JP2963107B2 - 置換アミノメチルテトラリン類およびそれらの複素環族類似体類 - Google Patents

置換アミノメチルテトラリン類およびそれらの複素環族類似体類

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換アミノメチルテトラリン類およびそれ
らの複素環族類似体類、それらを調製する方法および薬
物におけるそれらの使用に関する。
２−Ｎ−ジプロピル−アミノ−８−ヒドロキシ−テト
ラリンは高い親和性および選択性をもつ５−HT1型の中
枢受容体に結合することは知られている。また、置換ア
ミノメチルベンゾジオキサンは５−HT1型の受容体に対
して高い活性をもち、そして心臓血管および中枢神経系
の両者に作用を示すことは知られている［欧州特許出願
（EP−Ａ）0,236,930号］。
さらに、３−アミノクロマン類および３−アミノメチ
ルクロマン類は中枢神経系に刺激作用を有することは知
られている（Ind.J.Chem.,Sect.21B（４）,344−34
7）。
一般式 式中、 Ｙは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状の、置換もしくは非置換のアルキレン鎖であり、 Ｚは式 −OR4，−SOmR5，−COOR6または−CONR7R8の基であり、
ここで R7およびR8は、同一もしくは異なり、そして水素、ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは
アラルキルであり、 R2およびR3は、同一もしくは異なり、そして水素、ア
ルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであるか、あ
るいは アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、
ここで前記基はハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキ
シまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよ
く、あるいは 式 の基であるか、あるいは 式−COR9またはSO2R10の基であり、 ここで R9は水素であるか、あるいは アルキルまたはアルコキシである、か、あるいは アリールまたはアラルキルであり、前記基は同一もし
くは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミ
ノまたはジアルキルアミノにより一ないし三置換される
ことができるか、あるいは ヘテロアリールであり、前記基は同一もしくは異なる
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジ
アルキルアミノにより一ないし三置換されることができ
るか、あるいは 基NHR11であり、 R11はアルキルであり、前記基はシアノ、ハロゲン、
トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより
置換されていてもよいか、あるいは アリールまたはアラルキルであり、前記基は同一もし
くは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミ
ノまたはジアルキルアミノにより一ないし三置換される
ことができ、 R10はアルキルであり、前記基はシアノ、ハロゲン、
アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルまたはトリ
フルオロメトキシにより置換されていてもよいか、ある
いは アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、
前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミ
ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより一な
いし三置換されることができるか、あるいは 式 の基であるか、あるいは 式−NR7R8の基であり、ここで R7およびR8は前述の意味を有するか、あるいは R2およびR8は、窒素原子と一緒になって、 からなる系列からの複素環を形成し、ここで ｗは数０、１または２であり、 ｏは数１または２であり、 R12はアシル、アルコキシカルボニル、アルキルスル
ホニル、アルキルアリールスルホニル、カルバモイルま
たはスルファモイルであり、 R4は水素、アルキルまたはアルケニルであるか、ある
いは シクロアルキルであるか、あるいは アルコキシカルボニルであるか、あるいは アリールオキシまたはアラルコキシカルボニルであ
り、そして R5はアルキル、アルケニル、シクロアルキルである
か、あるいは アリールまたはアラルキルであり、前記基は同一もし
くは異なるハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、
トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより
一ないし三置換されることができか、あるいは 式−NR7R8であり、ここで R7およびR8は前述の意味を有し、 ｍは数０、１または２であり、 R6は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
アリールまたはアラルキルであり、 R1は水素、アルキルまたはアラルキルであるか、ある
いは ヘテオロアリールアルキルであるか、あるいは 基−（Y1−Z1）であり、ここで Y1およびZ1はＹおよびＺと同一もしくは異なることが
でき、そしてＹおよびＺの前述の意味を有し、 ＡおよびＤは式−CH2、Ｏ、Ｓ、NR13であるか、ある
いは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合の−CHまたはＮの部分で
あり、 ただしＡのみまたはＤのみのいずれかは酸素、イオウ
またはＮ−R13であり、ここで R13は水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アルコ
キシカルボニルまたはアルキルスルホニルであり、そし
て Ｂは式−CH2、≡CHであるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のCHまたはＮ部分であ
り、 Ｃは式CHの基であるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のＣ部分であり、 ＥおよびＦは同一もしくは異なり、そして 水素、アルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメ
トキシであるか、あるいは 式−CONR2R3の基であり、ここで R2およびR3は前述の意味を有するか、あるいは ＥおよびＦは、一緒になって、６個の炭素原子を有す
る置換もしくは非置換の炭素環を形成する、置換アミノ
メチルテトラリン類およびそれらの複素環族類似体類お
よびそれらの塩類が発見された。
本発明に関して、本発明による化合物はいくつかの不
斉炭素原子を有することができ、したがって種々の立体
化学的形態が存在することができる。そのうえ、スルホ
キシド基を有する化合物は同様に種々の立体化学的形態
を存在することができる。置換アミノメチルテトラリン
類およびそれらの類似体を、例として述べることができ
る。
本発明による化合物は、また、これらの塩類の形態で
存在することができる。一般に、無機酸または有機酸と
の塩類をここで述べることができる。
本発明に関して、生理学的に許容されうる塩類は好ま
しい。
置換アミノメチルテトラリン類およびそれらの複素環
族類似体類の生理学的に許容されうる塩類は、本発明に
よる物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩類
であることができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸または
安息香酸との塩類はとくに好ましい。
本発明による物質は、驚くべきことには、中枢神経系
に有利な作用を示し、そしてヒトおよび動物の治療的処
置に使用ことができる。既に知られている構造的に関係
する化合物と比較して、それらは部分的セロトニン拮抗
的作用およびより低い副作用のために、５−HT1A受容体
に対するより大きい選択性より区別される。
本発明の文脈において、一般に置換基は次の意味を有
する： アルキルは、一般に、１〜12個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を表す。１〜約６個
の炭素原子を有するアルキルは好ましい。述べることが
できる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オク
チルおよびイソオクチルである。
アルケニルは、一般に、２〜12個の炭素原子を有し、
および１または２以上の、好ましくは１または２つの二
重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を
表す。２〜約６個の炭素原子および１つの二重結合を有
する低級アルケニルは好ましい。２〜４個の炭素原子お
よび１つの二重結合を有するアルケニルはとくに好まし
い。述べることができる例は、アリル、プロペニル、イ
ソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、
イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘプテ
ニル、イソヘプテニル、オクテニルおよびイソオクテニ
ルである。
シクロアルキルは、一般に、５〜８個の炭素原子を有
する環状炭化水素基を表す。シクロペンタン環およびシ
クロヘキサン環は好ましい。述べることができる例は、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよ
びシクロオクチルである。
アラルキルは、一般に、アルキレンを経て結合する、
７〜14個の炭素原子を有するアリール基を表す。脂肪族
部分に１〜６個の炭素原子を有し、そして芳香族部分に
６〜12個の炭素原子を有するアラルキル基は好ましい。
述べることができる例は、次のアラルキルである：ベン
ジル、ナフチルメチル、フェネチルおよびフェニルプロ
ピル。
アルコキシは、一般に、１〜12個の炭素原子を有し、
そして酸素原子を経て結合する、直鎖状もしくは分枝鎖
状の炭化水素基を表す。１〜約６個の炭素原子を有する
低級アルコキシは好ましい。１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基はとくに好ましい。述べることができる
例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペント
キシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソ
ヘプトキシ、オクトキシまたはイソオクトキシである。
アルキルチオは、一般に、１〜12個の炭素原子を有
し、そしてイオウ原子を経て結合している、直鎖状もし
くは分枝鎖状の炭化水素基を表す。１〜約６個の炭素原
子を有する低級アルキルチオは好ましい。１〜４個の炭
素原子を有するアルキルチオはとくに好ましい。述べる
ことができる例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチ
オ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ、
イソヘキシルチオ、ヘプチルチオ、イソヘプチルチオ、
オクチルチオまたはイソオクチルチオである。
アシルは、一般に、１〜約６個の炭素原子を有し、そ
してカルボニルを経て結合している、直鎖状もしくは分
枝鎖状の低級アルキルを表す。フェニルおよび４個まで
の炭素原子を有するアルキル基は好ましい。述べること
ができる例は、次のとおりである：ベンゾイル、アセチ
ル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロ
ピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカ
ルボニル。
アルコキシカルボニルは、例えば、式 により表すことができる。この場合において、アルキル
は１〜12個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
の炭化水素基を表す。アルキル部分中に１〜約６個の炭
素原子を有する低級アルコキシカルボニルは好ましい。
アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する低級アル
コキシカルボニルはとくに好ましい。述べることができ
る例は、次のアルコキシカルボニルである：メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルま
たはイソブトキシカルボニル。
アリールオキシカルボニルは、例えば、式−COO−ア
リールにより表すことができる。この場合において、ア
リールは、一般に、６〜12個の炭素原子を有する芳香族
基を表す。述べることができる例は、次の通りである：
フェノキシカルボニルおよびナフチルオキシカルボニ
ル。
アラルキルオキシカルボニルは、例えば、式−COO−
アラルキルにより表すことができる。この場合におい
て、アラルキルは、一般に、７〜14個の炭素原子を有
し、そしてアルキレン鎖を経て結合しているアリール基
を表す。脂肪族部分中に１〜６個の炭素原子を有するア
ラルキルは好ましい。アラルキルオキシカルボニルとし
て述べることができる例は、次の通りである：ベンジル
オキシカルボニルおよびナフチルメチルオキシカルボニ
ル。
ヘテオロアリールは、前述の文脈において一般に、異
種原子として酸素、イオウおよび／または窒素を含有す
ることができ、そしてそれ以上の芳香族環がそれに融合
していることができる、５〜６員の芳香族環を表す。酸
素、イオウおよび／または２個までの窒素を含有し、そ
してベンゼンに融合していてもよい、５員および６員の
芳香族環は好ましい。述べることができるとくに好まし
いヘテオロアリール基は、次の通りである：チエニル、
フリル、ピリジン、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリル、キノ
キサリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾ
リル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリ
ル、イミダゾリル、ベンズイミサゾリル、ピラゾリルお
よびインドリル。
ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、好ましくはフッ素、塩素または臭素を表す。ハロゲ
ンはとくに好ましくはフッ素または塩素を表す。
スルファモイル（アミノスルホニル）は、基−SO2−N
H2を表す。
アルキルスルホニルは、一般に、１〜12個の炭素原子
を有し、SO2基を経て結合している、直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭化水素基を表す。１〜約６個の炭素原子を有
する低級アルキルスルホニルは好ましい。述べることが
できる例は、次の通りである：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペ
ンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ヘキシル
スルホニルおよびイソヘキシルスルホニル。
アリールスルホニルは、一般に、６〜約12個の炭素原
子を有し、そしてSO2基を経て結合している、芳香族基
を表す。述べることができる例は、次の通りである：フ
ェニルスルホニル、ナフチルスルホニルおよびビフェニ
ルスルホニル、とくにフェニルスルホニル。
アラルキルスルホニルは、一般に、７〜約14個の炭素
原子を有し、アルキルがSO2鎖を経て結合している、ア
ラルキル基を表す。脂肪族部分中に１〜６個の炭素原子
を有するアラルキルスルホニルは好ましい。述べること
ができる例は、次のアラルキルスルホニル基である：ベ
ンジルスルホニル、ナフチルメチルスルホニル、フェネ
チルスルホニルおよびフェニルプロピルスルホニル、と
くにベンジルスルホニル。
各記号が次の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物およ
びそれらの塩類は、好ましい： 式中、 Ｙは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状の、置換もしくは非置換のアルキレン鎖であり、そ
して Ｚは式 または−CONR7R8 の基であり、ここで R7およびR8は、同一もしくは異なり、そして水素、低
級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジルまたはフェネチルであり、 R2およびR3は、同一もしくは異なり、そして水素、低
級アルキルまたは低級アルケニルであるか、あるいはシ
クロアルキルであるか、あるいはフェニル、ベンジルま
たはピリジルであり、ここで前記基はフッ素、塩素、臭
素、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリ
フルオロメチルにより置換されていてもよく、あるいは 式 の基であるか、あるいは 式−COR9または−SO2R10の基であり、 ここで R9は水素であるか、あるいは 低級アルキルまたは低級アルコキシであるか、あるい
は フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、チエニル、フ
リル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリ
ルであり、前記基は低級アルキル、低級アルコキシ、フ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジメチルアミ
ノまたはジエチルアミノにより一または二置換されるこ
とができるか、あるいは 式NHR11の基であり、ここで R11は低級アルキルであり、前記基はシアノ、フッ
素、塩素、臭素により置換されていてもよいか、あるい
は フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、ピリジル、
ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、
イソキサゾリルまたはイソチアゾリルであり、前記基は
低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル、ジメチルアミノまたはジエチルア
ミノにより一または二置換されることができるか、ある
いは R10は低級アルキルであり、前記基はシアノ、フッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは低級アルコ
キシカルボニルにより置換されていてもよいか、あるい
は フェニル、ナフチル、ベンジル、チエニル、フリル、
ピリミジル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリルであ
り、前記基は低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジメチルアミノまた
はジエチルアミノにより一または二置換されることがで
きるか、あるいは 式 の基であるか、あるいは 式−NR7R8の基であり、ここで R7およびR8は前述の意味を有し、そしてR2およびR
8は、窒素原子と一緒になって、 からなる系列からの複素環を形成し、ここで ｗは数０、１または２であり、 ｏは数１または２であり、 R1は水素、低級アルキルまたはベンジルであるか、あ
るいは 基−（Y1−Z1）であり、ここで Y1およびZ1はＹおよびＺと同一もしくは異なることが
でき、そしてＹおよびＺの前述の意味を有し、 ＡおよびＤは式−CH2、または酸素、イオウ、NR13で
あるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のCHまたはＮの部分であ
り、 ただしＡのみまたはＤのみのいずれかは式Ｏ、Ｓまた
はNR13であり、ここで R13は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アシ
ル、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルスル
ホニルであり、そして Ｂは式−CH2、≡CHであるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のCHまたはＮ部分であ
り、 Ｃは式CHの基であるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のＣ部分であり、 ＥおよびＦは同一もしくは異なり、そして 水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか、
あるいは フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノであるか、ある
いは 式−CONR2R3の基であり、ここで R2およびR3は前述の意味を有するか、あるいは ＥおよびＦは、一緒になって、フェニルまたはシクロ
ヘキサンの環を形成する。
各記号が次の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物およ
びそれらの塩類は、とくに好ましい： 式中、 Ｙは２〜５個の炭素原子を有する直鎖状アルキレン鎖
であり、そして Ｚは式 の基であり、ここで R2およびR3は、同一もしくは異なり、そして水素、メ
チル、エチルまたはプロピルであるか、あるいは フェニル、ベンジルまたはピリジルであり、ここで前
記基はフッ素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換
されていてもよいか、あるいは 式 の基であるか、あるいは 式COR9または−SO2R10の基であり、ここで R9はメチル、エチルまたはエトキシであるか、あるい
は フェニルまたはベンジルであり、前記基はメチル、メ
トキシ、フッ素または塩素により置換されていてもよ
く、 R10はメチル、エチルまたはプロピルであるか、ある
いは フェニル、ナフチルまたはベンジルであり、前記基は
フッ素または塩素により置換されていてもよいか、ある
