KR19990008301A - 방향족 고리 상의 페닐 치환체를 갖는 테트랄린 및 간질, 발작및 뇌 또는 척수 외상의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

방향족 고리 상의 페닐 치환체를 갖는 테트랄린 및 간질, 발작및 뇌 또는 척수 외상의 치료에서의 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR19990008301A
KR19990008301A KR1019970707827A KR19970707827A KR19990008301A KR 19990008301 A KR19990008301 A KR 19990008301A KR 1019970707827 A KR1019970707827 A KR 1019970707827A KR 19970707827 A KR19970707827 A KR 19970707827A KR 19990008301 A KR19990008301 A KR 19990008301A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
acid addition
compound
free base
addition salt
Prior art date
Application number
KR1019970707827A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100435009B1 (ko
Inventor
로베르트 스보보다
Original Assignee
베르너발데크
노파르티스아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10774032&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR19990008301(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베르너발데크, 노파르티스아게 filed Critical 베르너발데크
Publication of KR19990008301A publication Critical patent/KR19990008301A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100435009B1 publication Critical patent/KR100435009B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 간질, 발작, 및 뇌 또는 척수 외상의 치료에 유용하다.
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, (C2-5)알카노일, (C1-4)알킬술포닐 또는 술파모일이고,
R3은 수소, 히드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C2-5)알카노일, 카르바모일, (C1-4)알킬술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시이며,
R4및 R5는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시(C2-4)알킬 또는 페닐(C1-4)알킬이거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노 또는 피페라지닐기를 형성한다.

Description

방향족 고리 상의 페닐 치환체를 갖는 테트랄린 및 간질, 발작 및 뇌 또는 척수 외상의 치료에서의 그의 용도
본 발명은 아미노-테트랄린 (테트라히드로-나프탈렌아민), 그의 제조법, 그를 포함하는 의약 및 제약 조성물로서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 첫 번째 측면에서 방향족 고리 상에 페닐 치환체를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프탈렌아민 및 그의 산 부가 염을 제공한다.
페닐 치환체는 바람직하게는, 2-나프탈렌아민의 5 위치에 있다.
페닐 치환체는 예를 들어, 하기 화학식 Ⅰ의 경우에서와 같이 다른 치환체를 가질 수 있다.
또한, 다른 치환체는 임의로 뿐 아니라 방향족 고리 상에 배타적으로, 예를 들어 페닐기가 5 위치에 있는 경우 2-나프탈렌아민의 8 위치에 존재할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, (C2-5)알카노일, (C1-4)알킬술포닐 또는 술파모일이고,
R3은 수소, 히드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C2-5)알카노일, 카르바모일, (C1-4)알킬술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시이며,
R4및 R5는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시(C2-4)알킬 또는 페닐(C1-4)알킬이거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노 또는 피페라지닐기를 형성한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
바람직하게는, 임의의 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼은 직쇄 라디칼이다. 그들은 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 메틸, 메톡시 및 메틸티오기이다.
하기 중요 사항 및 그의 조합이 바람직하다.
R1및 R2는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
R3은 수소, 히드록시, (C1-4)알콕시, 시아노 또는 카르바모일이며,
R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피페리디노기를 형성한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 특정 기에서, R1및 R2는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 (C2-5)알카노일이고, R3은 상기한 바와 같고, R4및 R5는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 페닐(C1-4)알킬이거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노 또는 피페라지닐기를 형성한다.
본 발명의 화합물은 2 위치에서 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 따라서, 이들은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체 혼합물의 형태, 예를 들어 라세미 혼합물의 형태로 나타날 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물은 본 발명의 일부분이다.
본 발명의 화합물이 광학 활성 형태인 경우, R 배열이 바람직하다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 이에 의해 방향족 고리 상에 할로겐을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프탈렌아민은 임의로 치환된 페닐보론산과 반응하고 생성된 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 회수된다.
더욱 특히, 본 발명은 본 발명 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 이에 의해 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키고, 생성된 화합물을 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 회수한다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기한 바와 같고, Hal은 할로겐이다.
