JP3000658B2 - 9―アミノカルボニルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 - Google Patents
9―アミノカルボニルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体Info
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Description
る、新規で有用な9−アミノカルボニルアミノテトラヒ
ドロアクリジン誘導体その光学対掌体または薬学上許容
されうるその酸付加塩に関する。
な、コリン作動性神経機能の低下によって特徴づけられ
る種々の記憶障害の治療法として、アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤を用いて脳内のアセチルコリン含量を高
めようという試みがある。たとえば、フイゾスチグミン
を用いた検討がニューロロジー(Neurology),8,397
(1978)に報告されている。さらに特開昭61−148154
号、特開昭63−141980号、特開昭63−225358号、特開昭
63−238063号、特開昭63−239271号、特開昭63−284175
号、特開昭63−297367号、特開昭64−73号、特開平1−
132566号、EP−A−268871号、国際公開88/02256号の各
公報には、特定の9−アミノテトラヒドロアクリジン誘
導体がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、ア
ルツハイマー病の治療に有効であると報告されている。
ンド ジャーナル オブ メディシン(The New Engl
and Journal of Medicine),315,1241(1986)で9
−アミノ−1、2、3、4テトラヒドロアクリジン(タ
クリン)がレシチンとの併用でヒトのアルツハイマー病
に有効と報告されている。しかしながら、充分な改善が
達成されなかったり、副作用の発現が問題となってお
り、新しい治療法の出現が望まれている。
ンの例としては、ジャーナル オブ ケミカル ソサエ
ティ(Journal of Chemical Society),634(1947)
に9−アセチルアミノテトラヒドロアクリジンが記載さ
れており、ケミケ リスティ(Chem.listy),51,1907
(1957)に9−クロロアセチルアミノテトラヒドロアク
リジン及び9−ジエチルアミノアセチルアミノテトラヒ
ドロアクリジンが記載されており、後者が局所麻酔作用
を有することが記されている。また、ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー(Journal of Medicin
al Chemistry),18,1056(1975)には、9−アミノテ
トラヒドロアクリジン誘導体のアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害活性の構造活性相関が記載されており、9−ア
セチルアミノテトラヒドロアクリジン及び9−ベンゾイ
ルアミノテトラヒドロアクリジンは、9−アミノテトラ
ヒドロアクリジンに比べ、活性が1/1000になることが記
されている。また前記の特許(特開昭63−166881号、特
開昭63−203664号、特開昭63−238063号、特開昭63−23
9271号、特開昭63−284175号、特開昭64−73号及び特開
平1−132566号の各公報)の中には、その特許請求の範
囲に9−アシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体を
包含するものが有るが、そのいずれにも9−アシルアミ
ノ基を有する化合物の具体的な合成例及び薬理活性の記
載はなく、また、9−アミノカルボニルアミノテトラヒ
ドロアクリジン誘導体については、全く知られていな
い。
治療薬を提供することを目的として種々の検討を重ねた
結果、特定の9−アミノカルボニルアミノテトラヒドロ
アクリジン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容さ
れ得るその酸付加塩が、従来のアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を有する化合物とは異なったメカニズム
で、アルツハイマー病等の記憶障害を改善する薬剤とな
り得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
ゲン原子で置換されていてもよいアルキル基またはシク
ロアルキル基を表わすか、R1とR2が、互いに連結して、
(I)式における (nは、2〜6の整数を表わす。)を表わす。
わす。)または (R4およびR5は、それぞれ独立して水素原子またはアル
キル基を表わす。)を表わし、 または を表わす。}で表わされる9−アミノカルボニルアミノ
テトラヒドロアクリジン誘導体、その光学対掌体または
薬学上許容されうるその酸付加塩に存する。
ニルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体は、前記一般
式(I)で表わされる。
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子等のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6のア
ルキル基、好ましくはメチル基、エチル基、2−クロロ
エチル基、2−ブロモエチル基、n−プロピル基、イソ
プロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチ
ル基、tert−ブチル基等のC1〜C4のアルキル基が挙げら
れる。
基、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基が挙げられる。
キル基、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、se
c−ブチル基等のC1〜C4のアルキル基が挙げられる。
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
しい置換基の例としては、以下のものが挙げられる。
らに好ましいものとしては、以下の置換基が挙げられ
る。
例を下記表−1に示す。
に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、
及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、
リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩
が挙げられる。(I)式の化合物及びその塩は水和物又
は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水
和物及び溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。
製造することができる。
