JPS63166881A

JPS63166881A - アミノアザアクリジン誘導体

Info

Publication number: JPS63166881A
Application number: JP61310931A
Authority: JP
Inventors: Hajime Kawakami; 肇川上; Renzo Ouchi; 大内　廉三; Masashi Kitano; 正史北野; Keiichi Ono; 圭一小野
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1986-12-29
Filing date: 1986-12-29
Publication date: 1988-07-11

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なアミノアザアクリジン誘導体またはその
酸付加塩に関するものである。更に詳し用を有し、老年
痴呆の治療剤として極めて有用なアミノアザアクリジン
誘導体およびその酸付加塩に関する。

〔従来技術〕

老年痴呆において、脳内アセチルコリンが減少している
ことが、イン・ザ・エイジング・プレイン（Ｉｎ　ｔｈ
ｅ　Ａｇｉｎｇ　Ｂｒａｉｎ）　、ベルリン（Ｂｅｒｌ
ｉｎ）、１９８２、第１４０頁の総説に記載されている
。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を用いて、
脳内アセチルコリンを上昇させることで老年痴呆の治療
を目指す試みが、たとえば代表的なアセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンを用いて検討が
行われており、ニューロロジイ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）
、工、３９７　（１９７８）に報告されている。

さらに、特開昭６１−１４８１５４号公報にもアミノア
クリジン誘導体がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用
を有し、アルツハイマー病の治療に有効と報告されてい
る。

また、アメリカ特許３，２３２．９４５号明細書には、
アミノアクリジン誘導体が中枢刺激作用、麻酔作用、鎮
静作用を有することが報告されている。また、９−アミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンは抑欝剤
の過投与の治療剤として用いられた化合物であるが、近
年アルツハイマー病の治療にレシチンとの併用で、また
静脈内注射での投与が検討されていることがニューロバ
イオロジイ　エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　
Ａｇｉｎｇ）、４．１３９（１９８３）に記載されてい
る。

〔発明が解決しようとする問題点〕

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、脳内アセチルコ
リンを増大させうると考えられるので、老年痴呆の有用
な治療剤になりうると考えられるが、現在のところ副作
用のないまたは少ないアセチルコリンエステラーゼ阻害
剤は上布はおろか提案すらなされておらず、その出現が
期待されている。

本発明の目的は、まさにこの点にあり、老年痴呆の治療
剤として、有用でかつ副作用のない新規化合物を提供す
ることにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、老年痴呆の治療剤を目的として種々研究
を重ねてきた結果、後記一般式（ｆ）で表わされる化合
物を創製することに成功し、かつ当該化合物が優れたア
セチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、経口でも有
効でかつ副作用が少なく、老年痴呆の治療剤として極め
て有用であることを見出し、さらに研究重ねて本発明を
完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、一般式（１）〔式中、Ｒ’　、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基
、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
コキシメチル基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、アミ
ノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシル基、フェニル基またはハロゲン原子、
低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換された
フェニル基を表わし、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、ジア
ラルキル基、または一般式％式％で表わされる基（Ｒ’は低級アルキル基、低級シクロア
ルキル基、アラルキル基、フェニル基またはハロゲン原
子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換さ
れたフェニル基を表わす。）を表わす。〕で表わされるアミノアザアクリジン誘導体［以下化合物
（１）ともいう〕またはそＱ酸付加塩である。

本明細書において、各記号で示される各基はそれぞれ次
のことを意味する。

ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子
、ヨウ素原子が好適なものとして例示される。

低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシメ
チル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基お
よび低級アルカノイルアミノ基としては直鎖もしくは分
枝のいずれでもよく、特にＣ１−４アルキル基、Ｃ１−
４アルコキシ基、Ｃ２−。

アルコキシメチル基、Ｃｌ−４アルキルチオ基、Ｃ１−
４アルキルアミノ基およびＣＺ−Ｓアルカノイルアミノ
基が挙げられ、さらに具体的にはそれぞれメチル、エチ
ル、ｎ〜プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、メトキ
シメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イ
ソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、５ｅｃ−ブ
トキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、５ｅｃ−ブ
チルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、５ｅ
ｃ−ブチルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ等を例示する
ことができる。

？ｌｆｆ１級シクロアルキル基としては無置換もしくは
低級アルキルで置換されたＣ１゜以下（ここでいう炭素
数は置換基の炭素数を含んだ数である）のシクロアルキ
ル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を例示する
ことができる。

アラルキル基としては、アリール基部分がフェニル基ま
たはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基で置換されたフェニル基であるＣ　Ｉ　３以下（ここ
でいう炭素数は置換基の炭素数を含んだ数である）のア
ラルキル基が挙げられ、さらに具体的にはベンジル、フ
ェネチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−
（４−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフ
ェニル）エチル、３−フェニルプロピル、４−　（４−
フルオロフェニル）ブチル、４−フェニルブチル、２−
ナフチルメチル等を例示することができる。

ジアラルキル基としてはアリール基がフェニル基又はハ
ロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置
換されたフェニル基であるＣＺＯ以下（ここでいう炭素
数は置換基の炭素数を含んだ数である）のジアラルキル
基が挙げられ、さらに具体的には４．４−ジフェニルブ
チル、４．４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル、
４．４−ビス（４−メトキシフェニル）ブチル、４．４
−ビス（４−メチルフェニル）ブチル、３，３−ジフェ
ニルプロピル、２１２−ジフェニルブチル等を例示する
ことができる。

化合物（Ｉ）に含まれる化合物中、特に好ましい化合物
は、例えば次の通りである：＋１）　Ｒ’およびＲｔが水素原子であり、Ｒ３がハロ
ゲン原子である化合物。

（２）上記（１１に記載の化合物の中でも、Ｒ４が水素
原子である化合物が特に好ましい。

（３１Ｒ’　、Ｒ４およびＲ３がそれぞれ水素原子であ
る化合物。

化合物Ｎ）の特に好ましい具体的化合物は次の通りであ
る：（ａ）９−了ミノー１，２，３．４−テトラヒドロ−１
，４−エタノ−１−アザアクリジン、（ｂ）９−アミノ−８−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，４−エタノ−１−アザアクリジン化合
物（１）は必要に応じて酸付加塩にすることができる。

酸付加塩用の酸としては、医薬用途に使用する場合には
、医薬上許容しうる酸付加塩用の酸であれば特に制限は
ない、具体的には、例えばクエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸、酒石酸等の有ＪａＭ、又は塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸等の鉱酸を例示することができる。

また、当該塩は通常の手段で遊離のＢ様とすることがで
きる。

本発明の化合物（１）は、たとえばテトラヘドロン・レ
ター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１
２７７　（１９６３）またはアクタ・ケミ力・スカンジ
ナビカ（ＡｃｔａＣｈｅｍｉｃａ　５ｃａｎｄｉｎａｖ
ｉｃａ）、Ｂ　Ｓ３］、　３１３（１９７９）等に記載
の方法またはこれに準する方法によって製造されるが、
特に上記テトラヘドロン・レターに記載の方法またはこ
れに準じる方法によることが好ましい。即ち、−ａ式（
旧：（余白）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ′３は前記と同意義〕で表
わされる２−アミノベンゾニトリル誘導体（ｎ）と３−
キヌクリジノン（■）：とを反応させて一般式（！゛）（式中、Ｒ’　、Ｒ”およびＲ３は前記と同意義）で表
わされる化合物が製造される。

化合物（Ｉ゛）をアルキル化、アラルキル化（ジアラル
キル化）、アシル化（Ｒ’　−ＣＯ−に対応するアシル
化）することによって、−ａ式（じ）Ｒ４゜【〔式中、Ｒｔ、ＲｚおよびＲｓは前記と同意義、Ｒ４°
は低級アルキル基、アラルキル基、ジアラルキル基、ま
たは一般式％式％で表わされる基（Ｒ’は前記と同意義）で表わされる基
を表わす、〕で表わされる化合物が製造される。この際、Ｒ１、Ｒ：
およびＲ３の少なくとも一つがアミノ基である化合物の
場合には、当該アミノ基を保護してからアルキル化、ア
ラルキル化（ジアラルキル化）、アシル化し、反応終了
後に保護基を除去することが好ましい、保ｆｌｌ基とし
ては、たとえばアセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオ
キシカルボニル基等が例示される。

また、Ｒ１、Ｒ１およびＲコの少なくとも一つがアミノ
基であり、Ｒ４が水素原子以外の基である化合物は、Ｒ
１，Ｒ２およびＲ３のアミノ基をニトロ基の状態でアル
キル化、アラルキル化（ジアラルキル化）、アシル化し
た後、ニトロ基を還元することによって製造することが
できる。また、このようにして得られた化合物を、それ
ぞれアルキル化、アシル化することによりＲｔ　、Ｒｚ
およびＲ″の少なくとも一つが低級アルキルアミノ基、
低級アルカノイルアミノ基で、Ｒ４が水素原子以外の基
である化合物を製造することができる。

化合物（１）中の　Ｒ１，Ｒ１およびＲ３の少なくとも
一つがニトロ基である化合物を、還元反応に付すことに
よって当該ニトロ基がアミノ基に変じた化合物が製造さ
れる。

２−アミノベンゾニトリル誘導体（［［）と３−キヌク
リジノン（Ｉ［Ｉ）との反応はルイス酸または脱水縮合
剤存在下で行われることが好ましい。この時、ルイス酸
としては、たとえば無水塩化亜鉛、無水臭化亜鉛、無水
ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩
化チタン、三フッ化ホウ素・エーテル錯体等を用いるこ
とができ、好ましくは無水塩化亜鉛、三フッ化ホウ素・
エーテル錯体を用いることができる。また、脱水縮合剤
としては、たとえばポリリン酸を用いることができる。

また、２−アミノベンゾニトリル誘導体（ＩＩ）と３−
キヌクリジノン（Ｉ［［）との反応は、反応に不活性な
溶媒の存在下または不存在下に実施される。かかる溶媒
としては、たとえばトルエン、キシレン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等が例示される。反応
温度は５０〜２００℃、好ましくは１２０〜１７０℃で
ある。

ニトロ基の還元は、常法通り行うことができ、特に鉄−
塩酸等を用いることにより好適に行うことができる。

アルキル化、アラルキル化（ジアラルキル化）は、常套
手段によって行うことができる。例えば「新実験化学講
座第１４巻有機化合物の合成と反応■」第１３３２頁（
日本化学全編）に記載の方法、これに準する方法に従っ
て行うことができ、また特開昭６１−１４８１５４号公
報に従い、５０％水酸化ナトリウム水溶液のような強ア
ルカリ性水層、ジクロロメタン、トルエンのような適切
な有機溶媒、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム
のような相間移動触媒を含む二相系で行うことができる
。

アシル化も常套手段によって行えばよく、たとえばトリ
エチルアミン等の三級アミンの存在下アシルハライドと
反応させる方法（「新実験化学講座第１４巻有機化合物
の合成と反応■」第１１３４頁（日本化学全編）参照）
等により行うことができる。

保護基の除去は、保護基の種類に応じて適宜行われる。

たとえば、塩酸等の酸存在下で保護基を除去する方法（
プロチクティング　グループスイン　オルガニック　シ
ンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２５１頁、第
２７２頁参照）、パラジウム−炭素等を用いる接触水素
添加反応に付す方法、水酸化ナトリウム水溶液等を用い
る方法等により行うことができる。

さらに、本発明の化合物（１）は、常法に従ってその光
学活性体に導くこともできる。

本発明の化合物（１）は、勿論かかる光学対掌体をも包
含するものである。

かくして製造される化合物（りまたはその酸付加塩は、
公知の分離精製手段、たとえば濃縮、抽出、クロマトグ
ラフィー、再沈澱、再結晶等の手段を適宜使用すること
によって任意の純度のものとして採取できる。

