JP2720517B2 - ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤 - Google Patents

９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤

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JP2720517B2 JP1137645A JP13764589A JP2720517B2 JP 2720517 B2 JP2720517 B2 JP 2720517B2 JP 1137645 A JP1137645 A JP 1137645A JP 13764589 A JP13764589 A JP 13764589A JP 2720517 B2 JP2720517 B2 JP 2720517B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、機能低下したコリン作動性神経を賦活す
る、新規で有用な９−アシルアミノ−テトラヒドロアク
リジン誘導体、その光学対掌体、または薬学上許容され
うるその酸付加塩、及びそれらを有効成分とする記憶障
害改善剤に関する。
（従来技術及び発明が解決しようとする問題点） アルツハイマー病（Alzheimer's disease）のよう
な、コリン作動性神経機能の低下によって特徴づけられ
る種々の記憶障害の治療法として、アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤を有いて脳内のアセチルコリン含量を高
めようという試みがある。たとえば、フィゾスチグミン
を用いた検討がニューロロジー（Neurology），８,397
（1978）に報告されている。さらに特開昭61−148154
号、特開昭63−141980号、特開昭63−225358号、特開昭
63−238063号、特開昭63−239271号、特開昭63−284175
号、特開昭63−297367号、特開平１−132566号、EP−Ａ
−268871号、国際公開88/02256号の公報には、特定の９
−アミノ−テトラヒドロアクリジン誘導体がアセチルコ
リンエステラーゼ阻害作用を有し、アルツハイマー病の
治療に有効であると報告されている。また、サマーズ
（Summers）はザ ニュー イングランド ジャーナル
オブ メディシン（The New England Journal of
Medicine），315,1241（1986）で９−アミノ−1,2,3,
4−テトラヒドロアクリジン（タクリン）がレシチンと
の併用でヒトのアルツハイマー病に有効と報告してい
る。しかしながら、充分な改善が達成されなかったり、
副作用の発現が問題となっており、新しい治療法の出現
が望まれている。一方、公知の９−アシルアミノ−テト
ラヒドロアクリジンの例としては、ジャーナル オブ
ケミカル ソサイエティ（Journal of Chemical Soc
iety）,634（1947）に９−アセチルアミノ−テトラヒド
ロアクリジンが記載されており、ケミケ リスティ（Ch
em.listy），51,1907（1957）に９−クロルアセチルア
ミノ−テトラヒドロアクリジン及び９−ジエチルアミノ
アセチルアミノ−テトラヒドロアクリジンが記載されて
おり、後者が局所麻酔作用を有することが記されてい
る。また、ジャーナル オブ メディシナル ケミスト
リー（Journal of Medicinal Chemistry），18,1056
（1975）には、９−アミノ−テトラヒドロアクリジン誘
導体のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性の構造活性
相関が記載されており、９−アセチルアミノ−テトラヒ
ドロアクリジン及び９−ベンゾイルアミノ−テトラヒド
ロアクリジンは、９−アミノ−テトラヒドロアクリジン
に比べ、活性が1/1000になることが記されている。また
前記の特許（特開昭63−166881号、特開昭63−203664
号、特開昭63−238063号及び特開昭63−239271号）の中
には、その特許請求の範囲に９−アシルアミノ−テトラ
ヒドロアクリジン誘導体を包含するものが有るが、その
いずれにも９−アシルアミノ基を有する化合物の具体的
な合成例及び薬理活性は記載されていない。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、アルツハイマー病を含む老年性痴呆の
治療薬を提供することを目的として種々の検討を重ねた
結果、特定の９−アシルアミノ−テトラヒドロアクリジ
ン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容され得るそ
の酸付加塩が、従来のアセチルコリンエステラーゼ阻害
作用を有する化合物とは異ったメカニズムで、アルツハ
イマー病等の記憶障害を改善する薬剤となり得ることを
見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは（II）式 ｛式中、R1は水素原子またはアルキル基を表わし、R2は