반응은 공지된 방식, 바람직하게는 예를 들어 실시예 1에 기술된 바와 같이 전이 금속 촉매 아릴-아릴 커플링에 의해 수행할 수 있다. Hal은 바람직하게는 브롬 또는 요오드, 특히 브롬이다.
상기 방법에 따라 얻은 반응 혼합물의 후처리 및 얻은 화합물의 정제는 공지된 과정에 따라 행할 수 있다.
산 부가 염은 유리 염기 형태로부터 공지된 방식으로 제조할 수 있고, 역으로 제조할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위해 적절한 제약적으로 허용가능한 산 부가 염은 예를 들어, 염산염, 히드로젠 말레에이트, 히드로젠 푸마레이트 및 히드로젠 말로네이트를 포함한다.
본 발명의 라세미 화합물은 라세미 출발물로부터 얻을 수 있다. 광학 활성 이성질체는 광학 활성 출발물 또는 라세미체로부터 얻을 수 있다. 에난티오머는 공지된 방법, 예를 들어 다이아스테레오머 염, 예를 들어 (+)-디-O,O'-p-톨루오일-D-타르타르산 또는 그의 (-)-디-O,O'-p-톨루오일-L-타르타르산과의 염의 분획 결정화에 의해 라세미체로부터 얻을 수 있다.
화학식 Ⅱ의 출발물은 공지된 과정에 따라, 예를 들어 실시예 1에 기술된 바와 같이 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 할로겐화시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R3, R4및 R5는 상기한 바와 같다.
화학식 Ⅲ 및 Ⅳ의 출발물은 공지되어 있거나 공지된 과정과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물, 예들 들어 이후 본 발명의 약제로 언급되는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약적으로 허용가능한 산 부가 염은 제약적인 활성을 나타내고, 따라서 제약으로 유용하다.
본 발명의 약제는 투여량 약 1 내지 100 ㎎/㎏ (경구내) 및 약 0.32 내지 32 ㎎/㎏ (복강내로 쥐에서 최대한의 전기충격 유발 경련에 대해 장기 영속성 보호를 제공한다 [참조 E.A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed.38, 201 (1949) 및 J. Pharmacol. Exptl. Therap.106, 319 (1952)].
따라서, 본 발명의 약제는 간질 또는 고압 신경계 증상과 같은 다른 경련 상태의 치료에 유효하다.
더욱이, 본 발명의 약제는 투여량 약 1 내지 30 ㎎/㎏ (복강내, 정맥내 및 경구내로 쥐에서 중뇌 동맥 (MCA) 발작 모델의 허혈 유발 신경 손상 및 후속 증상을 감소시킨다 [참조 A. Tamura et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol.1, 53-60 (1981), A. Sauter, M. Rudin, Stroke17, 1228-1234 (1986)].
따라서, 본 발명의 약제는 회백색 물질, 발작, 지주막하 출혈, 뇌 및 척수 상처/외상, 높은 두개내압, 다중 경색 치매 또는 맥관 치매, 및 대뇌 산소 결핍증, 저산소증 및(또는) 허혈과 잠재적으로 관련된 임의의 외과적인 과정 (예를 들어, 심장 바이패스, 뇌외 혈관 상의 수술)에서 대뇌 산소 결핍증, 저산소증 및(또는) 허혈, 예를 들어 허혈성 손상의 성분과 관련된 임의의 임상 질환의 치료에 유용한다.
본 발명의 약제는 IC 약 0.1 내지 약 100 μM에서 베라트리딘 민감성 나트륨 채널과 결합하는 것으로 나타난다. 결합 과정에 대해서 예를 들어, 문헌 (J.B. Brown, Journal of Neuroscience6, 2064-2070 (1986))을 참조하라. 이들은 농도 약 0.1-1 μM에서 쥐의 해마 조각 제제에서 베라트리딘 유발 글루타메이트 방출을 차단한다.
실험은 외인성 글루타메이트를 사용하여 문헌 (M.J. Leach et al., in Epilepsia27, 490-497 (1986) 및 Stroke241063-1067 (1993))의 변형에 따라 수행한다.