いは 式 の基であるか、あるいは R2およびR8は、窒素原子と一緒になって、 からなる系列からの複素環を形成し、ここで ｗは数０、１または２であり、 ｏは数１または２であり、 R1は水素、メチル、エチルまたはプロピルまたはベン
ジルであるか、あるいは 基−（Y1−Z1）であり、ここで Y1およびZ1はＹおよびＺと同一もしくは異なることが
でき、そしてＹおよびＺの前述の意味を有し、 ＡおよびＤは式＝CH2または酸素であるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合の−CHまたはＮの部分で
あり、 ただしＡのみまたはＤのみのいずれかは酸素であるこ
とができ、 Ｂは式＝CH2、≡CHであるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のCH部分であり、 Ｃは式≡CHの基であるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のＣ部分であり、 ＥおよびＦは同一もしくは異なり、そして 水素、エトキシ、メトキシ、フッ素、シアノである
か、あるいは 式−CONR2R3の基であり、ここで R2およびR3は水素であり、あるいは ＥおよびＦは、一緒になって、フェニルまたはシクロ
ヘキサンの環を形成する。
各記号が次の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物およ
びそれらの塩類は、非常にとくに好ましい： 式中、 Ｙは２〜５個の炭素原子を有する直鎖状アルキレン鎖
であり、そして Ｚは式 の基であり、ここで R2およびR3は、同一もしくは異なり、そして水素、メ
チル、エチル、ベンジルまたはピリジルであるか、ある
いは 式 の基であるか、あるいは 式−COR9または−SO2R10の基であり、ここで R9はフェニルまたはエトキシであり、 R10はフェニルまたはナフチルであり、前記基はフッ
素により置換されていてもよいか、あるいは 式 の基であるか、あるいは R2およびR8は、窒素原子と一緒になって、式 の複素環を形成し、ここで ｗは数０、１または２であり、 ｏは数１または２であり、 R1は水素、メチル、プロピルまたはベンジルである
か、あるいは 基−（Y1−Z1）であり、ここで Y1およびZ1はＹおよびＺと同一もしくは異なることが
でき、そしてＹおよびＺの前述の意味を有し、 ＡおよびＤは式＝CH2または酸素であるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合の−CHまたはＮの部分で
あり、 ただしＡのみまたはＤのみのいずれかは酸素であるこ
とができ、 Ｂは式＝CH2、≡CHであるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のCH部分であり、 Ｃは式CHの基であるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のＣ部分であり、 ＥおよびＦは同一もしくは異なり、そして 水素、エトキシ、メトキシ、フッ素、シアノである
か、あるいは 式−CONR2R3の基であり、ここで R2およびR3は水素であるか、あるいは ＥおよびＦは、一緒になって、フェニルまたはシクロ
ヘキサンの環を形成する。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法が
さらに発見され、ここ方法は、 ［Ａ］一般式（II） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびR1は前述の意味を有す
る、 の化合物を、 （A1）式（III） Ｌ−Ｙ−Ｚ （III） 式中、 ＹおよびＺは前述の意味を有し、ただし R3がアルキルまたはアリールである場合、 Ｚはアミノでなく、そして R2は水素でなく、そして Ｌはアルキル化剤の離脱基である、 のアルキル化剤と反応させるか、あるいは （A2）式（IV） OCH−Y2−Ｚ （IV） 式中、 Ｚは前述の意味を有し、そして Y2は１メチレン基だけ短くなったアルキレン鎖Ｙであ
る、 のアルデヒドを使用して還元的にアルキル化するか、あ
るいは （A3）一般式（Ｖ） Ｍ−CO−Y2−Ｚ （Ｖ） 式中、 Y2およびＺ変法［A1］で示した意味を有し、そして Ｍはアルキル化剤の離脱基である、 の反応性酸誘導体と反応させ、そして対応する酸アミド
を水素を使用して触媒の存在下に、ボランを使用して、
あるいは錯金属水素化物を使用して還元するか、あるい
は （A4）式 Ｇ−CN 式中、 Ｇは一塩素化低級アルキル（C1−C3）、ビニルまたは
低級アルキル置換ビニルである、 のニトリルでアルキル化して、式（VI）および（VII） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびR1は前述の意味を有す
る、 の化合物を生成し、得られるニトリルを水素化してアミ
ン（VIII）および（IX） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびR1は前述の意味を有す
る、 のアミンを生成し、そしてこれらを、それ自体既知の方
法において、アルキル化、反応性アルキル化、アシル
化、イソシアネートとの反応またはスルホニル化により
反応させるか、あるいは ［Ｂ］一般式（Ｘ） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＹおよびＺはは前述の意味
を有し、ただし R3がアルキルまたはアリールである場合、 Ｚはアミノでなく、そして R2は水素でない、 の化合物を、 （B1）式（XI） R1−Ｌ （XI） 式中、 R1は前述の意味を有し、そして Ｌはアルキル化剤の離脱基である、 のアルキル化剤を使用してアルキル化するか、あるいは （B2）式（XII） R14−CHO （XII） 式中、 R14は１つのメチレン基だけ短くなった基R1である、 のアルデヒドで還元的にアルキル化するか、あるいは （B3）一般式（XIII） Ｍ−CO−R14 （XIII） 式中、 R14は前述の意味を有し、そして Ｍはアシル化剤の離脱基である、 の反応性誘導体と反応させ、そして対応する酸アミドを
水素を使用して触媒の存在下にあるいは複合金属水素化
物を使用して還元するか、あるいは ［Ｃ］式（XIV） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは前述の意味を有する、 のアルデヒドを、式（XV）、（XVI）または（XVII） 式中、 R1、ＹおよびＺは前述の意味を有し、ただし R3がアルキルまたはアリールである場合、 Ｚはアミノでなく、そして R2は水素でない、 のアミンを使用して、それ自体既知の方法において、還
元的にアミン化するか、あるいは ［Ｄ］一般式（XVIII） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＸは前述の意味を有
し、そして Ｌはアルキル化剤の離脱基である、 の化合物を、式 式中、 R1、ＹおよびＺは前述の意味を有し、ただし R3がアルキルまたはアリールである場合、 Ｚはアミノでなく、そして R2は水素でない、 のアミンと反応させるか、あるいはアルカリ金属アジド
と反応させ、次いでアジド官能を還元してアミノ官能に
し、これらを、それ自体既知の方法において、アルキル
化、還元的アルキル化、アシル化、イソシアネートとの
反応またはスルホニル化により反応させるか、あるいは ［Ｅ］式（XIX） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは前述の意味を有し、そ
して Ｍはアシル化剤の離脱基である、 の反応性カルボン酸誘導体を、式 式中、 R1、ＹおよびＺは前述の意味を有し、ただし R3がアルキルまたはアリールである場合、 Ｚはアミノでなく、そして R2は水素でない、 のアミンと反応させ、そして式（XX）および（XXI） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、R1、ＹおよびＺは前述の意
味を有する、 のこうして得られるアミドを、水素を使用して、複合金
属水素化物を使用して、あるいはボランを使用して触媒
的に還元するか、あるいは ［Ｆ］一般式（XXII） 式中、Ａ、ＥおよびＦは前述の意味を有する、 の化合物を、式（XV） 式中、 R1、ＹおよびＺは前述の意味を有し、ただし R3がアルキルまたはアリールである場合、 Ｚはアミノでなく、そして R2は水素でない、 のホルムアルデヒドおよびアミンと反応させ、そして一
般式（XXIII） 式中、 Ａ、Ｅ、Ｆ、R1、ＹおよびＸは前述の意味を有する、 の得られる中間体を、さらに、カルボニル官能のアルコ
ールへの部分的還元、引き続く水の排除によりカルボニ
ル官能の還元により反応させ、そして必要に応じて、水
素を使用してＣ＝Ｃ結合を水素化することを特徴とす
る。
下の反応式は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の
調製方法を例示する： 出発物質として使用する式（II）および（Ｘ）のアミ
ンは、対応するケトンから、それ自体既知の方法ににお
いて、還元的アミン化、アルキル化または還元的アルキ
ル化により調製することができる［参照、英国特許（G
B）1,043,857号、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（J.Med.Chem.）、29、1619、1968、ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Che
m.）、11、844（1968）、欧州特許出願（EP−Ａ）0,19
2,288号、P.A.ロビンス（Robbins）、J.ラレブ（Wale
v）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティー
（J.Chem.Soc.）、1958、409、ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサイアティー（J.Chem.Soc.）、1942、689］。
アミン（II）および（Ｘ）とアルキル化剤（III）お
よび（XI）との反応のためここで使用することができる
溶媒は、反応条件下に変化しない、慣用の有機溶媒であ
る。これらは、好ましくは、次のものを包含する：アル
コール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノー
ルまたはイソプロパノール、またはエーテル、例えば、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテルまたはブチルメチルエーテ
ル、またはケトン、例えば、アセトンまたはブタノン、
またはアミド、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチ
ルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル、酢酸エチル、またはハロゲン化炭化水素、例え
ば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、ま
たはピリジン、ピコリンまたはＮ−メチルピペリジン。
前述の溶媒の混合物を、また、使用することができる。
適当な塩基は慣用の無機塩基または有機塩基である。
これらは、好ましくは、次のものを包含する：アルカリ
金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、炭酸ナトリウム
または炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例え
ば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、
またはナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシ
ド、または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ピ
コリンまたはＮ−メチルピペリジン、またはアミド、例
えば、ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピル
アミド、または有機金属化合物、例えば、ブチルリチウ
ムまたはフェニルリチウム。
アルキル化剤（Ｌ）の離脱基はそれ自体既知である
［リット（Lit.）H.R.クリステイン（Christein）、有
機化学の基礎（Grundlagen der organishen Chemie）、
Sauerlnder−Diesterweg−Salle 1975］。例えば、塩
素、臭素、ヨウ素、トシレート、メシレートまたは基−
OSO2CF3をここで述べることができる。
アシル化剤（Ｍ）の離脱基はそれ自体既知である［リ
ット（Lit.）H.R.クリステイン（Christein）、有機化
学の基礎（Grundlagen der organishen Chemie）、Saue
rlnder−Diesterweg−Salle 1975］。例えば、塩素、
臭素、アルコキシ（C1−C4）、アリールオキシ、イミダ
ゾリル、チアゾリル、メタンスルホニルオキシまたはア
ルコキシ（C1−C4）カルボニルをここで述べることがで
きる。
この反応は、一般に、０℃〜＋150℃、好ましくは室
温〜＋80℃の範囲において実施される。
この反応は、一般に、大気圧において実施する。しか
しながら、この反応を高圧または減圧下に実施すること
ができる。
使用する反応の促進剤は、一般に、アルカリ金属ヨウ
化物であり、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムは
好ましい。
これに関して、塩基は、ハロゲン化合物に関して、１
〜５、好ましくは１〜２モルの量で使用する。ハロゲン
化合物は、式（II）または（Ｘ）の化合物の10倍まで、
好ましくは５倍までの過剰量で使用する。
アルデヒド（IV）および（XII）によるアミン（II）
および（Ｘ）の還元的アルキル化は、一般に、１工程で
実施する。アミン（II）は第一アミンである場合、この
反応は、また、２工程で実施することができ、シッフ塩
基またはエナミンが最初に得られる。
第１工程におけるシッフ塩基またはエナミンの調製は
不活性有機溶媒中で、適当ならば、触媒の存在下に、適
当ならば、水結合剤の存在下に実施する。本発明による
方法は２工程で、すなわち、中間体を単離して、実施す
ることができる。また、還元はワンポット法として実施
することができる。
これに関して、適当な溶媒は、反応条件下に変化しな
い、慣用の有機溶媒である。これらは、好ましくは、次
のものを包含する：アルコール、例えば、メタノール、
エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール、ま
たはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコ
ールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエ
チルエーテル、またはハロゲン化炭化水素、例えば、塩
化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、または炭
化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、また
は鉱油留分、またはアミド、例えば、ジメチルホルムア
ミドまたはヘキサメチルホスホルアミドまたは酢酸。さ
らに、前述の溶媒の混合物を使用することができる。
プロトン酸は、一般に、溶媒として使用する。これら
は、好ましくは、次のものを包含する：塩酸または硫
酸、または１〜６個の炭素原子を有す、フッ素、塩素お
よび／または臭素により置換されていてもよい有機カル
ボン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ
酢酸またはプロピオン酸、またはC1−C4−アルキル基ま
たはアリール基を有するスルホン酸、例えば、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸また
はトルエンスルホン酸。
反応において生成する水は、必要に応じて、反応の間
または後に、使用する溶媒と混合して、例えば、蒸留に
よりまたは水結合剤、例えば、五酸化リンの添加により
またはモレキュラーシーブにより除去することができ
る。
この反応は、一般に、０℃〜150℃、好ましくは＋20
℃〜＋100℃の範囲の温度において実施する。
この反応は、常圧、高圧および減圧（例えば、0.5〜
５バール）下にすることができる。一般に、この反応は
大気圧において実施する。
反応を実施するとき、化合物（XV）は、化合物（II）
または（Ｘ）の１モルに関して、0.1〜10、好ましくは
0.5〜５モルの量で使用する。
第２工程におけるシッフ塩化またはエナミンの還元
は、水中で、あるいは不活性有機溶媒、例えば、アルコ
ール、エーテルまたはハロゲン化炭化水素、またはそれ
らの混合物中で、触媒、例えば、ラネーニッケル、獣炭
担持パラジウムまたは白金を使用して、あるいは不活性
溶媒中で水素化物を使用して、適当ならば、触媒の存在
下に実施する。
好ましくは、この反応は水素化物、例えば、複合（co
mplex）ホウ素の水素化物またはアルミニウムの水素化
物を使用して実施する。ホウ水素化ナトリウム、水素化
リチウムアルミニウムまたはシアノホウ水素化ナトリウ
ムはこれに関してとくに好ましい。
これに関して適当な溶媒は、反応条件下に変化しな
い、すべての不活性有機溶媒である。これらは、好まし
くは、次のものを包含する：アルコール、メタノール、
エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール、ま
たはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル、またはジエチレングリコールジエチルエーテルまた
はアミド、例えば、ヘキサメチルホスホルアミドまたは
ジメチルホルムアミド、または酢酸。また、前述の溶媒
の混合物を使用することができる。
プロトン酸は、一般に、触媒としてシアノホウ水素化
ナトリウムを使用する還元において使用する。これら
は、好ましくは、次のものを包含する：無機酸、例え
ば、塩酸または硫酸、または１〜６個の炭素原子を有
す、フッ素、塩素および／または臭素により置換されて
いてもよい有機カルボン酸、例えば、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリクロロ酢酸またはプロピオン酸、またはC1
−C4−アルキル基またはアリール基を有するスルホン
酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸。
本発明による方法を実施するとき、アルデヒド（IV）
および（XII）とアミン（II）および（Ｘ）との反応を
不活性溶媒中で、好ましくは酢酸またはアルコール、例
えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイ
ソプロパノールまたはそれらの混合物中で、無機酸また
は有機酸、例えば、塩酸または酢酸の存在下に、および
還元剤、好ましくは、複合水素化物、例えば、ホウ水素
化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムの存在
下に、適当ならば、脱水剤、好ましくはモレキュラーシ
ーブのの存在下に、ワンポット法として実施することが
好適であることが実証された。
この場合において、この反応は０℃〜＋150℃、好ま
しくは０℃〜＋100℃の範囲の温度において実施する。
また、この反応は減圧下にまたは加圧下に（例えば、ボ
ンベ中で）実施することができる。
前述の調製法における官能基の他の官能基の転化は、
官能基に依存して、酸化，還元、加水分解により、ある
いは親電子試薬との反応により実施し、そして次に説明
する。
１、ニトリル基のアミノ基への還元は、一般に、金属水
素化物を使用して、好ましくは水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化アルミニウム（例えば、水素化アルミニウ
ムと100％強度の硫酸または塩化アルミニウムとの反応
により調製した）またはそれらの混合物を使用して、不
活性溶媒、例えば、エーテルまたは塩素化炭化水素中
で、好ましくはエーテル、例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテルまたはジオキサン中で、−20℃〜
＋100℃、好ましくは０℃〜＋50℃の範囲の温度におい
て、大気圧において実施する。
還元は、さらに、ニトリルを不活性溶媒、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパ
ノール中で、貴金属触媒、例えば、白金、パラジウム、
獣炭担持パラジウムまたはラネーニッケル環の存在下
に、０℃〜＋150℃の温度において、大気圧または加圧
下に実施する。
この反応は、次の反応式により示すことができる： ２、アルコキシカルボニルのアルコール基への還元は、
一般に、水素化物を使用して、好ましくは水素化リチウ
ムアルミニウムを使用して、不活性溶媒、例えば、エー
テル、炭化水素または塩素化炭化水素またはそれらの混
合物中で、好ましくはエーテル、例えば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、０℃
〜＋150℃の範囲の温度において、大気圧において実施
する。
この反応は、次の反応式により表すことができる： ３、ニトリル基のカルボキシアミド基への加水分解は、
一般に、強鉱酸を使用して、好ましくは塩化水素を使用
して、不活性溶媒、例えば、水および／またはアルコー
ル、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールま
たはイソプロパノール中で、０℃〜＋150℃、好ましく
は＋20℃〜＋100℃の範囲の温度において、大気圧にお
いて実施する。
この反応は、次の反応式により表すことができる： ４、多数の本発明による追加の化合物は、NH−またはOH
−酸性化合物（式（Ｉ）におけるＺはNR2R3であり、こ
こでR2＝ＨおよびR3＝Ｈ、アルキル、アリールまたはア
ラルキル）を親電子試薬と反応させることによって得ら
れる： ａ）アミンのカルボキシアミドへの転化は、一般に、カ
ルボン酸エステルを不活性溶媒、例えば、エーテルまた
はそれらの混合物または炭化水素中で、好ましくはエー
テル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
またはジオキサン中で、適当ならば、塩基、例えば、ア
ルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アル
