JP3270524B2 - 新規イサチンオキシム誘導体、その製造方法および使用方法 - Google Patents

新規イサチンオキシム誘導体、その製造方法および使用方法

Info

Publication number
JP3270524B2
JP3270524B2 JP17991692A JP17991692A JP3270524B2 JP 3270524 B2 JP3270524 B2 JP 3270524B2 JP 17991692 A JP17991692 A JP 17991692A JP 17991692 A JP17991692 A JP 17991692A JP 3270524 B2 JP3270524 B2 JP 3270524B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclic
branched
alkyl
compound
excitatory amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP17991692A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05201976A (ja
Inventor
フランク・ウエトイエン
イヨルゲン・ドレイエル
ライフ・ヘルート・イエンセン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch AS filed Critical Neurosearch AS
Publication of JPH05201976A publication Critical patent/JPH05201976A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3270524B2 publication Critical patent/JP3270524B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Supply Devices, Intensifiers, Converters, And Telemotors (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規環縮合インドール
−２，３−ジオンオキシム誘導体、これを用いる治療方
法、当該化合物を含む薬学的組成物および本発明の当該
新規化合物を製造する方法に関する。
【０００２】本発明の目的は、ヒトを含む哺乳動物の疾
患の治療に、そして特に、このような哺乳動物の興奮性
アミノ酸に拮抗することによって治療され得る疾患の治
療に有用な新規イサチン(isatine) 化合物を提供するこ
とである。
【０００３】本発明の別の目的は、本発明の化合物をそ
れの必要な哺乳動物に投与することを包含する、グルタ
ミン酸およびアスパラギン酸受容体の遮断に応答する、
ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療する方法を提供するこ
とである。
【０００４】本発明の第三の目的は、グルタミン酸およ
びアスパラギン酸受容体の遮断に応答する、ヒトを含む
哺乳動物の疾患を治療するための新規薬学的組成物を提
供することである。
【０００５】
【従来の技術】
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】神経伝達物質による過
剰な興奮は、神経の変性および死を引起し得る。この変
性は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）、
α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキ
サゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、およびキナ
ート(kainate) 受容体での興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）グ
ルタマートおよびアスパルタートの興奮有害作用(excit
otoxic actions) が、ある程度介在すると考えらる。こ
の興奮有害作用は、脳血管障害、たとえば脳虚血または
脳梗塞、におけるニューロンの損失を招く。この脳虚血
または脳梗塞が、結果として一連の症状、たとえば血栓
塞栓性または出血性の発作、脳血管攣縮、低血糖、心停
止、てんかん重積状態、周産期仮死、無酸素症、たとえ
ば溺れることからなる無酸素症、肺の手術および脳損傷
ならびにラティリスム、アルツハイマー病、パーキンソ
ン症候群、およびハンチングトン病を生じる。
【０００７】本発明の化合物は、同様に、精神分裂病、
てんかん、不安、疼痛および薬物嗜癖の治療に有用であ
り得る。１９９１年６月１９日に公表された、ヨーロッ
パ特許出願公開第４３２６４８号は、あるイサチンオキ
シム(isatineoxime)誘導体を開示している。本発明の化
合物のいくつかは、このヨーロッパ特許出願の一般的開
示によって包含されている。しかしながら、本発明の化
合物のいくつかは、そこに広いかつ包括的な方法で開示
されているが、本発明の化合物のような、非常に重要な
特徴および置換基を有する化合物は、ヨーロッパ特許出
願公開第４３２６４８号に特に開示されていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】そこで本発明は、特に、
次のものを単独でまたは組み合わせて含む：式
【０００９】
【化４】 〔式中Ｒ1 は、分枝状または環状であってよいＣ1 〜Ｃ
6 −アルキルである；Ｒ2 は、分枝状または環状であっ
てよいＣ1 〜Ｃ6 −アルキルである；またはＲ1 および
Ｒ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）n −（但し、ｎは３、
４、５である。）を意味する。〕で表される化合物、お
よび５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−６，
７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドール−
２，３−ジオン−３−オキシムである上記の化合物、お
よび５−（１−ピロリジニルスルホニル）−１Ｈ−６，
７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドール−
２，３−ジオン−３−オキシムである上記の化合物、お
よび上記一般式の化合物を単位投薬形で、これの必要と
する患者に投与することを特徴とする、グルタミン酸お
よびアスパラギン酸受容体の遮断に応答する、人を含む
哺乳動物の疾患を治療する方法、および脳血管性疾患、
パーキンソン症候群、無酸素症、精神分裂病、片頭痛、
てんかん、疼痛、薬物嗜癖、アルツハイマー病およびハ
ンチングトン病を治療する上述の方法、およびさらに薬
学的に容認できる担体と共に、治療に有効な量の上記一
般式の化合物を含む、薬学的組成物、およびグルタミン
酸またはアスパラギン酸受容体の遮断に応答する、ヒト
を含む哺乳動物の疾患を治療するのに有用な薬物を製造
するための上記一般式の化合物の使用、および脳血管性
疾患、パーキンソン症候群、無酸素症、不安、精神分裂
病、片頭痛、てんかん、疼痛、薬物嗜癖、アルツハイマ
ー病およびハンチング病の治療に有用な薬物を製造する
ための上記一般式の化合物の使用、および化合物が５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−６，７，８，
９−テトラヒドロベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジ
オン−３−オキシムである、上述の使用。
【００１０】生物学的活性 本発明の化合物は、ＡＭＰＡ（（ＲＳ）−α−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロ
ピオン酸）結合部位でのそれらの強い興奮性アミノ酸
（ＥＡＡ）拮抗特性のため、貴重な生物学上の特性を示
す。
【００１１】さらに同じ結合部位で作用する既知のグル
タマートアンタゴニスト（例えば、ヨーロッパ特許出願
公開第２８３９５９を参照）と比較して、本発明の化合
物は、それらの高い生物学的利用率のため、きわめて優
れている。
【００１２】化合物５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］
インドール−２，３−ジオン−３−オキシムは例えば、
T. Honore ら，Neuroscience Letters 54, 27-32 (198
5)によって記載されているようなＡＭＰＡ結合アッセイ
において２μＭのＩＣ50を示す。
【００１３】化合物５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］
インドール−２，３−ジオン−３−オキシムは、以下に
記載したようなＡＭＰＡ発作(seisure) 試験で、ｉ．
ｖ．（静脈内）投与される時３ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を、
そして、経口で投与される時３０ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を
有する。
【００１４】ＡＭＰＡ誘導間代発作 ＮＭＲＩマウスにｉｃｖ(intracerebroventricular)(脳
室内)(１５μｇ／ｋｇ）で与えたＡＭＰＡは、非ＮＭＤ
Ａ受容体アンタゴニストによって阻害されるべきである
間代発作を誘発する。
【００１５】方法 試験化合物を、用量あたり、０．３μｇのＡＭＰＡのｉ
ｃｖ投与５分（または３０分）前に、１０匹の雌のＮＭ
ＲＩマウス（体重２４〜２６ｇ）にｉ．ｖ．（または
ｐ．ｏ．）で与えた。次の５分以内に間代発作を体験す
るマウスの数を書き留めた。ＥＤ50値を、５０％のマウ
スの間代発作を抑制する用量として計算した。
【００１６】薬学的組成物 本発明の化合物は、慣用の賦形剤、基剤、または稀釈剤
と共に、薬学的組成物およびその単位投薬形にすること
ができ、そして固体、たとえば錠剤または充填カプセル
剤、あるいは液体、たとえば液剤、懸濁剤、乳剤、エリ
キシル剤、またはそれらが充填されたカプセル剤の形態
で、全ての経口投与、直腸投与のため座剤の形で；ある
いは非経口（皮下を含む）使用のために、注射用滅菌溶
液の形で使用され得る。このような薬学的組成物および
その単位投薬形は、慣用の割合で慣用の成分を、別の有
効化合物または成分の存在または不在下に含有する。そ
してこのような単位投薬形は、有効成分のすべての適す
る有効量を含有する。この量は投与されるべき、目的の
一日薬用量範囲と同一である。従って、１錠あたり、１
０ミリグラム、より広範に、０．１〜１００ミリグラム
の有効成分を含む錠剤が、適する代表的単位投薬形であ
る。
【００１７】ｐ．ｏ．投与のための製薬的組成物の固体