V)式中のR6はハロゲン原子で置換されていてもよいア
ルキル基またはシクロアルキル基を表わす。)で表わさ
れるように、(II)式で表わされる芳香環一級アミンと
(III)式で表わされるイソシアナート化合物とを反応
させることにより、(IV)式で表わされる、本発明化合
物が得られる。
エタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン溶
媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N
−メチルピロリドン等の不活性極性溶媒が好ましい。
行われる。
(I)式の本発明化合物を合成できる。
チルクロリドを反応させ(反応(a))、(V)式で表
わされるトリクロロアセトアミド化合物を単離し、これ
に(VI)式で表わされるアミンまたはこのアミンの酢酸
塩を反応させることにより(反応(b))、(I)式の
本発明化合物が得られる。
として、80〜115℃、好ましくは、100〜115℃の範囲で
行われる。
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイド、N−メチルピロリドン等の不活性溶媒中で行う
のが好ましい。反応温度は、アミンを用いる場合は0〜
100℃、好ましくは0〜50℃の範囲で行われ、アミンの
酢酸塩を用いる場合50〜160℃、好ましくは100〜150℃
の範囲で行われる。
(I)式の本発明化合物を合成することができる。
ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の不活性溶媒に溶かし、これにジトリクロロメ
チルカーボネート、ホスゲン、トリクロロメチルクロロ
フォルメート等のホスゲン系化合物、次いでトリエチル
アミン等の三級アミンを加える。この反応液を(VI)式
で表わされるアミンを含む溶媒に滴下することにより、
(I)式で表わされる本発明化合物が得られる。上記
(VI)式のアミンを溶かす溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトニトリル、アルコール類が
好ましいが、必要に応じてこれらの溶媒と水との混合溶
媒を用いてもよい。
る反応、次いで三級アミンを加える反応は−10〜50℃、
好ましくは0〜30℃の範囲で行われ、(VI)式のアミン
との反応は、−20〜30℃、好ましくは−10〜20℃の範囲
で行われる。
式で表わされる化合物は、例えば (a) テトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Let
ters),1277(1963) (b) コレクション オブ チェコスロバック ケミ
カル コミュニケーションズ(Collect.Czech.Chem.Com
mun.)、42、2802(1977) (c) アクタ ケミカ スカンジナビア(Acta Chem
ica Scandinavica),B,33,313(1979)等に記載の方
法、またはこれに準ずる方法によって容易に合成でき
る。
開昭63−166881号、特開昭63−203664号、特開昭63−22
5358号、特開昭63−238063号、特開昭63−239271号、特
開昭63−297367号、特開昭64−73号、特開平1−132566
号及びEP−A−268871号の各公報に記載されている方法
に準じて合成することもできる。
薬学的に可能な担体と複合して投与する。その組成は、
化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等に
よって決定される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤または液剤等の剤形にして、経口投与しても良い
し、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与し
てもよい。
い。経口、経腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬
用の有機または無機の、固体または液体の担体若しくは
希釈剤を本発明化合物と共に用いることができる。固形
製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば
乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキス
トリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経
口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸
濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、
例えば水又は植物油等を含む。この製剤は不活性な希釈
剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液体
製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ル中に含ませても良い。非経口投与の製剤、即ち注射剤
等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、たと
えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン
等が挙げられる。製剤の調整方法は常法によればよい。
に対し本発明の化合物として、一般には、1日量1〜10
00mgであり、好ましくは1〜100mgであるが、年令、病
状、症状、同時投与の有無により適宜増減することが更
に好ましい。前記1日量の本発明化合物は、1日に1
回、または適当間隔において1日に2若しくは3回に分
けて投与しても良いし、間欠投与しても良い。
明の化合物として、1日量0.1〜100mgであり、好ましく
は0.1〜50mgである。
本発明の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作
用が公知の9−アミノテトラヒドロアクリジンの1/100
以下と弱いものの、コリン作動性神経のプレシナプティ
ック側を活性化して、神経伝達を高めることができる。
具体的には、AF64A(エチルコリンアジリニウムイオン:
ethylcholine aziridinium ion)〔ジャーナル オブ
ファーマコロジー アンド イクスペリメンタル セ
ラポイティクス(J.Pharmacol.Exp.Ther.),222,140
(1982);ニューロファーマコロジー(Neuropharmaco
l.),26,361(1982)〕を脳室内に投与されたラット
の、海馬シナプトゾームの高親和性コリン取り込み能を
改善する(試験例1)。この作用は、9−アミノテトラ
ヒドロアクリジンでは見られない。
クリジンに比べ非常に毒性が弱く、副作用が少ないの
で、アルツハイマー病等の記憶障害に対し有用な治療薬
となり得る。
的に活性な価値有る化合物である。特にこれらの化合物
は、障害されたコリン作動性神経を直接活性化する作用
を有するので、老年性痴呆、アルツハイマー病等の記憶
障害の治療に使用しうる医薬品として、有用である。