결과적으로, 본 발명의 약제는 정신병 (예를 들어, 정신분열증, 우울증, 불안, 공황 발작, 주의력 결핍증 및 인식 질병, 사회적 이탈증), 호르몬성 질환 (스트레스에서 과량의 GH [예를 들어, 당뇨병, 맥관 장애 및 말단 거대증의 치료에서] 또는 LH [전립선 비대증, 폐경 증상] 분비, 코르티코스테론 분비), 대사 유발 뇌 손상 (저혈당증, 비-케토트 글리신과잉혈증 [글리신 엔세팔로패티], 술파이트 옥시다제 결핍증, 간 부전과 관련된 간장 엔세팔로패티), 구토, 경직, 이명, 통증 (예를 들어, 암 통증, 관절염) 및 약물 (에탄올, 아편제 [아편성 효과를 갖는 합성물을 포함, 예를 들어 페티딘, 메타돈 등], 코카인, 암페타민, 바르비투레이트 및 다른 진정제, 벤조디아제핀) 남용 및 중지를 포함하는 병인학에서 글루타메이트 방출과 관련된 임의의 병리, 질병 또는 임상적인 질환의 치료를 위해 지시된다.
게다가, 본 발명의 약제는 신경계 손상, 예를 들어 알츠하이머, 헌팅톤 또는 파킨슨병과 같은 신경변성 질병, 비루스 (HIV 포함) 유발 신경변성, 근위축 측색 경화 (ALS), 핵상의 마비, 올리브교소뇌피질 위축 (OPCA) 및 환경적 외인성 신경 독소의 작용을 포함하는 임의의 병리의 치료에 지시된다.
상기한 지시를 위해, 적절한 투여는 물론 예를 들어, 사용된 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료되는 질환의 성질 및 심각성에 따라 변화한다. 그러나, 일반적으로 동물에서 만족스런 결과는 1일 투여량 동물 체중 당 약 0.1 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.5 내지 100 ㎎에서 얻도록 지시된다. 더 큰 포유동물, 예를 들어 사람에서, 지시된 1일 투여량은 편리하게 투여되는, 예를 들어 1일 4회 이하로 분할된 투여 또는 지속적인 방출 형태로 본 발명의 약제 약 1 내지 500, 바람직하게는 약 1 내지 300 ㎎이다.
모든 이들 지시의 경우, 바람직한 화합물은 실시예 21의 화합물인 (R)-1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-N,N-디메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-나프탈렌아민이다. 상기한 전기 충격 모델에서 이 화합물은 투여 후 8 시간 이하 기간 동안 역치 투여량 10 ㎎/㎏ (경구내)로 최대 전기 충격 유발 발작에 대해 보호를 제공한다는 것을 결정하였다. MCA 폐색 모델에서, 폐색 후 즉시 복강내로 제공된 화합물은 3.2, 10 및 32 ㎎/㎏ (각각 19, 43 및 53 %)에서 경색 크기를 투여량 의존적으로 감소시킨다는 것을 밝혀냈다. 베라트리딘 유발 글루타메이트 방출 시험에서, 화합물은 베라트리딘 결합 위치 (IC50= 125 nM)에 대한 그의 친화도와 일치하는 IC500.5 μM으로 방출을 차단하는 것으로 밝혀졌다.
예를 들어, 실시예 21의 화합물은 MCA 폐색 모델의 표준 리파리진 (Lifarizine) 보다 훨씬 우수하다 (10 ㎎/㎏ (복강내) 후 경색 크기 43 % 대 25 %). 베라트리딘 유발 글루타메이트 방출 시험에서, 리파리진과 대략 동등한 힘을 가졌지만 표준 릴루졸 (Riluzole) 및 라모트리진 (Lamotrigine) 보다 더 강력하는 것이 밝혀졌다 (각각 IC50= 0.5 μM 대 5 μM 및 20 μM).
바람직한 지시는 간질, 발작, 및 뇌 및 척수 외상이다.
본 발명의 약제는 통상적인 경로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 특히 장내, 바람직하게는 구강으로, 또는 예를 들어, 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구로 투여할 수 있다.