水素原子、 （R3は水素原子またはアルキル基を表わす）、または を表わす。また（II）式中、 はR1とR2とが互いに連結して、 または を形成しても良い。ｎは１または２を表わす。｝を表わ
し、 （R4は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキ
シ基またはヒドロキシル基を表わす）または （R5は水素原子またはアルキル基を表わす）を表わし、 （R6は水素原子、アルキル基またはヒドロキシル基を表
わす）、 ｛R7は水素原子、アルキル基、アラルキル基または あるいは （R8は水素原子またはアルキル基を表わす）を表わ
す。｝、 （R9は水素原子またはアルキル基を表わす）、 を表わす。〕で表わされる９−アシルアミノ−テトラヒ
ドロアクリジン誘導体、その光学対称体または薬学上許
容されうるその酸付加塩に存する。
以下本発明を説明するに、本発明の９−アシルアミノ
テトラヒドロアクリジン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で
表わされる。（Ｉ）式において、Ｒは前記（II）式で表
わされる基を表わす。
（II）式において、R1及びR3で表わされるアルキル基
としては、C1〜C6のアルキル基、好ましくはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、シクロブチル基、tert−ブチル基等のC1〜C4のアル
キル基が挙げられる。
また、（Ｉ）式において、R4〜R9で表わされるハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシ基またはアラルキル基
としては、各々次のようなものが挙げられる。ハロゲン
原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子が挙げられ、アルキル基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等のC1〜C4のアル
キル基が挙げられ、アルコキシ基としては、メトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、sec−ブトキシ基等のC1〜C4のア
ルコキシ基が挙げられ、アラルキル基としてはベンジル
基、フェネチル基等が挙げられる。
本発明の（Ｉ）式で表わされる化合物の中で、好まし
い化合物の置換基の例としては以下のものが挙げられ
る。
（１）Ｒとしては、（II）式で表わされる化合物。特
に好ましくは、Ｒが を表わし、かつ、ｎが１である化合物。
である化合物。
かかる本発明化合物の具体例を、表−１および表−２
に示す。
本発明化合物の特に好ましいものとして、上記表−１
及び表−２の化合物No.2、６、13、16、22、27、40、4
9、53、65、80、83、96、187、230、292、322、418、48
8、494、500が挙げられる。
式（Ｉ）で表わされる化合物、の塩類としては、生理
的に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機
酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物及びその塩は水和
物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これら
の水和物及び溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。
次に本発明化合物の製造法について、説明する。
本発明化合物は、例えば以下のいずれかの方法により
製造することができる。
（１）下記（III）式 （式中、 は、前記一般式（Ｉ）における定義と同義である。）で
表わされる化合物を、１当量以上の水素化ナトリウム等
の、アルカリ金属水素化物で処理してアルカリ金属塩と
し、下記（Ｖ）式 （式中、R11は を表わし、R12はメチル基あるいはエチル基を表わ
す。） で表わされるエステル化合物と反応し、（Ｉ）式で表わ
される化合物を製造することができる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、ジメチルスルホキシドが好ましい。反応温度は
10〜80℃、好ましくは30〜60℃の範囲で行なわれる。
上記２工程の反応式で一般式（Ｉ）の化合物を製造す
ることができる。（反応式中、Ｘは塩素原子または臭素
原子を表わす。ｍは１または２を表わす。
は、前記一般式（Ｉ）における定義と同義。（VIII）中
のR13は、C1〜C6の直鎖状または分枝状のアルキル基ま
たは （R15はC1〜C6のアルキル基を表わす。）を表わす。（I
X）式中のR14は、 すなわち、まず（III）式の化合物に（VI）式の酸ハ
ライド化合物を反応させ、（VII）式の化合物を得る
（（ａ）工程）。次いで、（VIII）式の化合物あるいは
イミダゾールを反応させるか、または（IX）式の化合物
を水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物でアルカ