作動性神経の機能が低下しており、この低下と記憶障害
の程度とは、良い相関性がある。
l.Exp.Ther.),222,140(1982)〕およびレベンター
(Leventer)〔(Neuropharmacol.),26,361(198
7)〕が報告したように、コリン作動性神経を選択的に
かつ長期的に障害させ、AF64Aを投与したラットでは記
憶学習障害が認められ〔ブレイン リサーチ(Brain R
es.),321,91(1984)〕、アルツハイマー病の良いモ
デルである。従ってAF64Aの投与により低下した脳内コ
リン作動性神経の機能を直接活性化させることのできる
本発明の化合物は、アルツハイマー病を含む老年性痴呆
の治療に有用と考えられる。
が、本発明は、その要旨を越えない限り、以下の実施例
に限定されるものではない。
ヒドロアクリジン−9−イル)ウレア(表−1の化合物
No.23)の合成 9−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン4gを
ジメチルホルムアミド16mlに加え、80℃に加温する。こ
れに2−クロロエチルイソシアナート4.4gを加え、80℃
で40分間反応させる。10℃まで冷却し、メタノール10ml
を加えた後、減圧濃縮乾固する。これを、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)
で精製し、メタノールから再結晶して、目的化合物0.33
gを得た。
リン−4−イル)ウレア(表−1の化合物No.1)の合成 4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−
b〕キノリン8.17gに、トリクロロアセチルクロリド90m
lを加え、4時間加熱還流する。25℃まで冷却し、1,2−
ジクロロエタン30mlを加え、結晶を濾取し、1,2−ジク
ロロエタンで洗浄する。
ンモニア水5mlを加える。クロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム)で精製し、クロロホルム−n−ヘプ
タンで再結晶して、N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−チ
エノ〔2,3−b〕キノリン−4−イル)トリクロロアセ
トアミド11.84gを得た。
とかし、酢酸アンモニウム6.2gを加え、150℃で30分間
反応させる。30℃まで冷却し、水100ml及びクロロホル
ム50mlを加えて攪拌し、濃アンモニア水を加えて、水層
のpHを10にする。
をエタノール1,1,2,2−テトラクロロエタン−酢酸エチ
ルから再結晶して、目的化合物0.73gを得た。
〔2,3−b〕キノリン−4−イル)ウレア(表−1の化
合物No.2)の合成 4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−
b〕キノリン2.45gを1,1,2,2−テトラクロロエタン120m
lにとかし、20〜30℃でジトリクロロメチルカーボネー
ト1.78gを加える。
温で1時間攪拌する。
れ、−10℃に冷却しておく。これに上記反応液を0℃以
下で滴下し、1時間かけて30℃まで昇温する。
を濾取する。
的化合物2.49gを得た。
合成した。
(HACU)に対する作用 (方法) AF64AはFischerらの方法(J.Pharm.Exper.Ther.,222,
140(1982))に従ってAF64から調整した。AF64A(1.5n
mol/1.5μ/side)をラット両側脳室に注入する。一週
間後に断頭し海馬のみを取り出す。0.32Mシュークロー
スでホモジェナイズし、1000gで10分間遠心し、その上
清をさらに20000gで20分間遠心し、粗シナプス分画を得
る。粗シナプス分画と本発明の化合物を37℃で30分間イ
ンキュベーションし、〔3H〕コリン(1μM)を加え、
さらに37℃で10分間インキュベーションする。コントロ
ールとしては、粗シナプス分画を37℃10分間インキュベ
ーションしたものを用いた。反応はWhatman GF/Bフィ
ルター上に吸引濾過することにより停止した。フィルタ
ー上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測
定し、これをHACU量とした。タンパク量は、ブラッドフ
ォード(Bradford)の方法〔アナリティカル バイオケ
ミストリー(Anal.Biochem.),72,248(1976)〕に従
って定量した。試験結果を下記表−3に示す。
Claims (1)
- 【請求項1】下記一般式(I) {式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいアルキル基またはシク
ロアルキル基を表わすか、R1とR2が、互いに連結して、
(I)式における (nは、2〜6の整数を表わす。)を表わす。 (R3は、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を表
わす。)または (R4およびR5は、それぞれ独立して水素原子またはアル
キル基を表わす。)を表わし、 または を表わす}で表わされる9−アミノカルボニルアミノテ
トラヒドロアクリジン誘導体、その光学対掌体または薬
学上許容されうるその酸付加塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2300861A JP3000658B2 (ja) | 1989-11-08 | 1990-11-06 | 9―アミノカルボニルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29091889 | 1989-11-08 | ||
JP1-290918 | 1989-11-08 | ||
JP2300861A JP3000658B2 (ja) | 1989-11-08 | 1990-11-06 | 9―アミノカルボニルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03218360A JPH03218360A (ja) | 1991-09-25 |
JP3000658B2 true JP3000658B2 (ja) | 2000-01-17 |
Family
ID=26558304
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2300861A Expired - Lifetime JP3000658B2 (ja) | 1989-11-08 | 1990-11-06 | 9―アミノカルボニルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3000658B2 (ja) |
-
1990
- 1990-11-06 JP JP2300861A patent/JP3000658B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH03218360A (ja) | 1991-09-25 |
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