形および注射可能な溶液が好ましい。治療方法 本発明の化合物は、それらの生物学的活性に関連する中
枢神経系疾患の治療にきわめて有用である。本発明の化
合物は従って、当該化合物の生物学的活性と関連する徴
候の治療、軽減、または除去の必要なヒトを含む実験材
料に投与され得る。これは特に興奮性アミノ酸依存精神
病、興奮性アミノ酸依存無酸素症、興奮性アミノ酸依存
虚血、興奮性アミノ酸依存痙攣および興奮性アミノ酸依
存片頭痛を含む。適当な用量範囲は、通常のとおり、的
確な投与方法、投与される形、投与が向けられた徴候、
関係の実験材料および関係の実験材料の体重、そしてさ
らに担当の医師または獣医の好みおよび経験によって、
１日あたり０．１〜１０００ミリグラム、１日あたり１
０〜５００ミリグラム、そして特に１日あたり３０〜１
００ミリグラムである。
【００１８】
【実施例】以下、本発明を実施例を用いて説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１９】実施例１ ａ）５−クロロスルホニル−１Ｈ−６，７，８，９−テ
トラヒドロベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン １Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］イン
ドール−２，３−ジオン（ヨーロッパ特許出願公開第４
３２６４８号）４ｇ（１９．９０ミリモル）を、温度を
室温で保ちながら、15ｍｌのクロロスルホン酸に滴加す
る。この混合物を３０分間攪拌しそしてその後氷水上に
注ぐ。沈澱物を単離しそして乾燥しそしてその後ジエチ
ルエーテル／石油エーテルで洗浄しそして沈澱物を単離
する。 ｂ）５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−６，
７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドール−
２，３−ジオン ５−クロロスルホニル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン１ｇ
（３．３４ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
（２５ｍｌ）中に懸濁する。この混合物を氷浴上で冷却
しそして気体のジメチルアミンに５分間さらす。反応混
合物を蒸発させそして残留物を酢酸エチル／水で洗浄す
る。沈澱物を濾過により単離しそしてＴＨＦで洗浄す
る。粗生成物を塩化メチレンおよび酢酸エチルで処理す
ることにより精製する。得られる濾過された溶液を減圧
下に濃縮しそして沈澱物を単離しそして酢酸エチルで洗
浄する。収量０．２４ｇ，融点１６２〜１６５℃。
【００２０】正確に同じ方法で、ピロリジン、ピペリジ
ン、ジエチルアミンおよびジ−（ｎ−ブチル）アミンか
ら次の化合物が製造される。５−（１−ピロリジニル−
スルホニル）−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベ
ンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン（油状物として
単離される）、５−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル−
１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−イ
ンドール−２，３−ジオン（油状物として単離され
る）、５−（Ｎ，Ｎ−ジ−（ｎ−ブチル）スルファモイ
ル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］
インドール−２，３−ジオン（油状物として単離され
る）、５−（１−ピペリジル−スルホニル）−１Ｈ−
６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドー
ル−２，３−ジオン（油状物として単離される）。 ｃ）５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−６，
７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドール−
２，３−ジオン−３−オキシム ５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−６，７，
８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドール−２，
３−ジオン０．２ｇ（０．６５ミリモル）を塩酸ヒドロ
キシルアミン０．０５ｇ（０．７１ミリモル）、炭酸二
ナトリウム０．０７ｇ（０．７１ミリモル）およびメタ
ノール７ｍｌと混合しそしてこの混合物を室温で２時間
攪拌する。５ｍｌの水および酢酸（数滴）を添加しそし
て生じる沈澱物を単離する。収量０．１６ｇ，融点２６
８〜２７０℃。
【００２１】正確に同じ方法で、次の化合物を製造す
る：５−（１−ピロリジニル−スルホニル）−１Ｈ−
６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］インドール
−２，３−ジオン−３−オキシム、融点 茶色の油状
物、５−（１−ピペリジル−スルホニル−１Ｈ−６，
７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インドール−
