JPH10513479A - 芳香環にフェニル置換基を有するテトラリン、および癲癇、卒中、および脳または脊髄外傷の処置におけるその使用 - Google Patents

芳香環にフェニル置換基を有するテトラリン、および癲癇、卒中、および脳または脊髄外傷の処置におけるその使用

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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、(Ｃ2-5)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニルまたはスルファモイルであり、Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ2-5)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、およびＲ4およびＲ5は、独立して、水素、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ2-4)アルキルまたはフェニル(Ｃ1-4)アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジノまたはピペラジニル基を形成する］で示される化合物。式(Ｉ)で示される化合物は、癲癇、卒中、および脳または脊髄外傷の処置に有益である。

Description

【発明の詳細な説明】 芳香環にフェニル置換基を有するテトラリン、および 癲癇、卒中、および脳または脊髄外傷の処置におけるその使用 本発明は、新規アミノ-テトラリン(テトラヒドロ-ナフタレンアミン)、その製 造、医薬品としての使用およびそれらを含む医薬組成物に関するものである。 本発明により、最初の態様において、芳香環上にフェニル置換基を有する 1,2 ,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン、および、その酸付加塩を提供する。 フェニル置換基は、好ましくは 2-ナフタレンアミンの 5 位に存在する。 フェニル置換基は、例えば、下記の式Ｉの場合のように、付加的置換基を有し ていてもよい。 付加的置換基は、簡便ではあるが、排他的でなく、フェニル基が 5 位にある とき、芳香族環に、例えば 2-ナフタレンアミンの 8 位にまた存在し得る。 より詳細には、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形である、式Ｉ ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4 )アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア ノ、(Ｃ2-5)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニルまたはスルファモイルで あり、 Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン、 シアノ、(Ｃ2-5)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニルオキ シまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、および Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ2-4)アルキ ルまたはフェニル(Ｃ1-4)アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素 原子と共にピロリジニル、ピペリジノまたはピペラジニル基を形成する］ で示される化合物を提供する。 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素また は塩素である。 アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、好ましくは直鎖の基である。 それらは、好ましくは１〜３個の炭素原子を有し、より好ましくは、それらはメ チル、メトキシおよびメチルチオ基である。 以下の意味およびその組み合わせが好ましい： Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロ ゲンまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、シアノまたはカルバモイルであ り、 Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素または(Ｃ1-4)アルキルであるか、または、そ れらが結合している窒素原子と共にピペリジノ基を形成する。 式Ｉで示される化合物の好ましい群においては、Ｒ1およびＲ2は、独立して、 水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロゲン 、トリフルオロメチル、シアノまたは(Ｃ2-5)アルカノイルであり、Ｒ3は上記で 定義した通りであり、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、(Ｃ1-4)アルキルまた はフェニル(Ｃ1-4)アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と 共にピロリジニル、ピペリジノまたはピペラジニル基を形成する。 本発明の化合物は、２位に不斉炭素原子を有する。