상기에 따라, 또한 본 발명은 예를 들어, 간질, 발작, 및 뇌 또는 척수 외상을 치료하는데 약제로 사용하기 위한 본 발명의 약제를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 1종 이상의 제약적인 담체 또는 희석제와 배합하여 본 발명의 약제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 종래의 방식으로 제조할 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 약 0.25 내지 약 150, 바람직하게는 0.25 내지 약 25 ㎎을 함유한다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 약제의 용도, 상기한 임의의 질환, 예를 들어 간질, 발작, 및 뇌 및 척수 외상의 치료를 위한 의약의 제조를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에서 상기한 임의의 질환, 예를 들어 간질, 발작, 및 뇌 및 척수 외상의 치료를 위한 방법을 제공하는데, 이는 본 발명의 약제 치료상 유효량을 이러한 환자에게 투여하는 것으로 이루어진다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 온도는 섭씨 온도로 주어지고 수정되지 않는다.
실시예 1: (+/-)-1,2,3,4-테트라히드로-5-(4-클로로페닐)-8-메톡시-N,N-디메틸-2-나프탈렌아민
(+/-)-1,2,3,4-테트라히드로-5-브로모-8-메톡시-N,N-디메틸-2-나프탈렌아민 0.57 g (2 밀리몰)을 톨루엔 8 ㎖ 중에 용해시켰다. 4-클로로페닐보론산 0.55 g (3.54 밀리몰), 트리(오르토-톨릴)포스핀 0.07 g (0.23 밀리몰), 2 N의 수성 탄산 나트륨 3 ㎖ 및 메탄올 0.7 ㎖를 가하였다. 가스를 제거하고 아르곤으로 충전시킨 후, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 0.031 g (0.14 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 80°에서 밤새 교반시켰다. 수상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 2 N의 아세트산으로 추출하고, 산성 추출물을 수성 암모니아로 염기성화하고, 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시킨 후, 생성된 담갈색 오일을 메틸-t-부틸에테르 중의 푸마르산으로 처리하였다. 생성된 염을 이소프로판올로부터 재결정시켜 표제 화합물의 히드로젠푸마레이트의 백색 결정을 얻었다, 융점 213-216 ℃.
출발물은 하기와 같이 제조하였다.
(+/-)-1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-N,N-디메틸-2-나프탈렌아민 4.1 g (20 밀리몰)을 아세트산 50 ㎖ 중에 용해시키고, 나트륨 아세테이트 1.8 g (22 밀리몰)을 가하였다. 아세트산 5 ㎖ 중의 브롬 1.02 ㎖ (20 밀리몰)의 용액을 실온에서 약 30 분 동안 적가하였다. 무색 침전물이 형성되었다. 밤새 교반시킨 후, 용매를 진공하에 증발 제거하고, 잔사를 물로 취하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류 수상을 수성 암모니아로 알카리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류 오일을 벌브 투 벌브 증류 장치에서 증류하여 약한 황색 오일을 얻었다, 비점 0.04 mbar에서 170-180 ℃.
하기 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

Claims (11)

  1. 간질, 발작 및 뇌 또는 척수 외상의 치료를 위한 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의, 방향족 고리 상에 페닐 치환체를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프탈렌아민.
  2. 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, (C2-5)알카노일, (C1-4)알킬술포닐 또는 술파모일이고,
    R3은 수소, 히드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C2-5)알카노일, 카르바모일, (C1-4)알킬술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시이며,
    R4및 R5는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시(C2-4)알킬 또는 페닐(C1-4)알킬이거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노 또는 피페라지닐기를 형성한다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1및 R2가 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, (C2-5)알카노일 또는 (C1-4)알킬티오이고,
    R3이 수소, 히드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C2-5)알카노일, 카르바모일, (C1-4)알킬술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시이며,
    R4및 R5가 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 페닐(C1-4)알킬이거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노 또는 피페라지닐기를 형성하는, 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 광학 활성 또는 라세미 형태로 유리 염기 또는 산 부가 염으로 존재하는, 하기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 선택되는 화합물.
    (상기 정의에서,
    이고, Me는 메틸이며, Et는 에틸이고, Pr은 프로필임)
  5. 제2항에 있어서, 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 (R)-1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-N,N-디메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-나프탈렌아민인 화합물.