２，３−ジオン−３−オキシム、融点２５６〜２５９
℃、５−Ｎ，Ｎ−ジ−（ｎ−ブチル）スルファモイル−
１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］イン
ドール−２，３−ジオン−３−オキシム、融点２３８〜
２４０℃、５−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル−１Ｈ
−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−インド
ール−２，３−ジオン−３−オキシム、融点２４４〜２
４５℃。
フロントページの続き (72)発明者 ライフ・ヘルート・イエンセン デンマーク国、コペンハーゲン ファ ウ、プクゴルツガーデ、６ (56)参考文献 欧州特許出願公開432648（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/60 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｒ1 は、分枝状または環状であってよいＣ1 〜Ｃ
    6 −アルキルである； Ｒ2 は、分枝状または環状であってよいＣ1 〜Ｃ6 −ア
    ルキルである； またはＲ1 およびＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）n −
    （但し、ｎは３、４、５である。）を意味する。〕で表
    される化合物。
  2. 【請求項２】 ５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−
    １Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−イ
    ンドール−２，３−ジオン−３−オキシムである、請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ５−（１−ピロリジニルスルホニル−１
    Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ［ｇ］−イン
    ドール−２，３−ジオン−３−オキシムである、請求項
    １記載の化合物。
  4. 【請求項４】 薬学的に容認できる担体と共に、治療に
    有効な量の請求項１記載の化合物を含む、興奮性アミノ
    酸依存精神病、興奮性アミノ酸依存無酸素症、興奮性ア
    ミノ酸依存虚血、興奮性アミノ酸依存痙攣及び興奮性ア
    ミノ酸依存偏頭痛用薬学的組成物。
  5. 【請求項５】 グルタミン酸またはアスパラギン酸受容
    体の遮断に応答する、ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療
    するのに有用な薬剤を製造するために請求項１記載の化
    合物を使用する方法。
  6. 【請求項６】 興奮性アミノ酸に由来する脳血管性疾
    患、パーキンソン症候群、無酸素症、不安、精神分裂
    病、偏頭痛、てんかん、疼痛、薬物嗜癖、アルツハイマ
    ー病及びハンチング病の治療に有用な薬剤を製造するた
    めに請求項１記載の化合物を使用する方法。
  7. 【請求項７】 化合物が５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファ
    モイル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロベンズ
    ［ｇ］インドール−２，３−ジオン−３−オキシムであ
    る、請求項７記載の使用する方法。
  8. 【請求項８】 式 【化２】 〔式中Ｒ1 は、分枝状または環状であってよいＣ1 〜Ｃ
    6 −アルキルである； Ｒ2 は、分枝状または環状であってよいＣ1 〜Ｃ6 −ア
    ルキルである； またはＲ1 およびＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）n −
    （但し、ｎは３、４、５である。）を意味する。〕で表
    される化合物を製造するにあたり、式 【化３】 〔式中Ｒ1 は、分枝状または環状であってよいＣ1 〜Ｃ
    6 −アルキルである； Ｒ2 は、分枝状または環状であってよいＣ1 〜Ｃ6 −ア
    ルキルである； またはＲ1 およびＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）n −
    （但し、ｎは３、４、５である。）を意味する。〕で表
    される化合物をヒドロキシルアミン又はその塩と反応さ
    せることを特徴とする、上記化合物を製造する方法。
JP17991692A 1991-07-09 1992-07-07 新規イサチンオキシム誘導体、その製造方法および使用方法 Expired - Fee Related JP3270524B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72747991A 1991-07-09 1991-07-09
US727479 1991-07-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05201976A JPH05201976A (ja) 1993-08-10
JP3270524B2 true JP3270524B2 (ja) 2002-04-02