コキシドまたは有機リチウム化合物、好ましくはアルカ
リ金属、例えば、ナトリウムまたはアルカリ金属水素化
物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの
存在下に、＋20℃〜＋150℃の範囲の温度において、好
ましくは使用する溶媒の沸点において実施する。
そのうえ、カルボン酸のハライドまたは無水物を使用
して、好ましくはカルボン酸クロライドを使用して、不
活性溶媒、例えば、エーテル、炭化水素またはハロゲン
化炭化水素またはそれらの混合物中で、好ましくはジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、またはハロゲン化
炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム中
で、適当ならば、塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、
例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または有
機アミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの
存在下に、−20℃〜＋100℃、好ましくは０℃〜＋60℃
の範囲の温度において、大気圧においてアミドを調製す
ることができる。
この反応は、次の反応式により表すことができる： ｂ）アミンのカルボキシアミドへの転化は、一般に、カ
ルボン酸エステルを使用して、好ましくはフェニルエス
テルを有する炭酸エステルを使用してまたはクロロ炭酸
エステルを使用して、不活性溶媒、例えば、エーテル、
炭化水素またはハロゲン化炭化水素またはそれらの混合
物中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサン中で、＋20℃〜＋150℃、好まし
くは＋20℃〜＋100の範囲の温度において、大気圧にお
いて実施する。この反応は、また、２相系、補助塩基、
例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素カリウムを含有
する水性相中で実施することができる。
この反応は、次の反応式で表すことができる： ｃ）アミンの尿素への転化は、一般に、不活性溶媒、例
えば、エーテル、炭化水素またはハロゲン化炭化水素ま
たはそれらの混合物中で、好ましくはエーテル、例え
ば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、
あるいはハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンま
たはクロロホルム中で、−20℃〜＋150℃、好ましくは
０℃〜＋100℃の範囲の温度において大気圧において、
イソシアネートとの反応により実施する。
この反応は、次の反応式で表すことができる： ｄ）アミンのスルホンアミドまたはアミノスルファモイ
ル誘導体への転化は、一般に、スルホニルクロライドを
使用して、あるいはアミノスルホニルハライドを使用し
て、好ましくは対応するクロライドを使用して、不活性
溶媒、例えば、エーテル、炭化水素またはハロゲン化炭
化水素またはそれらの混合物中で、ハロゲン化炭化水
素、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム中で、適
当ならば、塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、アル
カリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキシドまたは有機
アミン、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭
酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、ま
たは有機アミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリ
ジン中で、−20℃〜＋100℃、好ましくは０℃〜＋50℃
の範囲の温度において、大気圧において実施する。
ｅ）環状スルホンアミドは、一般に、不活性二極性非プ
ロトン性溶媒中で、好ましくはジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルホスホルアミドまたはジメチルスルホキシ
ド中で、適当ならば、塩基、例えば、アルカリ金属、ア
ルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金
属アルコキシドまたは有機リチウム化合物の存在下に、
好ましくはアルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナト
リウムまたは水素化カリウム、またはアルカリ金属アミ
ドまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下に、適
当ならば、アルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化ナト
リウムまたはヨウ化カリウムの存在下に−20℃〜＋100
℃、好ましくは０℃〜＋50℃の範囲の温度において、大
気圧において、分子内親電子団の反応により調製され
る。
この反応は、次の反応式で表すことができる： ｆ）ヒドロキシル基の炭酸エステルへの転化は、一般
に、ハロギ酸エステルとの反応により、好ましくはクロ
ロギ酸エステルを使用して、不活性溶媒、例えば、エー
テル、炭化水素またはハロゲン化炭化水素中で、好まし
くはハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたは
クロロホルム中で、あるいはエーテル、例えば、ジエチ
ルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、適当なら
ば、塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸塩または有機アミン、例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリンまたはジメチアミノピリジン中
で、−20℃〜＋100℃、好ましくは０℃〜室温の範囲の
温度において大気圧において実施する。
この反応は、次の反応式で表すことができる： ５、チオエーテル基のスルホキシドまたはスルホン基へ
の酸化は、一般に、酸化剤、例えば、パーオキシ化合
物、例えば、過酸化水素それ自体を使用して、好ましく
は過酸化水素を使用して、不活性溶媒、例えば、カルボ
ン酸またはカルボン酸無水物中で、好ましくは酢酸中
で、−20℃〜＋100℃、好ましくは０℃〜＋50℃の範囲
の温度において実施する。
この反応は、次の反応式で表すことができる： 出発物質として使用する一般式（XV）、（XVI）およ
び（XVII）のアミンは、既知であるか、あるいは既知の
方法により調製することができる［ハウベン−ベイル
（Houben−weyl）、「有機化学の方法（Methoden der o
rganishem chemie）」、Vol.XI./1およびXI/2］。
使用することができるアミンは、例えば、本発明によ
れば、次の通りである：アンモニア、メチルアミン、エ
チルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブ
チルアミン、４−ジメチルアミノブチルアミン、４−ジ
エチルアミノブチルアミン、３−ジメチルアミノプロピ
ルアミン、３−ジエチルアミノプロピル、２−ジメチル
アミノエチルアミン、２−ジエチルエチルアミン、２−
アミノ−１−エトキシカルボニルアミドエタン、３−ア
ミノ−１−エトキシカルボニルアミドプロパン、４−ア
ミノ−１−エトキシカルボニルアミドブタン、３−アミ
ノキヌクリジン、２−［（フェニルアミノカルボニル）
アミノ］エチルアミン、２−［（フェニルアミノカルボ
ニル）アミノ］プロピルアミン、４−アミノメチルピペ
リジン、４−（エトキシカルボニル）アミノエチルピペ
リジン、Ｎ−メチルピペリジン、４−アミノ−１−カル
ボキシエチルピペリジン、N,N−ジメチルプロピリデン
ジアミン、N,N−ジエチルプロピリデンジアミン、N,N−
ジエチルエチリデンジアミン、N,N−ジメチルエチレン
ジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）エチルカルバメー
トまたはＮ−（２−アミノエチル）プロピルカルバメー
ト。
一般式（XIX）、（XXII）および（XIV）の化合物の反
応は、一般式（XV）、（XVI）および（XVII）のアミン
を使用して、不活性有機溶媒中で、適当ならば、触媒の
存在下におよび適当ならば、水結合剤の存在下に実施す
る。
これに関して適当な不活性溶媒は、反応条件下に変化
しない慣用の有機溶媒である。これらは、好ましくは、
次のものを包含する：アルコール、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノー
ル、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ブチ
ルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコー
ルジエチルエーテル、またはハロゲン化炭化水素、例え
ば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、ま
たは炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、または鉱油留分、またはアミド、例えば、ジメチル
ホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルアミド、また
は酢酸。それに加えて、前述の混合物を使用することが
できる。
酸は、一般に、触媒として使用する。これらは、好ま
しくは、次のものを包含する：塩酸または硫酸、または
有機のスルホン酸またはカルボン酸、例えば、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸また
はトルエンスルホン酸、酢酸またはプロピオン酸。
反応において生成する水は、反応の間または後に使用
する溶媒と混合して、例えば、蒸留によりあるいは水結
合剤、例えば、五酸化リンの添加によりあるいは好まし
くはモレキュラーシーブにより必要に応じて除去するこ
とができる。
この反応は、一般に、０℃〜＋150℃、好ましくは＋2
0℃〜＋100℃の範囲の温度において実施する。
この反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5
〜５バール）下に実施することができる。一般に、この
反応は大気圧において実施する。
式（XX）、（XXI）および（XXIII）の化合物の還元
は、水素により水または不活性有機溶媒、例えば、アル
コール、エーテルまたはハロゲン化炭化水素、またはそ
れらの混合物中で、触媒、例えば、ラネーニッケル、パ
ラジウム、獣炭担持パラジウムまたは白金を使用する
か、あるいは水素化物を使用して不活性溶媒中で、適当
ならば、触媒の存在下に実施する。
この反応は、好ましくは、水素化物、例えば、複合ホ
ウ水素化物または水素化アルミニウムを使用して実施す
る。ホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、シアノホウ水素化ナトリウムまたは臭化水素酸はこ
れに関してとくに好ましく使用される。
これに関して適当な触媒は、反応条件下に変化しない
すべての不活性有機溶媒である。これらは、好ましく
は、次のものを包含する：アルコール、メタノール、エ
タノール、プロパノールまたはイソプロパノール、また
はエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまた
はジエチレングリコールジエチルエーテル、またはアミ
ド、例えば、ヘキサメチルホスホルアミド、またはジメ
チルホルムアミドまたは酢酸。また、前述の溶媒の混合
物を使用することができる。
酸は、一般に、シアノホウ水素化ナトリウムを使用す
る還元に触媒として使用する。これらは、好ましくは、
次のものを包含する：無機酸、例えば、塩酸または硫酸
または有機のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、ア
クリル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ま
たはトルエンスルホン酸。
酸アミドの還元は、水素により水または不活性有機溶
媒、例えば、アルコール、エーテルまたはハロゲン化炭
化水素、またはそれらの混合物中で、触媒、例えば、ラ
ネーニッケル、パラジウム、獣炭担持パラジウムまたは
白金を使用するか、あるいは水素化物を使用して不活性
触媒中で、適当ならば、触媒の存在下に、あるいはボラ
ン、例えば、ジボランまたはそれらの複合化合物を使用
して実施する。
この反応は、好ましくは、水素化物、例えば、複合ホ
ウ水素化物または水素化アルミニウムを使用して実施す
る。ホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、シアノホウ水素化ナトリウムまたは臭化水素酸はこ
れに関してとくに好ましく使用される。
一般式（XIX）の化合物は、既知であるか、あるいは
既知の方法により調製することができる［ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、1
972、15、8650、J.Gen.Chem.（USSR）36、3856（196
0）］。
式（XXII）の化合物は、既知であるか、あるいは既知
の方法により調製することができる［ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、197
2、No.8、publs.Soc.Chim.Tr.1985、325、ジャーナル・
オブ・ケミカル・ソサイアティー（J.Chem.Soc.）
（９、2341、1947）］。
一般式（III）および（XI）のハロゲン化合物は、既
知であるか、あるいは既知の方法により調製することが
できる［バイルシュタインの有機化学のハンドブック
（Beilstein's Handbuch der Organic Chemstry）2、19
7、201、250、278;3、９、10;21、461、462、463］。
本発明に従い使用することができるハロゲン化合物
は、例えば、次の通りである：クロロアセトニトリル、
２−クロロプロピオニトリル、３−クロロブチロニトリ
ル、３−ブロモプロピルフタルイミド、３−クロロプロ
ピルフタルイミド、２−ブロモエチルフタルイミド、４
−ブロモブチルフタルイミド、４−クロロブチルフタル
イミド、N,N−ジエチルクロロアセトアミド、N,N−ジメ
チルクロロアセトアミド、メチルクロロアセテート、エ
チルクロロアセテート、エチルクロロアセテート、メチ
ルブロモアセテート、２−δ−ブロモブチル−1,2−ベ
ンゾイソチアゾール−（2H）−オン−1,1−ジオキシド
または２−γ−ブロモプロピル−1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３（2H）−オン−1,1−ジオキシド。
出発物質として使用する一般式（IV）および（XII）
のアルデヒドは、既知であるか、あるいは既知の方法に
より調製することができる［バイルシュタインの有機化
学のハンドブック（Beilstein's Handbuch der Organic
Chemstry）1、594、629、662］。
本発明に従い使用することができるアルデヒドは、例
えば、次の通りである：アセトアルデヒド、プロピオン
アルデヒド、ブチルアルデヒドまたはベンズアルデヒ
ド。
本発明による化合物は、薬物における活性化合物とし
て使用することができる。
本発明による物質は、とくに、脳の５−HT1タイプの
５−ヒドロキシトリプタミン受容体に対して高い活性を
もつ。
それらは、セロトニン受容体に対する作用薬、部分的
作用薬および拮抗剤の作用を有する。構造的に関係する
既知の化合物い比較して、それらは、驚くべきことに
は、より大きい治療学的幅を有する。
こうして、本発明において記載するセロトニン−１受
容体のための高い親和性の配位子は、セロトニン発生系
（serotoninergic system）の混乱により、とくに５−
ヒドロキシトリプタミン（５−HT1タイプ）に対する親
和性を有する受容体の包含を伴うことにより、特徴づけ
られる病気の抑制のための活性化合物を表す。したがっ
て、それらは中枢神経系の疾患、例えば、不安、緊張お
よび抑鬱の状態、中枢神経系により引き起こされる性お
機能不全および睡眠および食物の吸収における混乱の処
置に適する。さらに、それらは認識の機能不全の排除
に、学習および記憶の力の改良に、およびアルツハイマ
ー病の処置に適する。
さらに、これらの活性化合物は、また、心臓血管系の
変調に適する。それらは、また、心臓循環の調整に介入
し、こうして片頭痛のための有効な薬物を表す。
それらは、また、心不全（Apoplexia cerebri）、例
えば、心拍または心臓虚血の発生の影響の予防および抑
制に適する。本発明による化合物は、また、セロトニン
発生系の混乱によりおよびまた炭水化物代謝の混乱によ
り特徴づけられる、腸管の疾患の抑制に適する。
新規な活性化合物は、既知の方法で慣用の配合物、例
えば、錠剤、被覆錠剤、ピル、粒剤、エアゾール、シロ
ップ、乳濁液、懸濁液および溶液に、不活性の無毒の製
薬学的に適当な賦形剤または溶媒を使用して、転化する
ことが出来る。これに関して、各場合において、治療学
的に活性な化合物は、合計の混合物の約0.5〜98重量
％、好ましくは１〜90重量％の濃度で、すなわち、指示
された投与範囲を達成するために充分な量で、存在すべ
きである。
配合物は、例えば、活性化合物を溶媒および／または
賦形剤を使用して、適当ならば、乳化剤および／または
分散剤を使用して増量することによって調製し、ここ
で、例えば、希釈剤として水を使用する場合において、
適当ならば、有機溶媒を補助溶媒として使用出来る。
例として述べることの出来る補助溶媒は、次のとおり
である：水、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン（例
えば、鉱油留分）、植物性油（例えば、落花生油／ゴマ
油）、アルコール（例えば、エチルアルコール、グリセ
ロール）、賦形剤、例えば、天然鉱物の粉砕物（例え
ば、カオリン、粘土質の土、タルク、白亜）、合成鉱物
の粉砕物（例えば、高度に分散したシリカ、ケイ酸
塩）、糖類（例えば、スクロース、ラクトースおよびデ
キストロース）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコール
エーテル、アルキルスルホネートおよびアリールスルホ
ネート）、分散剤（例えば、亜硫酸リグニン廃液、メチ
ルセルロース、澱粉およびポリビニルピロリドン）およ
び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）。
投与は慣用方法において、好ましくは、経口的に、非
経口的に、経舌的にまたは静脈内に実施する。経口的使
用の場合において、錠剤は、もちろん、また、添加剤、
例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリ
ン酸二カルシウムならびに種々の添加剤、例えば、澱
粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンなどを、前述
の賦形剤に加えて含有する。さらに、滑剤、例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクを錠剤製造のためにさらに使用出来る。水性懸
濁液の場合において、種々の香味改良剤または着色剤を
前述の賦形剤に加えて活性化合物に添加することが出来
る。
非経口的使用の場合において、活性化合物の溶液は適
当な液状賦形剤を使用して用いることが出来る。
一般に、静脈内投与において、有効な結果を達成する
ためには、約0.001〜1mg/kg体重、好ましくは約0.01〜
0.5mg/kg体重の量を投与すること、および経口的投与に
おいて、投与は約0.01〜20mg/kg体重、好ましくは0.1〜
10mg/kg体重であることが有利であることが分かった。
これに拘らず、体重または適用道筋のタイプ、薬物に
向かう個体の挙動、その配合の方法および投与を実施す
る時点または間隔に依存して、前述の量から逸脱するこ
とが必要であることがある。こうして、ある場合におい
て、前述の最小量より少ない量を使用して管理すること
で十分であることがあり、これに対して他の場合におい
て、前述の上限を越えなくてはならないことが有る。よ
り多い量を投与する場合において、これらは１日にかけ
て幾つかの個々の投与量に分割することがよいであろ
う。
調製実施例 Rf値は各場合において、特記しない限り、シリカゲル
の薄層クロマトグラフィー（アルミニウム箔、シリカゲ
ル60F254、E.Merck）により決定した。物質のしまの可
視化は、紫外線下の検査によりおよび／または１％強度
の過マンガン酸カリウムの溶液で噴霧することによって
実施した。
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル60、0.
040−0.064mm（E.Merck）［参照、スチル（Still）ら、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Or
g.Chem.）、43、2923、1978;比較的簡単な分離の問題に
ついて、参照、アルドリッヒ・ヒミカ（Aldrichimca Ac
ta）18、25、1985］。溶媒の勾配を使用する溶離は、次
のことを意味する：純粋非極性シアノホウ水素化ナトリ
ウム混合物成分を使用して開始し、極性溶離剤成分を混
合して、所望の生成物が溶離されるまで、その程度を増
加する（TLCの検査）。
すべての生成物において、溶媒を最後に0.1トルで蒸
留した。塩類はこの圧力で一夜水酸化カリウムおよび／
または五酸化リンの存在下に貯蔵した。
出発化合物および調製例 例１（出発化合物の調製） ２−アミノメチル−５−メトキシ−クロマン 5mlのテトラヒドロフラン中の0.85g（4.1ミリモル）
の２−カルボキシアミド−５−メトキシ−クロマンを、
5mlのテトラヒドロフラン中の0.30g（8.2ミリモル）の
水素化リチウムアルミニウムの沸騰する懸濁液に添加し
た。３時間還流した後、この混合物を冷却し、その0.3m
lの水および0.5mlの20％の水酸化ナトリウム溶液を順次
に添加した。ケイ藻土で濾過し、そして濃縮すると、0.