それ故、それらは光学活性 形、または例えばラセミ混合物形のように光学異性体の混合物の形であり得る。 全ての光学異性体およびラセミ混合物を含む混合物は、本発明の一部を成すもの である。 本発明の混合物が光学的に活性な形である場合には、Ｒ配置が好ましい。 本発明の別の態様において、本発明は、芳香環上にハロゲンを有する、1,2,3, 4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミンを、所望により置換したフェニルボロン酸 と反応させ、得られた化合物を、遊離塩基形または酸付加塩形で回収するといっ た、本発明の化合物の製造方法を提供する。 より詳細には、本発明は、式II ［式中、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上記に定義した通りであり、Halはハロゲンである］ で示される化合物を、式III ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、上記で定義した通りである］ で示される化合物と反応させ、得られた化合物を、遊離塩基形または酸付加塩形 で回収する、本発明の化合物の製造方法を提供する。 反応は、既知の方法で、好ましくは、例えば実施例１に記載したように、遷移 金属が触媒するアリール-アリールカップリングにより行い得る。Halは、好まし くは、臭素またはヨウ素であり、特に臭素である。 上記工程で得られた反応混合物の後処理および、このようにして得られた化合 物の精製は、既知の方法に従って行い得る。 酸付加塩は、遊離塩基形から既知の方法で製造し得、またその逆も可能である 。本発明で使用するのに適当な医薬的に許容可能な酸付加塩は、例えば塩酸塩、 マレイン酸水素化物、フマル酸水素化物およびマロン酸水素化物を含む。 本発明のラセミ化合物は、ラセミ出発原料から得られ得る。光学的に活性な異 性体は、光学的に活性な出発原料、またはラセミ体から得られ得る。エナンチオ マーは、例えば(＋)-ジ-Ｏ,Ｏ'-ｐ-トルオイル-Ｄ-酒石酸または(-)-ジ-Ｏ,Ｏ'- ｐ-トルオイル-Ｌ-酒石酸との塩といった、ジアステレオマー塩の分別結晶化な どの既知の方法によりラセミ体から得ることができる。 式IIで示される出発原料は、式IV ［式中、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上記に定義した通りである］ で示される化合物を、例えば実施例１に記載したように、既知の方法に従って、 ハロゲン化することにより製造され得る。 式IIIおよびIVの出発原料は既知であるか、または既知の方法と同様な方法で 製造され得る。 例えば式Ｉで示される化合物および医薬的に許容可能な酸付加塩などの本発明 の化合物（以後、本発明の薬剤と呼ぶ）は、薬理活性を示し、それ故、医薬品と して有益である。 本発明の薬剤は、マウスにおいて、約１から100mg/kg(p.o.)および約 0.32か ら 32mg/kg(i.p.)の用量で、最大電気ショック誘導痙攣に対して長期にわたり保 護する[E.A.Swinyard，J.Am.Pharm.Assoc.Scient.Ed．38，201（1949）および J .Pharmacol.Exptl.Therap.106，319（1952）参照]。 それ故、本発明の薬剤は、癲癇、および高圧神経性症候群などの他の痙攣状態 の処置に有益である。 さらに、本発明の薬剤は、ラットの中脳大動脈(ＭＣＡ)閉塞モデルにおいて １-30mg/kg(i.p.、i.v.および p.o.)の用量で、虚血誘導神経障害および、結果 として起こる症候群を減少させる[A.Tamura et al.,J.Cereb.Blood Flow Metabo l.1,53-60(1981)、A.Sauter,M.Rudin,Stoke 17，1228-1234（1986）参照]。 それ故、本発明の薬剤は、脳無酸素症、酸素欠乏症および／または脳虚血例え ば、灰白質および白質の虚血障害、卒中、クモ膜下出血、脳および脊髄損傷／外 傷、頭蓋内高圧力、多発性梗塞性痴呆または血管性痴呆などの脳無酸素症、脳酸 素欠乏症および／または脳虚血といった要素を含む、あらゆる臨床状態における 処置、および脳無酸素症、脳酸素欠乏症および／または脳虚血(例えば心臓バイ パス、脳外血管の手術)に実質的に関連したあらゆる外科的方法に有益である。 本発明の薬剤は、約 0.1から 約 100μＭのＩＣ50で、ベラトリジン感受性ナ トリウムチャネルへの結合を示す。結合方法については、例えば J.B Brown、Jo urnal of Neuroscience 6，2064-2070（1986）参照。それらは、ラット海馬の薄 片調製物において、約 0.1-1μＭの濃度で、ベラトリジン誘導グルタミン酸放出 を遮断する。実験は、外因性グルタミン酸を用いて、M.J.Leach et al.in Epile spia 27，490-497（1986）および Stroke 24，1063-1067（1993）に変化を加え た方法で行う。 結果として、本発明の薬剤は、精神学的疾病(例えば精神分裂病、うつ病、神 経性不安症、パニック発作、注意不足および認識障害、社会的自閉症)、ホルモ ン状態(過剰ＧＨ[例えば糖尿病、血管障害および先端肥大症などの処置において ]または過剰ＬＨ[前立腺肥大症、月経閉止症候群]分泌、ストレス時のコルチコ ステロン分泌)、代謝性誘導脳障害(低血糖、非ケトン性高グリシン症[グリシン 脳疾患]、亜硫酸オキシダーゼ欠損症、肝障害に関連した肝性脳症)、嘔吐、痙性 、耳鳴、痛み(例えば、癌、関節炎)および薬物（エタノール、アヘン薬[例えば 、ペチジン、メサドン等のようなアヘン様効果をもつ合成物を含む]、コカイン 、アンフェタミン、バルビツール酸および他の鎮静薬、ベンゾジアゼピン)乱用 および禁断症状を含む、病因がグルタミン酸放出を含む、病変疾患または臨床的 状態に適用される。 さらに、本発明の薬剤は、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病または パーキンソン病などの神経変性疾患、ウイルス(ＨＩＶを含む)誘導神経変性、筋 萎縮性側束硬化症(ＡＬＳ)、核上麻痺、オリーブ橋小脳萎縮症(ＯＰＣＡ)、およ び環境由来の、外因性の神経毒作用といった、神経障害を含む、あらゆる病状の 処置において適用される。 上記の適用において、適当な用量は、必然的に、例えば、使用する化合物、宿 主、投与形態、および処置する状態の性質および重症度によって変化する。しか しながら、一般的に、動物における満足のいく結果が、一日の用量が、約 0.1か ら約 100、好ましくは約 0.5から 約 100mg/kg(動物体重)であるときに得られる ことが示される。例えばヒトなどの、より大型動物における指示された一日量は 、本発明の薬剤を約 1 から約 500、好ましくは約 1 から約 300mg の範囲内で あり、例えば一日当たり 4 回まで分割して、または持続放出形で簡便に投与さ れる。 これら全ての適用において、好ましい化合物は、(R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-8 -メトキシ-N,N-ジメチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ナフタレンア ミンであり、これは実施例 21 の化合物である。例えば、上記の電気ショックモ デルにおいて、この化合物は、10mg/kg(p.o.)の域値量で、投与後 8 時間まで最 大電気ショック誘導痙攣に対して保護することが測定された。ＭＣＡ閉塞モデル において、閉塞直後に腹腔投与した化合物は、3.2、10 および 32mg/kg(各々、1 9、43 および 53％)で、用量依存的に梗塞サイズを減少させることが発見された 。ベラトリジン誘導グルタミン酸放出試験において、化合物は 0.5μＭのＩＣ50 で、放出を遮断することが発見され、これはベラトリジン結合部位(ＩＣ50＝125 ｎＭ)の親和力と一致する。 実施例 21 の化合物は、例えば、ＭＣＡ閉塞モデルにおいて、標準的なリファ リジンよりも優れている(10mg/kg i.p.後に、梗塞のサイズの減少が 25％対 43 ％)。ベラトリジン誘導グルタミン酸放出試験においては、リファリジンとほぼ 同様の効力であるが、標準的なリルゾールおよびラモトリジンよりも効力がある ことが示された(ＩＣ50＝それぞれ 5μＭおよび 20μＭ対 0.5μＭ)。 好ましい適用は、癲癇、卒中、並びに脳および脊髄外傷である。 本発明の薬剤は、慣用的な経路、特に、経腸投与、好ましくは経口投与により 、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、または非経口投与、例えば注射可能な溶 液または懸濁液の形で投与し得る。 前述に従って、本発明はまた、例えば癲癇、卒中および脳または脊髄外傷の処 置などのための医薬品としての使用において、本発明の薬剤を提供する。 さらに、本発明は、少なくとも１つの医薬的担体または希釈剤と組み合わせた 、本発明の薬剤を含有する医薬組成物を提供する。このような組成物は、慣用方 法で製造し得る。単位薬剤形は、本発明の化合物を、例えば約 0.25 から約 150 、好ましくは 0.25 から約 25mg 含有する。 さらに、本発明は、例えば癲癇、卒中、および脳または脊髄外傷などの、上記 した状態の処置のための医薬品の製造のための、本発明の薬剤の使用を提供する 。 更に別の態様においては、本発明は、本発明の薬剤の治療有効量を患者に投与 することを含む、処置を必要とする患者の、例えば、癲癇、卒中、および脳外傷 または脊髄外傷などの上記した状態の処置法を提供する。 以下の実施例は本発明を説明するものである。温度は摂氏であり、未修正であ る。実施例１ ：(＋/-)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-(4-クロロフェニル)-8-メトキシ-N, N-ジメチル-2-ナフタレンアミン (＋/-)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ブロモ-8-メトキシ-N,N-ジメチル-2-ナフタ レンアミン 0.57g（2mＭol）をトルエン 8ml に溶解する。4-クロロフェニルボ ロン酸 0.55g(3.54mMol)、トリ(オルト-トリル)ホスフィン 0.07g(0.23mMol)、 ２Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液 3ml およびメタノール 0.7ml を加える。脱気し、 系をアルゴンで満たした後、酢酸パラジウム(II)0.031g（0.14mMol）を加え、混 合物を一晩 80℃で撹拌する。水層を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた 有機層を 2Ｎ 酢酸で抽出し、酸性抽出物をアンモニア水溶液で塩基性とし、再 び酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機層を留去し た後、得られた明茶色の油状物をメチル-tert. ブチルエーテル中、フマル酸で 処理する。