JP2001270890A - ６−アミノまたは６−ヒドラジノ−スルホニル−３−キノリニルホスホン酸化合物、それらの製造法、およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 強力な非ＮＭＤＡ拮抗特性を有し、脳血管発
作、脳または脊髄の外傷、癩癇、アルツハイマー病など
の慢性神経変性疾患、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症
またはハンチントン舞踏病の治療に有用で腎毒性が低い
新規化合物の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）： の化合物。具体的には、例えば７−クロロ−２−オキソ
−６−〔（ｎ−プロピルアミノ）スルホニル〕−１，２
−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル
が示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な６−アミノ
または６−ヒドラジノ−スルホニル−３−キノリルホス
ホン酸化合物、それらの製造法、およびそれらを含む組
成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来技術には、ＡＭＰＡ（α−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプ
ロピオン酸）／カイニン酸受容体の初期活性化を遮断す
ることにより興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）の興奮性作用お
よび毒性作用を抑制し得る化合物が記載されている（Ｅ
Ｐ０６４０６１２号）。したがって、それらの化合物
は、病理学的現象、特に興奮性アミノ酸への神経伝達路
の過活性化に関連する神経毒現象の抑制に有用であるこ
とが認められている。しかし、それらの化合物は、例え
ば、６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ〔ｆ〕キノ
キサリン−２，３−ジオン（ＮＢＱＸ）などの他の非Ｎ
ＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）基準拮抗薬
の場合に示されているように、腎毒性という重大な問題
を有している（Journal of Cerebral Blood Flow and M
etabolism、第１４巻、２５１〜２６１ページ、１９９
４年）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本出願人は、従来技術
の化合物よりも強力な非ＮＭＤＡ拮抗薬特性を有すると
共に関連腎毒性が大幅に低減される新規な化合物を見出
した。したがって、それらの化合物は、新規であると共
に、アミノ酸が関与する急性および慢性の神経障害や精
神障害、例えば、脳血管発作、脳または脊髄の外傷、癲
癇などの変性障害、アルツハイマー病、精神分裂病、筋
萎縮性側索硬化症またはハンチントン舞踏病などの神経
変性疾患の治療に有望な強力治療剤である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】より特定的に言えば、本
発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化１５】

【０００６】〔式中、Ｒ¹は、ハロゲン原子またはトリ
フルオロメチル基を表し、Ｒ²は、水素原子、またはア
ルキルもしくはシクロアルキル基を表し、Ｒ³は、アル
キル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヒ
ドロキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、アリ
−ルカルボニルもしくはアリールアルキルカルボニル
基、またはＮＨＲ⁶基（ここで、Ｒ⁶は、水素原子、また
はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルもしく
はアリールアルキルカルボニル基を表す）を表すか、あ
るいは、Ｒ²とＲ³は一緒になって、それらを担持する窒
素原子と共に、５または６個の炭素原子を有する環を形
成し、環中、炭素原子の１つは、酸素、窒素もしくは硫
黄原子、またはＳＯもしくはＳＯ₂基、またはＮＲ_a基
（ここで、Ｒ_aは、水素原子、またはアルキル、シクロ
アルキル、アリールもしくはアリールアルキル基を表
す）で置換可能であり、同一でも異なっていてもよいＲ
⁴とＲ⁵は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキ
ル、アリールもしくはアリールアルキル基、または基

【０００７】

【化１６】

【０００８】（ここで、同一でも異なっていてもよいＲ
⁷とＲ⁸は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル
もしくはアリール基を表す）を表し、「アルキル」と
は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキ
ル基を意味するものと解釈され、「アルコキシ」とは、
１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシ
基を意味するものと解釈され、「シクロアルキル」と
は、３〜８個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味す
るものと解釈され、「アリール」とは、フェニル基また
はナフチル基を意味し、これらの基は、置換されない
か、あるいは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、シアノ、ニトロ、ポリハロアルキル、ＳＯ₂Ｎ
Ｒ⁹Ｒ¹⁰（ここで、同一でも異なっていてもよいＲ⁹とＲ
¹⁰は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキルもし
くはアリール基を表す）およびハロゲン原子から選択さ
れる１〜３個の基で置換し得るものと解釈される〕によ
って表される化合物、それらの鏡像異性体およびジアス
テレオ異性体ならびに薬学的に許容可能な酸または塩基
との付加塩に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】薬学的に許容可能な酸としては、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シ
ュウ酸などが挙げられるが、それらには限定されない。

【００１０】薬学的に許容可能な塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔ−
ブチルアミンなどが挙げられるが、それらには限定され
ない。

【００１１】本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）（式
中、Ｒ¹は塩素原子を表す）の化合物である。

【００１２】好ましい基Ｒ³は、アルキル基（例えば、
メチルもしくはプロピル）、ジアルキルアミノアルキル
基（例えば、ジメチルアミノエチル）、アリール基（例
えば、フェニル）、アリールカルボニル基（例えば、ベ
ンゾイル）、または基ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒは、アル
キルもしくはアリール基を表す）である。

【００１３】本発明の有利な側面は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ²は水素原子またはアルキル基である）の化合物に関
する。

【００１４】Ｒ²が水素原子のとき、Ｒ³は、基シクロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ア
リールオキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニ
ル、アリールアルキルカルボニルまたは基ＮＨＲ⁶を表
すのが有利である。

【００１５】Ｒ²がアルキル基のとき、Ｒ³は基アルキル
を表すのが有利である。

【００１６】置換基Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素原子を表すの
が好ましい。

【００１７】さらに特定的に言えば、本発明は、７−ク
ロロ−２−オキソ−６−〔（ｎ−プロピルアミノ）スル
ホニル〕−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン
酸、７―クロロ−６−〔（メチルアミノ）スルホニル〕
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホ
ン酸 ６−（アニリノスルホニル）−７−クロロ−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸、６−
〔（２−ベンゾイルヒドラジノ）スルホニル〕−７−ク
ロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホ
スホン酸、７―クロロ−６−〔（２−｛４−〔（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）スルホニル〕ベンゾイル｝ヒドラジ
ノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリルホスホン酸、および７−クロロ−６−
（｛〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミノ｝スルホ
ニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル
ホスホン酸ヒドロブロミドである式（Ｉ）の化合物に関
する。

【００１８】本発明の好ましい化合物の鏡像異性体、ジ
アステレオ異性体および薬学的に許容可能な酸または塩
基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を構成する。

【００１９】本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造
法に関し、この方法は、出発物質として式（II）：

【００２０】

【化１７】

【００２１】〔式中、Ｒ¹は式（Ｉ）に定義の通りであ
る〕の化合物を用い、式（II）の化合物を、例えば、ピ
リジンなどの塩基の存在下に、式（III）：

【００２２】

【化１８】

【００２３】の化合物と縮合させて、式（IV）：

【００２４】

【化１９】

【００２５】（式中、Ｒ¹は上記定義の通りである）の
化合物を得、この化合物を、触媒量のピペリジンの存在
下に環化させて、式（Ｖ）：

【００２６】

【化２０】

【００２７】（式中、Ｒ¹は上記定義の通りである）の
化合物を得、この化合物を、硝酸と硫酸との混合物で処
理して、式（VI）：

【００２８】

【化２１】

【００２９】（式中、Ｒ¹は上記定義の通りである）の
化合物を得、この化合物を、水素の存在下での活性炭に
担持されたパラジウム触媒又は希薄アルコール媒質中の
鉄を用いて還元して、式（VII）：

【００３０】

【化２２】

【００３１】（式中、Ｒ¹は上記定義の通りである）の
化合物を得、対応ジアゾニウム塩に転化した後、ＣｕＣ
ｌ₂の存在下に二酸化硫黄を作用させて、式（VIII）：

【００３２】

【化２３】

【００３３】（式中、Ｒ¹は上記定義の通りである）の
化合物を得、この化合物を、式ＨＮＲ²Ｒ³〔式中、Ｒ²
およびＲ³は式（Ｉ）の定義の通りである〕の化合物と
縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／
ａ）：

【００３４】

【化２４】

【００３５】の化合物を得、この化合物を、例えば、臭
化トリメチルシランの存在下に部分的または全体的に脱
保護して、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／
ｂ）：

【００３６】

【化２５】

【００３７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義の
通りであり、Ｒ′は水素原子またはエチル基を表す）の
化合物を得、この化合物を、場合により式（IX）：

【００３８】

【化２６】

【００３９】〔式中、Ｒ″は、アルキル、アリールもし
くはアリールアルキル基または基

【００４０】

【化２７】

【００４１】（ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は式（Ｉ）に定義
のとおりである）を表す〕の化合物と縮合させて、式
（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｃ）：

【００４２】

【化２８】

【００４３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ″は
上記定義の通りである）の化合物を得ることを含み、式
（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物
の全体を構成し、慣用的な分離法に従って精製すること
ができ、所望の場合には、薬学的に許容可能な酸または
塩基との付加塩に転化され、適切な場合には、慣用的な
分離法に従って異性体に分離されることを特徴とする。

【００４４】本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体の強力
な阻害剤であるゆえに極めて有益な薬理学的特性を有し
ており、その上、ＮＭＤＡ受容体に悪影響を与えず、し
たがってＮＭＤＡ拮抗薬について報告されている副作用
も有しておらず、特に多くのＡＭＰＡ／非ＮＭＤＡ拮抗
薬に関連する腎毒性を有していないゆえに選択的であ
る。したがって、これらの化合物を、興奮性アミノ酸へ
の神経伝達路の過活性化に関連する病理学的現象の阻害
剤として用いることは、アミノ酸が関与する急性および
特に慢性の神経障害および精神障害、例えば、脳血管発
作、脳または脊髄の外傷、癲癇、アルツハイマー病など
の慢性神経変性疾患、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症
またはハンチントン舞踏病の治療において特に高く評価
されるであろう。

【００４５】本発明はさらに、有効成分として少なくと
も１種の式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは１種以上の
医薬上許容可能な賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物
に関する。

【００４６】本発明の医薬組成物としては、特に、経
口、非経口、経鼻、経皮、経腸、舌下、眼内または経呼
吸器投与に適したもの、特に、錠剤もしくは糖衣錠、舌
下錠、サッシェ、パケット、ゼラチンカプセル、グロセ
ット、薬用ドロップ、座薬、クリーム、軟膏、皮膚用ゲ
ル、および飲み込み可能または注射可能なアンプルが挙
げられる。

【００４７】用量は、患者の性別、年齢および体重、投
与経路、治療に関する指示の性質または関連治療に応じ
て異なるが、２４時間当たり５０mg〜１gの範囲の量
を、１回または複数回に分けて投与する。

【００４８】以下の実施例によって本発明を例示する
が、本発明はそれらの実施例によって限定されるもので
はない。

【００４９】

【実施例】実施例１： ７−クロロ−２−オキソ−６−
〔（ｎ−プロピルアミノ）スルホニル〕−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステルステップＡ ： 〔（５−クロロ−２−ホルミル−フェニ
ルカルバモイル）メチル〕ホスホン酸ジエチルエステル ２−アミノ−４−クロロベンズアルデヒド（６．１８
g、３９．７mmol）を１７０mlの無水トルエンに溶かし
た溶液に、ピリジン（３．７ml、４５．７mmol）を加
え、次いで、反応混合物を３０℃未満の温度に維持しな
がら、クロロカルボニルメチルホスホン酸ジエチルエス
テル（９．８g、４５．７mmol）を１５mlの無水トルエ
ンに溶かした溶液を滴下する。添加完結後、混合物を室
温で１時間攪拌する。反応混合物を、水で数回、次に１
Ｎ ＨＣｌ溶液、次に再度水で洗浄する。最後に、混合
物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ
₄上で乾燥させ、濾過、蒸発させて、オレンジ色の油状
物として予測した粗生成物を得る。この粗生成物を以下
のステップで用いる。

【００５０】ステップＢ： （７−クロロ−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン酸ジエチ
ルエステル Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付けた丸底フラスコ
中、ステップＡで得た化合物の全量を３００mlのトルエ
ンおよび０．３mlのピペリジンに溶解し、激しく攪拌し
ながら４時間還流する。バッチを室温下に放置して結晶
化させ、得られた薄黄色の固体を濾取する。

【００５１】

【００５２】ステップＣ： （７−クロロ−６−ニトロ
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホス
ホン酸ジエチルエステル 氷浴中で冷却した９６％硫酸５５mlの溶液に硝酸５５ml
を滴下し、次いで温度を５０℃以下に維持しながら、
（７−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリル）ホスホン酸ジエチルエステル（１４．７g、４
６．６mmol）を少量ずつ加える。添加完結後、１５分間
攪拌を続け、次いで、氷浴を取り出し、約１時間半かけ
て反応混合物を室温にする。溶液を氷中に注ぎ、沈殿物
を攪拌して濾過性固体を得る。濾過し、水で洗浄して中
性とし、真空乾燥する。固体をエタノール２１０ml中に
懸濁還流する。バッチを放冷し、濾過、乾燥して、標記
生成物を得る。

【００５３】

【００５４】ステップＤ： （６−アミノ−７−クロロ
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホス
ホン酸ジエチルエステル ステップＣで得た化合物（７．０g、１９．４mmol）、
鉄粉（１０．８g、１９４mmol）および塩化アンモニウ
ム（１０．４g、１９４mmol）を２７０mlのメタノール
と９０mlの水との混合物に懸濁した液を１時間攪拌還流
する。懸濁液をセライト上で熱濾過し、固体をメタノー
ルで数回すすぐ。濾液を蒸発乾固し、残留物を水に懸濁
する。固体を濾取し、水ですすぎ、乾燥して、オレンジ
色の結晶として標記生成物を得る。

【００５５】

【００５６】ステップＥ： （７−クロロ−６−クロロ
スルホニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノ
リル）ホスホン酸ジエチルエステル ＳＯ₂ガスを１５分間バブリングし、１３．４mlの酢酸
と２．２５mlの水との溶液をＳＯ₂で飽和する。同時
に、５℃で、ステップＤで得た化合物（３．３４g、１
０．１mmol）を１０mlの氷酢酸と１７mlの濃ＨＣｌとの
混合物に溶かした溶液を調製する。この溶液に、先に５
mlの水に溶かしておいた亜硝酸ナトリウム（７６７mg、
１１．１１mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を５℃で
３０分間攪拌する。ＳＯ₂で飽和した溶液にＣｕＣｌ２
・２Ｈ₂Ｏ（６８９mg、４．０４mmol）を加え、得られ
た懸濁液を５℃に冷却する。この溶液に、先に調製した
塩化ジアゾニウム溶液を滴下する。混合物を５℃で１時
間、次いで３時間攪拌し、放置して室温に戻す。反応混
合物を氷中に注ぎ、沈殿物を濾取し、水ですすぐ。乾燥
して、薄黄色の粉末として標記生成物を得る。

【００５７】

【００５８】ステップＦ： ７−クロロ−２−オキソ−
６−〔（ｎ−プロピルアミノ）スルホニル〕−１，２−
ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル ステップＥで得た化合物（１．２６g、３．０mmol）と
ｎ−プロピルアミン（９．０mmol）をアセトニトリル３
０mlに懸濁した液を３時間攪拌する。蒸発乾固し、次い
で、残留物を１Ｎ ＨＣｌ中に入れ、酢酸エチルで抽出
する。ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、有機相を蒸発させて残留
物を得、これをエーテル中に入れ、濾過して、標記生成
物を得る。

【００５９】

【００６０】実施例２： ７−クロロ−２−オキソ−６
−〔（ｎ−プロピルアミノ）スルホニル〕−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリルホスホン酸 実施例１で得た化合物（２．５３mmol）を３０mlの無水
アセトニトリルに懸濁した液に、２５．３mmolのブロモ
トリメチルシランを加える。１時間攪拌還流し、次いで
蒸発乾固する。残留物を真空乾燥し、メタノール中に入
れる。懸濁液を３０分間攪拌すると次第に濃厚になる。
沈殿物を濾取し、少量のメタノールですすいで、標記生
成物を得る。

【００６１】

【００６２】以下の実施例は、適切な基質から出発して
実施例１および２と類似の手順によって得られる。実施例３ ： ７−クロロ−６−〔（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをジプロピルアミンに取り替える。

【００６３】融点：172−175℃

【００６４】実施例４： ７−クロロ−６−〔（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例３で得た化合物
から出発する。

【００６５】

【００６６】実施例５： ７−クロロ−６−〔（メチル
アミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをメチルアミンに取り替える。バッチに３Ｎ
ＨＣｌを添加して酸性にした後、沈殿物を得、これを
濾取して標記生成物を得る。

【００６７】

【００６８】実施例６： ７−クロロ−６−〔（メチル
アミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例５で得た化合物
から出発する。

【００６９】

【００７０】実施例７： ７−クロロ−６−〔（ジメチ
ルアミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 手順は実施例５と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをジメチルアミンに取り替える。

【００７１】

【００７２】実施例８： ７−クロロ−６−〔（ジメチ
ルアミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例７で得た化合物
から出発する。

【００７３】

【００７４】実施例９： ７−クロロ−６−（４−モル
ホリニルスルホニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをモルホリンに取り替える。

【００７５】実施例１０： ７−クロロ−６−（４−モ
ルホリニルスルホニル）−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例９で得た化合物
から出発する。

【００７６】

【００７７】実施例１１： ７−クロロ−６−（｛〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕アミノ｝スルホニル）−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン
酸ジエチルエステルヒドロブロミド 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをジメチルアミノエチルアミンに取り替え
る。反応はジクロロメタン中で行い、水で洗浄した後、
シリカカラム（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：
９／１）上で精製して標記生成物を得る。

【００７８】

【００７９】実施例１２： ７−クロロ−６−（｛〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕アミノ｝スルホニル）−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン
酸ヒドロブロミド 手順は実施例２と同じであるが、実施例１１で得た化合
物から出発する。

【００８０】

【００８１】実施例１３： ６−（アニリノスルホニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをアニリンに取り替える。

【００８２】

【００８３】実施例１４： ６−（アニリノスルホニ
ル）−７−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例１３で得た化合
物から出発する。

【００８４】

【００８５】実施例１５： ６−〔（２−ベンゾイルヒ
ドラジノ）スルホニル〕−７−クロロ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエ
ステル 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをベンゾイルヒドラジンに取り替える。反応
はジクロロメタン中で行う。反応混合物から標記生成物
を沈殿させ、濾取して分離する。

【００８６】

【００８７】実施例１６： ６−〔（２−ベンゾイルヒ
ドラジノ）スルホニル〕−７−クロロ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例１５で得た化合
物から出発する。

【００８８】

【００８９】実施例１７： ６−〔（２−アセチルヒド
ラジノ）スルホニル〕−７−クロロ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステ
ル 手順は実施例１５と同じであるが、ステップＦでベンゾ
イルヒドラジンをアセチルヒドラジンに取り替える。

【００９０】融点：125−160℃

【００９１】実施例１８： ６−〔（２−アセチルヒド
ラジノ）スルホニル〕−７−クロロ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例１７で得た化合
物から出発する。

【００９２】

【００９３】実施例１９： ７−クロロ−６−〔（２−
｛４−〔（ジ−ｎ−プロピルアミノ）スルホニル〕ベン
ゾイル｝ヒドラジノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステ
ル 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをｐ−（ジプロピルアミノスルホニル）ベン
ゾイルヒドラジンに取り替える。

【００９４】

【００９５】実施例２０： ７−クロロ−６−〔（２−
｛４−〔（ジ−ｎ−プロピルアミノ）スルホニル〕ベン
ゾイル｝ヒドラジノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例１９で得た化合
物から出発する。

【００９６】

【００９７】実施例２１： ７−クロロ−２−オキソ−
６−（｛２−〔４−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル〕ヒドラジノ｝スルホニル）−１，２−ジヒドロ−３
−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 手順は実施例１５と同じであるが、ステップＦでベンゾ
イルヒドラジンをｐ−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ルヒドラジンに取り替える。

【００９８】

【００９９】実施例２２： ７−クロロ−２−オキソ−
６−（｛２−〔４−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル〕ヒドラジノ｝スルホニル）−１，２−ジヒドロ−３
−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例２１で得た化合
物から出発する。

【０１００】

【０１０１】実施例２３： ６−〔（ベンゾイルアミ
ノ）スルホニル〕−７−クロロ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをベンゾイルアミンに取り替える。

【０１０２】融点：＞300℃

【０１０３】実施例２３の化合物は、以下の方法で得る
こともできる：ステップＡ ： ６−（アミノスルホニル）−７−クロロ
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホ
ン酸ジエチルエステル 実施例１のステップＥで得た化合物（１．２６g、３．
０mmol）を２８％水酸化アンモニウム溶液１８mlに懸濁
した液を攪拌する。数分後、バッチの溶解が観察され
る。３０分間攪拌した後、４Ｎ ＨＣｌを加えて反応混
合物を酸性にする。攪拌下に数mlの酢酸エチルを添加す
ると沈殿が生じる。沈殿物を濾取し、真空乾燥して、ク
リーム色の粉末として標記生成物を得る。

【０１０４】融点：288−290℃

【０１０５】ステップＢ： ６−〔（ベンゾイルアミ
ノ）スルホニル〕−７−クロロ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 安息香酸（１１１mg、０．９１２mmol）をカルボニルジ
イミダゾール１７３mg（１．０６mmol）を含む３mlの無
水ＴＨＦに溶かした溶液を４５分間攪拌還流する。同時
に、ステップＡで得た化合物３００mg（０．７６０mmo
l）を３mlのＴＨＦに懸濁した液を調製し、この懸濁液
に、０．１２５ml（０．８３６mmol）のＤＢＵを添加す
る。室温下に１５分間攪拌し、次いで、先に調製した安
息香酸溶液を加える。混合物を６０℃で３時間加熱す
る。反応混合物を氷浴中で冷却し、１Ｎ ＨＣｌを加え
て酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、次いで、ＭｇＳＯ₄上で乾燥
する。蒸発させた後、残留物を、勾配（９５／５〜９０
／１０）ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨで溶離するシリカカラム
上のクロマトにかけ、白色固体として標記生成物を得
る。

【０１０６】実施例２４： ６−〔（ベンゾイルアミ
ノ）スルホニル〕−７−クロロ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例２３で得た化合
物から出発する。

【０１０７】

【０１０８】実施例２５： ７−クロロ−６−〔（｛４
−〔（ジプロピルアミノ）スルホニル〕ベンゾイル｝ア
ミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 手順は実施例２３と同じであるが、安息香酸を４−
〔（ジ−ｎ−プロピルアミノ）スルホニル〕安息香酸に
取り替える。

【０１０９】

【０１１０】実施例２６： ７−クロロ−６−〔（｛４
−〔（ジプロピルアミノ）スルホニル〕ベンゾイル｝ア
ミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例２５で得た化合
物から出発する。

【０１１１】

【０１１２】実施例２７： ７−クロロ−６−〔（メト
キシアミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをメトキシアミンヒドロクロリドに取り替
え、反応をアセトニトリル／水混合物中で実施する。

【０１１３】

【０１１４】実施例２８： ７−クロロ−６−〔（メト
キシアミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例２７で得た化合
物から出発する。

【０１１５】

【０１１６】実施例２９： ６−〔（ｎ−ジプロピルア
ミノ）スルホニル〕−２−オキソ−７−（トリフルオロ
メチル）−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸
ジエチルエステル 実施例２９のステップＡ〜Ｆのプロトコルは実施例１の
ものと同一であるが、実施例２９のステップＡでは、２
−アミノ−４−クロロベンズアルデヒドを２−アミノ−
４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに取り替え、
ステップＤの還元ステップは、希薄アルコール媒質中の
Ｆｅ／ＮＨ₄Ｃｌの組合せの代わりにＰｄ−Ｃ／ギ酸ア
ンモニウムの組合せを用いて実施する。ステップＡ ： 〔（５−トリフルオロメチル−２−ホル
ミルフェニルカルバモイル）メチル〕ホスホン酸ジエチ
ルエステル

【０１１７】

【０１１８】ステップＢ： （７−トリフルオロメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホス
ホン酸ジエチルエステル

【０１１９】

【０１２０】ステップＣ： （７−トリフルオロメチル
−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリル）ホスホン酸ジエチルエステル

【０１２１】

【０１２２】ステップＤ： （６−アミノ−７−トリフ
ルオロメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリル）ホスホン酸ジエチルエステル ステップＣで得た化合物４９０mg（１．２４mmol）、ギ
酸アンモニウム６５０mg（１２．４mmol）および２０mg
の１０％Ｐｄ／Ｃ１を５０mlのエタノール中で混ぜ合わ
せた混合物を１時間攪拌還流する。膜上で触媒を濾去
し、濾液を蒸発乾固して、残留物を水に入れる。懸濁液
を濾過し、水ですすぎ、吸引濾過、真空乾燥して、黄色
固体として標記生成物を得る。

【０１２３】

【０１２４】ステップＥ： （７−トリフルオロメチル
−６−クロロスルホニル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリル）ホスホン酸ジエチルエステル

【０１２５】

【０１２６】ステップＦ： ６−〔（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）スルホニル〕−２−オキソ−７−（トリフルオ
ロメチル）−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン
酸ジエチルエステル 手順は実施例１のステップＦと同じであるが、ｎ−プロ
ピルアミンをジプロピルアミンに取り替える。

【０１２７】実施例３０： ６−〔（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）スルホニル〕−２−オキソ−７−（トリフルオ
ロメチル）−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン
酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例２９で得た化合
物から出発する。

【０１２８】

【０１２９】実施例３１： ２−オキソ−６−（１−ピ
ペリジルスルホニル）−７−（トリフルオロメチル）−
１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエ
ステル 手順は実施例２９と同じであるが、ステップＦでジプロ
ピルアミンをピペリジンに取り替える。

【０１３０】融点：132−135℃

【０１３１】実施例３２： ２−オキソ−６−（１−ピ
ペリジルスルホニル）−７−（トリフルオロメチル）−
１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸

【０１３２】

【０１３３】実施例３３： ６−｛〔（ベンジルオキ
シ）アミノ〕スルホニル｝−７−クロロ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエ
ステル 手順は実施例２７と同じであるが、メトキシアミンヒド
ロクロリドをベンジルオキシアミンヒドロクロリドに取
り替える。

【０１３４】

【０１３５】実施例３４： ７−クロロ−６−〔（ヒド
ロキシアミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 先行ステップの生成物３１０mg（０．６５５mmol）を−
６０℃に冷却した３０mlのＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁した液に、
ＣＨＣｌ₂中１ＭのＢＢｒ₃溶液１．３５ml（１．３５mm
ol）を滴下する。反応混合物を約１時間かけて−２０℃
に戻し、次いで、氷中に注ぐ。ゼラチン状の白色懸濁液
を攪拌し、次いで濾過する。白色固体を水で数回、次い
でエーテルですすぐ。次いで、アセトニトリル中に熱懸
濁し、得られた固体を濾取して標記生成物を得る。

【０１３６】

【０１３７】実施例３５： ７−クロロ−６−〔（ヒド
ロキシアミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例３４で得た化合
物から出発する。

【０１３８】

【０１３９】実施例３６： ７−クロロ−６−〔（シク
ロプロピルアミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをシクロプロピルアミンに取り替える。

【０１４０】

【０１４１】実施例３７： ７−クロロ−６−〔（シク
ロプロピルアミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例３６で得た化合
物から出発する。

【０１４２】

【０１４３】実施例３８： ７−クロロ−６−〔（イソ
プロピルアミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをイソプロピルアミンに取り替える。

【０１４４】

【０１４５】実施例３９： ７−クロロ−６−〔（イソ
プロピルアミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例３８で得た化合
物から出発する。

【０１４６】

【０１４７】実施例４０： ６−〔（ｎ−ブチルアミ
ノ）スルホニル〕−７−クロロ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをｎ−ブチルアミンに取り替える。

【０１４８】融点：229−230℃

【０１４９】実施例４１： ６−〔（ｎ−ブチルアミ
ノ）スルホニル〕−７−クロロ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例４０で得た化合
物から出発する。

【０１５０】

【０１５１】実施例４２： ７−クロロ−６−〔（エチ
ルアミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをエチルアミンに取り替える。

【０１５２】融点：225℃

【０１５３】実施例４３： ７−クロロ−６−〔（エチ
ルアミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例４２で得た化合
物から出発する。

【０１５４】

【０１５５】実施例４４： ７−クロロ−２−オキソ−
６−｛〔（２−フェニルエチル）アミノ〕スルホニル｝
−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチル
エステル 手順は実施例１と同じであるが、ステップＦでｎ−プロ
ピルアミンをフェネチルアミンに取り替える。

【０１５６】

【０１５７】実施例４５： ７−クロロ−２−オキソ−
６−｛〔（２−フェニルエチル）アミノ〕スルホニル｝
−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例４４で得た化合
物から出発する。

【０１５８】

【０１５９】実施例４６： ２−オキソ−６−〔（ｎ−
プロピルアミノ）スルホニル〕−７−（トリフルオロメ
チル）−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジ
エチルエステル 手順は実施例２９のステップＦと同じであるが、ジプロ
ピルアミンをｎ−プロピルアミンに取り替える。

【０１６０】

【０１６１】実施例４７： ２−オキソ−６−〔（ｎ−
プロピルアミノ）スルホニル〕−７−（トリフルオロメ
チル）−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例４６で得た化合
物から出発する。

【０１６２】

【０１６３】実施例４８： ６−〔（メチルアミノ）ス
ルホニル〕−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）
−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチル
エステル 手順は実施例２９のステップＦと同じであるが、ジプロ
ピルアミンをメチルアミンに取り替える。

【０１６４】

【０１６５】実施例４９： ６−〔（メチルアミノ）ス
ルホニル〕−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）
−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸 手順は実施例２と同じであるが、実施例４８で得た化合
物から出発する。

【０１６６】

【０１６７】薬理学的研究 実施例Ａ ： ラット皮質のｍＲＮＡを注入したアフリカ
ツメガエル卵母細胞への（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰＡ（１０μ
M）の投与により誘導された電流の阻害 アフリカツメガエル卵母細胞に、ラットの大脳皮質から
単離した５０ngのポリ（Ａ＋）ｍＲＮＡを注入し、１８
℃で２〜３日間インキュベートして、タンパク質を発現
させる。（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰＡ（１０μM）の投与によ
り誘導された流入電流を、以下の組成：ＮａＣｌ（８
２．５mM）、ＫＣｌ（２．５mM）、ＣａＣｌ₂（１m
M）、ＭｇＣｌ₂（１mM）、ＮａＨ₂ＰＯ₄（１mM）、ＨＥ
ＰＥＳ（５mM）ｐＨ７．４を有する媒質中で、二電極膜
電位固定法（電位＝−６０mV）により測定する。アゴニ
スト（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰＡ投与の３０秒前および投与中
に本発明の生成物を濃度依存的に投与する。

【０１６８】（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰＡにより誘導された電
流を阻害する本発明生成物の能力を、（Ｒ，Ｓ）−ＡＭ
ＰＡ（１０μM）の投与により誘導された電流を５０％
阻害する濃度を表すＩＣ₅₀値（μM）により測定する。

【０１６９】本発明の化合物は、ＩＣ₅₀値（μM）が１
のオーダーの優れた阻害特性を示す。

【０１７０】実施例Ｂ： ＤＢＡ／２マウスにおける聴
原性痙攣試験 未成熟ＤＢＡ／２マウスの場合、動物に高強度高周波数
の音刺激を加えることにより、痙攣性発作を誘発させる
ことができる。

【０１７１】ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗薬は、
上記タイプの痙攣を用量依存的に拮抗する〔チャップマ
ン（Chapman）ら、Epilepsy Res.,第９巻、９２−９６
ページ、１９９１年〕。この試験は、本発明の化合物の
抗痙攣作用を調べるのに用いる。かいつまんで言えば、
未成熟ＤＢＡ／２マウス（２１〜２８日齢）を、６０秒
間、１０５dB、１８kHzのノイズに暴露する。これによ
って間代性痙攣が出現する。試験開始３０秒前に、研究
対象生成物および溶媒を０．１ml／１０gの量でｉ．
ｐ．投与する。リッチフィールドおよびウィコックソン
〔（Litchfield and Wicoxon）J.Pharmacol.Exp.Ther.,
第９６巻、９９−１１３ページ、１９４９年〕の方法を
用い、各化合物のＥＤ₅₀（痙攣の発生を５０％阻害する
用量）を測定する。

【０１７２】本発明の化合物は、ＥＤ₅₀が１０mg／kg
ｉｐのオーダーの優れた痙攣阻害能力を示す。

【０１７３】実施例Ｃ： フィッシャーラットにおける
腎毒性試験 体重２００〜２５０gの雄の成体フィッシャーラットで
本発明の化合物の腎衝撃の評価を行う。ペントバルビタ
ール〔Ｎｅｍｂｕｔａｌ（登録商標）、６０mg／kg
ｉ．ｐ．〕を用いてフィッシャーラットを麻酔する。麻
酔が効いてから９０分後に、試験化合物を３及び１０mg
／kgの用量で静脈内投与する。投与２４時間後に動物を
殺し、血漿を取り出し、クレアチン血症および尿毒症の
測定を行う。一因子分散分析を用いて統計分析を行い、
次いでＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ試験をして、処置した
動物と担体のみを投与した動物を比較する。

【０１７４】本発明の化合物は、１０mg／kg ｉ．ｖ．
以下の用量で、優れた腎耐性を示し、毒性作用も無い。

【０１７５】実施例Ｄ ： 医薬組成物 ５mg用量の７−クロロ−２−オキソ−６−〔（ｎ−プロピルアミノ）スルホニル 〕−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸（実施例２）を含有する１，０ ００個の錠剤 化合物 ５g コムギデンプン ２０g トウモロコシデンプン ２０g ラクトース ３０g ステアリン酸マグネシウム ２g シリカ １g ヒドロキシプロピルセルロース ２g

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 ピエール・レスタージュ フランス国、78170 ラ・セル・サン・ク ルド、アレ・ドゥ・ラ・グラン・テール ９

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹は、ハロゲン原子またはトリフルオロメチ
   ル基を表し、 Ｒ²は、水素原子、またはアルキルもしくはシクロアル
   キル基を表し、 Ｒ³は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリー
   ルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールア
   ルコキシ、ヒドロキシ、アミノアルキル、アルキルアミ
   ノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカル
   ボニル、アリ−ルカルボニルもしくはアリールアルキル
   カルボニル基、またはＮＨＲ⁶基（ここで、Ｒ⁶は、水素
   原子、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ア
   ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアル
   キルもしくはアリールアルキルカルボニル基を表す）を
   表すか、 あるいは、Ｒ²とＲ³は一緒になって、それらを担持する
   窒素原子と共に、５または６個の炭素原子を有する環を
   形成し、環中、炭素原子の１つは、酸素、窒素もしくは
   硫黄原子、またはＳＯもしくはＳＯ₂基、または基ＮＲ_a
   （ここで、Ｒ_aは、水素原子、またはアルキル、シクロ
   アルキル、アリールもしくはアリールアルキル基を表
   す）で置換可能であり、 同一でも異なっていてもよいＲ⁴とＲ⁵は、水素原子、ま
   たはアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアリ
   ールアルキル基、または基 【化２】 （ここで、同一でも異なっていてもよいＲ⁷とＲ⁸は、水
   素原子、またはアルキル、シクロアルキルもしくはアリ
   ール基を表す）を表し、 「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖また
   は分枝鎖アルキル基を意味するものと解釈され、 「アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖ま
   たは分枝鎖アルコキシ基を意味するものと解釈され、 「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を含む環
   状アルキル基を意味するものと解釈され、 「アリール」とは、フェニル基またはナフチル基を意味
   し、これらの基は、置換されていないか、あるいは、ア
   ルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
   ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニ
   トロ、ポリハロアルキル、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（ここで、同
   一でも異なっていてもよいＲ⁹とＲ¹⁰は、水素原子、ま
   たはアルキル、シクロアルキルもしくはアリール基を表
   す）およびハロゲン原子から選択される１〜３個の基で
   置換され得るものと解釈される〕によって表される化合
   物、その鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体又は薬
   学的に許容可能な酸若しくは塩基との付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が塩素原子を表す、請求項１に記載
   の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容可能
   な酸若しくは塩基との付加塩。
3. 【請求項３】 Ｒ³がアルキル基を表す、請求項１に記
   載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容可
   能な酸若しくは塩基との付加塩。
4. 【請求項４】 Ｒ³がアリール基を表す、請求項１に記
   載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容可
   能な酸若しくは塩基との付加塩。
5. 【請求項５】 Ｒ³が基ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒはアル
   キルまたはアリール基を表す）を表す、請求項１に記載
   の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容可能
   な酸若しくは塩基との付加塩。
6. 【請求項６】 Ｒ²が水素原子を表す、請求項１に記載
   の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容可能
   な酸若しくは塩基との付加塩。
7. 【請求項７】 Ｒ⁴とＲ⁵が同時に水素原子を表す、請求
   項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的
   に許容可能な酸若しくは塩基との付加塩。
8. 【請求項８】 ７−クロロ−２−オキソ−６−〔（プロ
   ピルアミノ）スルホニル〕−１，２−ジヒドロ−３−キ
   ノリルホスホン酸、又は７―クロロ−６−〔（メチルア
   ミノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
   ３−キノリルホスホン酸である、請求項１に記載の式
   （Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容可能な酸
   若しくは塩基との付加塩。
9. 【請求項９】 ７―クロロ−６−〔（２−｛４−〔（ジ
   プロピルアミノ）スルホニル〕ベンゾイル｝ヒドラジ
   ノ）スルホニル〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
   −キノリルホスホン酸である、請求項１に記載の式
   （Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容可能な酸
   若しくは塩基との付加塩。
10. 【請求項１０】 ７―クロロ−６−（｛〔２−（ジメチ
    ルアミノ）エチル〕アミノ｝スルホニル）−２−オキソ
    −１，２−ジヒドロ−３−キノリルホスホン酸ヒドロブ
    ロミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そ
    の異性体又は薬学的に許容可能な酸若しくは塩基との付
    加塩。
11. 【請求項１１】 ６−（アニリノスルホニル）−７−ク
    ロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリルホ
    スホン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
    その異性体又は薬学的に許容可能な酸若しくは塩基との
    付加塩。
12. 【請求項１２】 ６−〔（２−ベンゾイルヒドラジノ）
    スルホニル〕−７−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒ
    ドロ−３−キノリルホスホン酸である、請求項１に記載
    の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容可能
    な酸若しくは塩基との付加塩。
13. 【請求項１３】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の
    製造法であって、出発物質として式（II）： 【化３】 〔式中、Ｒ¹は式（Ｉ）に定義の通りである〕の化合物
    を用い、この化合物を、例えば、ピリジンなどの塩基の
    存在下に、式（III）： 【化４】 の化合物と縮合させて、式（IV）： 【化５】 （式中、Ｒ¹は上記定義の通りである）の化合物を得、
    この化合物を、触媒量のピペリジンの存在下に環化させ
    て、式（Ｖ）： 【化６】 （式中、Ｒ¹は上記定義の通りである）の化合物を得、
    この化合物を硝酸と硫酸との混合物で処理して、式（V
    I）： 【化７】 （式中、Ｒ¹は上記定義の通りである）の化合物を得、
    この化合物を、水素の存在下での活性炭に担持されたパ
    ラジウム触媒または希釈アルコール性媒質中の鉄を用い
    て還元して、式（VII）： 【化８】 （式中、Ｒ¹は上記定義の通りである）の化合物を得、
    これを、対応ジアゾニウム塩に転化した後、ＣｕＣｌ₂
    の存在下に二酸化硫黄の作用に付して、式（VIII）： 【化９】 （式中、Ｒ¹は上記定義の通りである）の化合物を得、
    この化合物を、式ＨＮＲ²Ｒ³〔式中、Ｒ²およびＲ³は式
    （Ｉ）に定義の通りである〕の化合物と縮合させて、式
    （Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ａ）： 【化１０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである）
    の化合物を得、この化合物を、例えば、臭化トリメチル
    シランの存在下に部分的または全体的に脱保護して、式
    （Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｂ）： 【化１１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りであり、
    Ｒ′は、水素原子またはエチル基を表す）の化合物を
    得、この化合物を、場合により、式（IX）： 【化１２】 〔式中、Ｒ″は、アルキル、アリールもしくはアリール
    アルキル基または基 【化１３】 （ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は式（Ｉ）に定義の通りであ
    る）を表す〕の化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物
    の特定例である式（Ｉ／ｃ）： 【化１４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ″は上記定義の通
    りである）の化合物を得ることを含み、 式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合
    物の全体を構成し、これは精製することができ、所望の
    場合には、薬学的に許容可能な酸または塩基との付加塩
    に転化され、適切な場合には、異性体に分離されること
    を特徴とする方法。
14. 【請求項１４】 有効成分として、請求項１〜１２のい
    ずれか１項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物
    またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との付加
    塩を単独でまたは１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤
    と組み合わせて含んで成る医薬組成物。
15. 【請求項１５】 脳血管発作、脳または脊髄の外傷、癲
    癇、アルツハイマー病などの慢性神経変性疾患、精神分
    裂病、筋萎縮性側索硬化症またはハンチントン舞踏病な
    どの、興奮性アミノ酸への神経伝達路の過活性化に関連
    する急性および慢性の病理学的現象の治療用薬剤の製造
    に使用するための請求項１４に記載の医薬組成物。