リ金属塩とした化合物を反応させ（（ｂ）工程）、対応
する（Ｉ）式の化合物を製造することができる。
（ａ）工程は、過剰の酸ハライドを溶媒兼用として、
またはベンゼン、トルエン、キシレン、1,2−ジクロロ
エタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンのような不活性
な溶媒を用いて、50〜150℃、好ましくは70〜120℃の温
度範囲で行なわれる。
（ｂ）工程は、（VIII）式のアミンあるいはイミダゾ
ールを反応させる場合、過剰のアミンを溶媒兼用とし
て、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノールのようなアルコ
ール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒を用いて、０〜120
℃、好ましくは20〜80℃の温度範囲で行なわれる。
前記（VII）式の化合物を用い、上記３工程の反応に
より、一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
（（Ｘ）式及び（XI）式中の 及びｍは前記（VII）式における定義と同義。）すなわ
ち、（VII）式の化合物にアジ化ナトリウムを反応させ
（（ｃ）工程）、（Ｘ）式のアジド化合物を得、これ
を、例えばパラジウムを触媒として水素化分解する方法
で還元して（（ｄ）工程）（XI）式の一級アミン化合物
とし、これをアシル化（（ｅ）工程）あるいはカルバモ
イル化する（（ｆ）工程）ことにより、（Ｉ）式の化合
物を製造することができる。
（ｃ）工程は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール等の溶媒を単独か、あるいはそれらの溶媒の水と
の混合溶媒で、０〜80℃、好ましくは10〜50℃の温度範
囲で行なわれる。
（ｄ）工程は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパ
ノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトニトリル等の溶媒で、０〜80℃、好まし
くは10〜40℃の温度範囲で行なわれる。
（ｅ）工程は、通常のアシル化条件、例えば三級アミ
ンの存在下、酸ハライド化合物または対称酸無水物と反
応させる方法等によって製造することができる。
（ｆ）工程も通常のカルバモイル化の条件で行なえば
良い。例えば、（XI）式の化合物とアルキルイソシアナ
ートを反応させて、アルキル置換ウレアが得られ、酢酸
中でイソシアン酸ナトリウムを反応させて、ウレアを製
造することができる。
（４）一般式（Ｉ）の化合物の１つを変換させて、一
般式（Ｉ）に含まれる他の化合物を合成する方法とし
て、例えば下記のような方法が有る。
（（XII）式および（XIII）式中の、Ｒ及び は、一般式（Ｉ）における定義と同義） 即ち、（XII）式で表わされるＮ−ベンジルアミン
を、パラジウムを触媒とする水素化分解で脱ベンジル化
し（（ｇ）工程）、得られる（XIII）式の２級アミンを
アシル化（（ｈ）工程）またはカルバモイル化（（ｉ）
工程）する方法である。
（ｇ）工程は、通常の方法、例えば、エタノール中で
パラジウムカーボンを触媒とし、塩酸を加えて水素化分
解する方法で行なえる。
（ｈ）及び（ｉ）工程は、それぞれ前記（４）項の
（ｅ）工程及び（ｆ）工程と同様の通常法で行なえる。
上記（１）、（２）の製造方法の出発原料である（II
I）式の化合物は、例えば （ａ）テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Lette
rs,1277（1963） （ｂ）コレクション オブ チェコスロバック ケミカ
ル コミュニケーションズ（Collect.Czech.Chem.Commu
n.），42,2802（1977） （ｃ）アクタ ケミカ スカンジナビア（Acta Chemic
a Scandinavica）,B,33,313（1979） 等の記載の方法、またはこれに準ずる方法によって容易
に合成できる。
また、特開昭61−148154号、特開昭63−141980号、特
開昭63−166881号、特開昭63−203664号、特開昭63−22
5358号、特開昭63−238063号、特開昭63−239271号、特
開昭63−284175号、特開昭63−297367号、特開平１−13
2566号及びEP−Ａ−268871号の各公報に記載されている
方法に準じて合成することも出来る。
本発明化合物を治療剤として用いる場合、単独または
薬学的に可能な担体と複合して投与する。その組成は、
化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等に
よって決定される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤または液剤等の剤形にして、経口投与しても良い
し、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与し
てもよい。
また、注射用の粉末にして用事調整して使用しても良
い。経口、経腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬
用の有機または無機の、固体または液体の担体若しくは
希釈剤を本発明化合物と共に用いることができる。固形
製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば
乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキス
トリン、カオリン、炭酸カルシウム糖が用いられる。経
口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸
濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、
例えば水又は植物油等を含む。この製剤は不活性な希釈
剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液体
製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ル中に含ませても良い。非経口投与の製剤、即ち注射剤
等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、たと
えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン
等が挙げられる。製剤の調整方法は常法によればよい。
臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人
に対し本発明の化合物として、一般には、１日量１〜10
00mgであり、好ましくは１〜100mgであるが、年令、病
状、症状、同時投与の有無により適宜増減することが更
に好ましい。前記１日量の本発明化合物は、１日に１
回、または適当間隔において１日に２若しくは３回に分
けて投与しても良いし、間欠投与しても良い。
また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発
明の化合物として、１日量0.1〜100mgであり、好ましく
は0.1〜50mgである。
このようにして得られた一般式（Ｉ）にて表わされる
本発明の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作
用が公知の９−アミノ−テトラヒドロアクリジンの1/10
0以下と弱いものの、コリン作動性神経のプレシナプテ
ィック側を活性化して、神経伝達を高めることができ
る。具体的には、AF64A（エチルコリンアジリジニウム
イオン:ethylcholine aziridinium ion）〔ジャーナ
ル オブ ファーマコロジー アンド イクスペリメン
タル セラポイティクス（J.Pharmacol.Exp.Ther.），2
22,140（1982）；ニューロファーマコロジー（Neuropha
rmacol.），26,361（1982）〕を脳室内に投与されたラ
ットの、海馬シナプトゾームの高親和性コリン取り込み
脳を改善する（試験例１）。この作用は、９−アミノ−
テトラヒドロアクリジンでは見られない。
また、本発明の化合物は、９−アミノ−テトラヒドロ
アクリジンに比べ非常に毒性が弱く、副作用が少ないの
で、アルツハイマー病等の記憶障害に対し有用な治療薬
となり得る。
（発明の効果） 本発明の一般式（Ｉ）であらわされる化合物は、薬理
学的に活性な価値有る化合物である。特にこれらの化合
物は、障害されたコリン作動性神経を直接活性化する作
用を有するので、老年性痴呆、アルツハイマー病等の記
憶障害の治療に使用しうる医薬品として、有用である。
老年性痴呆、特にアルツハイマー病では、脳内コリン
作動性神経の機能が低下しており、この低下と記憶障害
の程度とは、良い相関性がある。
一方AF64Aは、フィッシャー（Fisher）〔（J.Pharmac
ol.Exp.Ther.），222,140（1982）〕およびレベンター
（Leventer）〔（Neuropharmacol.），26,361（198
7）〕が報告したように、コリン作動性神経を選択的に
かつ長期的に障害させ、AF64Aを投与したラットでは記
憶学習障害が認められ〔ブレイン リサーチ（Brain R
es.），321,91（1984）〕、アルツハイマー病の良いモ
デルである。従ってAF64Aの投与により低下した脳内コ
リン作動性神経の機能を直接活性化させることのできる
本発明の化合物は、アルツハイマー病を含む老年性痴呆
の治療に有用と考えられる。
（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明は、その要旨を越えない限り、以下の実施例
に限定されるものではない。
参考例１ Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン−９−イル）
ブタナミドの合成 ピリジン4mlに９−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロア
クリジン2gを添加した。この混合物に無水−ｎ−酪酸3.