得られた塩を、イソプロパノールから再結晶すると、標題化合物のフ マル酸水素化物の白色結晶が得られる。m.p．213-216° 出発原料は以下のように製造し得る： (＋/-)-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシ-N,N-ジメチル-2-ナフタレンアミン 4.1g（20mMol）を酢酸 50ml に溶かし、酢酸ナトリウム 1.8g（22mMol）を加え る。臭素 1.02ml（20mMol）の酢酸 5ml 溶液を室温で約 30 分以内で滴下して加 える。無色の沈殿物が生成する。一晩撹拌した後、溶媒を真空で蒸留除去し、残 渣を水に取り、酢酸エチルで抽出する。残った水層をアンモニア水溶液で塩基性 とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留 去し乾燥させる。残った油状物を、球状から球状蒸留器（bulb to bulb distila tion apparatus）で蒸留すると、わずかに黄色の油状物が得られる。0.04 ミリ バールにて沸点 170-180°。 以下の化合物は実施例１と同様に製造される。
【手続補正書】 【提出日】１９９８年５月１５日 【補正内容】 （別紙） 請求の範囲 １．癲癇、卒中、および脳または脊髄外傷の処置に使用するための、遊離塩基 形または酸付加塩形である、芳香環上にフェニル置換基を有する、1,2,3,4-テト ラヒドロ-2-ナフタレンアミン。 ２．遊離塩基形または酸付加塩形である、式Ｉ ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4 )アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア ノ、(Ｃ2-5)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニルまたはスルファモイルで あり、 Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン、 シアノ、(Ｃ2-5)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニルオキ シまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、および Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ2-4)アルキ ルまたはフェニル(Ｃ1-4)アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素 原子と共にピロリジニル、ピペリジノまたはピペラジニル基を形成する］ で示される化合物。 ３．Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ 、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、(Ｃ2-5)アルカノイルまたは(Ｃ1-4) アルキルチオであり、 Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン、 シアノ、(Ｃ2-5)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニルオキ シまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、および Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、(Ｃ1-4)アルキルまたはフェニル(Ｃ1-4)アル キルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と共にピロリジニル、ピペ リジノまたはピペラジニル基を形成する、遊離塩基形または酸付加形である、請 求項２に記載の化合物。 （Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルである） である、光学活性形またはラセミ形で、遊離塩基形または酸付加塩形である、式 Ｉで示される化合物から選択された請求項２に記載の化合物。 ５．遊離塩基形または酸付加塩形である、(R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メト キシ-N,N-ジメチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ナフタレンアミン である、請求項２に記載の化合物。 ６．式II ［式中、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項２で定義した通りであり、Ｈalはハロゲンである ］ で示される化合物を、式III ［式中、 Ｒ1およびＲ2は請求項２で定義した通りである］ で示される化合物と反応させ、得られた化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で 得る、遊離塩基形または酸付加塩形である、請求項２で定義した式Ｉで示される 化合物の製造法。 ７．医薬品として使用するための、遊離塩基形または医薬的に許容可能な酸付 加塩形である、請求項２〜５のいずれかに記載の化合物。 ８．癲癇、卒中、および脳または脊髄外傷の処置に使用するための、遊離塩基 形または酸付加塩形である、請求項２〜５のいずれかに記載の化合物。 ９．医薬的担体または希釈剤と組み合わせて、遊離塩基形または医薬的に許容 可能な酸付加塩形である、請求項２〜５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬 組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 215/64 Ｃ０７Ｃ 215/64 217/74 217/74 237/48 237/48 255/59 255/59 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．癲癇、卒中、および脳または脊髄外傷の処置に使用するための、遊離塩基 形または酸付加塩形である、芳香環上にフェニル置換基を有する、1,2,3,4-テト ラヒドロ-2-ナフタレンアミン。 ２．遊離塩基形または酸付加塩形である、式Ｉ ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4 )アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア ノ、(Ｃ2-5)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニルまたはスルファモイルで あり、 Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン、 シアノ、(Ｃ2-5)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニルオキ シまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、および Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ2-4)アルキ ルまたはフェニル(Ｃ1-4)アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素 原子と共にピロリジニル、ピペリジノまたはピペラジニル基を形成する］ で示される化合物。 ３．Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ 、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、(Ｃ2-5)アルカノイルまたは(Ｃ1-4) アルキルチオであり、 Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン、 シアノ、(Ｃ2-5)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニルオキ シまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、および Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、(Ｃ1-4)アルキルまたはフェニル(Ｃ1-4)アル キルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と共にピロリジニル、ピペ リジノまたはピペラジニル基を形成する、遊離塩基形または酸付加形である、請 求項２に記載の化合物。 （Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルである） である、光学活性形またはラセミ形で、遊離塩基形または酸付加塩形である、式 Ｉで示される化合物から選択された請求項２に記載の化合物。 ５．遊離塩基形または酸付加塩形である、(R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メト キシ-N,N-ジメチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ナフタレンアミン である、請求項２に記載の化合物。 ６．式II ［式中、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項２で定義した通りであり、Halはハロゲンである］ で示される化合物を、式III ［式中、 Ｒ1およびＲ2は請求項２で定義した通りである］ で示される化合物と反応させ、得られた化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で 得る、遊離塩基形または酸付加塩形である、請求項２で定義した式Ｉで示される 化合物の製造法。 ７．医薬品として使用するための、遊離塩基形または医薬的に許容可能な酸付 加塩形である、請求項２〜５のいずれかに記載の化合物。 ８．癲癇、卒中、および脳または脊髄外傷の処置に使用するための、遊離塩基 形または酸付加塩形である、請求項２〜５のいずれかに記載の化合物。 ９．医薬的担体または希釈剤と組み合わせて、遊離塩基形または医薬的に許容 可能な酸付加塩形である、請求項２〜５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬 組成物。 10．癲癇、卒中、および脳または脊髄外傷の処置用医薬品の製造のための、遊 離塩基形または医薬的に許容可能な酸付加塩形である、請求項１〜５のいずれか に記載の化合物の使用。 11．遊離塩基形または医薬的に許容可能な酸付加塩形である、請求項１〜５の いずれかに記載の化合物の薬剤の治療有効量を患者に投与することを含む、処置 を必要とする患者における、癲癇、卒中、および脳または脊髄外傷の処置法。
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