CN1320601A - 新的6－氨基或6－肼基－磺酰基3－喹啉基膦酸化合物,其制备方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
式(Ⅰ)的化合物,其中:R1代表卤原子或三氟甲基,R2代表氢原子或烷基或环烷基,R3如说明书中所定义,R4和R5代表氢原子,或烷基,环烷基,芳基或芳烷基或式(Ⅰ)基团。药物。
Description
本发明涉及新的6-氨基或6-肼基-磺酰基3-喹啉基膦酸化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物。
现有技术描述了一类通过阻碍AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸)/红藻氨酸酯受体的初始激活而具有阻碍兴奋性氨基酸(EAA)的兴奋性和毒性作用的能力的化合物(EP0640612)。它们的用途通过抑制病理学现象特别是与兴奋性氨基酸的神经传导途径的高兴奋性相关的神经中毒现象而得到认识。然而，这些化合物可引起严重的肾毒性问题，而且对于其它参考文献(Journalof Cerebral Blood Flow and Metabolism,1994,14,251-261)中的非NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸酯)拮抗剂，例如6-硝基-7-胺磺酰-苯并[f]喹喔啉-2,3-二酮(NBQX)也存在相同问题。
申请人发现一些新化合物具有比现有技术化合物更强的非-NMDA拮抗剂的特性，并可同时大大减少肾毒性。因此这些化合物是新的，是用于急性和慢性与那些氨基酸有关的神经性和心理性疾病治疗的强有力的潜在的治疗试剂，例如，诸如脑血管事故，大脑或脊椎创伤的退行性疾病，特别是诸如阿尔茨海默(Alzheimer’s)病，神经分裂症(schizophrenia)，肌萎缩性脊髓侧索硬化或Huntington’s舞蹈病的慢性神经退行性疾病。
更明确地，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物，其对映和非对映异构体和其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐：其中，R1代表卤原子或三氟甲基，R2代表氢原子或烷基或环烷基，
R3代表烷基，环烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，羟基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷基羰基，芳基羰基，或芳基烷基羰基，或NHR6基团(其中，R6代表氢原子，或烷基，环烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，芳基烷基，或芳基烷基羰基)，
或R2和R3一起与氮原子构成具有5或6个碳原子的环，其中一个碳原子可以被氧原子，氮原子或硫原子取代，或被SO或SO2基团或被N Ra基团取代(其中，Ra代表氢原子或烷基，环烷基，芳基或芳基烷基)，
R4和R5可以相同或不同，代表氢原子，或烷基，环烷基或芳基或芳烷基或基团，
(其中R7和R8，可以相同或不同，代表氢原子或烷基，环烷基或芳基)，
可以这样理解：
-烷基可理解为是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷基，
-烷氧基可理解为是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，
-环烷基可理解为是指包含3-8个碳原子的环烷基，
-芳基可理解为是指苯基或萘基，它可能是非取代的基团或被1-3个选自烷基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，硝基，多卤代烷基，SO2NR9R10(其中R9和R10可以相同或不同，代表氢原子或烷基，环烷基或芳基)和卤原子的基团所取代的基团。
药学可接受的酸中可能会提及，但非限制性的实例有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑三酸，草酸等。
药学可接受的碱中可能会提及，但非限制性的实例有氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺等。
本发明优选的化合物为式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氯原子。
优选的R3基团为烷基(例如甲基或丙基)，二烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基)，芳基(例如苯基)，芳基羰基(例如苯甲酰基)或NHCOR基团，其中R代表烷基或芳基。
更优选地，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物，其中R2代表氢原子或烷基。
当R2为氢原子时，R3优选代表环烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，羟基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷基羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基或NHR6。
当R2为烷基时，R3优选代表烷基。
R4和R5优选代表氢原子。
更特别地，本申请涉及的式(Ⅰ)的化合物是：
*7-氯-2-氧代-6-[(n-丙基氨基)磺酰基]-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸，