Family

ID=24922831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP17991692A Expired - Fee Related JP3270524B2 (ja) 1991-07-09 1992-07-07 新規イサチンオキシム誘導体、その製造方法および使用方法

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0522494B1 (ja)
JP (1) JP3270524B2 (ja)
AT (1) ATE143659T1 (ja)
AU (1) AU655643B2 (ja)
CA (1) CA2073281A1 (ja)
DE (1) DE69214205T2 (ja)
DK (1) DK0522494T3 (ja)
ES (1) ES2094850T3 (ja)
FI (1) FI102276B1 (ja)
GR (1) GR3021814T3 (ja)
IE (1) IE921730A1 (ja)
NO (1) NO178620C (ja)
ZA (1) ZA924118B (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK81593D0 (da) * 1993-07-07 1993-07-07 Neurosearch As Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse
AR016384A1 (es) * 1997-07-30 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de caspasas, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos inhibidores de caspasas y uso de los inhibidores de caspasas para prepararun medicamento util para el tratamiento de apoptosis y desordenes asociados con excesiva actividad de la convertosa il-1 beta.
CA2369746A1 (en) 1999-05-19 2000-11-30 Neurosearch A/S Inhibitors of proton-gated cation channels and their use in the treatment of ischaemic disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE69677B1 (en) * 1989-12-11 1996-10-02 Neurosearch As Isatine derivatives their preparation and use
US5164404A (en) * 1991-03-15 1992-11-17 Neurosearch A/S Hydrazone derivatives and their use

Also Published As

Publication number Publication date
GR3021814T3 (en) 1997-02-28
NO922686L (no) 1993-01-11
CA2073281A1 (en) 1993-01-10
NO178620C (no) 1996-05-02
FI102276B (fi) 1998-11-13
DE69214205T2 (de) 1997-02-06
ATE143659T1 (de) 1996-10-15
AU655643B2 (en) 1995-01-05
DK0522494T3 (ja) 1997-03-03
DE69214205D1 (de) 1996-11-07
FI923032A (fi) 1993-01-10
JPH05201976A (ja) 1993-08-10
EP0522494A1 (en) 1993-01-13
ZA924118B (en) 1993-08-03
FI102276B1 (fi) 1998-11-13
IE921730A1 (en) 1993-01-13
NO178620B (no) 1996-01-22
ES2094850T3 (es) 1997-02-01
AU1726892A (en) 1993-01-14
EP0522494B1 (en) 1996-10-02
FI923032A0 (fi) 1992-06-30
NO922686D0 (no) 1992-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0934326B1 (de) Substituierte aminoalkanphosphonsäuren
US5374648A (en) Indole derivatives and pharmaceutical use thereof
JP3993651B2 (ja) シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体
EP0503349B1 (en) Hydrazone derivatives, their preparation and use
US5284862A (en) Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity
JP3439215B2 (ja) Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法
KR100277481B1 (ko) 이사틴옥심 유도체 및 그를 이용한 치료방법
JP2000501432A (ja) 新規インドール―２，３―ジオン―３―オキシム誘導体
WO2010010935A1 (ja) 光学活性なヘテロシクリデン－ｎ－アリールアセトアミド誘導体
JP2000503308A (ja) キノリン―２―（１ｈ）―オン類
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
EP0563916B1 (en) (1H-Indol-1-yl)-2-(amino)acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
EA000605B1 (ru) Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт
JP3270524B2 (ja) 新規イサチンオキシム誘導体、その製造方法および使用方法
JPH05504970A (ja) 尿素誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬用生成物
EP0629615B1 (en) Indole derivatives as glutamate antagonists
EP0929521A1 (en) Nmda (n-methyl-d-aspartate) antagonists
KR20000052876A (ko) 아미노산 수용체의 결합 부위에 친화력을 갖는 벤족사졸 유도체
US5565580A (en) Glutamate Antagonists
US5223527A (en) Isatineoxime derivatives and their use
WO2021153690A1 (ja) ベンゼン誘導体の新規結晶形
WO2017183723A1 (ja) Ｋｃｎｑ２～５チャネル活性化剤
JP2001270890A (ja) ６−アミノまたは６−ヒドラジノ−スルホニル−３−キノリニルホスホン酸化合物、それらの製造法、およびそれらを含む医薬組成物
EP0705834A1 (de) Azaaliphatisch Überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
TW541295B (en) A novel substituted alkylteraamine derivative for use as tachykinin antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20011211

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080118

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090118

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090118

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100118

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110118

Year of fee payment: 9

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees