NO178620B - Isatinoksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter - Google Patents
Isatinoksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter Download PDFInfo
- Publication number
- NO178620B NO178620B NO922686A NO922686A NO178620B NO 178620 B NO178620 B NO 178620B NO 922686 A NO922686 A NO 922686A NO 922686 A NO922686 A NO 922686A NO 178620 B NO178620 B NO 178620B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- dione
- tetrahydrobenz
- indole
- oxime
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- NGXLTYPELAIUHE-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxyamino)indol-3-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(NO)=NC2=C1 NGXLTYPELAIUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 108010011562 aspartic acid receptor Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 4
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010025843 glutamine receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 10
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 10
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000001393 Lathyrism Diseases 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Supply Devices, Intensifiers, Converters, And Telemotors (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye ringkondenserte indol-2,3-dionoksimderivater, farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter.
Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye isatinforbindelser som kan anvendes ved behandling av sykdommer hos pattedyr, inkludert mennesker, og spesielt ved behandling av sykdommer som kan behandles ved å antagonisere en eksitatorisk aminosyre hos pattedyret.
Et andre formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye farmasøytiske preparater for behandling av sykdommer hos et pattedyr, inkludert mennesker, som gir respons på blokkeringen av glutamin- og asparaginsyrereseptorer.
Et tredje formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament som kan anvendes ved behandling av sykdommer hos pattedyr, inkludert mennesker, som gir respons på blokkeringen av glutamin- og asparaginsyrereseptorer.
For mye eksitasjon ved hjelp av neurotransmittere kan forårsake neuroners degenerering og død. Det antas at denne degenereringen delvis medieres av de eksitotoksiske virkninger av de eksitatoriske aminosyrer (EAA) glutamat og aspartat på N-mety1-D-aspartat(NMDA)-, a-amino-3-hydroksy-5-metyl- 4 - isoksazolpropionsyre(AMPA)reseptoren og kainatreseptoren. Denne eksitotoksiske virkning er ansvarlig for tapet av neuroner ved cerebrovaskulære sykdommer, slik som hjerneiskemi eller hjerneinfarkt som skriver seg fra en rekke forhold, slik som tromboembolisk eller hemoragisk slag, hjernevasospasme, hypoglykemi, hjertestans, status epilepticus, perinatal asfyk-si, anoksi, slik som fra drukning, lungekirurgi og cerebralt traume samt latyrisme, Alzheimers, Parkinsons og Huntingtons sykdommer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være anvendbare ved behandling av schizofreni, epilepsi, angst, smerte og legemiddelmisbruk.
I EP patentsøknad nr. 432.648, publisert 19. juli 1991, beskrives visse isatinoksimderivater. Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfattes av den generiske beskrivelse i den europeiske patentsøknad. Ingen forbindelser med de svært viktige trekkene og substituentene som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid spesielt beskrevet i EP patentsøknad nr. 432.648, selv om noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet der på en generell og generisk måte.
Oppfinnelsen omfatter det følgende:
En forbindelse med formelen
hvor
R<1> er C^-alkyl som kan være forgrenet,
R<2> er C^g-alkyl som kan være forgrenet,
eller hvor
R<1> og R<2> til sammen er -(CH2)n-, hvor n er 3, 4 eller 5,
og en forbindelse som ovenfor, som er
5-N,N-dimetylsulfamoyl-lH-6, 7, 8, 9-tetrahydrobenz[g]-indol-2,3-dion-3-oksim,
og en forbindelse som ovenfor, som er
5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)-lH-6, 7,8, 9-tetrahydrobenz-[g]indol-2,3-dion-3-oksim,
og videre et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som først nevnt ovenfor, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer,
og anvendelse av en forbindelse som først nevnt ovenfor, for fremstilling av et medikament som kan anvendes ved behandling av sykdommer hos et pattedyr, inkludert mennesker, som gir respons på blokkeringen av glutamin- eller asparaginsyrereseptorer ,
og anvendelse av en forbindelse som først nevnt ovenfor, for fremstilling av et medikament som kan anvendes ved behandling av cerebrovaskulære sykdommer, parkinsonisme,
anoksi, angst, schizofreni, migrene, epilepsi, smerte, legemiddelmisbruk, Alzheimers sykdom og Huntingtons sykdom,
og anvendelse som ovenfor, hvor forbindelsen er 5-N,N-dimety1sulfamoy1-lH-6,7,8,9-tetrahydrobenz[g]indol-2,3-dion-3-oksim.
Biologisk aktivitet
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser verdifulle biologiske egenskaper på grunn av deres sterke antagoniserende egenskaper for eksitatoriske aminosyrer (EAA) i AMPA-bindingssetet ((RS)-a-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropion-syre).