3mlを加え、８時間加温還流した。次いで減圧下溶媒を
留去し得られた残渣にメタノール10mlを加えた。この混
合物に濃アンモニア水を加え１時間加温還流した。減圧
下溶媒を留去した後、水を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製しクロロホルム／ジエチルエーテルから
再結晶し、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン−
９−イル）ブタナミド1.57gを得た。融点202〜204℃ 以下の表−３に示す化合物を参考例１と同様にして合
成した。
実施例１ ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（1,2,
3,4−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アセトアミ
ド（表−１の化合物No.49）塩酸塩の合成 水素化ナトリウム（60％含量）4.4gをＮ−メチルピロ
リドン50mlに懸濁し、９−アミノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロアクリジン10.3gを加え、50℃で１時間撹拌する。
次いで50℃で、２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチル
エステル17.4gを30分かけて滴下する。10℃まで冷やし
た後、塩化アンモニウム40gの水溶液300mlに注ぎ、クロ
ロホルム300mlで抽出する。クロロホルム溶液を減圧乾
固し、イソプロパノールから再結晶すると14.9gの結晶
が得られる。融点233〜236℃。これを、イソプロパノー
ル120mlに懸濁し、塩化水素26％イソプロパノール溶液1
0mlを加え、室温で１時間撹拌した後濾過すると、表題
の化合物15.2gを得た。融点230〜235℃分解。以下の表
−４に示す化合物を実施例１と同様にして合成した。
実施例35 ２−（2,4−イミダゾリジンジオン−３−イル）−Ｎ−
（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アセ
トアミド（表−１の化合物No.63）の合成 水素化ナトリウム（60％含量）0.8gをジメチルホルム
アミド20mlに懸濁して、2,4−イミダゾリジンジオン3g
を加え、室温で30分撹拌した後、９−クロロアセチルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン（Chem.listy,
51,1906（1957）に記載）2.75gを加える。これを80℃に
加温して30分反応させ、10℃まで冷やした後、塩化アン
モニウム8gの水溶液100mlに注ぐ。析出した固体を濾過
し、水洗して乾燥する。これをメタノール／クロロホル
ムから再結晶して、2.5g化合物を得た。融点302〜305℃
分解。
以下の表−５に示す化合物を実施例35と同様にして合
成した。
実施例42 ９−〔（２−メチルアミノ）アセチル−アミノ〕−1,2,
3,4−テトラヒドロアクリジン（表−１の化合物No.2）
の合成 40％メチルアミンメタノール溶液30mlに、９−クロロ
アセチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン1.4
gを加え、室温で２時間、50℃で30分反応させた後、水6
0ml及びクロロホルム80mlを加えて抽出する。クロロホ
ルム溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール）で精製し、イソプロパノール
／ジエチルエーテルから再結晶して、上記化合物を得
た。融点152〜155℃ 実施例42と同様にして表−６の化合物を合成した。ま
たそれらの化合物を常法にしたがってアシル化した化合
物も表−６の仲に記載した。
実施例64 ９−アミノアセチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロア
クリジン（表−１の化合物No.1）の合成 アジ化ナトリウム2,84gをジメチルホルムアミド40ml
に懸濁し、９−クロロアセチルアミノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロアクリジン10gを加え、室温で２時間反応す
る。水を30ml加えて析出する結晶を濾過すると９−アジ
ドアセチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン
9.7gが得られる。融点190℃分解。これをメタノール500
mlに懸濁し、パラジウムブラック0.5gを加え、室温で１
時間、水素化分解を行なう。触媒を濾去し、濃縮してメ
タノール／イソプロパノールから結晶化して濾過する
と、7.4gの表題の化合物を得た。融点225〜230℃。
実施例64の化合物を常法によりアシル化またはカルバ
モイル化することにより、下記の表−７に記載する化合
物を合成した。
実施例69 ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（1,2,
3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン
−10−イル）アセトアミド（表−２の化合物No.382）マ
レイン酸塩（1:1）の合成 実施例18の化合物の遊離塩基10.2gをエタノール200ml
と酢酸100mlに溶かし、30％塩化水素エタンル溶液6ml
と、５％パラジウムカーボン1.5gを加え、常圧50℃で６
時間水素化分解を行なう。触媒を濾去後、溶媒を留去
し、残った固体をエタノールから再結晶すると、8.7gの
粗結晶が得られる。これを、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液100mlとクロロホルム150mlに加えて撹拌する。クロ
ロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後クロロホルムを
留去しメタノール60mlに溶かし、マレイン酸2.6gのメタ
ノール溶液を加えて析出する結晶を濾過すると、7.5gの
表題の化合物を得た。融点192〜198℃分解。
実施例69の化合物の遊離塩基を、常法によってアシル
化またはカルバモイル化することにより、下記の表−８
に示す化合物を合成した。
参考例16 Ｎ−（3,4−ジヒドロアクリジン−２（1H）オン−９−
イル）ブタナミド参考例１の化合物3.6gをアセトン30ml
に溶かし、2N塩酸7mlを加えて50℃で３時間反応させ
る。溶媒を減圧留去し、クロロホルム100mlと10％炭酸
カリウム水溶液30mlを加えて撹拌する。クロロホルム層
を取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してクロロホル
ム／ジエチルエーテルから結晶化させると、2.4gの表題
の化合物を得た。融点213〜217℃分解。
参考例17 Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン−２オール−
９−イル）ブタナミド 参考例16の化合物1gをメタノール20mlに溶かし、水素
化硼素ナトリウム0.14gを加え、室温で12時間反応させ
る。溶媒を減圧留去して、クロロホルム30mlと水30mlを
加え撹拌する。クロロホルム層を取り、硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮してクロロホルム／酢酸エチルから結晶
化させると0.77gの表題の化合物を得た。融点260〜265
℃分解。
参考例23 ４−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ〔2,3−ｂ〕チエノ
キノリンの合成 シクロヘキサノン45mlに塩化亜鉛7.54gと２−アミノ
−３−シアノチオフェン5.56gを加えて100〜110℃で２
時間反応させる。20℃まで冷やして酢酸エチル20mlを加
え結晶を濾過する。結晶をクロロホルム100mlに懸濁
し、濃アンモニア水17mlを加えて撹拌する。クロロホル
ム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してクロロホル
ム/n−ヘプタンから結晶化して、6.11gの表題の化合物
を得た。融点159〜161℃ 参考例24 10−アミノ−1H−3,4−ジヒドロ−ピラノ〔4,3−ｂ〕キ
ノリンの合成 テトラヒドロ−4H−ピラン−４−オン504g、塩化亜鉛
8.92gと２−アミノベンゾニトリル5.95gを混ぜ、90℃で
１時間反応させる。室温まで冷やすと固体になるので、
トルエン20mlを加えて砕き、濾過する。この固体を、ク
ロロホルム180mlに懸濁し、濃アンモニア水22mlを加え
て撹拌する。クロロホルム溶液を取り、硫酸ナトリウム
で乾燥後濃縮し、クロロホルム/n−ヘプタンから結晶化
して、5.84gの表題の化合物を得た。融点199〜202℃。
参考例25 ４−アミノ−5H−7,8−ジヒドロ−ピラノ〔4,3−ｂ〕チ
エノ〔3,2−ｅ〕ピリジンの合成 参考例24と同様な方法で表題の化合物を合成した。融
点199〜202℃ 参考例26 10−アミノ−２−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕〔1,6〕ナフチリジンの合成 イサチン55g、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン76.2gと
酢酸アンモニウム86.4gをジメチルホルムアミド400mlに
加え、120℃で３時間反応させる。溶媒を減圧留去した
後、アセトン200ml、水200mlを加えて、不溶物を濾取す
ると、67.8gの２−ベンジル−10−カルバモイル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン
を得る。融点234〜237℃。水酸化ナトリウム20.2gを水2
50mlに溶かし、−５℃で臭素22.2gを滴下し、上記化合
物のカルボキサミド40gを加え、激しく撹拌して、４時
間かけて80℃まで昇温。20℃まで冷却し、結晶を濾過
し、水洗する。メタノールから再結晶して、13gの表題
の化合物を得た。融点193〜196℃。
参考例27 10−アミノ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｂ〕−〔1,6〕ナフチリジンの合成 参考例26と同様な方法で合成した。融点169〜171℃ 参考例28 10−アミノ−２−メチル−1,3−プロパノ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔1,6〕ナフチリジンの合成 ２−アミノベンゾニトリル4.36g、プソイドペレチエ
リン塩酸塩7gと塩化亜鉛5.53gを混ぜ150℃で2.5時間反
応させる。室温まで冷やすと固化する。これに酢酸エチ
ル10mlとイソプロパノール10mlを加えて砕き、濾過す
る。この固体をクロロホルム100mlに懸濁し、濃アンモ
ニア水20mlを加えて撹拌する。クロロホルム溶液を取
り、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール）で精製し、酢酸エチルから再結晶し
て、1.2gの表題の化合物を得た。融点220〜240℃分解。
参考例29 ４−アミノ−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−チ
エノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ナフチリジンの合成 ２−アミノ−３−シアノチオフェン5g、３−キヌクリ
ジノン塩酸塩6.51gと塩化亜鉛6.04gを混ぜ、110℃で１
時間反応させる。室温まで冷やすと固化する。これにク
ロロホルム100mlを加えて砕き、濃アンモニア水30mlと
メタノール10mlを加えて撹拌する。不溶物を濾去して、
クロロホルム層を取り、濃縮してシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、酢酸エチルから再結晶して0.59gの
表題の化合物を得た。融点265〜268℃分解。
試験例１ AF64A処理ラット脳のNa+依存性高親和性コリン取り込み
（HACU）に対する作用（方法） AF64AはFischerらの方法（J.Pharm.Exper.Ther.,222,
140（1982））に従ってAF64から調整した。AF64A（1.5n
mol/1.5μl/side）をラット両側脳室に注入する。一週
間後に断頭し海馬のみを取り出す。0.32Mシュークロー
スでホモジェナイズし、1000gで10分間遠心し、その上
清をさらに20000gで20分間遠心し、粗シナプス分画を得
る。粗シナプス分画と薬物を37℃で30分間インキュベー
ションし、〔3H〕コリン（１μＭ）を加え、さらに37℃
で10分間インキュベーションする。コントロールとして
は、粗シナプス分画を37℃10分間インキュベーションし
たものを用いた。反応はWhatmanGF/Bフィルター上に吸
引濾過することにより停止した。フィルター上の放射活
性を液体シンチレーションカウンターで測定し、これを
HACU量とした。タンパク量は、ブラッドフォード（Brad
ford）の方法〔アナリティカル バイオケミストリー
（Anal.Biochem.），72,248（1976）〕に従って定量し
た。試験結果を表−９に示す。
試験例２ 急性毒性試験 ラットに本発明の化合物を経口投与し、急性毒性値を
測定して結果を表−10に示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/052 Ｃ０７Ｄ 491/052 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ 495/14 495/14 495/18 495/18 495/22 495/22 (72)発明者 戸部 昭広 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 新田 一誠 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 管野 守 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (56)参考文献 特開 昭63−239271（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−166881（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−203664（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−238063（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−264485（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−284175（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−73（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは（II）式 ｛式中、R1は水素原子またはアルキル基を表わし、R2は
    水素原子、 （R3は水素原子またはアルキル基を表わす）、または を表わす。また（II）式中、 はR1とR2とが互いに連結して、 または を形成しても良い。ｎは１または２を表わす。｝を表わ
    し、 （R4は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキ
    シ基またはヒドロキシル基を表わす）または （R5は水素原子またはアルキル基を表わす）を表わし、 （R6は水素原子、アルキル基またはヒドロキシル基を表
    わす）、 ｛R7は水素原子、アルキル基、アラルキル基または あるいは （R8は水素原子またはアルキル基を表わす）を表わ
    す。｝、 （R9は水素原子またはアルキル基を表わす）、 を表わす。〕 で表わされる９−アシルアミノ−テトラヒドロアクリジ
    ン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容されうるそ
    の酸付加塩。
  2. 【請求項２】コリン作動性神経への、高親和性コリン取
    り込み能を増加させる９−アシルアミノ−テトラヒドロ
    アクリジン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容さ
    れうるその酸付加塩を有効成分とする記憶障害改善剤。
  3. 【請求項３】請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされる
    ９−アシルアミノ−テトラヒドロアクリジン誘導体、そ
    の光学対掌体または薬学上許容されうるその酸付加塩を
    有効成分とする記憶障害改善剤。
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