JP3000658B2 - ９―アミノカルボニルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、機能低下したコリン作動性神経を賦活す
る、新規で有用な９−アミノカルボニルアミノテトラヒ
ドロアクリジン誘導体その光学対掌体または薬学上許容
されうるその酸付加塩に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする問題点） マルツハイマー病（Alzheimer's disease）のよう
な、コリン作動性神経機能の低下によって特徴づけられ
る種々の記憶障害の治療法として、アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤を用いて脳内のアセチルコリン含量を高
めようという試みがある。たとえば、フイゾスチグミン
を用いた検討がニューロロジー（Neurology），８,397
（1978）に報告されている。さらに特開昭61−148154
号、特開昭63−141980号、特開昭63−225358号、特開昭
63−238063号、特開昭63−239271号、特開昭63−284175
号、特開昭63−297367号、特開昭64−73号、特開平１−
132566号、EP−Ａ−268871号、国際公開88/02256号の各
公報には、特定の９−アミノテトラヒドロアクリジン誘
導体がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、ア
ルツハイマー病の治療に有効であると報告されている。

また、サマーズ（Summers）はザ ニュー イングラ
ンド ジャーナル オブ メディシン（The New Engl
and Journal of Medicine），315,1241（1986）で９
−アミノ−１、２、３、４テトラヒドロアクリジン（タ
クリン）がレシチンとの併用でヒトのアルツハイマー病
に有効と報告されている。しかしながら、充分な改善が
達成されなかったり、副作用の発現が問題となってお
り、新しい治療法の出現が望まれている。

一方、公知の９−アシルアミノテトラヒドロアクリジ
ンの例としては、ジャーナル オブ ケミカル ソサエ
ティ（Journal of Chemical Society）,634（1947）
に９−アセチルアミノテトラヒドロアクリジンが記載さ
れており、ケミケ リスティ（Chem.listy），51,1907
（1957）に９−クロロアセチルアミノテトラヒドロアク
リジン及び９−ジエチルアミノアセチルアミノテトラヒ
ドロアクリジンが記載されており、後者が局所麻酔作用
を有することが記されている。また、ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Journal of Medicin
al Chemistry），18,1056（1975）には、９−アミノテ
トラヒドロアクリジン誘導体のアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害活性の構造活性相関が記載されており、９−ア
セチルアミノテトラヒドロアクリジン及び９−ベンゾイ
ルアミノテトラヒドロアクリジンは、９−アミノテトラ
ヒドロアクリジンに比べ、活性が1/1000になることが記
されている。また前記の特許（特開昭63−166881号、特
開昭63−203664号、特開昭63−238063号、特開昭63−23
9271号、特開昭63−284175号、特開昭64−73号及び特開
平１−132566号の各公報）の中には、その特許請求の範
囲に９−アシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体を
包含するものが有るが、そのいずれにも９−アシルアミ
ノ基を有する化合物の具体的な合成例及び薬理活性の記
載はなく、また、９−アミノカルボニルアミノテトラヒ
ドロアクリジン誘導体については、全く知られていな
い。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、アルツハイマー病を含む老年性痴呆の
治療薬を提供することを目的として種々の検討を重ねた
結果、特定の９−アミノカルボニルアミノテトラヒドロ
アクリジン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容さ
れ得るその酸付加塩が、従来のアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を有する化合物とは異なったメカニズム
で、アルツハイマー病等の記憶障害を改善する薬剤とな
り得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ） ｛式中、R¹およびR²はそれぞれ独立して水素原子、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいアルキル基またはシク
ロアルキル基を表わすか、R¹とR²が、互いに連結して、
（Ｉ）式における （ｎは、２〜６の整数を表わす。）を表わす。

（R³は、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を表
わす。）または （R⁴およびR⁵は、それぞれ独立して水素原子またはアル
キル基を表わす。）を表わし、 または を表わす。｝で表わされる９−アミノカルボニルアミノ
テトラヒドロアクリジン誘導体、その光学対掌体または
薬学上許容されうるその酸付加塩に存する。

以下本発明を説明するに、本発明の９−アミノカルボ
ニルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体は、前記一般
式（Ｉ）で表わされる。

（Ｉ）式において、R¹及びR²で表わされるアルキル基
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子等のハロゲン原子で置換されていてもよいC₁〜C₆のア
ルキル基、好ましくはメチル基、エチル基、２−クロロ
エチル基、２−ブロモエチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチ
ル基、tert−ブチル基等のC₁〜C₄のアルキル基が挙げら
れる。