  6. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키고, 생성된 화합물을 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 회수하는 것을 포함하는, 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    <화학식 Ⅲ>
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 제2항에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐이다.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 유리 염기 또는 제약적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 화합물.
  8. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 간질, 발작 및 뇌 또는 척수 외상의 치료에 사용하기 위한 유리 염기 또는 제약적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 화합물.
  9. 유리 염기 또는 제약적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 제약상 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 제약 조성물.
  10. 유리 염기 또는 제약적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의, 간질, 발작 및 뇌 또는 척수 외상의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도.
  11. 유리 염기 또는 제약적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 치료 유효량을 간질, 발작 및 뇌 또는 척수 외상의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법.
KR1019970707827A 1995-05-05 1996-05-03 방향족고리상의페닐치환체를갖는테트랄린및간질,발작및뇌또는척수외상의치료에서의그의용도 KR100435009B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9509156.7 1995-05-05
GBGB9509156.7A GB9509156D0 (en) 1995-05-05 1995-05-05 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990008301A true KR19990008301A (ko) 1999-01-25
KR100435009B1 KR100435009B1 (ko) 2004-08-16

Family

ID=10774032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970707827A KR100435009B1 (ko) 1995-05-05 1996-05-03 방향족고리상의페닐치환체를갖는테트랄린및간질,발작및뇌또는척수외상의치료에서의그의용도

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6169116B1 (ko)
EP (1) EP0823892B1 (ko)
JP (1) JP3194965B2 (ko)
KR (1) KR100435009B1 (ko)
CN (1) CN1122019C (ko)
AR (1) AR004484A1 (ko)
AT (1) ATE193884T1 (ko)
AU (1) AU706392B2 (ko)
BR (1) BR9608169A (ko)
CA (1) CA2217855C (ko)
CO (1) CO4440486A1 (ko)
CZ (1) CZ292022B6 (ko)
DE (1) DE69608891T2 (ko)
DK (1) DK0823892T3 (ko)
ES (1) ES2148772T3 (ko)
FI (1) FI973530A (ko)
GB (1) GB9509156D0 (ko)
GR (1) GR3033715T3 (ko)
HK (1) HK1014929A1 (ko)
HU (1) HUP9801068A3 (ko)
IL (1) IL118141A (ko)
MX (1) MX9708510A (ko)
NO (1) NO308948B1 (ko)
NZ (1) NZ308471A (ko)
PE (1) PE54797A1 (ko)
PL (1) PL182857B1 (ko)
PT (1) PT823892E (ko)
RU (1) RU2169727C2 (ko)
SK (1) SK282022B6 (ko)
TR (1) TR199701298T1 (ko)
TW (1) TW359667B (ko)
WO (1) WO1996034849A1 (ko)
ZA (1) ZA963540B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6897319B2 (en) * 2001-12-27 2005-05-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Useful aroyl pyrrole heteroaryl methanones and methanols
ATE533743T1 (de) * 2002-05-17 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Harnstoffderivate von aminotetralin als modulatoren des vanilloid-rezeptors vr1
WO2005037286A1 (en) 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
EP1956006A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-13 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted-tetrahydro-naphthalen derivatives as 5-HT7 receptor ligands
EP1975161A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted- tetrahydro-napthalen-amine derivatives, their preparation and use as medicaments
WO2008154044A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 University Of Florida Research Foundation Therapeutic compounds and methods of use
EP2011786A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Indane-amine derivatives, their preparation and use as medicaments
BR112016027096B1 (pt) * 2014-05-19 2023-04-11 Northeastern University Composições farmacêuticas e compostos de receptores-alvo de serotonina e seus usos