Sammenlignet med kjente glutamatantagonister som virker i det samme bindingssetet (se f.eks. EP patentsøknad nr. 283.959), er videre forbindelsene ifølge oppfinnelsen bedre på grunn av sin høye biotilgjengelighet.
Forbindelsen 5-N,N-dimetylsulfamoyl-lH-6,7,8,9-tetrahydrobenz[g]indol-2,3-dion-3-oksim utviser f.eks. en IC50 på 2 uM i AMPA-bindingsanalysen beskrevet av T. Honoré et al., Neuroscience Letters, 54, s. 27-32 (1985).
Forbindelsen 5-N,N-dimetylsulfamoyl-lH-6,7,8,9-tetrahydrobenz [g] indol-2,3-dion-3-oksim har en ED50 på 3 mg/kg når den administreres i.v. og på 30 mg/kg når den administreres oralt i AMPA-anfallstesten som beskrevet nedenunder.
AMPA- induserte, kloniske anfall
AMPA gitt i.cv. (intracerebroventrikulært)
(15 ug/kg) NMRI til mus induserer kloniske anfall som bør inhiberes ved hjelp av ikke-NMDA-reseptorantagonister.
Metode
Testforbindelse ble gitt i.v. 5 minutter (eller p.o. 30 minutter) før en 0,3 pg administrering av AMPA i.cv. til 10 NMRI-mus av hunnkjønn (som veide 24-26 g) pr. dose. Antal-let mus som fikk kloniske anfall i løpet av de neste 5 minut-tene, ble notert. EN ED50-verdi ble beregnet som den dose som inhiberer 50 % av musene fra kloniske anfall.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, sammen med et vanlig adjuvans, bærerstoff eller fortynningsmiddel, plasseres i form av farmasøytiske preparater og endoser derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller som væsker, slik som oppløsninger, sus-pensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med slike, alle for oral bruk, i form av suppositorier for rektal administrering, eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) bruk. Slike farmasøytiske preparater og endoseformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige andeler, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike endoseformer kan inne-holde enhver egnet, effektiv mengde av den aktive bestanddel sammen med det påtenkte daglige doseringsområdet som skal anvendes. Tabletter som inneholder 10 mg aktive bestanddeler, eller mer generelt 0,1 til 100 mg, pr. tablett, er følgelig egnede representative endoseformer.
Faste former av farmasøytiske preparater for p.o. administrering og injiserbare oppløsninger er foretrukket.
Fremgangsmåte for behandling
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er svært anvendbare ved behandling av sentralnervesystemsykdommer relatert til deres biologiske aktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan følgelig administreres til et individ, inkludert et menneske, som trenger behandling, lindring eller eliminering av en indikasjon forbundet med den biologiske aktivitet til forbindelsene. Dette omfatter spesielt psykoser som er avhengige av eksitatoriske aminosyrer, anoksi som er avhengig av eksitatoriske aminosyrer, iskemi som er avhengig av eksitatoriske aminosyrer, konvulsjoner som er avhengige av eksitatoriske aminosyrer og migrene som er avhengig av eksitatoriske aminosyrer. Egnede doseområder er 0,1-1000 mg daglig, 10-
500 mg daglig og spesielt 30-100 mg daglig, som vanlig avhengig av den nøyaktige administreringsmåte, form som det administreres i, indikasjonen som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og videre preferansen og erfaringen til den behand-
lende lege eller veterinær.
Eksempel 1
a) 5- klorsulfonyl- lH- 6, 7, 8, 9- tetrahydrobenz Talindol- 2, 3-dion 4 g (19,90 mmol) 1H-6,7,8,9-tetrahydrobenz[g]indol-2,3-dion (fremstilt som i EP patentsøknad nr. 432.648) tilsettes porsjonsvis til 15 ml klorsulfonsyre mens temperaturen holdes ved værelsestemperatur. Blandingen omrøres i 30 minutter og helles deretter over i isvann. Utfellingen isoleres og tørkes og vaskes deretter med dietyleter/lett petroleum, og utfellingen isoleres.
b) 5- N, N- dimetylsulfamoyl- lH- 6, 7, 8, 9- tetrahvdrobenz Tol - indol- 2, 3- dion
1 g (3,34 mmol) 5-klorsulfonyl-lH-6,7,8,9-tetrahydrobenz[g]indol-2,3-dion oppslemmes i tetrahydrofuran (THF)
(25 ml). Blandingen avkjøles i et isbad og eksponeres mot di-metylamin i gassform i 5 minutter. Reaksjonsblandingen inn-dampes, og resten vaskes med etylacetat/vann. Utfellingen isoleres ved filtrering og vaskes med THF. Råproduktet renses ved behandling med metylenklorid og etylacetat. Den resulterende filtrerte oppløsning oppkonsentreres under vakuum, og utfellingen isoleres og vaskes med etylacetat. Utbytte 0,24 g, sm.p. 162-165 °C.
På nøyaktig samme måte fremstilles de følgende forbindelser fra pyrrolidin, piperidin, dietylamin og di-(n-butyl)amin: 5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)-lH-6,7,8,9-tetrahydrobenz-[g]indol-2,3-dion (isolert som en olje),
5-N,N-dietylsulfamoyl-lH-6,7,8,9-tetrahydrobenz[g]-indol-2,3-dion (isolert som en olje),
5-N,N-di-(n-butyl)sulfamoyl-lH-6,7,8,9-tetrahydrobenz [g] indol-2, 3-dion (isolert som en olje),
5-(1-piperidylsulfonyl)-1H-6,7,8,9-tetrahydrobenz[g]-indol-2,3-dion (isolert som en olje).
c) 5- N, N- dimetylsulfamoyl- lH- 6, 7, 8, 9- tetrahydrobenz Talindol- 2, 3- dion- 3- oksim
0,2 g (0,65 mmol) 5-N,N-dimetylsulfamoyl-lH-6,7,8,9-tetrahydrobenz[g]indol-2,3-dion blandes med 0,05 g (0,71 mmol) hydroksylaminhydroklorid, 0,07 g (0,71 mmol) dinatriumkarbonat og 7 ml metanol, og blandingen omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur. 5 ml vann og eddiksyre (få dråper) tilsettes, og
resulterende utfelling isoleres. Utbytte 0,16 g, sm.p. 268-
270 °C.
På nøyaktig samme måte fremstilles de følgende forbindelser: 5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)-lH-6, 7,8, 9-tetrahydrobenz-[g] indol-2,3-dion-3-oksim, brun olje,
5-(1-piperidylsulfonyl)-lH-6, 7,8,9-tetrahydrobenz[g] - indol-2,3-dion-3oksim, sm.p. 256-259 °C,
5-N,N-di-(n-butyl)sulfamoyl-lH-6,7,8,9-tetrahydrobenz[g]indol-2,3-dion-3-oksim, sm.p. 238-240 °C,
5-N,N-dimetylsulfamoyl-lH-6, 7, 8, 9-tetrahydrobenz[g]-indol-2,3-dion-3-oksim, sm.p. 244-245 °C.
Claims (7)
1. Forbindelse,
karakterisert vedat den har formelen
hvor
R<1> er C^-alkyl som kan være forgrenet, R<2> er C-L.g-alkyl som kan være forgrenet, eller hvor
R<1> og R<2> til sammen er -(C<H>2)n-, hvor n er 3, 4 eller 5.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-N,N-dimetyl-sulf amoyl-lH-6,7,8,9-tetrahydrobenz[g]indol-2,3-dion-3-oksim.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-(1-pyrrolidin-ylsulfonyl)-lH-6,7,8,9-tetrahydrobenz[g]indol-2,3-dion-3-oksim.
4. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament som kan anvendes ved behandling av sykdommer hos et pattedyr, inkludert mennesker, som gir respons på blokkeringen av glutamin- eller asparaginsyrereseptorer.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament som kan anvendes ved behandling av cerebrovaskulære sykdommer, parkinsonisme, anoksi, angst, schizofreni, migrene, epilepsi, smerte, legemiddelmisbruk, Alzheimers sykdom og Huntingtons sykdom.
7. Anvendelse ifølge krav 5 hvor forbindelsen er 5-N,N-dimetylsulfamoyl-lH-6,7,8,9-tetrahydrobenz[g]indol-2,3-dion-3-oksim.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72747991A | 1991-07-09 | 1991-07-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO922686D0 NO922686D0 (no) | 1992-07-08 |
| NO922686L NO922686L (no) | 1993-01-11 |
| NO178620B true NO178620B (no) | 1996-01-22 |
| NO178620C NO178620C (no) | 1996-05-02 |
Family
ID=24922831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO922686A NO178620C (no) | 1991-07-09 | 1992-07-08 | Isatinoksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0522494B1 (no) |
| JP (1) | JP3270524B2 (no) |
| AT (1) | ATE143659T1 (no) |
| AU (1) | AU655643B2 (no) |
| CA (1) | CA2073281A1 (no) |
| DE (1) | DE69214205T2 (no) |
| DK (1) | DK0522494T3 (no) |
| ES (1) | ES2094850T3 (no) |
| FI (1) | FI102276B1 (no) |
| GR (1) | GR3021814T3 (no) |
| IE (1) | IE921730A1 (no) |
| NO (1) | NO178620C (no) |
| ZA (1) | ZA924118B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK81593D0 (da) * | 1993-07-07 | 1993-07-07 | Neurosearch As | Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse |
| AR016384A1 (es) * | 1997-07-30 | 2001-07-04 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de caspasas, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos inhibidores de caspasas y uso de los inhibidores de caspasas para prepararun medicamento util para el tratamiento de apoptosis y desordenes asociados con excesiva actividad de la convertosa il-1 beta. |
| ATE420636T1 (de) | 1999-05-19 | 2009-01-15 | Painceptor Pharma Corp | Hemmer der protonenabhängigen kationenkanäle und deren verwendung in der behandlung von ischemiebedingten erkrankungen |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE69677B1 (en) * | 1989-12-11 | 1996-10-02 | Neurosearch As | Isatine derivatives their preparation and use |
| US5164404A (en) * | 1991-03-15 | 1992-11-17 | Neurosearch A/S | Hydrazone derivatives and their use |
-
1992
- 1992-05-29 AU AU17268/92A patent/AU655643B2/en not_active Ceased
- 1992-06-05 ZA ZA924118A patent/ZA924118B/xx unknown
- 1992-06-30 FI FI923032A patent/FI102276B1/fi active
- 1992-07-01 IE IE173092A patent/IE921730A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-07 JP JP17991692A patent/JP3270524B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-07 DK DK92111478.1T patent/DK0522494T3/da active
- 1992-07-07 EP EP92111478A patent/EP0522494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-07 DE DE69214205T patent/DE69214205T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-07 CA CA002073281A patent/CA2073281A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-07 ES ES92111478T patent/ES2094850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-07 AT AT92111478T patent/ATE143659T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 NO NO922686A patent/NO178620C/no unknown
-
1996
- 1996-11-28 GR GR960403205T patent/GR3021814T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU655643B2 (en) | 1995-01-05 |
| FI102276B (fi) | 1998-11-13 |
| ES2094850T3 (es) | 1997-02-01 |
| JP3270524B2 (ja) | 2002-04-02 |
| GR3021814T3 (en) | 1997-02-28 |
| NO178620C (no) | 1996-05-02 |
| AU1726892A (en) | 1993-01-14 |
| FI923032A0 (fi) | 1992-06-30 |
| DE69214205T2 (de) | 1997-02-06 |
| JPH05201976A (ja) | 1993-08-10 |
| EP0522494B1 (en) | 1996-10-02 |
| CA2073281A1 (en) | 1993-01-10 |
| EP0522494A1 (en) | 1993-01-13 |
| DK0522494T3 (no) | 1997-03-03 |
| ZA924118B (en) | 1993-08-03 |
| NO922686D0 (no) | 1992-07-08 |
| FI102276B1 (fi) | 1998-11-13 |
| IE921730A1 (en) | 1993-01-13 |
| DE69214205D1 (de) | 1996-11-07 |
| FI923032A (fi) | 1993-01-10 |
| ATE143659T1 (de) | 1996-10-15 |
| NO922686L (no) | 1993-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7579468B2 (en) | Methods of modulating neurotrophin-mediated activity | |
| DE69425736T2 (de) | Formyl- oder Cyano- substituierte Indolderivate mit dopaminergischer Wirkung | |
| RU2333211C1 (ru) | N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения | |
| AU2011237642B2 (en) | Antimetastatic compounds | |
| US20090215814A1 (en) | Method of inhibiting neurotrophin-receptor binding | |
| US20090082368A1 (en) | Methods of modulating neurotrophin-mediated activity | |
| EP0503349B1 (en) | Hydrazone derivatives, their preparation and use | |
| SA99200216B1 (ar) | مركب -3)-N -2)Bis-7,6-(Ethynylphenylamino methoxyethoxy) -4- Quinazolinamine Mesylate لامائي anhydrate وأحادي هيدرات monohydrate | |
| JPH08169884A (ja) | シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体 | |
| JP3439215B2 (ja) | Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法 | |
| CN101636385A (zh) | 作为ep4受体拮抗剂的萘和喹啉磺酰脲衍生物 | |
| US8748422B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing quinazoline derivatives for treating as serotonin receptor antagonist | |
| AU2482092A (en) | Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use | |
| WO2010010935A1 (ja) | 光学活性なヘテロシクリデン－ｎ－アリールアセトアミド誘導体 | |
| RO112505B1 (ro) | DERIVATI DE 1, 2, 3-4-TETRAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI, SI 1, 2, 3, 3a, 4, 8a - HEXAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI SUBSTITUITI | |
| JPH0443917B2 (no) | ||
| JP2004513116A (ja) | 疼痛治療のためのｎ−型カルシウムチャンネル拮抗薬 | |
| NO178620B (no) | Isatinoksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter | |
| EA000605B1 (ru) | Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт | |
| EP1255734B1 (en) | Isatine derivatives with neurotrophic activity | |
| US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
| AU2114600A (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors | |
| US5223527A (en) | Isatineoxime derivatives and their use | |
| US6602865B1 (en) | Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds | |
| WO2019215937A1 (ja) | テトラヒドロナフチルウレア誘導体の結晶 |