シクロアルキル基としてはC₃〜C₇のシクロアルキル
基、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基が挙げられる。

R³〜R⁵で表わされるアルキル基としてはC₁〜C₆のアル
キル基、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、se
c−ブチル基等のC₁〜C₄のアルキル基が挙げられる。

また、R³で表わされるハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

前記（Ｉ）式で表わされる本発明化合物の中で、好ま
しい置換基の例としては、以下のものが挙げられる。

（１） （Ｉ）式における が、−NH₂、 である置換基。または、R¹とR²が互いに連結して を表わし、かつｎが３〜５である置換基。

（２） である置換基。

（３） である置換基。

また上記（１）及び（２）の好ましい置換基の内、さ
らに好ましいものとしては、以下の置換基が挙げられ
る。

１′）（Ｉ）式における においてR¹とR²が互いに連結して である置換基。

（２） である置換基。

かかる好ましい置換基等を有する本発明化合物の具体
例を下記表−１に示す。

（Ｉ）式で表わされる化合物の塩類としては、生理的
に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、
及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、
リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩
が挙げられる。（Ｉ）式の化合物及びその塩は水和物又
は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水
和物及び溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、例えば以下のいずれかの方法により
製造することができる。

（１） 下記反応式 （上記（II）式および（IV）式中における の定義は、前記したとおりであり、（III）式及び（I
V）式中のR⁶はハロゲン原子で置換されていてもよいア
ルキル基またはシクロアルキル基を表わす。）で表わさ
れるように、（II）式で表わされる芳香環一級アミンと
（III）式で表わされるイソシアナート化合物とを反応
させることにより、（IV）式で表わされる、本発明化合
物が得られる。

反応溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロ
エタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン溶
媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ
−メチルピロリドン等の不活性極性溶媒が好ましい。

反応温度は０〜120℃、好ましくは20〜80℃の範囲で
行われる。

（２） 下記反応式 （上記式中における R¹及びR²の定義は、前記したとおりである。）により
（Ｉ）式の本発明化合物を合成できる。

すなわち、（II）式の化合物と過剰のトリクロロアセ
チルクロリドを反応させ（反応（ａ））、（Ｖ）式で表
わされるトリクロロアセトアミド化合物を単離し、これ
に（VI）式で表わされるアミンまたはこのアミンの酢酸
塩を反応させることにより（反応（ｂ））、（Ｉ）式の
本発明化合物が得られる。

反応（ａ）はトリクロロアセチルクロリドを溶媒兼用
として、80〜115℃、好ましくは、100〜115℃の範囲で
行われる。

反応（ｂ）はテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイド、Ｎ−メチルピロリドン等の不活性溶媒中で行う
のが好ましい。反応温度は、アミンを用いる場合は０〜
100℃、好ましくは０〜50℃の範囲で行われ、アミンの
酢酸塩を用いる場合50〜160℃、好ましくは100〜150℃
の範囲で行われる。

（３） 下記反応式 （上記式中における R¹及びR²の定義は、前記したとおりである。）により、
（Ｉ）式の本発明化合物を合成することができる。

即ち、（II）式の化合物をメチレンクロリド、1,2−
ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の不活性溶媒に溶かし、これにジトリクロロメ
チルカーボネート、ホスゲン、トリクロロメチルクロロ
フォルメート等のホスゲン系化合物、次いでトリエチル
アミン等の三級アミンを加える。この反応液を（VI）式
で表わされるアミンを含む溶媒に滴下することにより、
（Ｉ）式で表わされる本発明化合物が得られる。上記
（VI）式のアミンを溶かす溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトニトリル、アルコール類が
好ましいが、必要に応じてこれらの溶媒と水との混合溶
媒を用いてもよい。

また上記反応（ｃ）において、ホスゲン化合物を加え
る反応、次いで三級アミンを加える反応は−10〜50℃、
好ましくは０〜30℃の範囲で行われ、（VI）式のアミン
との反応は、−20〜30℃、好ましくは−10〜20℃の範囲
で行われる。

上記（１）〜（３）の方法において原料となる（II）
式で表わされる化合物は、例えば （ａ） テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Let
ters）,1277（1963） （ｂ） コレクション オブ チェコスロバック ケミ
カル コミュニケーションズ（Collect.Czech.Chem.Com
mun.）、42、2802（1977） （ｃ） アクタ ケミカ スカンジナビア（Acta Chem
ica Scandinavica）,B,33,313（1979）等に記載の方
法、またはこれに準ずる方法によって容易に合成でき
る。

また、特開昭61−148154号、特開昭63−141980号、特
開昭63−166881号、特開昭63−203664号、特開昭63−22
5358号、特開昭63−238063号、特開昭63−239271号、特
開昭63−297367号、特開昭64−73号、特開平１−132566
号及びEP−Ａ−268871号の各公報に記載されている方法
に準じて合成することもできる。

本発明化合物を治療剤として用いる場合、単独または
薬学的に可能な担体と複合して投与する。その組成は、
化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等に
よって決定される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤または液剤等の剤形にして、経口投与しても良い
し、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与し
てもよい。

また、注射用の粉末にして用事調整して使用しても良
い。経口、経腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬
用の有機または無機の、固体または液体の担体若しくは
希釈剤を本発明化合物と共に用いることができる。固形
製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば
乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキス
トリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経
口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸
濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、
例えば水又は植物油等を含む。この製剤は不活性な希釈
剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液体
製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ル中に含ませても良い。非経口投与の製剤、即ち注射剤
等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、たと
えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン
等が挙げられる。製剤の調整方法は常法によればよい。

臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人
に対し本発明の化合物として、一般には、１日量１〜10
00mgであり、好ましくは１〜100mgであるが、年令、病
状、症状、同時投与の有無により適宜増減することが更
に好ましい。前記１日量の本発明化合物は、１日に１
回、または適当間隔において１日に２若しくは３回に分
けて投与しても良いし、間欠投与しても良い。

また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発
明の化合物として、１日量0.1〜100mgであり、好ましく
は0.1〜50mgである。

このようにして得られた一般式（Ｉ）にて表わされる
本発明の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作
用が公知の９−アミノテトラヒドロアクリジンの1/100
以下と弱いものの、コリン作動性神経のプレシナプティ
ック側を活性化して、神経伝達を高めることができる。
具体的には、AF64A（エチルコリンアジリニウムイオン:
ethylcholine aziridinium ion）〔ジャーナル オブ
ファーマコロジー アンド イクスペリメンタル セ
ラポイティクス（J.Pharmacol.Exp.Ther.），222,140
（1982）；ニューロファーマコロジー（Neuropharmaco
l.），26,361（1982）〕を脳室内に投与されたラット
の、海馬シナプトゾームの高親和性コリン取り込み能を
改善する（試験例１）。この作用は、９−アミノテトラ
ヒドロアクリジンでは見られない。

また、本発明の化合物は、９−アミノテトラヒドロア
クリジンに比べ非常に毒性が弱く、副作用が少ないの
で、アルツハイマー病等の記憶障害に対し有用な治療薬
となり得る。

（発明の効果） 本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、薬理学
的に活性な価値有る化合物である。特にこれらの化合物
は、障害されたコリン作動性神経を直接活性化する作用
を有するので、老年性痴呆、アルツハイマー病等の記憶
障害の治療に使用しうる医薬品として、有用である。

老年性痴呆、特にアルツハイマー病では、脳内コリン
作動性神経の機能が低下しており、この低下と記憶障害
の程度とは、良い相関性がある。

一方AF64Aは、フィッシャー（Fisher）〔J.Pharmaco
l.Exp.Ther.），222,140（1982）〕およびレベンター
（Leventer）〔（Neuropharmacol.），26,361（198
7）〕が報告したように、コリン作動性神経を選択的に
かつ長期的に障害させ、AF64Aを投与したラットでは記
憶学習障害が認められ〔ブレイン リサーチ（Brain R
es.），321,91（1984）〕、アルツハイマー病の良いモ
デルである。従ってAF64Aの投与により低下した脳内コ
リン作動性神経の機能を直接活性化させることのできる
本発明の化合物は、アルツハイマー病を含む老年性痴呆
の治療に有用と考えられる。

（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明は、その要旨を越えない限り、以下の実施例
に限定されるものではない。

実施例１ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロアクリジン−９−イル）ウレア（表−１の化合物
No.23）の合成 ９−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン4gを
ジメチルホルムアミド16mlに加え、80℃に加温する。こ
れに２−クロロエチルイソシアナート4.4gを加え、80℃
で40分間反応させる。10℃まで冷却し、メタノール10ml
を加えた後、減圧濃縮乾固する。これを、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）
で精製し、メタノールから再結晶して、目的化合物0.33
gを得た。

融点 163〜165℃ 実施例２ Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−ｂ〕キノ
リン−４−イル）ウレア（表−１の化合物No.1）の合成 ４−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−
ｂ〕キノリン8.17gに、トリクロロアセチルクロリド90m
lを加え、４時間加熱還流する。25℃まで冷却し、1,2−
ジクロロエタン30mlを加え、結晶を濾取し、1,2−ジク
ロロエタンで洗浄する。

これをクロロホルム200ml及び水120mlに懸濁し、濃ア
ンモニア水5mlを加える。クロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）で精製し、クロロホルム−ｎ−ヘプ
タンで再結晶して、Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−チ
エノ〔2,3−ｂ〕キノリン−４−イル）トリクロロアセ
トアミド11.84gを得た。

融点 176〜178℃ この化合物を3.5gとり、Ｎ−メチルピロリドン20mlに
とかし、酢酸アンモニウム6.2gを加え、150℃で30分間
反応させる。30℃まで冷却し、水100ml及びクロロホル
ム50mlを加えて攪拌し、濃アンモニア水を加えて、水層
のpHを10にする。

不溶物を濾取し、クロロホルムと水で洗浄する。これ
をエタノール1,1,2,2−テトラクロロエタン−酢酸エチ
ルから再結晶して、目的化合物0.73gを得た。

融点 260〜262℃ 実施例３ Ｎ−メチル−Ｎ′−（5,6,7,8−テトラヒドロ−チエノ
〔2,3−ｂ〕キノリン−４−イル）ウレア（表−１の化
合物No.2）の合成 ４−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−
ｂ〕キノリン2.45gを1,1,2,2−テトラクロロエタン120m
lにとかし、20〜30℃でジトリクロロメチルカーボネー
ト1.78gを加える。

次いで、トリエチルアミン6.7gを20〜30℃で加え、室
温で１時間攪拌する。

別の容器に40％メチルアミンメタノール溶液70mlを入
れ、−10℃に冷却しておく。これに上記反応液を０℃以
下で滴下し、１時間かけて30℃まで昇温する。

これに水150ml及びクロロホルム120mlを加え、不溶物
を濾取する。

これを、メタノール−クロロホルムから再結晶し、目
的化合物2.49gを得た。

融点 253〜255℃ 実施例４〜10 以下の表−２に示す化合物を、実施例３と同様にして
合成した。

試験例１ AF64A処理ラット脳のNa⁺依存性高親和性コリン取り込み
（HACU）に対する作用 （方法） AF64AはFischerらの方法（J.Pharm.Exper.Ther.,222,
140（1982））に従ってAF64から調整した。AF64A（1.5n
mol/1.5μ/side）をラット両側脳室に注入する。一週
間後に断頭し海馬のみを取り出す。0.32Mシュークロー
スでホモジェナイズし、1000gで10分間遠心し、その上
清をさらに20000gで20分間遠心し、粗シナプス分画を得
る。粗シナプス分画と本発明の化合物を37℃で30分間イ
ンキュベーションし、〔³H〕コリン（１μＭ）を加え、
さらに37℃で10分間インキュベーションする。コントロ
ールとしては、粗シナプス分画を37℃10分間インキュベ
ーションしたものを用いた。反応はWhatman GF/Bフィ
ルター上に吸引濾過することにより停止した。フィルタ
ー上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測
定し、これをHACU量とした。タンパク量は、ブラッドフ
ォード（Bradford）の方法〔アナリティカル バイオケ
ミストリー（Anal.Biochem.），72,248（1976）〕に従
って定量した。試験結果を下記表−３に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 戸部 昭広 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 盛中 泰洋 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ） ｛式中、R¹およびR²はそれぞれ独立して水素原子、ハロ
   ゲン原子で置換されていてもよいアルキル基またはシク
   ロアルキル基を表わすか、R¹とR²が、互いに連結して、
   （Ｉ）式における （ｎは、２〜６の整数を表わす。）を表わす。 （R³は、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を表
   わす。）または （R⁴およびR⁵は、それぞれ独立して水素原子またはアル
   キル基を表わす。）を表わし、 または を表わす｝で表わされる９−アミノカルボニルアミノテ
   トラヒドロアクリジン誘導体、その光学対掌体または薬
   学上許容されうるその酸付加塩。