CN116438169A (zh) * 2020-08-19 2023-07-14 东北大学 血清素受体调节剂

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6045179B2 (ja) * 1977-06-08 1985-10-08 フナイ薬品工業株式会社 新規環状アミノアルコ−ル類およびその製造法
EP0257285A3 (en) 1986-07-28 1989-12-27 Whitby Research Incorporated Method and compositions for reducing the intraocular pressure of mammals
DE3718317A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
EP0381902A1 (en) 1989-01-09 1990-08-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Tetralin derivatives
JP2931986B2 (ja) 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
DE59408838D1 (de) * 1993-08-27 1999-11-25 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-Peptidderivate
FR2711139B1 (fr) 1993-10-15 1995-12-01 Adir Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
PT823892E (pt) 2000-11-30
SK282022B6 (sk) 2001-10-08
BR9608169A (pt) 1999-02-09
US6169116B1 (en) 2001-01-02
CO4440486A1 (es) 1997-05-07
JP3194965B2 (ja) 2001-08-06
SK148597A3 (en) 1998-10-07
FI973530A0 (fi) 1997-08-27
TW359667B (en) 1999-06-01
DE69608891T2 (de) 2000-11-16
AU5812996A (en) 1996-11-21
ZA963540B (en) 1997-11-03
CN1183763A (zh) 1998-06-03
NZ308471A (en) 1999-01-28
NO975087D0 (no) 1997-11-04
PE54797A1 (es) 1998-01-21
PL182857B1 (pl) 2002-03-29
EP0823892A1 (en) 1998-02-18
GR3033715T3 (en) 2000-10-31
ES2148772T3 (es) 2000-10-16
WO1996034849A1 (en) 1996-11-07
ATE193884T1 (de) 2000-06-15
JPH10513479A (ja) 1998-12-22
CZ348697A3 (cs) 1998-02-18
AR004484A1 (es) 1998-12-16
CN1122019C (zh) 2003-09-24
DE69608891D1 (de) 2000-07-20
HUP9801068A3 (en) 2000-02-28
AU706392B2 (en) 1999-06-17
GB9509156D0 (en) 1995-06-28
EP0823892B1 (en) 2000-06-14
IL118141A (en) 2002-11-10
TR199701298T1 (xx) 1998-02-21
NO975087L (no) 1997-11-04
RU2169727C2 (ru) 2001-06-27
DK0823892T3 (da) 2000-10-02
FI973530A (fi) 1997-11-04
PL323037A1 (en) 1998-03-02
NO308948B1 (no) 2000-11-20
IL118141A0 (en) 1996-09-12
MX9708510A (es) 1998-03-31
CZ292022B6 (cs) 2003-07-16
HK1014929A1 (en) 1999-10-08
HUP9801068A2 (hu) 1999-05-28
KR100435009B1 (ko) 2004-08-16
CA2217855A1 (en) 1996-11-07
CA2217855C (en) 2008-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
AU769081B2 (en) NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
KR100265529B1 (ko) 고지혈증 치료에 유용한 벤조티아제핀 화합물
WO2021032074A1 (zh) 苯甲酰胺稠芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CZ304702B6 (cs) (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití
JP2006503875A (ja) 抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体
KR100435009B1 (ko) 방향족고리상의페닐치환체를갖는테트랄린및간질,발작및뇌또는척수외상의치료에서의그의용도
JP2000510126A (ja) 抗酸化剤としてのアリールアルキルピペラジン化合物
DE3882679T2 (de) Kardiovaskulaer aktive verbindungen.
KR100278379B1 (ko) 삼중고리 아미노알킬카르복스아미드; 신규한 도파민 d₃수용체 서브타입 특이적 리간드
WO1995004028A1 (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
EP0148167B1 (fr) Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2146152A1 (fr) Derives de 5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur preparation et les medicaments les contenant
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
KR20010024766A (ko) 1,4-디아자시클로헵탄 유도체
KR20010031699A (ko) 약제로서의 비페닐 유도체
KR820001588B1 (ko) 1, 2-디치환-4-할로이미다졸-5-식초산 유도체의 제조법
WO1998047889A1 (en) Chroman derivatives
FR2534255A1 (fr) Nouveaux derives de la 4-aroylamino piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
KR20010111594A (ko) 방향족 아미드
EP0454459A2 (en) Sulfonylalkanoic acid amide derivatives
JP2003246732A (ja) １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経断裂治療剤
JPH1029985A (ja) 新規ニトロキノキサリンジオン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee