JPH05201976A - 新規イサチンオキシム誘導体、その製造方法および使用方法 - Google Patents

新規イサチンオキシム誘導体、その製造方法および使用方法

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JPH05201976A
JPH05201976A JP4179916A JP17991692A JPH05201976A JP H05201976 A JPH05201976 A JP H05201976A JP 4179916 A JP4179916 A JP 4179916A JP 17991692 A JP17991692 A JP 17991692A JP H05201976 A JPH05201976 A JP H05201976A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ヒトを含む哺乳動物の興奮性アミノ酸に拮抗
することによって治療され得る疾患の治療に有用なイサ
チン化合物を提供する。 【構成】 式 〔式中Ｒ1 は、分枝または環状であり得るＣ1 〜Ｃ6 −
アルキル；Ｒ2 は、分枝または環状であり得るＣ1 〜Ｃ
6 −アルキル；またはＲ1 およびＲ2 は一緒になって−
（ＣＨ2 ）n −（但し、ｎは３、４、５）を意味す
る。〕で表される化合物、及び該化合物を含む製薬組成
物ならびに該化合物を投与することによるグルタミン酸
およびアスパラギン酸受容体の遮断に敏感な人及び哺乳
動物の疾患を治療する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規環縮合インドール
−２，３−ジオンオキシム誘導体、それを用いる治療方
法、当該化合物を含む製薬的組成物にそして本発明の当
該新規化合物を製造する方法に関する。
【０００２】本発明の目的は、ヒトを含む哺乳動物の疾
患の治療に、そして特に、このような哺乳動物の興奮性
アミノ酸に拮抗することによって治療され得る疾患の治
療に有用な新規イサチン(isatine) 化合物を提供するこ
とである。
【０００３】本発明の別の目的は、本発明の化合物をそ
れの必要な哺乳動物に投与することを包含する、グルタ
ミン酸およびアスパラギン酸受容体の遮断に敏感なヒト
を含む哺乳動物の疾患を治療する方法を提供することで
ある。
【０００４】本発明の第三の目的は、グルタミン酸およ
びアスパラギン酸受容体の遮断に敏感なヒトを含む哺乳
動物の疾患を治療するための新規製薬的組成物を提供す
ることである。
【０００５】
【従来の技術】
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】神経伝達物質による過
剰な興奮は、神経の変性および死を引起し得る。この変
性は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）、
α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキ
サゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、およびキナ
ート(kainate) 受容体での興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）グ
ルタマートおよびアスパルタートの興奮毒作用(excitot
oxic actions) により、一部分媒介されると考えられて
いる。この興奮毒作用は、血栓塞栓症のまたは出血性の
発作、脳血管攣縮、低血糖、心停止、てんかん重積状
態、周産期仮死、溺れることからのような無酸素、肺の
手術および脳損傷ならびにラティリスム、アルツハイマ
ー病、パーキンソン症候群、およびハンチングトン病の
ような状態の範囲から生じる脳虚血または脳梗塞のよう
な脳血管疾患におけるニューロンの損失の原因となる。
【０００７】本発明の化合物は、同様に、精神分裂病、
てんかん、不安、疼痛および薬物嗜癖の治療に有用であ
り得る。１９９１年６月１９日に公表された、ヨーロッ
パ特許出願公開第４３２６４８号は、あるイサチンオキ
シム(isatineoxime)誘導体を開示している。本発明の化
合物のいくつかは、このヨーロッパ特許出願の一般的開
示によって包含されている。しかしながら、本発明の化
合物のいくつかは、そこに広いかつ包括的な方法で開示
されているが、本発明の化合物のような、非常に重要な
特徴および置換基を有する化合物は、ヨーロッパ特許出
願公開第４３２６４８号に特に開示されていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】そこで本発明は、特に、
次のものを単独でまたは組み合わせて含む：式
【０００９】
【化４】 〔式中Ｒ1 は、分枝または環状であり得るＣ1 〜Ｃ6 −
アルキルである；Ｒ2 は、分枝または環状であり得るＣ
1 〜Ｃ6 −アルキルである；またはＲ1 およびＲ2 は一
緒になって−（ＣＨ2 ）n −（但し、ｎは３、４、５で
ある。）を意味する。〕で表される化合物、および５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−６，７，８，
９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドール−２，３−
ジオン−３−オキシムである上述の化合物、および５−
（１−ピロリジニルスルホニル）−１Ｈ−６，７，８，
９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドール−２，３−
ジオン−３−オキシムである上述の化合物、および第一
の上述の化合物を単位剤形でそれの必要な患者に投与す
ることを特徴とする、グルタミン酸およびアスパラギン
酸受容体の遮断に敏感な人を含む哺乳動物の疾患を治療
する方法、および脳血管性疾患、パーキンソン症候群、
無酸素症、精神分裂病、片頭痛、てんかん、疼痛、薬物
嗜癖、アルツハイマー病およびハンチングトン病を治療
する上述のような方法、およびさらに製薬的に容認でき
る担体と共に、治療に有効な量の第一の上述の化合物を
含む、製薬的組成物、およびグルタミン酸またはアスパ
ラギン酸受容体の遮断に敏感なヒトを含む哺乳動物の疾
患を治療するのに有用な薬物を製造するための第一の上
述の化合物の使用、および脳血管性疾患、パーキンソン
症候群、無酸素症、不安、精神分裂病、片頭痛、てんか
ん、疼痛、薬物嗜癖、アルツハイマー病およびハンチン
グ病の治療に有用な薬物を製造するための第一の上述の
化合物の使用、および化合物が５−Ｎ，Ｎ−ジメチルス
ルファモイル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベ
ンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン−３−オキシム
である、上述の使用。
【００１０】生物学的活性 本発明の化合物は、ＡＭＰＡ（（ＲＳ）−α−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロ
ピオン酸）結合部位でのそれらの強い興奮性アミノ酸
（ＥＡＡ）拮抗特性のため、貴重な生物学上の特性を示
す。
【００１１】さらに同じ結合部位で作用する既知のグル
タマートアンタゴニスト（例えば、ヨーロッパ特許出願
公開第２８３９５９を参照）と比較して、本発明の化合
物は、それらの高い生物学的利用率のため、きわめて優
れている。
【００１２】化合物５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］
インドール−２，３−ジオン−３−オキシムは例えば、
T. Honore ら，Neuroscience Letters 54, 27-32 (198
5)によって記載されているようなＡＭＰＡ結合アッセイ
において２μＭのＩＣ50を示す。
【００１３】化合物５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］
インドール−２，３−ジオン−３−オキシムは、以下に
記載したようなＡＭＰＡ発作(seisure) 試験で、ｉ．
ｖ．（静脈内）投与される時３ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を、
そして、経口で投与される時３０ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を
有する。
【００１４】ＡＭＰＡ誘導間代発作 ＮＭＲＩマウスにｉｃｖ(intracerebroventricular)(脳
室内)(１５μｇ／ｋｇ）で与えたＡＭＰＡは、非ＮＭＤ
Ａ受容体アンタゴニストによって阻害されるべきである
間代発作を誘発する。
【００１５】方法 試験化合物を、用量あたり、０．３μｇのＡＭＰＡのｉ
ｃｖ投与５分（または３０分）前に、１０匹の雌のＮＭ
ＲＩマウス（体重２４〜２６ｇ）にｉ．ｖ．（または
ｐ．ｏ．）で与えた。次の５分以内に間代発作を体験す
るマウスの数を書き留めた。ＥＤ50値を、５０％のマウ
スの間代発作を抑制する用量として計算した。
【００１６】製薬的組成物 本発明の化合物は、慣用の補助剤、基剤、または稀釈剤
と共に、製薬的組成物およびその単位用量の形に置かれ
得、そしてこのような形で、錠剤または充填カプセル剤
のような固体、あるいは液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシ
ル剤、またはそれらが充填されたカプセル剤のような液
体として、全て経口使用のため、直腸投与のため座剤の
形で；あるいは非経口（皮下を含む）使用のため滅菌注
射可能溶液の形で使用され得る。このような製薬的組成
物およびその単位剤形は、慣用の割合で慣用の成分を、
付加的な活性化合物または成分とともにまたはなしで、
含み得、そしてこのような単位剤形は、使用され得る意
図される一日の用量範囲と同一程度でいかなる適当な有
効量の活性成分をも含み得る。１錠あたり、１０ミリグ
ラム、より広範に、０．１〜１００ミリグラムの活性成
分を含む錠剤は従って適当な代表的単位剤形である。
【００１７】ｐ．ｏ．投与のための製薬的組成物の固体
形および注射可能な溶液が好ましい。治療方法 本発明の化合物は、それらの生物学的活性に関連する中
枢神経系疾患の治療にきわめて有用である。本発明の化
合物は従って、当該化合物の生物学的活性と関連する徴
候の治療、軽減、または除去の必要なヒトを含む実験材
料に投与され得る。これは特に興奮性アミノ酸依存精神
病、興奮性アミノ酸依存無酸素症、興奮性アミノ酸依存
虚血、興奮性アミノ酸依存痙攣および興奮性アミノ酸依
存片頭痛を含む。適当な用量範囲は、通常のとおり、的
確な投与方法、投与される形、投与が向けられた徴候、
関係の実験材料および関係の実験材料の体重、そしてさ
らに担当の医師または獣医の好みおよび経験によって、
１日あたり０．１〜１０００ミリグラム、１日あたり１
０〜５００ミリグラム、そして特に１日あたり３０〜１
００ミリグラムである。
【００１８】
【実施例】以下、本発明を実施例を用いて説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１９】実施例１ ａ）５−クロロスルホニル−１Ｈ−６，７，８，９−テ
トラヒドロベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン １Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］イン
ドール−２，３−ジオン（ヨーロッパ特許出願公開第４
３２６４８号）４ｇ（１９．９０ミリモル）を、温度を
室温で保ちながら、15ｍｌのクロロスルホン酸に滴加す
る。この混合物を３０分間攪拌しそしてその後氷水上に
注ぐ。沈澱物を単離しそして乾燥しそしてその後ジエチ
ルエーテル／石油エーテルで洗浄しそして沈澱物を単離
する。 ｂ）５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−６，
７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドール−
２，３−ジオン ５−クロロスルホニル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン１ｇ
（３．３４ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
（２５ｍｌ）中に懸濁する。この混合物を氷浴上で冷却
しそして気体のジメチルアミンに５分間さらす。反応混
合物を蒸発させそして残留物を酢酸エチル／水で洗浄す
る。沈澱物を濾過により単離しそしてＴＨＦで洗浄す
る。粗生成物を塩化メチレンおよび酢酸エチルで処理す
ることにより精製する。得られる濾過された溶液を減圧
下に濃縮しそして沈澱物を単離しそして酢酸エチルで洗
浄する。収量０．２４ｇ，融点１６２〜１６５℃。
【００２０】正確に同じ方法で、ピロリジン、ピペリジ
ン、ジエチルアミンおよびジ−（ｎ−ブチル）アミンか
ら次の化合物が製造される。５−（１−ピロリジニル−
スルホニル）−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベ
ンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン（油状物として
単離される）、５−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル−
１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−イ
ンドール−２，３−ジオン（油状物として単離され
る）、５−（Ｎ，Ｎ−ジ−（ｎ−ブチル）スルファモイ
ル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］
インドール−２，３−ジオン（油状物として単離され
る）、５−（１−ピペリジル−スルホニル）−１Ｈ−
６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドー
ル−２，３−ジオン（油状物として単離される）。 ｃ）５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−６，
７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドール−
２，３−ジオン−３−オキシム ５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−６，７，
８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドール−２，
３−ジオン０．２ｇ（０．６５ミリモル）を塩酸ヒドロ
キシルアミン０．０５ｇ（０．７１ミリモル）、炭酸二
ナトリウム０．０７ｇ（０．７１ミリモル）およびメタ
ノール７ｍｌと混合しそしてこの混合物を室温で２時間
攪拌する。５ｍｌの水および酢酸（数滴）を添加しそし
て生じる沈澱物を単離する。収量０．１６ｇ，融点２６
８〜２７０℃。
【００２１】正確に同じ方法で、次の化合物を製造す
る：５−（１−ピロリジニル−スルホニル）−１Ｈ−
６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］インドール
−２，３−ジオン−３−オキシム、融点 茶色の油状
物、５−（１−ピペリジル−スルホニル−１Ｈ−６，
７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドール−
２，３−ジオン−３−オキシム、融点２５６〜２５９
℃、５−Ｎ，Ｎ−ジ−（ｎ−ブチル）スルファモイル−
１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］イン
ドール−２，３−ジオン−３−オキシム、融点２３８〜
２４０℃、５−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル−１Ｈ
−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インド
ール−２，３−ジオン−３−オキシム、融点２４４〜２
４５℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＢＮ ＡＢＲ 7252−4Ｃ ＡＤＲ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｒ1 は、分枝または環状であり得るＣ1 〜Ｃ6 −
    アルキルである；Ｒ2 は、分枝または環状であり得るＣ
    1 〜Ｃ6 −アルキルである；またはＲ1 およびＲ2 は一
    緒になって−（ＣＨ2 ）n −（但し、ｎは３、４、５で
    ある。）を意味する。〕で表される化合物。
  2. 【請求項２】 ５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−
    １Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−イ
    ンドール−２，３−ジオン−３−オキシムである、請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ５−（１−ピロリジニルスルホニル−１
    Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−イン
    ドール−２，３−ジオン−３−オキシムである、請求項
    １記載の化合物。
  4. 【請求項４】 製薬的に容認できる担体と共に、治療に
    有効な量の請求項１記載の化合物を含む、製薬的組成
    物。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物を単位剤形でそれ
    の必要な患者に投与することを特徴とする、グルタミン
    酸およびアスパラギン酸受容体の遮断に敏感な人を含む
    哺乳動物の疾患を治療する方法。
  6. 【請求項６】 脳血管性疾患、パーキンソン症候群、無
    酸素症、不安、てんかん、精神分裂病、片頭痛、疼痛、
    薬物嗜癖、アルツハイマー病、またはハンチングトン病
    を治療する、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 グルタミン酸またはアスパラギン酸受容
    体の遮断に敏感なヒトを含む哺乳動物の疾患を治療する
    のに有用な薬物を製造するために請求項１記載の化合物
    を使用する方法。
  8. 【請求項８】 脳血管性疾患、パーキンソン症候群、無
    酸素症、不安、精神分裂病、片頭痛、てんかん、疼痛、
    薬物嗜癖、アルツハイマー病およびハンチング病の治療
    に有用な薬物を製造するために請求項１記載の化合物を
    使用する方法。
  9. 【請求項９】 化合物が５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファ
    モイル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ
    ［ｇ］インドール−２，３−ジオン−３−オキシムであ
    る、請求項７記載の使用する方法。
  10. 【請求項１０】 式 【化２】 〔式中Ｒ1 は、分枝または環状であり得るＣ1 〜Ｃ6 −
    アルキルである；Ｒ2 は、分枝または環状であり得るＣ
    1 〜Ｃ6 −アルキルである；またはＲ1 およびＲ2 は一
    緒になって−（ＣＨ2 ）n −（但し、ｎは３、４、５で
    ある。）を意味する。〕で表される化合物を製造する方
    法であって、式 【化３】 〔式中Ｒ1 は、分枝または環状であり得るＣ1 〜Ｃ6 −
    アルキルである；Ｒ2 は、分枝または環状であり得るＣ
    1 〜Ｃ6 −アルキルである；またはＲ1 およびＲ2 は一
    緒になって−（ＣＨ2 ）n −（但し、ｎは３、４、５で
    ある。）を意味する。〕で表される化合物をヒドロキシ
    ルアミン、塩またはそれの、別の反応性誘導体とと反応
    させて本発明の化合物を形成する段階を包含する方法。
JP17991692A 1991-07-09 1992-07-07 新規イサチンオキシム誘導体、その製造方法および使用方法 Expired - Fee Related JP3270524B2 (ja)

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