62gの粗生成物が得られ、これをシリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した（トルエン−酢酸
エチル、次いでエタノールの勾配）。
収量:0.52g（66％）。
Rf:（トルエン／メタノール4:1）＝0.16。
IR（CHCl3）:3389、3009、1607、1593、1470。
例２（出発化合物の調製） ２−（Ｎ−プロピル）アミノメチル−クロマン この化合物は例１におけるようにした調製した。
IR（CHCl3）:3320（広い）,3010,2965,2879,1607,1584,
1490,1457,1235. 例３（出発化合物の調製） ２−（Ｎ−プロピル）アミノメチル−５−メトキシ−ク
ロマン この化合物は例１におけるようにして調製した。1 Ｈ−NMR（CDCl3）:0.85（t;3H）,1.55（五重;3H）,1.7
（m;1H）,2.0（m;1H）,2.5−3.0（m;6H）,3.7（s;3H）,
4.1（m;1H）,6.4（d;1H）,6.5（d;1H）,7.0（t;1H）． 例４（出発化合物の調製） ２−アミノメチル−ベンゾ（ｈ）クロマン塩酸塩 この化合物は２−カルボキシアミド−ベンゾ（ｈ）ク
ロマンから例24におけるようにして調製した。
例５（出発化合物の調製） １−メトキシ−5,6−ジヒドロ−７−ニトロメチル−ナ
フタレン 44.1gの８−メトキシ−２−テトラロン（0.25モル）
を、アルゴン下に70℃において３時間、402mlのニトロ
メタン（7.50モル）および2.5mlのエチレンジアミン中
で攪拌した。この混合物を室温に冷却し、黄色結晶を吸
引濾過した。ニトロメタンを溶液から真空乾燥した。残
留物を500mlのトルエン中に溶解した。溶媒を再び真空
乾燥して、ニトロメタンの残留物を除去した。次いで、
残留物を再び200mlのトルエン中に溶解した。不溶性成
分を濾過し、そしてこの溶液を50mlに濃縮した。次い
で、濃縮した溶液を500gのシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、トルエンを使用した。主要分画を濃縮した
後、最終生成物が黄色油として得られる。収量:40.4g＝
理論値の73％。
Rf＝0.45。
例６（出発化合物の調製） ２−アミノメチル−８−メトキシテトラリン 14.9gの例５からの化合物（68ミリモル）を300mlのメ
タノール中で元素状水素を使用して水素化した。3.4gの
パラジウム／活性炭を触媒として使用した。温度をわず
かの冷却により25〜30℃に限定した。
次いで、触媒を吸引濾過し、そして反応溶液を実質的
に真空濃縮した。次いで、300mlのトルエンを添加し、
そして再び真空乾燥してメタノール残留物を除去した。
残留物を再び300mlのトルエン中に溶解し、そしてこの
溶液を５％強度の炭酸カリウム溶液および水で洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、溶媒
を再び真空乾燥した。
粗生成物を25mlのトルエン中に溶解し、そしてこの溶
液を60gのシリカゲル60（Merck）に適用した。シリカゲ
ルをまずトルエンで洗浄し、次いで最終生成物をメタノ
ール／トリエチルアミン95:5で溶離した。淡黄色油がメ
タノール溶液の濃縮後得られる。
収量:9.5g＝理論値の73％。
Rf:0.28（シリカゲル；メタノール／トリエチルアミン9
5:5）。
例７（出発化合物の調製） ２−（Ｎ−ベンジル）−アミノメチル−８−メトキシテ
トラリン 13.4gの２−アミノメチル−８−メトキシテトラリン
（70ミリモル）を420mlのメタノール中に溶解する。次
いで、3.0mlの酢酸（52.5ミリモル）を滴々添加する。
さらに5.3gのシアノホウ水素化ナトリウム（84ミリモ
ル）を５分後に添加する。反応溶液を60℃に加温し、次
いで74mlのメタノール中の7.4gのベンズアルデヒドの溶
液を滴々添加する。次いで、この混合物を３時間還流沸
騰させる。
冷却後、溶媒を真空乾燥し、そして残留物を420mlの
ジクロロメタンおよび210mlの水中に溶解する。有機相
を再び水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を再び真空乾燥し、そして残留物を700mlのジエチ
ルエーテルおよび140mlの5N水酸化ナトリウム溶液とと
もに攪拌する。有機相を中性になるまで水で洗浄し、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空乾燥する。
残留物を200gのシリカゲル60（Merck）のクロマトグ
ラフィーにかける。ジイソプロピルエーテルを溶離剤と
して使用する。この場合において最終生成物は無色の粘
性油として得られる。
収量:11.5g＝理論値の59％。
Rf＝0.25（シリカゲル；トルエン／メタノール95:5）。
Rf＝（シリカゲル；トルエン／メタノール95:5）。
例８（出発化合物の調製） ２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−２′−シアノエチル］−アミ
ノメチル−８−メトキシテトラリン 13.7mlのアクリロニトリル（208ミリモル）中の11.7g
の例７からの化合物（41.6ミリモル）および0.15gの酢
酸銅を、アルゴン下に２時間還流下に沸騰させる。次い
で、この混合物を7mlのアクリロニトリルで希釈する。
この混合物が室温に冷却した後、10℃に２時間後冷却す
る。
収量:10.6g＝理論値の76％。
Rf＝0.77（シリカゲル；トルエン／メタノール95:5）。
融点:111−112℃。
例９（出発化合物の調製） ２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−３′−アミノプロピル］−ア
ミノメチル−８−メトキシテトラリン 4.8gの水素化リチウムアルミニウム（125.6ミリモ
ル）を、アルゴン下に315mlの無水ジエチルエーテル中
に懸濁させる。次いで、10.5gの例８からの化合物（31.
4ミリモル）を20分かけて少しずつ導入する。温度をこ
の場合においてわずかの冷却により20〜25℃に制限す
る。次いで、この混合物をさらに３時間攪拌する。
次いで、260mlのテトラヒドロフランおよび15mlの水
の混合物を滴々添加する。この混合物を30分間攪拌し、
次いで沈澱を吸引濾過する。この溶液を250mlに濃縮
し、そして2.5lの水中で攪拌して入れる。この混合物を
トルエンで抽出し、有機相を中性になるまで洗浄し、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空乾燥した
後、最終生成物は淡黄色油として残る。
収量:10.1g＝理論値の95％。
Rf＝0.32（シリカゲル；トルエン／メタノール95:5）。
例10および例11（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ブチル］ア
ミノメチル｝−８−メトキシテトラリン ２−｛Ｎ−ジ［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−2,3
−ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ブチル］
アミノメチル｝−８−メトキシテトラリン 0.95gの２−アミノメチル−８−メトキシテトラリン
（５ミリモル）、0.70mlのトリエチルアミン（５ミリモ
ル）および1.59gの２−（４−ブロモブチル）−1,2−ベ
ンズイソチアゾル−３（2H）−オン1,1−ジオキシド
（５ミリモル）を40℃において19mlのジメチルホルムア
ミド中で24時間攪拌する。次いで、反応溶液を190mlの
５％強度の塩化ナトリウム溶液、60mlのトルエンおよび
1Nの塩酸の混合物中に攪拌して入れる。有機相を分離し
た後、樹脂質塩酸塩として沈澱した最終生成物を含有す
る水性相を60mlのトルエンおよび7mlのトリエチルアミ
ン（50ミリモル）とともに攪拌する。有機相を再び分離
し、中性になるまで水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を真空乾燥する。残留物をシリカゲル
60（Merck）のクロマトグラフィーにかける。トルエン
／メタノール85:15をこの場合において溶離剤として使
用する。主な分画は２つの最終生成物を黄色、粘性油と
して含有する。
両者の塩基は、エーテル性塩化水素溶液を使用してト
ルエン溶液から塩酸塩として沈澱させることができる。
例10 収量:0.59g＝理論値の28％。
Rf＝0.30シリカゲル；（トルエン／メタノール85:1
5）。
例11 収量:0.50g＝理論値の15％。
Rf＝0.73シリカゲル；（トルエン／メタノール85:1
5）。
例12（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−３−
オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イ
ル）ブチル］アミノメチル｝−８−メトキシテトラリン 2.9gの２−アミノメチル−８−メトキシテトラリン
（15ミリモル）、2.1mlのトリエチルアミン（15ミリモ
ル）および4.8gの２−（４−ブロモブチル）−1,2−ベ
ンズイソチアゾル−３（2H）−オン1,1−ジオキシド（1
5ミリモル）を、40℃において50時間、58mlのジメチル
ホルムアミド中で攪拌する。次いで、1.4gのヨウ化メチ
ル（10ミリモル）および3.2mlのジメチルホルムアミド
の溶液を滴々添加し、そしてこの混合物を40℃において
さらに18時間攪拌する。
次いで、反応溶液を600mlの水、3.8gの炭酸カリウム
（27.5ミリモル）および300mlのトルエンの混合物中に
攪拌して入れる。有機相を中性になるまで水で洗浄し、
そして硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空乾燥す
る。
残留物をジイソプロピルエーテル−トルエン混合物
（80:20）中に溶解し、そして20gのシリカゲルを通す濾
過により精製する。最終生成物を溶媒の蒸留から得られ
る残留物から、シリカゲル60（Merck）のカラムクロマ
トグラフィーにより単離する。酢酸エチルをこの場合に
おいて溶離剤として使用する。
塩酸塩をトルエン溶液から個体として、エーテル性塩
化水素溶液を使用して沈澱させることができる。
収量:0.85g＝理論値の12.9％。
Rf＝0.25（シリカゲル；酢酸エチルまたはトルエン／メ
タノール95:5）。
例13および例14（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−2H−ナフト［1,8−
cd］イソチアゾリル−２−イル）ブチル］アミノメチ
ル｝−８−メトキシテトラリン ２−｛Ｎ−ジ［４−（1,1−ジオキソ−2H−ナフト［1,8
−cd］イソチアゾリル−２−イル）ブチル］アミノメチ
ル｝−８−メトキシテトラリン 1.6gの２−アミノメチル−８−メトキシテトラリン
（8.4ミリモル）、1.16mlのトリエチルアミン（8.4ミリ
モル）および1.59gの２−（４−ブロモブチル）−2H−
ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドを、
48時間40℃において、32mlのジメチルホルムアミド中で
攪拌する。次いで、反応溶液を320mlの５％強度の塩化
ナトリウム溶液、100mlのトルエン、8.4mlの1N塩酸およ
びケイ藻土の混合物中に攪拌して入れる。最終生成物の
塩酸塩をそれに取り付けて含有するケイ藻土を吸引濾過
する−そして300mlの水および100mlのトルエンの混合物
中に導入する。最終生成物を有機相に、9mlの1N水酸化
ナトリウム溶液の滴々添加により移す。
濾過後、有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空乾燥
した後、残留物を２つの最終生成物にシリカゲル60（Me
rck）のカラムクロマトグラフィーにより分離する。酢
酸エチルをこの場合において溶離剤として使用する。
両者の塩基は、エーテル性塩化水素溶液を使用してト
ルエン溶液から塩酸塩として沈澱させることができる。
例13 収量:1.51g＝理論値の39.8％。
Rf＝0.28。
例14 収量:0.63g＝理論値の10.6％。
Rf＝0.60。
例15（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−４−
フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−11,2,4−ベンゾチアジ
アジン−２−イル）ブチル］アミノメチル｝−８−メト
キシテトラリン 0.95gの２−アミノメチル−８−メトキシテトラリン
（５ミリモル）、0.70mlのトリエチルアミン（５ミリモ
ル）および2.05gの２−（４−ブロモブチル）−３−オ
キソ−４−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,2,4−ベン
ゾチアジアジン1,1−ジオキシドを、24時間40℃におい
て、19mlのジメチルホルムアミド中で攪拌する。次い
で、反応溶液を190mlの５％強度の塩化ナトリウム溶
液、60mlのトルエンおよび5mlの1N塩酸の混合物中に攪
拌して入れる。有機相を分離した後、樹脂質塩酸塩とし
て沈澱した最終生成物を含有する水性相を、60mlのトル
エンおよび7mlのトリエチルアミン（50ミリモル）とと
もに攪拌する。有機相を再び分離し、中性になるまで水
で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真
空乾燥する。残留物をシリカゲル60（Merck）のクロマ
トグラフィーにかける。トルエン／メタノール85:15を
この場合において溶離剤として使用する。
塩酸塩はエーテル性溶液を使用してトルエン溶液から
沈澱させることができる。
収量:0.83g＝理論値の31.9％。
Rf＝0.28（シリカゲル；トルエン／メタノール95:5）。
融点:148℃。
実施例16（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−フルオロフェニルスル
ホニルアミド）プロピル］アミノメチル｝−８−メトキ
シテトラリン 0.95g（2.8ミリモル）の例９からの化合物を19mlのジ
クロロメタン中に溶解する。0.39g（2.8ミリモル）の微
粉砕した炭酸カリウムの添加後、0.60gの４−フルオロ
ベンゼンスルホニルクロライドおよび9.5mlのジクロロ
メタンの溶液を15〜20℃において滴々添加する。次い
で、反応溶液を室温においてさらに18時間撹拌する。
次いで、15mlの水を添加する。有機相を中性になるま
で水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃
縮する。残留物を50mlのジイソプロピルエーテル中に溶
解し、そしてこの溶液を濾過する。次いで、この溶液を
再び約20mlに濃縮し、そして25gのシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかける。ジイソプロピルエーテルを溶離
剤として使用する。最終生成物は淡褐色粘性油として得
られる。
収量:0.58g＝理論値の％。
Rf＝0.58（シリカゲル；トルエン／メタノール95:5）。
Rf＝0.23（シリカゲル；ジイソプロピルエーテル）。
例17（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−［３−（４−フルオロフェニルスルホニルア
ミド）プロピル］アミノメチル｝−８−メトキシテトラ
リン 1.0g（ミリモル）の例16からの化合物を、50mlのメタ
ノールおよび2.4mlのメタノール性塩化水素溶液（0.9ミ
リモル/ml）中で元素状水素を使用して水素化する。0.1
gのパラジウム／活性炭を触媒として使用する。
次いで、触媒を濾過し、そしてこの溶液を10mlに真空
濃縮する。次いで、この溶液を100mlの水、50mlのジク
ロロメタンおよび2.5mlの1N水酸化ナトリウム溶液の混
合物中に撹拌して入れる。有機相を中性になるまで水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮す
る。
残留物を20gのシリカゲルに適用し、そして出発物質
の残留物をまずジイソプロピルエーテルで溶離し、次い
で最終生成物をメタノールで溶離する。メタノールを蒸
留した後、残留物はジイソプロピルエーテルとともに撹
拌すると結晶化する。白色結晶を吸引濾過し、そして50
℃において真空乾燥する。
収量:0.47g＝理論値の58％ Rf＝0.25（シリカゲル；トルエン／メタノール85:2
5）。
融点:111/112−114℃。
例18（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（エトキシカルボニル
アミド）プロピル］アミノメチル｝−８−メトキシテト
ラリン この化合物は、1.80gの例９からの化合物（5.3ミリモ
ル）および0.55mlのエチルクロロホルメート（5.8ミリ
モル）から、化合物16についてと同様に処理することに
より粘性油として得られる。
収量:2.00g＝理論値の92％。
Rf＝0.50（シリカゲル；トルエン／メタノール95:5）。
Rf＝0.30（シリカゲル；ジイソプロピルエーテル）。
例19（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−［３−（エトキシカルボニルアミド）プロピ
ル］アミノメチル｝−８−メトキシテトラリン この化合物は、1.80gの例18からの化合物、90mlのメ
タノール、7.3mlのメタノール性塩化水素溶液および0.2
2gのパラジウム／活性炭から、水素化後、化合物17につ
いてと同様に処理して得られる。
この塩基をエーテル中に溶解し、そして不溶性成分を
濾過する。塩酸塩をこの溶液から、エーテル性塩化水素
溶液を使用して沈澱させる。白色固体を吸引濾過し、そ
して40℃において真空乾燥する。
収量:0.40g＝理論値の38％。
Rf＝0.20シリカゲル；（トルエン／メタノール70:3
0）。
融点:188/191−193℃。
例20（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ブチル−Ｎ
−プロピル］アミノメチル｝−８−メトキシテトラリン 100mlの無水ジメチルホルムアミド中の4.90g（24ミリ
モル）の3,4−ジヒドロ−２−（Ｎ−プロピル）アミノ
メチル−2H−クロメン、8.60g（27ミリモル）の２−
（４−ブロモブチル）−1,2−ベンズイソチアゾル−３
（2H）−オン1,1−ジオキシド、6.6g（48ミリモル）の
粉末状炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムの混合物を
60〜70℃において12時間撹拌した。
濾過し、そして約２トル1N水酸化ナトリウム溶液濃縮
した後、この混合物をフラッシュクロマトグラフィー
（トルエン／酢酸エチルの勾配；シリカゲル）により精
製した。このようにして、4.5g（44％）の生成物が粘性
油として得られる。
Rf:（トルエン／メタノール4:1）0.47。IR（CHCl3）:30
11、2958、2874、1733、1598、1584、1489。
塩酸塩は、エーテル性塩化水素溶液で処理することに
よって、無色の非晶質固体として得られた。1 H−NMR（CD3OD）:1.0（t;3H）,1.6−2.2（m;8H）,2.7
−3.0（m;2H）,5.2−3.6（m;下の溶媒の信号，CHD2O
D）,3.9（m;2H）,4.5（m;1H）,6.75−7.1（m;4H）,7.8
−8.2（m;4H）,7.9（s;−OH,−NH−） 例21（本発明の化合物の調製） ３−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ブチル］ア
ミノメチル｝−クマリン 調製は３−アミノメチル−クマリンから例20における
ようにして実施した。
Rf:（トルエン／メタノール4:1）0.33。塩酸塩はエーテ
ル性塩化水素溶液で沈澱させることにより得られる。1 H−NMR（塩酸塩；CD3OD）:1.8−2.0（m;NH）,2.4（m;1
H）,2.65（“dd";1H）,2.9−3.2（m;5H）,3.75（t;2
H）,4.0（m;1H）,4.25（m;1H）,6.7−7.1（m;4H）,7.9
−8.1（m;4H） 例22（本発明の化合物の調製） ３−｛Ｎ−ジ［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−2,3
−ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ブチル］
アミノメチル｝−クマリン 例21に加えて、化合物22は３−アミノメチル−クマリ
ンと４−ブロモブチルサッカリンとの反応により生成す
る。
Rf:（トルエン／酢酸エチル1:1）:0.58。
塩酸塩は、エーテル性塩化水素溶液で処理することに
よって非晶質固体として得られた。1 H−NMR（塩酸塩；CD3OD）:1.8−2.0（m;8H）,2.5−2.8
（m;2H）,2.9−3.4（m;溶媒の信号を含有する）,3.75
（m;4H）,4.0（m;1H）,4.25（m;1H）,6.7−7.1（m;4
H）,7.9−8.1（m;8H）およびまた約８％のジエチルエー
テルからの信号。
例23（参考化合物の調製） ２−［Ｎ−２−（４−フルオロフェニルスルホンアミ
ド）エチル］カルボキシアミド−2H−クロマン エーテル／ジオキサン中で２−クロマンカルボニルク
ロライドおよび２−（４−フルオロフェニルスルホンア
ミド）エチルアミンを反応させると、例23の化合物が生
成した。
Rf:（トルエン／酢酸エチル1:1）:0.35。
例24（参考化合物の調製） ２−［Ｎ−２−（４−フルオロフェニルスルホンアミ
ド）エチル］アミノメチルクロマン塩酸塩 100mlの無水テトラヒドロフランナ中の4.50g（11.9ミ
リモル）の例23からの化合物の溶液を、０℃において、
テトラヒドロフラン中のBH3の１モルの溶液の16.6ml（1
6.6ミリモル）に添加した。
次いで、50mlのテトラヒドロフランを滴々添加した。
室温において２時間撹拌した後、この混合物を０℃に冷
却し、そして2mlの濃塩酸を添加した。
30分後、沈澱を吸引濾過し、そしてテトラヒドロフラ
ンおよびｎ−ヘキサンで洗浄した。このようにして、3.
