテトラヒドロアクリジンは、９−アミノテトラヒド
ロアクリジンに比べ、活性が1/1000になることが記され
ている。また前記の特許（特開昭63−166881号、特開昭
63−203664号、特開昭63−238063号、特開昭63−239271
号、特開昭63−284175号、特開昭64−73号及び特開平１
−132566号の各公報）の中には、その特許請求の範囲に
９−アシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体を包含
するものが有るが、そのいずれにも９−ジアシルアミノ
基を有する化合物の具体的な合成例及び薬理活性は記載
されていない。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、アルツハイマー病を含む老年性痴保の
治療薬を提供することを目的として種々の検討を重ねた
結果、特定の９−ジアシルアミノテトラヒドロアクリジ
ン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容され得るそ
の酸付加塩が、従来のアセチルコリンエステラーゼ阻害
作用を有する化合物とは異なったメカニズムで、アルツ
ハイマー病等の記憶障害を改善する薬剤となり得ること
を見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）｛式中、R¹はアルキル基を表わし、R²はアルキル基、（は、１〜３の整数を表わす。）または（R³およびR⁴はアルキル基を表わし、ｍは１〜３の整数
を表わす。）を表わすか、R¹とR²は互いに連結して、または（ｎは、２〜６の整数を表わす。）を表わす。

（R⁵は、水素原子またはハロゲン原子を表わす。）、（R⁶およびR⁷はアルキル基を表わす。）を表わし、（ｐは、１〜５の整数を表わす。）または（R⁸はアリール基を表わし、ｑは１〜５の整数を表わ
す。）を表わす。但し、を表わすとき、R¹およびR²は同時にメチル基を表わさな
い。｝で表わされる９−ジアシルアミノテトラヒドロア
クリジン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容され
うるその酸付加塩に存する。

以下本発明を説明するに、本発明の９−ジアシルアミ
ノテトラヒドロアクリジン誘導体は、前記一般式（Ｉ）
で表わされる。

（Ｉ）式において、R¹〜R⁴、R⁶及びR⁷で表わされるア
ルキル基としては、C₁〜C₆のアルキル基、好ましくはメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−
ブチル基等のC₁〜C₄のアルキル基が挙げられる。R⁵で表
わされるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。また、R⁸で表
わされるアリール基としては、フェニル基、ナフチル
基、トリル基、キシリル基等のアリール基が挙げられ
る。

本発明の（Ｉ）式で表わされる化合物の中で、好まし
い置換基の例としては、以下のものが挙げられる。

（１） R¹がメチル基、エチル基またはｎ−プロピル基
であり、R²がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、またはである置換基か、（Ｉ）式中のにおいて、R¹とR²が互いに結合してを表わす置換基。

（２）である置換基。

（３）である置換基。

但し、を表わし、かつを表わすとき、R¹およびR²は同時にメチル基を表わさな
い。

かかる好ましい置換基等を有する本発明化合物の具体
例を下記表−１に示す。

（Ｉ）式で表わされる化合物の塩類としては、生理的
に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、
及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、
リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩
が挙げられる。（Ｉ）式の化合物及びその塩は水和物又
は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水
和物及び溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、例えば以下のいずれかの方法により
製造することができる。

（１）下記反応式（上記式中の R¹およびR²の定義は、前記したとおりである。）によ
り、（Ｉ）式の本発明化合物を製造できる。

すなわち、（II）式で表わされるモノアシル化合物
に、三級アミンの存在下で（III）式で表わされる対称
酸無水物を反応させることにより、（Ｉ）式の化合物が
得られる。

三級アミンとしては、ピリジン、アルキル置換ピリジ
ン、ジアルキルアニリン、トリエチルアミン等が好まし
い。

上記の反応においては、通常は過剰の酸無水物及び三
級アミンを溶媒兼用で用いるが、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、1,2−ジ
クロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等の不活
性な溶媒を用いても良い。

また、触媒としてジメチルアミノピリジン等を用いる
のも好ましい方法の一つである。

反応温度は20〜160℃、好ましくは70〜130℃の範囲で
行われる。また、原料物質となる（II）式で表わされる
化合物は、特開平１−250353号、特開平２−152967号、
及び特願平１−137645号に記載されている方法と同様な
方法により容易に製造することができる。

（２）一般式（Ｉ）において、R¹およびR²がともに同
一のアルキル基である場合、下記反応式（上記式中において、およびR¹の定義は前記したとおりである。）により、対
称ジアシル体の本発明化合物を得ることができる。

すなわち、（IV）式で表わされる芳香環一級アミン
に、三級アミンの存在下、（III）式で表わされる対称
酸無水物を２当量以上反応させると、（Ｉ）式で表わさ
れる本発明化合物の中の対称ジアシル体が得られる。

反応条件は、酸無水物が２当量以上必要なことを除け
ば、前記（１）項と同一条件で行うことができる。

（３）一般式（Ｉ）において、R¹、R²が互いに連結し
て、またはを形成する場合、下記反応式（上記式中において、 R¹およびR²の定義は前記したとおりである。）により、本発明化合物を合成することができる。

すなわち、（IV）式で表わされる芳香環一級アミン
に、２当量以上の対応する環状酸無水物を反応させて、
（Ｉ）式で表わされる本発明化合物の中の環状イミド化
合物が得られる。このとき、三級アミンを存在させても
構わない。反応条件は、三級アミンの存在下で行う場
合、前記（１）および（２）項と全く同一であり、三級
アミンの非存在下では、反応温度は100〜180℃、好まし
くは120〜170℃の範囲で行われる。

上記（２）または、（３）の方法において原料物質と
なる（IV）式で表わされる化合物は、例えば（ａ）テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Let
ters,1277（1963）（ｂ）コレクションオブチェコスロバックケミ
カルコミュニケーシヨンズ（Collect.Czech.Chem.Com
mun.）、42、2802（1977）（ｃ）アクタケミカスカンジナビカ（Acta Chem
ica Scandinavica）,B,33,313（1979）等に記載の方
法、またはこれに準ずる方法によって容易に合成でき
る。

また、特開昭61−148154号、特開昭63−141980号、特
開昭63−166881号、特開昭63−203664号、特開昭63−22
5358号、特開昭63−238063号、特開昭63−239271号、特
開昭63−297367号、特開昭64−73号、特開平１−132566
号、フランス特許第1514010号及びEP−Ａ−268871号の
各公報に記載されている方法に準じて合成することもで
きる。

以下の表−２に、上記文献に記載の方法に準じて合成
した、（IV）式で表わされる化合物の具体例およびその
物性を示す。

本発明化合物を治療剤として用いる場合、単独または
薬学的に可能な担体と複合して投与する。その組成は、
化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等に
よって決定される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤または液剤等の剤形にして、経口投与しても良い
し、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与し
てもよい。

また、注射用の粉末にして用事調整して使用しても良
い。経口、経腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬
用の有機または無機の、固体または液体の担体若しくは
希釈剤を本発明化合物と共に用いることができる。固形
製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば
乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキス
トリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経
口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸
濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、
例えば水又は植物油等を含む。この製剤は不活性な希釈
剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液体
製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ル中に含ませても良い。非経口投与の製剤、即ち注射剤
等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、たと
えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン
等が挙げられる。製剤の調整方法は常法によればよい。

臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人
に対し本発明の化合物として、一般には、１日量１〜10
00mgであり、好ましくは１〜100mgであるが、年令、病
状、症状、同時投与の有無により適宜増減することが更
に好ましい。前記１日量の本発明化合物は、１日に１
回、または適当間隔において１日に２若しくは３回に分
けて投与しても良いし、間欠投与しても良い。

また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発
明の化合物として、１日量0.1〜100mgであり、好ましく
は0.1〜50mgである。

このようにして得られた一般式（Ｉ）にて表わされる
本発明の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作
用が公知の９−アミノテトラヒドロアクリジンの1/100
以下と弱いものの、コリン作動性神経のプレシナプティ
ック側を活性化して、神経伝達を高めることができる。
具体的には、AF64A（エチルコリンアジリジニウムイオ
ン:ethylcholine eziridinium ion）〔ジャーナル
オブファーマコロジーアンドイクスペリメンタル
セラポイティクス（J.Pharmacol.Exp.Ther.），222,1
40（1982）；ニューロファーマコロジー（Neuropharmac
ol.），26,361（1982）〕を脳室内に投与されたラット
の、海馬シナプトゾームの高親和性コリン取り込み能を
改善する（試験例１）。この作用は、９−アミノテトラ
ヒドロアクリジンでは見られない。

また、本発明の化合物は、９−アミノテトラヒドロア
クリジンに比べ非常に毒性が弱く、副作用が少ないの
で、アルツハイマー病等の記憶障害に対し有用な治療薬
となり得る。

（発明の効果）本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、薬理学
的に活性な価値有る化合物である。特にこれらの化合物
は、障害されたコリン作動性神経を直接活性化する作用
を有するので、老年性痴保、アルツハイマー病等の記憶
障害の治療に使用しうる医薬品として、有用である。

老年性痴保、特にアルツハイマー病では、脳内コリン
作動性神経の機能が低下しており、この低下と記憶障害
の程度とは、良い相関性がある。

一方AF64Aは、フィッシャー（Fisher）〔J.Pharmaco
l.Exp.Ther.），222,140（1982）〕およびレベンター
（Leventer）〔Neuropharmacol.），26,361（1987）〕
が報告したように、コリン作動性神経を選択的にかつ長
期的に障害させ、AF64Aを投与したラットでは記憶学習
障害が認められ〔ブレインリサーチ（Brain Re
s.），321,91（1984）〕、アルツハイマー病の良いモデ
ルである。従ってAF64Aの投与により低下した脳内コリ
ン作動性神経の機能を直接活性化させることのできる本
発明の化合物は、アルツハイマー病を含む老年性痴保の
治療に有用と考えられる。

（実施例）以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明は、その要旨を越えない限り、以下の実施例
に限定されるものではない。

実施例１Ｎ−ブチリル−Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−チエノ
〔2,3−ｂ〕キノリン−４−イル）アセタミド（表−１
の化合物No.26）の合成Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−ｂ〕キ
ノリン−４−イル）ブタナミド3.04gに、ピリジン22ml
及び無水酢酸22mlを加え、５時間加熱還流する。揮発性
物質を減圧留去し、クロロホルム100ml及び水100mlを加
え、攪拌しつつ濃アンモニア水2.5mlを加える。クロロ
ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム）で精製する。メタノ
ールで再結晶して、目的化合物3.03gを得た。

融点 124〜125℃ 実施例２〜12 下記表−３に示す化合物を、実施例１と同様にして合
成した。

実施例13 Ｎ−（２−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン−10−イル）ジブタナミド
（表−１の化合物No.17）の合成 10−アミノ−２−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン1.55gにピリジン11
mlと無水ｎ−酪酸8.5mlを加え、10時間加熱還流する。
揮発性物質を減圧留去し、クロロホルム100ml及び水50m
lを加え、攪拌しつつ濃アンモニア水0.5mlを加える。ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、油状
の目的化合物1.94gを得た。

これを酢酸エチル40mlにとかし、蓚酸・２水和物0.41
gのメタノール溶液8mlを加えて一晩静置し、析出した結
晶を濾取し、蓚酸塩（1:1）を得た。

融点 140〜143℃、分解。

実施例14〜16 下記表−４に示す化合物を、実施例13と同様にして合
成した。

実施例17 Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−ｂ〕キノ
リン−４−イル）スクシニミド（表−１の化合物No.4
4）の合成４−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−
ｂ〕キノリン2.05gをＮ−メチルピロリドン5mlにとか
し、無水コハク酸5gを加え、165℃で１時間反応させ
る。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム）で精製し、メタノールから再結晶し目
的化合物2.29gを得た。

融点 254〜256℃ 実施例18〜19 下記表−５に示す化合物を、実施例17と同様にして合
成した。

試験例１ AF64A処理ラット脳のNa⁺依存性高親和性コリン取り込み
（HACU）に対する作用（方法） AF64AはFischerらの方法（J.Pharm.Exper.Ther.,222,
140（1982））に従ってAF64から調整した。AF64A（1.5n
mol/1.5μ/side）をラット両側脳室に注入する。一週
間後に断頭し海馬のみを取り出す。0.32Mシュークロー
スでホモジェナイズし、1000gで10分間遠心し、その上
清をさらに20000gで20分間遠心し、粗シナプス分画を得
る。粗シナプス分画と本発明の化合物を37℃で30分間イ
ンキュベーションし、〔³H〕コリン（１μＭ）を加え、
さらに37℃で10分間インキュベーションする。コントロ
ールとしては、粗シナプス分画を37℃で10分間インキュ
ベーションしたものを用いた。反応はWhatman GF/Bフ
ィルター上に吸引濾過することにより停止した。フィル
ター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで
測定し、これをHACU量とした。タンパク量は、ブラッド
フォード（Bradford）の方法〔アナリティカルバイオ
ケミストリー（Anal.Biochem.），72,248（1976）〕に
従って定量した。試験結果を下記表−６に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 491/048 Ｃ０７Ｄ 491/048 491/10 491/10 // Ａ６１Ｋ 31/00 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｋ 31/645 (72)発明者戸部昭広神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者盛中泰洋神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱化成株式会社総合研究所内 (56)参考文献特開平２−286661（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）｛式中、R¹はアルキル基を表わし、R²はアルキル基、（は、１〜３の整数を表わす。）または（R³およびR⁴はアルキル基を表わし、ｍは１〜３の整数
を表わす。）を表わすか、R¹とR²は互いに連結して、（ｎは、２〜６の整数を表わす。）を表わす。（R⁵は、水素原子またはハロゲン原子を表わす。）、（R⁶およびR⁷はアルキル基を表わす。）を表わし、（ｐは、１〜５の整数を表わす。）または（R⁸はアリール基を表わし、ｑは１〜５の整数を表わ
す。）を表わす。但し、を表わすとき、R¹およびR²は同時にメチル基を表わさな
い。｝で表わされる９−ジアシルアミノテトラヒドロア
クリジン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容され
うるその酸付加塩。