本発明の化合物（ｒ）およびその酸付加塩は、ヒト、ウ
シ、ウマ、イヌ、ラット、マウス等に対して、優れたア
セチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、かつ極めて
毒性、副作用が少ないものであり、従ってたとえば老年
痴呆の治療剤として極めて有用なものである。

本発明の化合物（１）およびその塩は、経口的または非
経口的に、任意の形態で投与することができる。すなわ
ち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、
シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与することがで
き、あるいはその溶液、乳液、懸濁液等の液剤の型にし
たものを注射剤の型で非経口投与することができる。ま
た、坐剤の型で直腸投与することもできる。

また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合するこ
とにより製造することができる。

また、注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶
解補助剤、等張剤等を添加することもできる。

投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によ
って異なるが、通常は成人に対し、１日当たり１〜５０
０■を１回または数回に分けて投与することができる。

化合物（１）およびその酸付加塩としては、たとえば次
に挙げる化合物が例示される。

（以下余白）〔実施例〕次に実施例をあげて本発明の詳細な説明するが、これは
その−例であって本発明は何らこれのみに限定されるも
のではない。

実施例１窒素雰囲気下で、２−アミノ−６−フルオロベンゾニト
リル１．０ｇと３−キヌクリジン０．９ｇ。

塩化亜鉛１．０ｇを混合し、１４０〜１５０℃で１５分
間加熱攪拌した。放冷後、ジメチルホルムアミド１０ｍ
１を加えて固形物を溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液２ｎ＋１を加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、９−アミノ−８−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エ
タノ−１−アザアクリジン４３０ｗを得た。融点は１３
９〜１４１℃であった。

実施例２以下の化合物を実施例１と同様にして製造した。

＊９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
−ニタノー１−アザアクリジン（融点２５６〜２５８℃
）＊９−アミノ−８−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，４−エタノ−１−アザアクリジン（融点１
７２〜１７５℃）＊９−アミノ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，４−エタノ−１−アザアクリジン（融点２３
０〜２３１℃）＊９−アミノ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，４−エタノ−１−アザアクリジン（融点２
２１〜２２２℃）＊９−アミノ−６−フルオロ−ツーメチル−１，２゜３
．４−テトラヒドロ−１，４−エタノ−１−アザアクリ
ジン（融点２６４〜２６５℃）＊９−アミノ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，４−エタノ−１−アザアクリジン（融点２
２５〜２２７℃）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素原
子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキ
ル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルコキシメチル基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、
アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルア
ミノ基、ヒドロキシル基、フェニル基またはハロゲン原
子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換さ
れたフェニル基を表わし、Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、ジ
アラルキル基、または一般式Ｒ＾５−ＣＯ− で表わされる基（Ｒ＾５は低級アルキル基、低級シクロ
アルキル基、アラルキル基、フェニル基またはハロゲン
原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換
されたフェニル基を表わす。）を表わす。〕で表わされるアミノアザアクリジン誘導体またはその酸
付加塩。
（２）Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれ水素原子で、Ｒ＾
３がハロゲン原子である特許請求の範囲第（１）項記載
のアミノアザアクリジン誘導体またはその酸付加塩。
（３）Ｒ＾４が水素原子である特許請求の範囲第（２）
項記載のアミノアザアクリジン誘導体またはその酸付加
塩。
（４）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ水素原子
である特許請求の範囲第（１）項記載のアミノアザアク
リジン誘導体またはその酸付加塩。
（５）アミノアザアクリジン誘導体が、（ａ）９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
，４−エタノ−１−アザアクリジン、（ｂ）９−アミノ−８−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，４−エタノ−１−アザアクリジン（ｃ
）９−アミノ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，４−エタノ−１−アザアクリジン（ｄ）９−
アミノ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，４−エタノ−１−アザアクリジン（ｅ）９−アミノ
−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
４−エタノ−１−アザアクリジン（ｆ）９−アミノ−６
−フルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，４−エタノ−１−アザアクリジン（ｇ）９−アミノ−７−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，４−エタノ−１−アザアクリジンのい
ずれかである特許請求の範囲第（１）項記載のアミノア
ザアクリジン誘導体またはその酸付加塩。