35g（70％）の生成物が無色の結晶として得られた。
融点:212−214℃。
MS:364,231,176（100％）,951 H−NMR（CD3OD）:1.75（m;1H）,2.1（m;1H）,2.7−3.0
（m;2H）,3.1−3.5（m;溶媒の信号を含有する）,4.4
（m;1H）,6.8（m;2H）,7.1（m;2H）,7.2−7.4（m;2H）,
8.0（m;2H）． 例25（出発化合物の調製） ２−アミノメチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ
（ｈ）−クロマン塩酸塩 調製は対応するカルボキシアミドからボラン−テトラ
ヒドロフラン錯体を使用して、例24におけるようににし
て、実施する。1 H−NMR（CD3OD）:1.4−1.9（m;5H）,2.0−2.1（m;1
H）,2.6−3.0（m;6H）,3.1−3.4（m;いくつかのH;またC
D2HOD）,4.2−4.3（m;1H）,4.9（s;H2O，−NH2）,6.6
（d;1H）,6.8（d;1H）． 遊離塩基は、炭酸水素ナトリウム／酢酸エチル抽出を
使用して得られた。
Rf:（ジクロロメタン／メタノール10:1）:0.27。
例26（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−2,4−
ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ブチル］ア
ミノメチル｝−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ（ｈ）
−クロマン 例25からこの化合物は、例20におけるようにして調製
した。
MS:454,424,267,200 Rf：（CH2Cl2／CH3OH）,0.58 対応する塩酸塩は非晶質である。1 H−NMR（CD3OD）:1.6−2.1（m;10H）,2.5−3.0（m;5
H）,3.1−3.4（m;いくつかのH;下のCD2HOD）,3.9（t;2
H）,4.3（m;1H）,4.9（s;H2O,NH）,6.6（d;1H）,6.75
（d;1H）,7.9−8.1（m;4H）． 例27（本発明の化合物の調製） ２−（N,N−｛ジ［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−
2,3−ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ブチ
ル｝アミノメチル｝−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ
（ｈ）クロマン この化合物は例26におけるようにして調製する。
Rf:（CH2Cl2／CH3OH10:1）0.86。
この化合物の非晶質塩酸塩は、エーテル中のエーテル
性塩化水素溶液を使用して沈澱させた。1 H−NMR（CD3OD）:1.4−2.1（m;14H）,2.5−3.0（m;7
H）,3.2−3.6（m;いくつかのH;下のCD2HOD）,3.9（m;4
H）,4.5（m;1H）,4.9（s;H2O,NH）,6.5（d;1H）,6.75
（d;1H）,7.9−8.1（m;8H）． 例28（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ブチル］ア
ミノメチル｝クロマン この化合物は、２−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−2
H−クロメンから例20におけるようにして調製する。
対応する塩酸塩は188−195℃の融点を有する。
Rf:（トルエン／酢酸エチル1:1）:0.37。
例29（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ブチル］ア
ミノメチル｝−８−メトキシ−クロマン この化合物は、２−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−
８−メトキシ−2H−クロメンから例20におけるようにし
て調製する。
Rf:（トルエン／酢酸エチル1:1）:0.33。
対応する塩酸塩は173−178℃の融点を有する。
例30（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ブチル］ア
ミノメチル｝−５−メトキシ−クロマン この化合物は、２−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−
５−メトキシ−2H−クロメンから例20におけるようにし
て調製する。
Rf:（トルエン／酢酸エチル1:1）:0.3。
対応する塩酸塩は253−257℃の融点を有する。
例31（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ブチル］−
Ｎ−プロピル］アミノメチル｝−５−メトキシ−クロマ
ン この化合物は、3,4−ジヒドロ−２−（ｎ−プロピ
ル）アミノメチル−3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−2H
−クロメンから例20におけるようにして調製する。
Rf:（トルエン／酢酸エチル1:1）:0.33。
MS:472、309、196。
対応する塩酸塩は、次のシフトを示す。1 H−NMR（CD3OD）:1.0（t;3H）,1.6−2.1（m;8H）,2.5
−2.9（m;2H）,3.1−3.5（m;CD2HODからの信号を含有す
る）,3.7（s;3H）,3.9（t;2H）,4.4（m;1H）,4.9（s;H2
O，−NH）,6.5（m;2H）,7.0（m;1H）,7.8−8.1（m;4
H）． 例32（本発明化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ブチル］ア
ミノメチル｝ベンゾ（ｈ）クロマン この化合物は、２−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−
５−メトキシ−2H−ベンゾ（ｈ）クロメン塩酸塩から例
20におけるようにして調製する。
融点:97−102℃。
例33（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−2H−ナフト［1,8−
cd］イソチアゾリル−２−イル）ブチル］アミノメチ
ル｝−クロマン この化合物は、例20におけるようにして、２−アミノ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメンおよび２−（４
−ブロモブチル）−2H−ナフト［1,8−cd］イソチアゾ
ール1,1−ジオキシド（2H−ナフト［1,8−cd］イソチア
ゾール1,1−ジオキシドおよび1,4−ジブロモブタンから
塩基を使用して得ることができる）調製する。
Rf:（トルエン／酢酸エチル1:1）:0.41。
対応する塩酸塩は非晶質である。1 H−NMR（CD3OD）:1.75（m;1H）,2.0（m;5H）,2.6−2.9
（m;2H）,3.2−3.5（m;溶媒からの下の信号）,3.9（m;2
H）,4.5（m;1H）,6.65（dd,1H）,6.75（ddd,1H）,6.9−
7.1（m;2H）,7.5−7.6（m;2H）,7.8（dd、1H）,8.05
（d,1H）,8.2（d,1H）． 例34（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（Ｎ−ベンジル−４−
フルオロフェニル−スルホンアミド）プロピル］アミノ
メチル｝−８−メトキシテトラリン 79mgの水素化ナトリウム（3.3ミリモル）をアルゴン
下に15mlの乾燥ジメチルホルムアミド中に懸濁させる。
次いで、15mlのジメチルホルムアミド中の1.49gの例16
からの化合物（３ミリモル）の溶液を30分かけて20〜25
℃において滴々添加する。次いで、この混合物を30℃に
さらに１時間加温する。15mlの乾燥ジメチルホルムアミ
ド中の0.56gの臭化ベンジル（３ミリモル）の溶液を15
分かけて滴々添加する。この混合物を室温においてさら
に18時間撹拌して反応を完結する。
仕上げのため、この混合物を450mlの５％強度の塩化
ナトリウム溶液および150mlのトルエンの混合物中に撹
拌して入れる。有機相を中性になるまで水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸留する。
粗生成物を90gのシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、ジイソプロピルエーテルを使用する。無色の樹脂
が得られる。
収量:1.26g＝理論値の76％。
Rf＝0.52（シリカゲル；ジイソプロピルエーテル）。
例35（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−Ｎ−［３−（Ｎ−ベンジル−４−フルオロフ
ェニルスルホンアミド）プロピル］アミノメチル｝−８
−メトキシテトラリン この化合物は、粘性油として水素化後、1.15gの例34
からの化合物（2.1ミリモル）、55mlのメタノール、5.9
mlのメタノール性塩化水素溶液（3.2ミリモル）および
0.11gのパラジウム／活性炭から例17におけるようにし
て得られる。
この塩基はジイソプロピルエーテルからこの場合にお
いて結晶化せず、したがってエーテル性塩化水素溶液の
滴々添加により塩酸塩として沈澱させた。この沈澱を吸
引濾過し、そして50℃/0.1mbにおいて乾燥した。白色固
体が得られる。
収量:0.70g＝理論値の70％。
融点:130℃/157−158℃。
Rf＝0.40シリカゲル；（トルエン／メタノール85:1
5）。
例36（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−４−フ
ルオロフェニルスルホンアミド）プロピル］アミノメチ
ル｝−８−メトキシテトラリン この化合物は3.97gの例16からの化合物（８ミリモ
ル）、211mgの水素化ナトリウム（8.8ミリモル）および
1.14gのヨウ化メチル（８ミリモル）から乾燥ジメチル
ホルムアミド中で例34におけるようにして得られる。
粗生成物は250gのシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、ジイソプロピルエーテルを使用する。無色の樹脂
が得られる。
収量:4.03g＝理論値の99％。
Rf＝0.47（シリカゲル；ジイソプロピルエーテル）。
例37（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−［２−（２−カルボキシアミド−Ｎ−（８−
メトキシテトラリン−２−イル−メチル）フェニルスル
ホンアミド）エチル］アミノメチル｝−８−メトキシテ
トラリン 1.90gの例６からの化合物（10ミリモル）、1.00gのト
リエチルアミン（10ミリモル）および2.90gの２−（２
−ブロモブチル）−1,2−ベンズイソチアゾリル−３（2
H）−オン1,1−ジオキシドを38mlのジメチルホルムアミ
ド中で40℃において24時間撹拌する。
仕上げのため、この混合物を380mlの５％強度の塩化
ナトリウム溶液、130mlのトルエンおよび10mlの1N塩酸
の混合物中に撹拌して入れ、最終生成物を樹脂質塩酸塩
として沈澱させる。液相を注ぎ出し、そして400mlの５
％強度の塩化ナトリウム溶液および130mlのトルエンを
この樹脂に添加する。次いで、1N水酸化ナトリウム溶液
を注意して撹拌しながら滴々添加し、pHを11の最大値に
保持する。次いで、有機相を中性になるまで水で洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、溶媒を
30℃/40mbにおいて蒸留する。
得られる粗生成物を90gのシリカゲルのクロロマトグ
ラフィーにかけ、酢酸エチルを使用する。黄色樹脂が得
られる。
この塩基は、塩酸塩としてトルエン溶液から、エーテ
ル性塩化水素溶液の滴々添加により沈澱させる。
収量:1.51g＝理論値の51％。
Rf＝0.32（シリカゲル；トルエン／メタノール85:1
5）。
Rf:0.15（酢酸エチル）。
例38（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−Ｎ−［３−（Ｎ−エチル−４−フルオロフェ
ニルスルホンアミド）プロピル］アミノメチル｝−８−
メトキシテトラリン この化合物は、粘性油として水素化後、3.60gの例36
からの化合物（7.6ミリモル）、195mlのメタノール、21
mlのメタノール性塩化水素溶液（11.4ミリモル）および
0.38gのパラジウム／活性炭から実施例17におけるよう
にして得られる。
この塩基はジイソプロピルエーテルから結晶化する。
白色固体が得られる。
収量:2.15g＝理論値の67％。融点:66−67℃。
Rf＝0.23（シリカゲル；トルエン／メタノール85:1
5）。
例39（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（フェニルカルボキシ
アミド）プロピル］アミノメチル｝−８−メトキシテト
ラリン この化合物は3.99gの例９からの化合物（10ミリモ
ル）、1.38gの炭酸カリウム（10ミリモル）および1.41g
の塩化ベンゾイルからジクロロメタン中で例16における
ようにして調製した。
粗生成物を90gのシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、ジイソプロピルエーテルを使用する（適量のため
少量のトルエン中に溶解した）。次いで、純粋な生成物
を主要な分画から結晶化する。結晶を吸引濾過し、そし
て50℃/1mbにおいて乾燥した。白色結晶が得られる。
収量:3.6g＝理論値の82％。
融点:95.5−96.5℃。
Rf＝0.10（シリカゲル；トルエン／メタノール85:1
5）。
Rf:0.10（ジイソプロピルエーテル）。
例40（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（Ｎ−ベンジル−フェ
ニルカルボキシアミド）プロピル］アミノメチル｝−８
−メトキシテトラリン この化合物は1.77gの例39からの化合物（４ミリモ
ル）、106mgの水素化ナトリウム（4.4ミリモル）および
0.68gの臭化ベンジル（４ミリモル）から乾燥ジメチル
ホルムアミド中で例34におけるようにして調製する。
粗生成物を90gのシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、ジイソプロピルエーテルを使用する。無色の樹脂
が得られる。
収量:1.73g＝理論値の81％。
Rf＝0.28（シリカゲル；ジイソプロピルエーテル）。
例41（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−フェニ
ルカルボキシアミド）プロピル］アミノメチル｝−８−
メトキシテトラリン この化合物は1.77gの例39からの化合物（４ミリモ
ル）、106mlの水素化ナトリウム（4.4ミリモル）および
0.57gのヨウ化メチル（４ミリモル）から乾燥ジメチル
ホルムアミド中で例34におけるようにして調製する。粗
生成物を250gのシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、ジイソプロピルエーテル／メタノール95:5を使用す
る。無色の樹脂が得られる。
収量:1.62g＝理論値の89％。
Rf＝0.52（シリカゲル；トルエン／メタノール90:1
0）。
例42（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−［３−（Ｎ−ベンジル−フェニルカルボキシ
アミド）プロピル］アミノメチル｝−８−メトキシテト
ラリン この化合物は、粘性油として水素化後、1.68gの実施
例40からの化合物（3.2ミリモル）、84mlのメタノー
ル、8.9mlのメタノール性塩化水素溶液（4.8ミリモル）
および0.16gのパラジウム／活性炭から例17におけるよ
うにして得られる。
この塩基を塩酸塩に転化する。
白色固体が得られる。
収量:1.18g＝理論値の76％。
Rf＝0.32（シリカゲル；トルエン／メタノール85:1
5）。
例43（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−フェニルカルボキシア
ミド）プロピル］アミノメチル｝−８−メトキシテトラ
リン この化合物は、粘性油として水素化後、1.46gの例41
からの化合物（3.2ミリモル）、73mlのメタノール、8.9
モルメタノール性塩化水素溶液（4.8ミリモル）および
0.16gのパラジウム／活性炭から例17におけるようにし
て得られる。
この塩基を塩酸塩に例19におけるようにして転化し
た。
白色固体が得られる。
融点:128−130℃。
Rf＝0.38（シリカゲル；トルエン／メタノール70:3
0）。
Rf:0.28（塩基）。
例44（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−［３−（フェニルカルボキシアミド）プロピ
ル］アミノメチル｝−８−メトキシテトラリン この化合物は、粘性油として水素化後、1.20gの例39
からの化合物（2.7ミリモル）、60mlのメタノール、7.6
mlのメタノール性塩化水素溶液（4.1ミリモル）および
0.14gのパラジウム／活性炭か例17におけるようにして
得られる。
この塩基は塩酸塩に例19におけるようにして転化し
た。
白色固体が得られる。
融点:134.5−137℃。
Rf＝0.35（シリカゲル；トルエン／メタノール70:3
0）。
Rf:0.22（塩基）。
例45（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−４−フル
オロフェニルスルホンアミド）プロピル］アミノメチ
ル｝−８−メトキシテトラリン この化合物は1.05gの例38からの化合物（2.5ミリモ
ル）、0.12gの酢酸（1.88ミリモル）、0.19gのシアノホ
ウ水素化ナトリウム（3.0ミリモル）、33mlのメタノー
ルおよび5mlのメタノール中の0.21gの37％強度の水性ホ
ルムアルデヒド溶液（2.5ミリモル）から例７における
ようにして調製する。
この塩基は無色の粘性油として得られる。
収量:0.47g＝理論値の95％。
Rf＝0.47（シリカゲル；トルエン／メタノール85:1
5）。
例46（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル−ブチル］ア
ミノメチル｝キノリン 無水ジメチルホルムアミド中の8.91g（28ミリモル）
の２−（４−ブロモブチル）−1,2−ベンゾイソチアゾ
ル−３（2H）−オン1,1−ジオキシドの溶液を、100無水
ジメチルホルムアミド中の4.9g（31ミリモル）の２−ア
ミノメチルキノリンおよび2.8g（28ミリモル）のトリエ
チルアミンの混合物に滴々添加し、そしてこの混合物を
40℃において14時間撹拌する。次いで、この混合物を60
0mlの水中に注ぎ、酢酸エチルで溶離し、そして有機相
を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過
および溶媒の蒸発後、8gの褐色粘性油が得られ、これを
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン／メタノール／濃アンモニア溶液（10:0.1:0.
1）により精製する。
収量:1.75g＝理論値の16％、黄色油。
Rf＝（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール100:
5）。1 H−NMR（CD2Cl2）:1.65−1.72（m;−CH 2−CH2−;2H）,
1.9−2.0（m;−CH 2−2H）,2.3−2.6（m;NH）,2.8（t;NH
−CH 2−;2H）,3.82（t;CON−CH 2;2H）,4.09（s;NH−CH 2
−ar;2H）,7.45−8.15（m:ar;10H）． この塩基はメタノール溶液からナフタレン−1,5−ジ
スルホン酸塩として、等モル量のメタノール性ナフタレ
ン−1,5−ジスルホン酸溶液の滴々添加により、沈澱さ
せることができる。融点:224℃。
例47（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−ベ
ンズイソチアゾル−２−イル）ブチル］アミノメチル｝
−８−メトキシテトラリン 2g（ミリモル）の２−アミノメチル−８−メトキシテ
トラリン（105ミリモル）、3.2g（ミリモル）の２−
（４−ブロモブチル）−1,2−（2h）ベンズイソチアゾ
リル1,1−ジオキシド（10.5ミリモル）および1.46mlの
トリエチルアミン（10.5ミリモル）を40℃において40ml
のジメチルホルムアミド中で24時間撹拌する。
有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を真空乾燥する。残留物をシリカゲル60（Merc
k）のクロマトグラフィーにより精製し、トルエン／メ
タノール70:30を使用する。主要分画から溶媒を蒸留さ
せて得られる残留物は、エーテルで粉砕後結晶化する。
収量:100mg＝理論値の21％。
融点:94−95℃。
TLC:Rf＝0.3 シリカゲル／トルエン−メタノール70:30）。
例48（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−４−フルオロフェニル
スルホンアミド）ブチル］アミノメチル｝−８−メトキ
シテトラリン この化合物は、1g（ミリモル）の２−アミノメチル−
８−メトキシテトラリン（5.2ミリモル）、1.7g（ミリ
モル）のＮ−メチル−Ｎ−（４−ブロモブチル）−４−
フルオロフェニルスルホンアミド（5.2ミリモル）およ
び0.73mlのトリエチルアミン（5.2ミリモル）から20ml
のジメチルホルムアミド中で例47におけるようにして調
製する。
最終生成物はエーテル溶液から塩酸塩としてエーテル
性塩化水素溶液を使用して沈澱させる。
収量:400mg＝理論値の％。
融点:144℃。
TLC:Rf＝0.44 シリカゲル／トルエン−メタノール70:30。
例49（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−ナフタレニル−２−ス
ルホンアミド）ブチル］アミノメチル｝−８−メトキシ
テトラリン この化合物は1gの２−アミノメチル−８−メトキシテ
トラリン（5.2ミリモル）、1.9gのＮ−メチル−Ｎ−
（４−ブロモブチル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（5.2ミリモル）および0.73mlのトリエチルアミン（5.2
ミリモル）から20mlのジメチルホルムアミド中で例47に
おけるように調製する。
最終生成物はシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、トルエン／メタノール85:15を使用する。
最終生成物をジクロロメタン中に溶解し、そしてエー
テル性塩化水素溶液を使用して塩酸塩として沈澱させ
る。
収量:900mg＝理論値の35％。
融点:194−196℃。
TLC:Rf＝0.13 シリカゲル／トルエン−メタノール85:15。
例50（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−ナフタレニル−１−ス
ルホンアミド）ブチル］アミノメチル｝−８−メトキシ
テトラリン この化合物は、2gの２−アミノメチル−８−メトキシ
テトラリン（10.5ミリモル）、3.7gのＮ−メチル−Ｎ−
（４−ブロモブチル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（10.5ミリモル）および1.46mlのトリエチルアミン（1
0.5ミリモル）から40mlのジメチルホルムアミド中で例4
7におけるように調製する。
最終生成物はシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、エタノールを使用する。
最終生成物をエタノール中に溶解し、そしてエーテル
性塩化水素溶液を使用して塩酸塩として沈澱させる。
収量:1.0g＝理論値の19％。
融点:161−164℃。
TLC:Rf＝0.45 シリカゲル／トルエン−メタノール70:30。
例51（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（Ｎ−ピリジニル−２−メタンスルホ
ンアミド）ブチル］アミノメチル｝−８−メトキシテト
ラリン 1.60gの２−アミノメチル−８−メトキシテトラリン
（8.4ミリモル）、2.28gのＮ−（４−ブロモブチル）−
ピリジニル−２−メタンスルホンアミド（7.4ミリモ
ル）および0.85gのトリエチルアミン（8.4ミリモル）を
アルゴン下に40℃において32mlのジメチルホルムアミド
中で24時間撹拌する。
次いで、反応溶液を160mlの５％強度の塩化ナトリウ
ム溶液、80mlトルエンおよび8.5mlの1N水酸化ナトリウ
ム溶液の混合物中に撹拌して入れる。有機相を１回40ml
の水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を真空乾燥した後、得られる粗生成物をシリカゲ
ル60（Merck）のクロマトグラフィーにかけ、メタノー
ルを使用する。
収量:1.9g＝理論値の61％。
TLC:Rf＝0.25 シリカゲル／トルエン−メタノール。
例52（本発明の化合物の調製） ２−｛４−［２−メチルスルホニルイミノ］−1,2−ジ
ヒドロピリジン−１−イル］ブチルアミノメチル−メチ
ル｝−８−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタ
レン この化合物を1.60gの２−アミノメチル−８−メトキ
シテトラリン（8.4ミリモル）、2.28gの１−（４−ブロ
モブチル）−２−メチスルホニルイミノ］−1,2−ジヒ
ドロピリジン（7.4ミリモル）および0.85mlのトリエチ
ルアミン（8.4ミリモル）から32mlのジメチルホルムア
ミド中で例51におけるように調製する。
収量:2.1g＝理論値の68％。
TLC:Rf＝0.15 シリカゲル／トルエン−メタノール70:30。
Rf＝0.43 シリカゲル／トルエン−メタノール95:5。
例53（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−３−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ペンチル］
アミノ｝−８−メトキシ−クロマン塩酸塩 標題化合物は例20におけるようにして調製した。
融点:110−118℃（焼結後）。
例54（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−［２−Ｎ−メチル−４−フルオロフェニルス
ルホンアミド）エチル］アミノメチル｝クロマン塩酸塩 標題化合物は例20におけるようにして調製した。
融点:143−155℃。
例55（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（5,5−ジオキシド−6H−ジベンゾ
［ｃ、１］［1,2］チアジン−６−イル）ブチル｝アミ
ノメチルクロマン−1,5−ナフタレンジスルホン酸塩
（化学量論2:1） 遊離塩基［Rf（CH2Cl2／CH3OH10:1）＝0.39］を2:1塩
にアセトン／エーテル中で、1,5−ナフタレンジスルホ
ン酸で処理することによって転化した。淡ベージュ色の
固体。
融点：＞240℃（分解）。
例56の化合物はこの反応においてさらに得られた。
例56（本発明の化合物の調製） ２−｛N,N−ビス（5,5−ジオキシド−6H−ジベンゾ
［ｃ、１］［1,2］チアジン−６−イル）ブチル｝アミ
ノメチルクロマン−1,5−ナフタレンジスルホン酸塩
（2:1） この遊離塩基は非極性成分として、例55の化合物に加
えて得られた;Rf（CH2Cl2／CH3OH10:1）＝0.91。
1,5−ナフタレンジスルホン酸との2:1塩は例55におけ
るようにして得られた（無色の固体）。融点:170℃（分
解）。
例57（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（5,5−ジオキシド−6H−ジベンゾ
［ｃ、１］［1,2］チアジン−６−イル）ブチル｝アミ
ノメチル｝−８−メトキシ−クロマン塩酸塩 この遊離塩基［Rf（CH2Cl2／CH3OH10:1）＝0.25］
は、塩酸塩を非晶質ベージュ色固体として、メタノール
中でエーテル性塩化水素溶液で処理することによって与
えた。
例58（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキソ−2H−ナフト［1,8−
cd］イソチアゾリル−２−イル）ブチル］アミノメチ
ル｝−８−メトキシテトラリン塩酸塩 この遊離塩基［Rf（CH2Cl2／CH3OH）＝0.3］は、塩酸
塩を僅かに緑がかった結晶として、酢酸エチル中でエー
テル性塩化水素溶液で処理することによって与えた。
融点:159−162℃。
例59（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−［３−（1,3−ジメチル−ウラシル−６−イ
ル）アミノ］プロピル｝アミノメチル｝−８−メトキシ
−クロマン塩酸塩 標題化合物は例20におけるようにして調製した。
この遊離塩基［Rf（CH2Cl2／CH3OH）＝0.19］をメタ
ノール中に溶解し、エーテル性塩化水素溶液で処理し
た。エーテルの添加後、塩酸塩を無色の固体として得
た。融点:150℃から分解（発泡）。
例60（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキド−ベ
ンズイソチアゾリル−２−イル）ブチル］アミノメチル
−クロマン塩酸塩 標題化合物は例20におけるようにして調製した。
この遊離塩基［Rf（CH2Cl2／CH3OH）＝0.49］は塩酸
塩に転化しｌ、そしてイソプロパノールから再結晶化し
た。融点:215−216℃。
例61（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−
ベンズイソチアゾリル−２−イル）ブチル］アミノメチ
ル−８−メトキシ−クロマン塩酸塩 標題化合物は例20におけるようにして調製した。
この遊離塩基［Rf（CH2Cl2／CH3OH）＝0.27］をメタ
ノール中に溶解し、そしてエーテル性塩化水素溶液で処
理し、そして塩酸塩をエーテルの添加後沈澱させ、酢酸
エチルから再結晶化した。融点:135−138℃。
例62（参考化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（４−フルオロフェニルスルホンアミ
ド）ブチル］｝アミノメチル−クロマン塩酸塩 標題化合物は例24におけるようにして調製した。
融点202−206℃。
表１に記載する化合物（63〜69）は、次の方法にした
がって調製した。： 1.89gの８−メトキシ−２−アミノメチル−1,2−ジヒ
ドロナフタレン（10ミリモル）、xgのＩ（10ミリモル）
および1.39mlのトリエチルアミン（10ミリモル）をアル
ゴン雰囲気下に24時間40℃において19mlのジメチルホル
ムアミド中に撹拌して入れる。
次いで、反応溶液を90mlの５％強度の塩化ナトリウム
溶液、10mlの1N水酸化ナトリウム溶液および50mlのトル
エンの混合物中にゆっくり注ぐ。この混合物をさらに10
分間撹拌する；次いで、有機相を分離する。水性相をさ
らに１回25mlのトルエンで抽出する。一緒にした有機相
を25mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して溶媒を40℃において真空蒸留する。
得られる粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにかけ、移動相としてエタノールを使用する（例
63〜67）か、あるいは酢酸エチルを使用する（例68〜7
0）。
清浄な塩基をエーテル／エタノール90:10中に溶解す
る（例63〜67）か、あるいはエーテル中に溶解し（例68
〜70）そしてエーテル性塩化水素溶液を使用して塩酸塩
の形態で沈澱させる。
ここで、例63〜67の化合物は本発明の化合物であり、
例68〜70の化合物は参考化合物である。
収率は理論値の30〜40％である。
下に記載する例71および72は、例65および66における
ようにして、８−メトキシ−２−アミノメチル−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン、２−（３−ブロモプロピ
ル−１−イル）ベンズイソチアゾール−1,1−ジオキシ
ドおよびトリエチルアミンからジメチルホルムアミド中
で調製した。
例71（本発明の化合物の調製） ８−メトキシ−２−アミノメチル−Ｎ−［３−ベンズイ
ソチアゾール−1,1ジオキシド−２−イル）ブチル］−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン Rf＝0.393（塩酸塩）、シリカゲル；トルエン／メタノ
ール（70:30）。
融点:166−168℃（塩酸塩）。
収率：理論値の27％。
例72（本発明の化合物の調製） ８−メトキシ−２−アミノメチル−Ｎ−［２−ベンズイ
ソチアゾール−1,1−ジオキシド−２−イル）ブチル］
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン Rf＝0.483（塩酸塩）、シリカゲル；トルエン／メタノ
ール（70:30）。
融点:236−238℃（塩酸塩）。
収率：理論値の38％。
表２に記載する化合物は例20におけるようにして調製
した： なお、表２において、例73、74、79、80および81の化
合物は本発明の化合物であり、例75、76、77および78の
化合物は参考化合物である。
なお、表３、４および５における例82〜91の化合物は
いずれも本発明の化合物である。
例92（本発明の化合物の調製） （＋）−２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキシド−３−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾール−２−イ
ル）ブチル］アミノメチル｝−クロマン及び （−）−２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキシド−３−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾール−２−イ
ル）ブチル］アミノメチル｝−クロマン 例92a（出発化合物の調製） クロマン−２−カルボン酸塩化物 89.0g（0.5モル）のクロマン−２−カルボン酸及び7
1.4g（0.6モル）の塩化チオニルを80℃に４ないし５時
間加熱した（ガスの発生の終結）。蒸留（77−80/0.1ト
ル）すると、96.0g（98％）のクロマン−２−カルボン
酸塩化物が得られた。
例92b（出発化合物の調製） Ｎ−［１−（Ｓ）−フェネチル］−クロマン−２−カル
ボキサミド（ジアステレオマー） 39.9g（0.33モル）の（Ｓ）−（−）−１−フェニル
エチルアミン及び30.9g（0.3モル）のトリエチルアミン
を、200mlのジクロロメタンに溶かした59.0g（0.3モ
ル）のクロマン−２−カルボン酸塩化物（例92a）の溶
液に、撹拌しながら滴下して加えた。一夜撹拌後、反応
混合物を氷上に注加した。相分離が行われ、有機相をブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥すると、
87.8gの粗製のＮ−［１−（Ｓ）−フェネチル］−クロ
マン−２−カルボキサミドがジアステレオマーの1:1混
合物として得られた。エタノールから繰り返し結晶化
（４×）すると15.8gの単一のジアステレオマー（d.e.
≧99.5％）、融点127−128℃；αD＝＋17.5（ｃ＝１、
テトラヒドロフラン）が得られた。
C18H19NO2（281.4） 計算値 C76.84H6.81N4.98 実測値 C76.9 H7.18N4.97 母液を蒸発すると、ジアステレオマーの混合物61.2gが
得られた。
例92c（出発化合物の調製） Ｎ−［１−（Ｒ）−フェネチル］−クロマン−２−カル
ボキサミド（ジアステレオマー） 例92bと類似の方法で、（Ｒ）−（＋）−１−フェニ
ルエチルアミンから出発して15gの単一のジアステレオ
マー（d.e.＝100％）が得られた。
融点127−128℃；αD＝−17.2（ｃ＝１、テトラヒドロ
フラン）C18H19NO2（281.4） 計算値 C76.84H6.81N4.98 実測値 C76.8 H7.22N5.17 例92d（出発化合物の調製） Ｎ−［１−（Ｓ）−フェネチル］−アミノメチルクロマ
ン（ジアステレオマーＡ） ０℃において、300mlの無水テトラヒドロフランに溶
かした16.2g（0.058モル）のＮ−［１−（Ｓ）−フェネ
チル］−クロマン−２−カルボキサミド（αD＝＋17.5;
実施例92bから）の純粋なジアステレオマーの溶液を、4
00mlの無水テトラヒドロフランに溶かした0.2モルのジ
ボランの溶液に撹拌しながら滴下して加えた。反応混合
物を20°で一夜撹拌し、次いで１時間還流した。冷たい
反応混合物に10％塩酸を注意深く添加した。溶剤を真空
中で除去した。残渣を希薄な水酸化ナトリウムでpH〜8.
5とし、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機抽出
物を一緒にしてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。蒸発するとd.e.＞99.5％で17.4gの粗製
のＮ−［１−（Ｓ）−フェネチル］−アミノメチルコロ
マンが得られる。球管蒸留（190℃/0.02トル）により分
析試料が得られた。
C18H21NO（267.4） 計算値 C80.86H7.92N5.24 実測値 C80.7 H8.01N5.41 例92e（出発化合物の調製） （＋）−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェネチル］−アミノメチ
ルクロマン（ジアステレオマーＢ） 例92dと類似の方法で、例92bで得られたジアステレオ
マーの混合物42.2g（結晶化により純粋なジアステレオ
マーの分離後）を0.3モルのジボランと反応後、Ｎ−
［１−（Ｓ）−フェネチル］−アミノメチルクロマン
ジアステレオマーの粗製混合物42.8gが得られた。トル
エン／酢酸エチルを溶離液として用い、600gのシリカ上
でこの物質をクロマトグラフにかけた。これにより例92
dで得られたものと同一である9.0gの純粋なジアステレ
オマー並びにd.e.＞99.5％のやや極性の小さいＮ−［１
−（Ｓ）−フェネチル］−アミノメチルクロマン25.4g
（ジアステレオマーＢ）が得られる。この分析試料は球
管蒸留（195℃/0.05トル）により得られた。
αD＝＋42.3（ｃ＝１、テトラヒドロフラン） C18H21NO（267.4） 計算値 C80.86H7.92N5.24 実測値 C80.7 H8.08N4.97 例92f（出発化合物の調製） （−）−２−アミノメチル−クロマン 400mlのエタノール中の27.5g（0.1モル）の純粋なＮ
−［１−（Ｓ）−フェネチル］−アミノメチルクロマン
（実施例92dから）を５％Pd/C触媒を用いて50°/10バー
ルで24時間水素化した。トルエン／酢酸エチルを用い、
次いでメタノールにより、シリカ上で濾過すると12.5g
の２−アミノメチルクロマン エナンチオマーが得られ
た。
濾過範囲:100−110℃/0.04トル（球管） e.e≧97.5％ αD＝−122.8（ｃ＝１、テトラヒドロフラン） C18H21NO（163.2） 計算値 C73.59H8.03N8.58 実測値 C73.7 H8.39N8.85 例92g（出発化合物の調製） （＋）−２−アミノメチル−クロマン 例92fと類似の方法で、21.5g（0.08モル）の（＋）−
Ｎ−［１−（Ｓ）−フェネチル］−アミノメチルクロマ
ン（例92e;αD＝＋42.3）を400mlのエタノール中で（Pd
/C5％）水素化した。こうして10.2gの均一な（＋）−２
−アミノエチルクロマンが得られた； 沸騰範囲:100−110℃/0.03トル（球管） e.e.≧97.0％ αD＝＋128.8（ｃ＝１、テトラヒドロフラン） C18H21NO（163.2） 計算値 C73.59H8.03N8.58 実測値 C73.3 H8.11N8.82 例92h（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキシド−３−オキソ−2,3
−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾール−２−イル）ブチ
ル］アミノメチル｝−クロマン及びその塩酸塩［（−）
−異性体］ 5.4g（0.033モル）の（−）−２−アミノメチルクロ
マン（例92f;αD＝−122.8）、6.1g（0.06モル）のトリ
エチルアミン、9.5g（0.03モル）のＮ−（４−ブロモブ
チル）サッカリン及び80mlの無水ジメチルホルムアミド
の混合物を60℃に４時間加熱した。溶剤を0.01トルで蒸
発した。残渣（13.5g）をトルエン／酢酸エチル（5:1）
中に溶解し、シリカ（300g）上でクロマトグラフにかけ
た。トルエン／酢酸エチル1:1で溶離することによって
得られた画分（5.8g）を、150gのシリカ上で再度クロマ
トグラフにかけると、3.7gの化学的に純粋な２−｛Ｎ−
［４−（1,1−ジオキシド−３−オキソ−2,3−ジヒドロ
−ベンゾイソチアゾール−２−イル）ブチル］アミノメ
チル｝クロマンが得られた。
塩酸塩： 融点（密封毛細管）:192−194℃ e.e.:≧99％ αD＝−42.2（ｃ＝１、トリクロロメタン） C21H24N2O4S×HC1（437） 計算値 C57.72H5.78N6.41 実測値 C57.5 H5.81N6.40 例92i（本発明の化合物の調製） ２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキシド−３−オキソ−2,3
−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾ−ル−２−イル）−ブチ
ル］アミノメチル｝−クロマン及びその塩酸塩［（＋）
−異性体］ 例92g（αD＝＋122.8°）からの（＋）−２−アミノ
メチルクロマン5.4g（0.033g）を例92hと同様にしてＮ
−（４−ブロモブチル）サッカリンと反応させた。トル
エン／酢酸エチル（5:1ないし2:1）を用いて、粗製生成
物（11.6g）をシリカ上でクロマトグラフ後、得られた
物質（5.4g）を175gのシリカ上で再度クロマトグラフに
かけた。これにより4.2gの純粋な２−｛Ｎ−［４−（1,
1−ジオキシド−３−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイ
ソチアゾール−２−イル）−ブチル］アミノメチル｝−
クロマンが得られた。
塩酸塩： 融点（密封毛細管）:192−194℃ e.e.:≧99％ αD＝＋43.5（ｃ＝１、トリクロロメタン） C21H24N2O4S×HC1（437） 計算値 C57.72H5.78N6.41 実測値 C57.4 H5.72N6.33 例93（本発明の化合物の調製） （＋）−２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキシド−３−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾール−２−イ
ル）−ブチル］アミノメチル｝−８−メトキシ−クロマ
ン、及び （−）−２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキシド−３−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾール−２−イ
ル）−ブチル］アミノメチル｝−８−メトキシ−クロマ
ン 例93a（出発化合物の調製） ８−メトキシ−クロマン−２−カルボン酸 800mlのエタノール中の100.7g（0.43モル）の８−メ
トキシ−２−クロマンカルボン酸エチルエステル及び2
0.1g（0.50モル）の水酸化ナトリウムの混合物を20°で
24時間撹拌した。蒸発後、残渣を水で処理し、ジエチル
エーテルで抽出した。水相を酸性とし、次いでジエチル
エーテルで抽出した。通常の処理により95.2gの結晶性
の８−メトキシクロマン−２−カルボン酸が得られた。
例93b（出発化合物の調製） ８−メトキシ−クロマン−２−カルボン酸塩化物 例92aと類似の方法で例93aから８−メトキシ−クロマ
ン−２−カルボン酸塩化物が得られた；それ以上精製す
ることなく使用された。
例93c（出発化合物の調製） ８−メトキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェネチル］−クロ
マン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー） 例92bと同様にして、600mlのジクロロメタン中の８−
メトキシ−クロマン−２−カルボン酸塩化物（例93b）
を64.9g（0.54モル）の（Ｓ）−（−）−１−フェネチ
ルアミン及び54.1g（0.54モル）のトリエチルアミンと1
0℃で反応させる。その結果135.2gの粗製の８−メトキ
シ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェネチル］−クロマン−２−
カルボキサミドが1:1のジアステレオマーの混合物とし
て得られる。トルエン／酢酸エチルを用いる2000gのシ
リカ上でのクロマトグラフにより、47.9gの純粋なジア
ステレオマーＡ及び33.9gの純粋なジアステレオマーＢ
が得られた。29.2gのこれらのジアステレオマーの混合
物を再度クロマトグラフにかけた。
ジアステレオマーＡ 融点123−124℃（ジクロロメタン／石油エーテル） d.e.:＞99％ αD＝＋6.3（ｃ＝１、テトラヒドロフラン） C19H21NO3（311.4） 計算値 C73.29H6.80N4.50 実測値 C73.0 H6.69N4.53 ジアステレオマーＢ 融点108−109℃（ジクロロメタン／石油エーテル） d.e.:100％ αD＝＋40.2°（ｃ＝１、テトラヒドロフラン） C19H21NO3（311.4） 計算値 C73.29H6.80N4.50 実測値 C73.2 H6.93N4.60 例93d（出発化合物の調製） （＋）−８−メトキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェネチ
ル］−２−アミノメチルクロマン 例92dと同様にして、500mlの無水テトラヒドロフラン
中の46.7g（0.15モル）の８−メトキシ−Ｎ−［１−
（Ｓ）−フェネチル］−クロマン−２−カルボキサミド
（例93cのジアステレオマーＡ、融点123−124℃）を、6
50mlの無水テトラヒドロフラン中の0.35モルのジブロン
に10℃で滴下して加えた。その結果50.8gの粗製の
（＋）−８−メトキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェネチ
ル］−２−アミノメチルクロマンが得られた。二回の反
応の粗製生成物を一緒にしてトルエン／酢酸エチル（1
0:1ないし5:1）を用いてシリカ（2000g）上でクロマト
グラフにかけた。これにより69.2gの純粋な（＋）−８
−メトキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェネチル］−２−ア
ミノメチルクロマンと21.2gの８−メトキシ−Ｎ−［１
−（Ｓ）−フェネチル］−２−クロマン−２−カルボキ
サミドが得られた。分析用試料（1g）は球管蒸留され
た。
沸点:160−170℃/0.05トル d.e.:100％ αD＝＋30.2（ｃ＝１、テトラヒドロフラン） C19H23NO2（297.4） 計算値 C76.73H7.80N4.71 実測値 C76.5 H7.84N4.66 例93e（出発化合物の調製） ８−メトキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェネチル］−２−
アミノメチルクロマン（他のジアステレオマー） 例93dと同様にして、例93cのジアステレオマーＢ（融
点108−109℃）、d.e.:100％、からジアステレオマー
（93dに対する）８−メトキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フ
ェネチル］−２−アミノメチルクロマンが得られた。
分析試料を球管蒸留した（Kugelrohr−destilled）。
沸点:175℃/0.05トル C19H23NO2 計算値 C76.73 H7.80 N4.71 （297.4） 実測値 76.8 7.87 5.03 例93f（出発化合物の調製） （＋）−２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマン 例93dからの（＋）−８−メトキシ−Ｎ−［１−
（Ｓ）−フェネチル］−２−アミノメチルクロマン49.2
（0.16モル）を２つに分けて、エタノール400ml（１つ
につき）中で50℃及び10バール（Pd/C5％）で24時間水
素化した。ろ過及び蒸発により34.8gの粗製２−アミノ
メチル−８−メトキシ−クロマンが得られ、これをトル
エン／酢酸エチルを使用してシリカゲル600gでクロマト
グラフィーにかけた。トルエン／酢酸エチル（1:2）で
溶離した画分を、170−180℃/0.02トルで球管蒸留し
た。これにより20.1gの純粋な（＋）−２−アミノメチ
ル−８−メトキシクロマンが得られた。
e.e:96.7％ αD：＋111.5°（ｃ＝１、トリクロロメタン） C11H15NO2 計算値 C68.37 H7.82 N7.25 （193.2） 実測値 68.3 8.02 7.34 例93g（出発化合物の調製） （−）−２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマン 例93fと同様にして、93fに対するエナンチオマーを例
93eから得た。
e.e.96.1％ 沸点:160−170℃ 0.07トル（球管） 融点範囲:49−55℃ αD：−110.8°（ｃ＝１、トリクロロメタン） C11H15NO2 計算値 C68.37 H7.82 N7.25 （193.2） 実測値 68.0 7.88 7.23 例93h（本発明の化合物の調製） ｛Ｎ−［４−（1.1−ジオキシド−３−オキソ−2.3−ジ
ヒドロ−ベンゾイソチアゾール−２−イル）ブチル］ア
ミノメチル｝−８−メトキシ−クロマン及びその塩酸塩
［（＋）−エナンチオマー］ ジメチルホルムアミド80ml中の例93fからの２−アミ
ノメチルー８−メトキシークロマン5.3g（0.027モ
ル）、Ｎ−（４−ブロモブチル）サッカリン9.5g（0.03
モル）及びトリエチルアミン3.03g（0.03モル）を60℃
で５時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させそしてジ
クロロメタンに溶解した。水を加え、続いてpHが８とな
るまで希水酸化ナトリウム（0.1nNaOH）を加えた。相を
分離させ、有機相をブラインでpH7となるまで洗浄し、
次いで濃縮した。これにより、粗製生成物17.9gが得ら
れ。これをトルエン／メタノール（10:1）を使用するシ
リカ250gでのクロマトグラフィーにかけた。これにより
粗製｛Ｎ−［４−（1.1−ジオキシド−３−オキソー2,3
−ジヒドローベンゾイソチアゾールー２−イル）ブチ
ル］アミノメチル｝−８−メトキシークロマン10.5gが
得られ、このものをトルエン／メタノール（10:1）を使
用してシリカ300gにより再度クロマトグラフィーにかけ
た。純粋な生成物6.6gが得られた。
93hの塩酸塩： 融点:205−208℃（密閉毛管）ジクロロメタン／石油エ
ーテルからの再結晶後e.e.:≧99％ αD：＋53.1°（ｃ＝１、トリクロロメタン） C22H26N2O5SxHC1 計算値 C56.58 H5.83 N6.00 （467.0） 実測値 56.8 5.98 5.97 例93i（本発明の化合物の調製） ｛Ｎ−［４−（1.1−ジオキシド−３−オキソー2,3−
ジヒドローベンゾイソチアゾールー２−イル）ブチル］
アミノメチル｝−８−メトキシークロマン及びその塩酸
塩［（−）−エナンチオマー］ 例93gからの２−アミノメチル−８−メトキシークロ
マン5.3g（0.027モル）、Ｎ−（４−ブロモブチル）サ
ッカリン9.5g（0.03モル）及びトリエチルアミン3.03g
（0.03モル）及びジメチルホルムアミド80mlを50℃に４
時間加熱した。例93hに記載の如く処理して、16.6gの粗
製生成物を得、これをトルエン／酢酸エチルを使用して
シリカ175gでろ過した。これによりジアルキル化生成物
3.4gとモノアルキル化生成物7.1gが得られた。モノアル
キル化生成物をトルエン／メタノール（10:1）を使用し
て230gのシリカでの再度のクロマトグラフィーにかける
と、純粋な｛Ｎ−［４−（1.1−ジオキシドー３−オキ
ソー2,3−ジヒドローベンゾイソチアゾールー２ーイ
ル）ブチル］アミノメチル｝−８−メトキシークロマン
2.5gが得られた。
93iの塩酸塩： 融点208−210℃（密閉毛管）ジクロロメタン／石油エー
テルからの再結晶後 e.e.:≧99％ αD：−53.2°（ｃ＝１、トリクロロメタン） C22H26N2O5SxHC1 計算値 C56.58 H5.83 N6.00 （467.0） 実測値 56.6 5.82 5.95 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
１、式 式中、 Ｙは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状の、置換もしくは非置換のアルキレン鎖であり、 Ｚは式 −OR4，−SOmR5，−COOR6または−CONR7R8 の基であり、ここで R7およびR8は、同一もちしくは異なり、そして水素、
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまた
はアラルキルであり、 R2およびR3は、同一もしくは異なり、そして水素、ア
ルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであるか、あ
るいは アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、
ここで前記基はハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキ
シまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよ
く、あるいは 式 の基であるか、あるいは 式−COR9またはSO2R10の基であり、 ここで R9は水素であるか、あるいは アルキルまたはアルコキシであるか、あるいは アリールまたはアラルキルであり、前記基は同一もし
くは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミ
ノまたはジアルキルアミノにより一ないし三置換される
ことができるか、あるいは ヘテロアリールであり、前記基は同一もしくは異なる
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジ
アルキルアミノにより一ないし三置換されることができ
るか、あるいは 基NHR11であり、 R11はアルキルであり、前記基はシアノ、ハロゲン、
トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより
置換されていてもよいか、あるいは アリールまたはアラルキルであり、前記基は同一もし
くは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミ
ノまたはジアルキルアミノにより一ないし三置換される
ことができ、 R10はアルキルであり、前記基はシアノ、ハロゲン、
アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルまたはトリ
フルオロメトキシにより置換されていてもよいか、ある
いは アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、
前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミ
ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより一な
いし三置換されることができるか、あるいは 式 の基であるか、あるいは 式−NR7R8の基であり、ここで R7およびR8は前述の意味を有するか、あるいは R2およびR8は、窒素原子と一緒になって、 からなる系列からの複素環を形成し、ここで ｗは数０、１または２であり、 ｏは数１または２であり、 R12はアシル、アルコキシカルボニル、アルキルスル
ホニル、アルキルアリールスルホニル、カルバモイルま
たはスルファモイルであり、 R4は水素、アルキルまたはアルケニルであるか、ある
いは シクロアルキルであるか、あるいは アルコキシカルボニルであるか、あるいは アリールオキシまたはアラルコキシカルボニルであ
り、そして R5はアルキル、アルケニル、シクロアルキルである
か、あるいは アリールまたはアラルキルであり、前記基は同一もし
くは異なるハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、
トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより
一ないし三置換されることができか、あるいは 式−NR7R8であり、ここで、 R7およびR8は前述の意味を有し、 ｍは数０、１または２であり、 R6は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
アリールまたはアラルキルであり、 R1は水素、アルキルまたはアラルキルであるか、ある
いは ヘテオロアルールアルキルであるか、あるいは 基−（Y1−Z1）であり、ここで Y1およびZ1はＹおよびＺと同一もしくは異なることが
でき、そしてＹおよびＺの前述の意味を有し、 ＡおよびＤは式−CH2、Ｏ、Ｓ、NR13であるか、ある
いは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合の−CHまたはＮの部分で
あり、 ただしＡのみまたはＤのみのいずれかは酸素、イオウ
またはＮ−R13であり、ここで R13は水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アルコ
キシカルボニルまたはアルキルスルホニルであり、そし
て Ｂは式−CH2、≡CHであるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のCHまたはＮ部分であ
り、 Ｃは式≡CHの基であるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のＣ部分であり、 ＥおよびＦは同一もしくは異なり、そして 水素、アルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメ
トキシであるか、あるいは 式−CONR2R3の基であり、ここで R2およびR3は前述の意味を有するか、あるいは ＥおよびＦは、一緒になって、６個の炭素原子を有す
る置換もしくは非置換の炭素環を形成する、 の置換アミノメチルテトラリン類およびそれらの複素環
属類似体類およびそれらの塩類。
２、式中 Ｙは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状の、置換もしくは非置換のアルキレン鎖であり、そ
して Ｚは式 または−CONR7R8 の基であり、ここで R7およびR8は、同一もしくは異なり、そして水素、低
級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジルまたはフェネチルであり、 R2およびR3は、同一もしくは異なり、そして水素、低
級アルキルまたは低級アルケニルであるか、あるいはシ
クロアルキルであるか、あるいは フェニル、ベンジルまたはピリジルであり、ここで前
記基はフッ素、塩素、臭素、シアノ、低級アルキル、低
級アルコキシまたはトリフルオロメチルにより置換され
ていてもよく、あるいは 式 の基であるか、あるいは 式−COR9または−SO2R10の基であり、 ここで R9は水素であるか、あるいは 低級アルキルまたは低級アルコキシであるか、あるい
は フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、チエニル、フ
リル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリ
ルであり、前記基は低級アルキル、低級アルコキシ、フ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジメチルアミ
ノまたはジエチルアミノにより一または二置換されるこ
とができるか、あるいは 式NHR11の基であり、ここで R11は低級アルキルであり、前記基はシアノ、フッ
素、塩素、臭素により置換されていてもよいか、あるい
は フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、ピリジル、
ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、
イソキサゾリルまたはイソチアゾリルであり、前記基は
低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル、ジメチルアミノまたはジエチルア
ミノにより置換されることができるか、あるいは 式R10は低級アルキルであり、前記基はシアノ、フッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは低級アルコ
キシカルボニルにより置換されていてもよいか、あるい
は フェニル、ナフチル、ベンジル、チエニル、フリル、
ピリミジル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリルであ
り、前記基は低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジメチルアミノまた
はジエチルアミノにより一または二置換されることがで
きるか、あるいは 式 の基であるか、あるいは 式−NR7R8であり、ここで R7およびR8は前述の意味を有し、そして R2およびR8は、窒素原子と一緒になって、 からなる系列からの複素環を形成し、ここで ｗは数０、１または２であり、 ｏは数１または２であり、 R1は水素、低級アルキルまたはベンジルであるか、あ
るいは 基−（Y1−Z1）であり、ここで Y1およびZ1はＹおよびＺと同一もしくは異なるころが
でき、そしてＹおよびＺの前述の意味を有し、 ＡおよびＤは式−CH2、または酸素、イオウNR13であ
るか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のCHまたはＮの部分であ
り、 ただしＡのみまたはＤのみのいずれかは式Ｏ、Ｓまた
はNR13であり、ここで R13は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アシ
ル、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルスル
ホニルであり、そして Ｂは式−CH2、≡CHであるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のCHまたはＮ部分であ
り、 Ｃは式≡CHの基であるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のＣ部分であり、 ＥおよびＦは同一もしくは異なり、そして 水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか、
あるいは フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノであるか、ある
いは 式−CONR2R3の基であり、ここで R2およびR3は前述の意味を有するか、あるいは ＥおよびＦは、一緒になって、フェニルまたはシクロ
ヘキサンの環を形成する、 上記第１項記載の置換アミノメチルテトラリン類およ
びそれらの塩類。
３、式中、 Ｙは２〜５個の炭素原子を有する直鎖状アルキレン鎖
であり、そして Ｚは式 の基であり、ここで R2およびR3は、同一もしくは異なり、そして水素、メ
チル、エチルまたはプロピルであるか、あるいは フェニル、ベンジルまたはピリジルであり、ここで前
記基はフッ素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換
されていてもよいか、あるいは 式 の基であるか、あるいは 式−COR9または−SO2R10の基であり、ここで R9はメチル、エチルまたはエトキシであるか、あるい
は フェニルまたはベンジルであり、前記基はメチル、メ
トキシ、フッ素または塩素により置換されていてもよ
く、 R10はメチル、エチルまたはプロピルであるか、ある
いは フェニル、ナフチルまたはベンジルであり、前記基は
フッ素または塩素により置換されていてもよいか、ある
いは 式 の基であるか、あるいは R2およびR8は、窒素原子と一緒になって、 からなる系列からの複素環を形成し、ここで ｗは数０、１または２であり、 ｏは数１または２であり、 R1は水素、メチル、エチルまたはプロピルまたはベン
ジルであるか、あるいは 基−（Y1−Z1）であり、ここで Y1およびZ1はＹおよびＺと同一もしくは異なることが
でき、そしてＹおよびＺの前述の意味を有し、 ＡおよびＤは式＝CH2または酸素であるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合の−CHまたはＮの部分で
あり、 ただしＡのみまたはＤのみのいずれかは酸素であるこ
とができ、 Ｂは式＝CH2、≡CHであるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のCH部分であり、 Ｃは式≡CHの基であるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のＣ部分であり、 ＥおよびＦは同一もしくは異なり、そして 水素、エトキシ、メトキシ、フッ素、シアノである
か、あるいは 式−CONR2R3の基であり、ここで R2およびR3は水素であり、あるいは ＥおよびＦは、一緒になって、フェニルまたはシクロ
ヘキサンの環を形成する、 上記第１および２項記載の置換アミノメチルテトラリ
ン類およびそれらの複素環族類似体類およびそれらの塩
類。
４、治療の処置のための上記第１〜３項のいずれかに
記載の置換アミノメチルテトラリン類およびそれらの複
素環族類似体類。
５、式 式中、 Ｙは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状の、置換もしくは非置換のアルキレン鎖であり、 Ｚは式 −OR4，−SOmR5，−COOR6または−CONR7R8 の基であり、ここで R7およびR8は、同一もしくは異なり、そして水素、ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは
アラルキルであり、 R2およびR3は、同一もしくは異なり、そして水素、ア
ルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであるか、あ
るいは アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、
ここで前記基はハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキ
シまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよ
く、あるいは 式 の基であるか、あるいは 式−COR9またはSO2R10であり、 ここで R9は水素であるか、あるいは アルキルまたはアルコキシであるか、あるいは アリールまたはアラルキルであり、前記基は同一もし
くは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミ
ノまたはジアルキルアミノにより一ないし三置換される
ことができるか、あるいは ヘテロアリールであり、前記基は同一もしくは異なる
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジ
アルキルアミノにより一ないし三置換されることができ
るか、あるいは 基NHR11であり、 R11はアルキルであり、前記基はシアノ、ハロゲン、
トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより
置換されていてもよいか、あるいは アリールまたはアラルキルであり、前記基は同一もし
くは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミ
ノまたはジアルキルアミノにより一ないし三置換される
ことができ、 R10はアルキルであり、前記基はシアノ、ハロゲン、
アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルまたはトリ
フルオロメトキシにより置換されていてもよいか、ある
いは アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、
前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミ
ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより一な
いし三置換されることができ、あるいは 式 の基であるか、あるいは 式−NR7R8の基であり、ここで R7およびR8は前述の意味を有するか、あるいは R2およびR8は、窒素原子と一緒になって、 からなる系列からの複素環を形成し、ここで ｗは数０、１または２であり、 ｏは数１または２であり、 R12はアシル、アルコキシカルボニル、アルキルスル
ホニル、アルキルアリールスルホニル、カルバモイルま
たはスルファモイルであり、 R4は水素、アルキルまたはアルケニルであるか、ある
いは シクロアルキルであるか、あるいは アルコキシカルボニルであるか、あるいは アリールオキシまたはアラルコキシカルボニルであ
り、そして R5はアルキル、アルケニル、シクロアルキルである
か、あるいは アリールまたはアラルキルであり、前記基は同一もし
くは異なるハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、
トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより
一ないし三置換されることができか、あるいは 式−NR7R8であり、ここで R7およびR8は前述の意味を有し、 ｍは数０、１または２であり、 R6は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
アリールまたはアラルキルであり、 R1は水素、アルキルまたはアラルキルであるか、ある
いは ヘテオロアリールアルキルであるか、あるいは 基−（Y1−Z1）であり、ここで Y1およびZ1はＹおよびＺと同一もしくは異なることが
でき、そしてＹおよびＺの前述の意味を有し、 ＡおよびＤは式−CH2、Ｏ、Ｓ、NR13であるか、ある
いは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合の−CHまたはＮの部分で
あり、 ただしＡのみまたはＤのみのいずれかは酸素、イオウ
またはＮ−Ｒ13であり、ここで R13は水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アルコ
キシカルボニルまたはアルキルスルホニルであり、そし
て Ｂは式−CH2、≡CHであるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のCHまたはＮ部分であ
り、 Ｃは式≡CHの基であるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のＣ部分であり、 ＥおよびＦは同一もしくは異なり、そして 水素、アルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメ
トキシであるか、あるいは 式−CONR2R3の基であり、ここで R2およびR3は前述の意味を有するか、あるいは ＥおよびＦは、一緒になって、６個の炭素原子を有す
る置換もしくは非置換の炭素環を形成する、置換アミノ
メチルテトラリン類およびそれらの複素環族類似体およ
びそれらの塩類を製造する方法であって、 ［Ａ］一般式（II） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびR1は前述の意味を有す
る、 の化合物を、 （A1）式（III） Ｌ−Ｙ−Ｚ （III） 式中、 ＹおよびＺは前述の意味を有し、ただし R3がアルキルまたはアリールである場合、 Ｚはアミノでなく、そして R2は水素でなく、そして Ｌはアルキル化剤の離脱基である、 のアルキル化剤と反応させるか、あるいは （A2）式（IV） OCH−Y2−Ｚ （IV） 式中、 Ｚは前述の意味を有し、そして Y2は１メチレン基だけ短くなったアルキレン鎖Ｙであ
る、 のアルデヒドを使用して環元的にアルキル化するか、あ
るいは （A3）一般式（Ｖ） Ｍ−CO−Y2−Ｚ （Ｖ） 式中、 Y2およびＺは変法［A1］で示した意味を有し、そして Ｍはアルキル化剤の離脱基である、 の反応性酸誘導体と反応させ、そして対応する酸アミド
を水素を使用して触媒の存在下に、ボランを使用して、
あるいは錯金属水素化物を使用して還元するか、あるい
は （A4）式 Ｇ−CN 式中、 Ｇは一塩素化低級アルキル（C1−C3）、ビニルまたは
低級アルキル置換ビニルである、 のニトリルでアルキル化して、式（VI）および（VII） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびR1は前述の意味を有す
る、 の化合物を生成し、得られるニトリルを水素化してアミ
ン（VIII）および（IX） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびR1は前述の意味を有す
る、 のアミンを生成し、そしてこれらを、それ自体既知の方
法において、アルキル化、反応性アルキル化、アシル
化、イソシアネートとの反応またはスルホニル化により
反応させるか、あるいは ［Ｂ］一般式（Ｘ） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＹおよびＺはは前述の意味
を有し、ただし R3がアルキルまたはアリールである場合、 Ｚはアミノでなく、そして R2は水素でない、 の化合物を、 （B1）式（XI） R1−Ｌ （XI） 式中、 R1は前述の意味を有し、そして Ｌはアルキル化剤の離脱基である、 のアルキル化剤を使用してアルキル化するか、あるいは （B2）式（XII） R14−CHO （XII） 式中、 R14は１つのメチレン基だけ短くなった基R1である、 のアルデヒドで環元的にアルキル化するか、あるいは （B3）一般式（XIII） Ｍ−CO−R14 （XIII） 式中、 R14は前述の意味を有し、そして Ｍはアシル化剤の離脱基である、 の反応性誘導体と反応させ、そして対応する酸アミドを
水素を使用して触媒の存在下にあるいは複合金属水素化
物を使用して還元するか、あるいは ［Ｃ］式（XIV） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは前述の意味を有する、 のアルデヒドを、式（XV）、（XVI）または（XVII） 式中、 R1、ＹおよびＺは前述の意味を有し、ただし R3がアルキルまたはアリールである場合、 Ｚはアミノでなく、そして R2は水素でない、 のアミンを使用して、それ自体既知の方法において、
還元的にアミン化するか、あるいは ［Ｄ］一般式（XVIII） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＸは前述の意味を有
し、そして Ｌはアルキル化剤の離脱基である、 の化合物を、式 式中、 R1、ＹおよびＺは前述の意味を有し、ただし R3がアルキルまたはアリールである場合、 Ｚはアミノでなく、そして R2は水素でない、 のアミンと反応させるか、あるいはアルカリ金属アジド
と反応させ、次いでアジド官能を還元してアミノ官能に
し、これらを、それ自体既知の方法におて、アルキル
化、還元的アルキル化、アシル化、イソシアネートとの
反応またはスルホニル化により反応させるか、あるいは ［Ｅ］式（XIX） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは前述の意味を有し、そ
して Ｍはアシル化剤の離脱基である、 の反応性カルボン酸誘導体を、式 式中、 R1、ＹおよびＺは前述の意味を有し、ただし R3がアルキルまたはアリールである場合、 Ｚはアミノでなく、そして R2は水素でない、 のアミンと反応させ、そして式（XX）および（XXI） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、R1、ＹおよびＺは前述の意
味を有する、 のこうして得られるアミドを、水素を使用して、錯金属
水素化物を使用して、あるいはボランを使用して触媒的
に還元するか、あるいは ［Ｆ］一般式（XXII） 式中、Ａ、ＥおよびＦは前述の意味を有する、 の化合物を、式（XV） 式中、 R1、ＹおよびＺは前述の意味を有し、ただし R3がアルキルまたはアリールである場合、 Ｚはアミノでなく、そして R2は水素でない、 のホルムアルデヒドおよびアミンと反応させ、そして一
般式（XXIII） 式中、 Ａ、Ｅ、Ｆ、R1、ＹおよびＸは前述の意味を有する、 の得られる中間体を、さらに、カルボニル官能のアルコ
ールへの部分的還元、引き続く水の排除によりカルボニ
ル官能の還元により反応させ、そして必要に応じて、水
素を使用してＣ＝Ｃ結合を水素化する、ことを特徴とす
る、置換アミノメチルテトラリン類およびそれらの複素
環族類似体を調製する方法。
６、上記第１〜３項のいずれかに記載の置換アミノメ
チルテトラリン類および／またはそれらの複素環族類似
体を含有することを特徴とする薬物。
７、調製物に関して0.5〜90重量％の置換アミノメチ
ルテトラリン類および／またはそれらの複素環族類似体
を含有する上記第12項記載の薬物。
８、病気の処置のための上記第１〜３項のいずれかに
記載の置換アミノメチルテトラリン類および／またはそ
れらの複素環族類似体の使用。
９、中枢神経系の疾患の処置のための上記第１〜４項
のいずれかに記載の置換アミノメチルテトラリン類およ
び／またはそれらの複素環族類似体の使用。
10、薬物の調製のための上記第１〜３項のいずれかに
記載の置換アミノメチルテトラリン類および／またはそ
れらの複素環族類似体の使用。
11、中枢神経系の疾患の処置のための薬物の調製のた
めの上記第１〜６項のいずれかに記載の置換アミノメチ
ルテトラリン類および／またはそれらの複素環族類似体
の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ ６４３Ｇ 31/135 31/135 31/165 31/165 31/19 31/19 31/215 31/215 31/35 31/35 31/425 31/425 31/44 31/44 31/47 31/47 31/505 31/505 31/54 31/54 Ｂ０１Ｊ 31/14 Ｂ０１Ｊ 31/14 Ｘ Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 221/20 221/20 275/06 275/06 285/24 285/24 311/58 311/58 311/64 311/64 311/92 １０１ 311/92 １０１ 405/12 405/12 417/12 417/12 417/14 417/14 (72)発明者 トーマス・グラザー ドイツ連邦共和国デー5064レスラート・ ケスリナーシユトラーセ 21アー (72)発明者 イエルク・トラバー ドイツ連邦共和国デー5204ローマル21・ レーベンブルクシユトラーセ 12 (72)発明者 ウルリツヒ・ベンツ ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシ ユ‐グラート バツハ２・フアウトシユ トラーセ73 (72)発明者 トイニス・シユールマン ドイツ連邦共和国デー5204ローマル21・ ロールベルクシユトラーセ20 (72)発明者 ジヤン―マリイ―ビクトル・デ・ブリ ドイツ連邦共和国デー5064レスラート・ アデレンホーフ36 (56)参考文献 特開 昭55−162760（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−110690（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−146876（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, （1982）Ｖｏｌ．104 Ｐ．877−879 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（1970）Ｖｏ ｌ．13（３） Ｐ．516−522 Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．, （1982）Ｖｏｌ．218 Ｐ．344−347 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、 ＡおよびＤは式−CH2、Ｏ、Ｓ、NR13であるか、あるい
    はＣ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合の−CHまたはＮの部分で
    あり、 ただしＡのみまたはＤのみのいずれかは酸素、イオウま
    たはＮ−R13であることができ、ここで R13は水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アルコキ
    シカルボニルまたはアルキルスルホニルであり、そして Ｂは式−CH2であるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のCHまたはＮ部分であり、 Ｃは式CHの基であるか、あるいは Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合のＣ部分であり、 ＥおよびＦは同一もしくは異なり、そして水素、エトキ
    シ、メトキシ、フッ素またはシアノであるか、あるいは 式−CONH2の基であるか、あるいは ＥおよびＦは、一緒になって、フェニルまたはシクロヘ
    キサン環を形成し、 Ｙは２〜５個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレン鎖
    であり、 Ｚは式 の基であり、ここで R2およびR3は、窒素原子と一緒になって、 からなる群からの複素環を形成し、ここで ｗは数０、１または２であり、 R1は水素、エチル、メチル、プロピルまたはベンジルで
    あるか、あるいは基−（Y1−Z1）であり、ここで Y1およびZ1はＹおよびＺと同一もしくは異なることがで
    き、そしてＹおよびＺの前述の意味を有する、 の化合物およびそれらの塩類。
  2. 【請求項２】式 の２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキシド−３−オキソ−
    2,3−ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−イル）ブチ
    ル］アミノメチル｝クロマンである、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物およびその塩類。
  3. 【請求項３】２−｛Ｎ−［４−（1,1−ジオキシド−３
    −オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンズイソチアゾル−２−
    イル）ブチル］アミノメチル｝クロマン塩酸塩［（−）
    −異性体］である、特許請求の範囲第１項記載の塩。
  4. 【請求項４】特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造
    方法であって、 一般式（II） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびR1は前述の意味を有す
    る、 の化合物を、 式（III） Ｌ−Ｙ−Ｚ （III） 式中、 ＹおよびＺは前述の意味を有し、そして Ｌはアルキル化のための離脱基である、 のアルキル化剤と反応させることを特徴とする方法。
  5. 【請求項５】特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造
    方法であって、 一般式（II） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびR1は前述の意味を有す
    る、 の化合物を、式（IV） OCH−Y2−Ｚ （IV） 式中、 Ｚは前述の意味を有し、そして Y2は１つのメチレン基だけ短くなったアルキレン鎖Ｙで
    ある、 のアルデヒドを使用して還元的にアルキル化することを
    特徴とする方法。
  6. 【請求項６】特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造
    方法であって、 一般式（II） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびR1は前述の意味を有す
    る、 の化合物を、一般式（Ｖ） Ｍ−CO−Y2−Ｚ （Ｖ） 式中、 Y2およびＺは前述の意味を有し、そして Ｍはアルキル化剤の離脱基である、 の反応性酸誘導体と反応させ、そして対応する酸アミド
    を水素を使用して触媒の存在下に、ボランを使用するか
    あるいは複合金属水素化物を使用して還元することを特
    徴とする方法。
  7. 【請求項７】特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造
    方法であって、 一般式（Ｘ） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＹおよびＺは前述の意味を有
    する、 の化合物を、 式（XI） R1−Ｌ （XI） 式中、 R1は前述の意味を有し、そして Ｌはアルキル化剤の離脱基である、 のアルキル化剤を使用してアルキル化することを特徴と
    する方法。
  8. 【請求項８】特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造
    方法であって、 一般式（Ｘ） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＹおよびＺは前述の意味を有
    する、 の化合物を、式（XII） R14−CHO （XII） 式中、 R14は１つのメチレン基だけ短くなった基R1である、 のアルデヒドで還元的にアルキル化することを特徴とす
    る方法。
  9. 【請求項９】特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造
    方法であって、 一般式（Ｘ） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＹおよびＺは前述の意味を有
    する、 の化合物を、一般式（XIII） Ｍ−CO−R14 （XIII） 式中、 R14は前述の意味を有し、そして Ｍはアシル化剤の離脱基である、 の反応性酸誘導体と反応させ、そして対応する酸アミド
    を水素を使用して触媒の存在下にあるいは錯金属水素化
    物を使用して還元することを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】特許請求の範囲第１項記載の化合物の製
    造方法であって、 式（XIV） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは前述の意味を有する、 のアルデヒドを、式（XV）、（XVI）または（XVII） 式中、 R1、ＹおよびＺは前述の意味を有する、 のアミンを使用して、還元的にアミノ化することを特徴
    とする方法。
  11. 【請求項１１】特許請求の範囲第１項記載の化合物の製
    造方法であって、 式（XIX） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは前述の意味を有し、そし
    て Ｍはアシル化剤の離脱基である、 のカルボン酸誘導体を、式 式中、 R1、ＹおよびＺは前述の意味を有する、 のアミンと反応させ、そして式（XX）および（XXI） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、R1、ＹおよびＺは前述の意味
    を有する、 のこうして得られるアミドを、水素を使用して接触還元
    するか、又は、錯金属水素化物を使用するかあるいはボ
    ランを使用して還元することを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】特許請求の範囲第１項記載の化合物の製
    造方法であって、 一般式（XXII） 式中、Ａ、ＥおよびＦは前述の意味を有する、 の化合物を、ホルムアルデヒドおよび式（XV） 式中、 R1、ＹおよびＺは前述の意味を有する、 のアミンと反応させ、そして 一般式（XXIII） 式中、 Ａ、Ｅ、Ｆ、R1、ＹおよびＸは前述の意味を有する、 の得られる中間体を、さらに、カルボニル官能の部分還
    元によりカルボニル官能をアルコール官能へ還元し、引
    き続いて脱水しそして必要に応じて、水素を使用してＣ
    ＝Ｃ二重結合を水素化することを特徴とする方法。
  13. 【請求項１３】上記第１項記載の式（Ｉ）の化合物また
    はそれらの塩類を含有することを特徴とするセロトニン
    受容体の作動薬、部分的作動薬または拮抗薬。
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