*7-氯-6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸，
*6-(苯氨基磺酰基)-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸，
*6-[(2-苯甲酰肼基)磺酰基]-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸，
*7-氯-6-[(2-{4-[(二-n-丙基氨基)磺酰基]苯甲酰基}肼基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸，和
*7-氯-6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸氢溴酸盐，
本发明的优选化合物的对映异构体，立体异构体和与酸或碱加成的药学上可接受的盐构成本发明的完整的部分。
本发明还涉及制备式(Ⅰ)的化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物为原料：
其中，R1与式(Ⅰ)中的定义相同，在诸如吡啶的碱的存在下与式(Ⅲ)的化合物缩合：
得到式(Ⅳ)的化合物：其中R1的定义与前面相同，该化合物在催化量的哌啶的存在下环化得到式(Ⅴ)的化合物：
其中R1的定义与此前相同，该化合物与硝酸和硫酸的混合物反应得到式(Ⅵ)的化合物：
其中R1的定义与此前相同，
该化合物用钯碳在氢气存在下或在稀的醇介质中用铁还原得到式(Ⅶ)的化合物：
其中R1的定义与此前相同，
该化合物在转化成相应的重氮盐后，在CuCl2的存在下与二氧化硫反应，得到式(Ⅷ)的化合物：
其中R1的定义与此前相同，
该化合物与式NHR2R3的化合物缩合，其中R2和R3的定义如式(Ⅰ)所定义，得到式(Ⅰ)化合物的特例，式(Ⅰ/a)的化合物：
其中R1,R2和R3的定义与此前相同，
该化合物可以在例如三甲基溴硅烷的存在下全部或部分去保护得到式(Ⅰ)化合物的特例，式(Ⅰ/b)的化合物：
其中，R1,R2和R3的定义与此前相同，R’代表氢原子或乙基，该化合物可与式(Ⅸ)的化合物缩合：R”-Cl(Ⅸ)其中，R”代表烷基，芳基或芳烷基或
基团，(其中R7和R8的定义与式(Ⅰ)相同)，得到式(Ⅰ)化合物的特例，式(Ⅰ/c)的化合物：
其中R1,R2,R3,R5和R”的定义与此前相同
式(Ⅰ/a)到(Ⅰ/c)的化合物构成了全部式(Ⅰ)的化合物，可以通过常规的分离技术得到纯化，并在需要时转化为其与一药学可接受的酸或碱的加成盐，并如果需要，可使用常规的分离技术分离得到它们的异构体。
本发明的化合物具有较好的药理学性质，因为它们是强的AMPA受体抑制剂，此外，它们还具有选择性，因为它们不受NMDA受体的影响，因此，它们没有任何NMDA拮抗剂所述的副作用，尤其是没有与许多AMPA/非NMDA拮抗剂有关的肾毒性。使用这些化合物作为与兴奋性氨基酸的神经传导途径的高兴奋性相关的病理学现象的抑制剂是适宜的。尤其适用于急性和特别是慢性的与那些氨基酸有关的神经性和心理性疾病的治疗，例如，诸如脑血管事故，大脑或脊椎创伤的退行性疾病，特别是诸如阿尔茨海默(Alzheimer’s)病，神经分裂症(schizophrenia)，肌萎缩性脊髓侧索硬化或Huntington’s舞蹈病的慢性神经退行性疾病。
本发明还涉及包含至少一种作为活性成分的式(Ⅰ)化合物本身或与一种或多种药学可接受组分结合的药物组合物。
本发明药用组合物中，将有特别提及那些适用于口服，注射，经鼻的，经皮或由皮肤的，直肠的，经舌的，眼睛的或呼吸的治疗，特别是片剂，或糖衣片，舌下片，sachets,paquets，明胶胶囊剂，glossettes,lozenges，栓剂，乳膏剂，油膏剂，皮肤凝胶，及饮用或注射用安瓿。
剂量根据患者的性别，年龄和体重，治疗的途径，治疗暗示的性质，或协同的治疗而不同，在一个或多个疗程中每24小时50mg-1g。
下面的实施例将用于解释本发明，但本发明不限制于此。
实施例1：(7-氯-2-氧代-6-[(n-丙基氨基)磺酰基]-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯
步骤A：[(5-氯-2-甲酰基-苯基氨基甲酰基)甲基]膦酸二乙酯
向2-氨基-4-氯-苯甲醛(6.18g,39.7mmol)在170ml无水甲苯的溶液中，加入吡啶(3.7ml,45.7mol)，而后向其中滴加氯甲酰基甲基膦酸二乙酯(9.8g,45.7mmol)在15ml无水甲苯中的溶液，期间保持反应混合物的温度低于30℃。滴加完毕后，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水洗而后用1N HCl溶液洗数次，而后再用水洗。该混合物最后用标准NaCl水溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸出溶剂，得到所要的粗产品的橙色油状物。粗产品用于下面步骤。
步骤B：(7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯
将步骤A中所得到的全部产物溶于300ml甲苯中，和0.3ml哌啶一起在瓶口装有Dean-Stark装置的园底烧瓶中在强力搅拌下回流4小时。室温下结晶，过滤得到淡黄色固体。
熔点：210-213℃
元素分析：C％ H％ N％ Cl％
计算值： 49.46 4.79 4.44 11.23
测定值： 49.77 4.78 4.46 11.63
步骤C：(7-氯-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯
向用冰浴冷却的55ml,96％的硫酸溶液中滴加入55ml硝酸，而后向其中分批加入(7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯(14.7g,46.6mmol)，期间保持温度小于或等于5℃。加料完毕后，继续搅拌15分钟，撤去冰浴，在约一小时30分钟内使反应混合物的温度升至室温。将溶液倒入冰中，搅拌沉淀得到可过滤的固体。过滤，水洗至中性，真空干燥。固体悬浮于210ml乙醇中，回流，冷却，干燥，过滤得到目标化合物。
熔点：258-262℃
元素分析：C％ H％ N％ Cl％
计算值： 43.29 3.91 7.77 9.83
测定位： 43.33 4.06 7.60 9.70
步骤D：(6-氨基-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯
将步骤C中得到的产物(7.0g,19.4mmol)，铁粉(10.8g,194mmol)和氯化铵(10.4g,194mmol)在270ml甲醇和90ml水中的悬浮物，在回流下搅拌反应1小时。悬浮物用Celite热过滤，固体用甲醇淋洗几次。滤液蒸干，残余物用水制成悬浮液，固体过滤，用水淋洗，干燥得到目标产物的橙色结晶。
熔点：255-260℃
元素分析：C％ H％ N％
计算值： 47.22 4.88 8.47
测定值： 47.06 4.99 8.08
步骤E：(7-氯-6-氯磺酰基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯
向13.4ml乙酸和2.25ml水的溶液中鼓泡吹入SO2气体15分钟，使其被SO2气饱和。同时，于5℃下制备在步骤D中得到的化合物(3.34g,10.1mmol)和10ml冰乙酸和17ml浓盐酸的混合物的溶液。向得到的溶液中滴加亚硝酸钠(767mg,11.11mmol)溶于5ml水中的溶液，反应混合物在5℃下搅拌30分钟。向SO2气饱和的溶液中加入CuCl2·2H2O(689mg,4.04mmol)，冷却至5℃得到悬浊液。向得到的悬浊液中滴加上述所制备的氯化重氮溶液。混合物在5℃下搅拌1小时，而后继续搅拌3小时至室温。将反应混合物倒入冰中，过滤沉淀物，沉淀用水淋洗。干燥得到目标产物为淡黄色粉末。
熔点：190-200℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 37.70 3.41 3.38 7.74 17.12
测定值： 38.04 3.47 3.40 7.74 17.16
步骤F：(7-氯-2-氧代-6-[(n-丙基氨基)磺酰基]-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯
在步骤E中所获得的化合物(1.269,3.0mmol)与n-丙基胺(9.0mmol)在30ml乙腈中的悬浊液搅拌3小时。蒸发溶剂至干，残余物用1N盐酸处理，用乙酸乙酯提取。用无水MgSO4干燥，蒸发有机相至干，残余物用乙醚处理。过滤，得到目标产物。
熔点：＞300℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值： 43.99 5.08 6.41 7.34
测定值： 43.99 5.08 6.24 7.07实施例2：(7-氯-2-氧代-6-[(n-丙基氨基)磺酰基]-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸
将实施例1中得到的化合物(2.53mmol)在30ml无水乙腈中的悬浊液中加入25.3mmol三甲基溴硅烷。混合物在回流下搅拌1小时，蒸发至干。残余物用真空干燥，加入甲醇。得到的悬浮液搅拌30分钟，变得越来越稠。将得到的沉淀物过滤，用少量甲醇淋洗，得到目标产物。
熔点：＞300℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 37.86 3.71 7.36 8.42 9.31
测定值： 37.60 3.83 7.07 7.78 10.06
按照与实施例1和2相似的方法以适宜的物质为原料得到下列实施例。
实施例3：7-氯-6-[(二-n-丙基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例1的方法，在步骤F中以二丙基胺代替n-丙基胺。
熔点：172-175℃
实施例4：7-氯-6-[(二-n-丙基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例3中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：＞300℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 42.61 4.77 6.63 7.58 8.38
测定值： 42.40 4.78 6.48 7.35 8.95
实施例5：7-氯-6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例1的方法，在步骤F中以甲基氨代替n-丙基胺。反应在水相中进行。批料形成后，用3N盐酸酸化，得到沉淀，过滤，得到目标化合物。
熔点：261-265℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值： 41.13 4.44 6.85 7.84
测定值： 41.05 4.39 6.83 7.86
实施例6：7-氯-6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例5中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：＞300℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 34.06 2.86 7.94 9.09 10.05
测定值： 34.20 3.01 7.75 8.98 10.18
实施例7：7-氯-6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例5的方法，在步骤F中以二甲基氨代替n-丙基胺。
熔点：237-240℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 42.61 4.77 6.63 7.58 8.38
测定值： 42.41 4.71 6.46 7.31 8.12
实施例8：7-氯-6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例7中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：256-259℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 34.06 2.86 7.94 9.09 10.05
测定值： 34.20 3.01 7.75 8.98 10.18
实施例9：7-氯-6-(4-吗啉基磺酰基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例1的方法，在步骤F中以吗啉代替n-丙基胺。
实施例10：7-氯-6-(4-吗啉基磺酰基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例9中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：＞260℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 38.20 3.45 6.85 7.84 8.67
测定值： 37.90 3.64 6.55 7.59 8.70
实施例11：7-氯-6-({[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯氢溴酸盐
按照实施例1的方法，在步骤F中以二甲基氨基乙基氨代替n-丙基胺。反应在二氯甲烷中进行，水洗后用硅胶柱提纯(淋洗液：二氯甲烷/甲醇：9/1)，得到目标产物。
熔点：166-171℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值: 43.83 5.41 9.02 6.88
测定值： 43.50 5.48 8.70 7.05
实施例12：7-氯-6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸氢溴酸盐
以实施例11中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：216-220℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Br％
计算值： 31.82 3.70 8.56 6.53 16.28
测定值：32.15 3.98 8.37 6.07 15.89
实施例13：6-苯氨基磺酰基-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例1的方法，在步骤F中以苯胺代替n-丙基胺。
熔点：139-141℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值： 48.47 4.28 5.95 6.81
测定值： 48.60 4.30 5.91 6.90
实施例14：6-(苯氨基磺酰基)-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例13中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：249-253℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 43.44 2.92 6.75 7.73 8.55
测定值： 43.53 2.87 6.64 7.82 9.06
实施例15：6-[(2-苯甲酰基肼基)磺酰基]-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例1的方法，在步骤F中以苯甲酰基肼代替n-丙基胺。反应在二氯甲烷中进行。目标产物从反应混合物中沉淀出来，通过过滤得到。
熔点：202-204℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 46.75 4.12 8.18 6.24 6.90
测定值： 46.66 4.06 8.01 6.18 7.41
实施例16：6-[(2-苯甲酰基肼基)磺酰基]-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例15中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：242-244℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 41.98 2.86 9.18 7.00 7.74
测定值： 42.12 2.80 8.95 7.05 7.92
实施例17：6-[(2-乙酰基肼基)磺酰]-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例15的方法，在步骤F中以乙酰基肼代替苯酰肼。
熔点：125-160℃
实施例18：6-[(2-乙酰基肼基)磺酰基]-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例17中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：＞300℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 33.39 2.80 10.62 8.10 8.96
测定值： 33.61 3.09 10.18 7.70 8.23
实施例19：7-氯-6-[(2-{4-[(二-n-丙基氨基)磺酰基]苯甲酰基}-肼基)-磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例1的方法，在步骤F中以p-(二-n-丙基氨基)磺酰基)苯甲酰基肼代替n-丙基胺。
熔点：288-290℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 46.12 5.06 8.27 9.47 5.24
测定值： 45.74 5.09 8.46 9.77 5.83
实施例20：7-氯-6-[(2-{4-[(二-n-丙基氨基)磺酰基]苯甲酰基}-肼基)-磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例19中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：210-214℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 42.55 4.22 9.02 10.33 5.71
测定值： 42.35 4.45 8.69 10.52 6.21
实施例21：7-氯-2-氧代-6-({2-[4-[(三氟甲基)苯甲酰基]-肼基}-磺酰基)-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例15的方法，在步骤F中以p-[三氟甲基]苯甲酰基肼代替苯甲酰基肼。
熔点：281-282℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值：43.35 3.46 7.22 5.51
测定值：43.73 3.55 7.24 5.43
实施例22：7-氯-2-氧代-6-({2-[4-[(三氟甲基)苯甲酰基]-肼基}-磺酰基)-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例21中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：278-282℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值： 38.83 2.30 7.99 6.10
测定值： 38.80 2.26 7.78 6.01
实施例23：6-[(苯甲酰基氨基)磺酰基]-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
根据实施例1的方法将步骤F中的n-丙基胺换成苯甲酰氨。熔点：＞300℃
实施例23的化合物也可以通过下面的方式获得。
步骤A：6-(氨基磺酰基)-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
搅拌实施例1步骤E中得到的产物(1.26g,3.0mmol)在18ml 28％的氢氧化铵溶液中的悬浊液，几分钟后，发现批料进入溶液。继续搅拌30分钟，将反应混合物用4N盐酸酸化。在搅拌下加入几毫升乙酸乙酯，生成沉淀。将沉淀过滤，真空干燥，得到目标产物，为乳酪色粉末。
熔点：288-290℃
步骤B：6-[(苯甲酰氨基)磺酰基]-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯
苯甲酸(111mg,0.912mol)在含有173mg(1.06mmol)甲酰二咪唑的3ml无水THF中的溶液，在回流下搅拌45分钟。平行的准备步骤A中得到的化合物300mg(0.760mmol)在3ml THF中的悬浊液，向其中加入0.125ml(0.836mmol)DBU。在室温下搅拌15分钟，而后向其中加入上面制备的苯甲酸溶液。混合物在60℃加热3小时。反应混合物用冰浴冷却，用1N盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，残余物用硅胶柱柱层析提纯，其中用二氯甲烷/甲醇按照95/5-90/10进行梯度淋洗，得到目标产物，为白色固体。
实施例24：6-[(苯甲酰基氨基)磺酰基]-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例23中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：236-241℃
元素分析：C％ Cl％ H％ N％ S％
计算值： 43.40 8.01 2.73 6.33 7.24
测定值： 43.38 8.18 2.86 6.17 7.20
实施例25：7-氯-6-[({4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯甲酰}氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例23的方法，以4-[(二-n丙基氨基)-磺酰基]苯甲酸代替苯甲酸。
熔点：197-200℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值： 47.17 5.02 6.35 9.69
测定值： 46.83 5.07 6.24 9.84
实施例26：7-氯-6-[({4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯甲酰}氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基磷酸
以实施例25中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：202-206℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 43.60 4.16 6.93 10.58 5.85
测定值： 43.81 4.27 6.72 10.62 5.96
实施例27：7-氯-6-[(甲氧基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例1的方法，在步骤F中以甲氧基氨基盐酸盐代替n-丙基胺，反应在乙腈/水混合物中进行。
熔点：176-180℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 39.58 4.27 6.59 7.55 8.35
测定值： 39.43 4.35 6.39 7.41 8.89
实施例28：7-氯-6-[(甲氧基氨基)磺酰基]-2-氧化-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例27中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：259-260℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值： 32.58 2.73 7.60 8.70
测定值： 32.78 2.74 7.40 8.73
实施例29：6-[(n-二丙基氨基)磺酰基]-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
实施例29中步骤A-G的方案与实施例1中的相同，在实施例29步骤A中以2-氨基-4-三氟甲基苯甲醛代替2-氨基-4-氯苯甲醛，按照步骤D中的方法用Pd-C/甲酸铵代替Fe/NH4Cl在稀醇介质中进行还原。
步骤A：[(5-三氟甲基-2-甲酰基-苯基氨基甲酰基)甲基]膦酸二乙酯
熔点：62-64℃
元素分析：C％ H％ N％
计算值： 45.79 4.67 3.81
测定值： 45.89 4.66 3.76
步骤B：(7-三氟甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯
熔点：151℃
元素分析：C％ H％ N％
计算值： 48.15 4.33 4.01
测定值： 48.19 4.32 3.92
步骤C：(7-三氟甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯
熔点：209-215℃
元素分析：C％ H％ N％
计算值： 42.65 3.58 7.11
测定值： 42.86 3.58 6.78
步骤D：(6-氨基-7-三氟甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯
将步骤C中得到的化合物490mg(1.24mmol)，甲酸铵650mg(12.4mmol)和120mg的10％Pd/C在50ml乙醇中的混合物，在回流下搅拌反应1小时。用膜过滤除去催化剂，滤液蒸干，残余物用水处理，将悬浮物过滤，用水淋洗，吸滤，真空干燥得到目标产物的黄色固体。
熔点：240-244℃
元素分析：C％ H％ N％
计算值： 46.16 4.43 7.69
测定值： 46.26 4.37 7.62
步骤E：(7-三氟甲基-6-氯磺酰基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯
熔点：165-171℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 34.56 3.15 3.13 7.16 7.92
测定值： 37.54 3.20 3.18 7.05 7.97
步骤F：6-[(二-n-丙基氨基)磺酰基]-2-氧代-7-三氟甲基-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例1中步骤F的方法，用二丙基胺代替n-丙基胺。
实施例30：6-[(二-n-丙基氨基)磺酰基]-2-氧代-7-三氟甲基-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例29中得到的化合物为原料按照实施例2的方法。
熔点：＞260℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值： 42.11 4.42 6.14 7.03
测定值： 41.87 4.19 6.03 6.79
实施例31：2-氧代-6-(1-哌啶基磺酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例29的方法，在步骤F以哌啶代替二丙基胺。
熔点：132-135℃。
实施例32：2-氧代-6-(1-哌啶基磺酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
熔点：＞260℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值： 40.92 3.66 6.36 7.28
测定值：40.96 3.64 6.31 7.25
实施例33：6-{[(苯甲酰氧基)氨基]磺酰基}-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例27的方法，以苯甲酰氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐。
熔点：233-236℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值： 47.96 4.43 5.59 6.40
测定值： 47.84 4.83 5.56 6.24
实施例34：7-氯-6-[(羟基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯。
向上述步骤的产物310mg(0.655mmol)在30ml CH2Cl2中的悬浊液中滴加入1.35ml(1.35mmol)的1M BBr3的溶液，冷却至-60℃。反应混合物在约1小时中升温至-20℃，而后倒入冰中。搅拌得到的凝胶状白色悬浊物，而后过滤。白色固体用水淋洗数次，再用乙醚洗。该沉淀在热的乙腈中悬浮，得到固体，过滤，得到目标产物。
熔点：285-290℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值： 38.01 3.93 6.82 7.81
测定值： 38.01 3.97 6.48 7.86
实施例35：7-氯-6-[(羟基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸。
以实施例34中得到的化合物为原料按照实施例2中的方法。
熔点：285-290℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 30.48 2.27 7.90 9.04 10.00
测定值： 30.76 2.58 7.35 9.03 10.04
实施例36：7-氯-6-[(环丙氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例1中的方法，在步骤F中以环丙氨代替n-丙基胺。
熔点：261-263℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 44.20 4.64 6.44 7.37 8.15
测定值： 44.13 4.75 6.03 6.82 8.70
实施例37：7-氯-6-[(环丙氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸。
以实施例36中得到的化合物按照实施例2中的方法。
熔点：＞300℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 38.06 3.19 7.40 8.47 9.36
测定值： 38.05 3.18 7.0 8.27 10.47
实施例38：7-氯-6-[(异丙氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例1中的方法，在步骤F中以异丙胺代替n-丙基胺。
熔点：239-240℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 43.99 5.08 6.41 7.34 8.12
测定值： 44.13 5.13 6.24 7.25 9.76
实施例39：7-氯-6-[(异丙氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸。
以实施例38中得到的化合物为原料按照实施例2中的方法。
熔点：＞300℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 37.86 3.71 7.36 8.42 9.31
测定值： 37.56 3.83 7.09 7.98 9.85
实施例40：6-[(n-丁基氨基)磺酰基]-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例1中的方法，在步骤F中以n-丁基胺代替n-丙基胺。
熔点：229-230℃
实施例41：6-(n-丁基氨基)磺酰基]-7-氯-2-氧代-1,2-二氨-3-喹啉基膦酸。
以实施例40中得到的化合物为原料按照实施例2中的方法。
熔点：＞300℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 39.55 4.08 7.10 8.12 8.98
测定值： 39.25 4.05 6.86 7.63 9.77
实施例42：7-氯-6-[(乙基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例1中的方法，在步骤F以乙基胺代替n-丙基胺。
熔点：225℃
实施例43：7-氯-6-[(乙基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸。
以实施例42中得到的化合物为原料按照实施例2中的方法。
熔点：＞300℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 36.03 3.30 7.64 8.74 9.67
测定值： 35.95 3.44 7.31 8.16 10.51
实施例44：7-氯-2-氧代-6-{[(2-苯基乙基)氨基]磺酰基}-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例1中的方法，在步骤F以苯基乙基胺代替n-丙基胺。
熔点：267-268℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 50.56 4.85 5.61 6.43 7.11
测定值： 50.71 4.94 5.68 6.22 7.92
实施例45：7-氯-2-氧代-6-{[(2-苯基乙基)氨基]磺酰基}-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸。
以实施例44中得到的化合物为原料按照实施例2中的方法。
熔点：＞300℃
元素分析：C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值： 46.11 3.64 6.33 7.24 8.01
测定值： 45.60 3.65 6.18 7.06 8.53
实施例46：2-氧代-6-[(n-丙氨基)磺酰基]-7-三氟甲基-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例29中的方法，在步骤F以n-丙基胺代替二丙基胺。
熔点：218-220℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值： 43.41 4.71 5.96 6.82
测定值： 43.39 4.65 5.82 6.80
实施例47：2-氧代-6-[(n-丙氨基)磺酰基]-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例46中得到的化合物为原料按照实施例2中的方法。
熔点：277℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值： 37.69 3.41 6.76 7.74
测定值： 37.74 3.57 6.74 8.10
实施例48：6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯
按照实施例29中的方法，在步骤F以甲基氨代替二丙基胺。
熔点：142-145℃
元素分析：C％ H％ N％ S％
计算值： 40.73 4.10 6.33 7.25
测定值： 40.64 4.01 6.18 7.11
实施例49：6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-氧代-7-三氟甲基-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸
以实施例48中得到的化合物为原料按照实施例2中的方法。
熔点：＞300℃
元素分值：C％ H％ N％ S％
计算值： 34.21 2.61 7.25 8.30
测定值： 34.56 2.66 7.34 8.59
药理研究
实施例A：对注射了鼠皮层mRNAs的非洲蟾蜍卵母细胞给与(R,S)-AMPA(10μM)治疗所诱导的电流的抑制
向非洲蟾蜍卵母细胞中注射50ng(A+)从鼠的大脑皮层中分离出的mRNAs，并在18℃下孵化2-3天以使蛋白质表达。给与(R,S)-AMPA(10μM)治疗所诱导的流入电流用2电极电压夹的方法(电势=-60mV)在具有下面组分的介质中测定：NaCl(82.5mM),KCl(2.5mM),CaCl2(1mM),MgCl2(1mM),NaH2PO4(1mM),HEPES(5mM),pH7.4。本发明的产物以浓度依赖的方式在给与激动剂(R,S)-AMPA之前30秒和期中给予。
它们对(R,S)-AMPA所诱导的电流的抑制能力通过IC50值(μM)进行测定，IC50值代表抑制给予(R,S)-AMPA(10μM)所诱导的电流50％的浓度。
本发明的化合物显示出色的抑制性，IC50值(μM)为1数量级。
实施例B：DBA/2鼠的音源性惊厥试验
对于未成熟的DBA/2鼠，可通过将其置于高强度，高频率的声音刺激下引发惊厥。AMPA型谷氨酸盐受体拮抗剂对这种惊厥以剂量依赖的方式产生拮抗作用(Chapman et al.,Epilepsy Res.,1991,9,92-96)。本试验用于研究本发明化合物的抗惊厥作用。简单来说，将未成熟的DBA/2鼠(21-28天)暴露在105dB,18kHz的噪音下60秒。这将导致痉挛性惊厥的出现。用于研究的产物和溶剂在试验开始前30分钟以i.p.途径按0.1ml/10g的量给药。对每个化合物的ED50值(抑制50％的惊厥发生的剂量)按照Litchfield和Wicoxon(J.Pharmacol.Exp.Ther.,1949,96,99-113)的方法进行测定。
本发明化合物显示出色的惊厥抑制能力，EC50值在10mg/kg ip.数量级。
实施例C：Fischer鼠的肾毒性试验
对体重200-250g的成熟的雄性Fischer鼠进行本发明化合物的肾影响评定。用戊巴比妥(Nembutal,60mg/kg i.p.)对Fischer鼠进行麻醉。麻醉进行90分钟后，以3,10mg/kg的剂量将测试化合物从静脉给药。给药24小时后，牺牲动物，除去原生质，测定creatinaemia和uraemia。用单因子变量分析法进行统计分析，而后进行Newman-Keuls试验，对进行治疗的动物和仅接受载体的动物进行比较。
本发明化合物显示出色的肾耐受力，在剂量小于或等于10mg/kg i.v.下没有受到毒性。
实施例D：药物组合物
1000片5mg剂量片中7-氯-2-氧代-6-[(n-丙基氨基)磺酰基]-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸(实施例2)…5g小麦淀粉………………………………………………………………20g玉米淀粉………………………………………………………………20g乳糖……………………………………………………………………30g硬脂酸镁………………………………………………………………2g硅胶……………………………………………………………………1g羟丙基纤维素…………………………………………………………2g
Claims (15)
1．式(Ⅰ)的化合物，它们的对映和非对映异构体和与药学可接受的酸或碱加成的盐：
其中，
R1代表卤原子或三氟甲基，
R2代表氢原子或烷基或环烷基，
R3代表烷基，环烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，羟基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷基羰基，芳基羰基，或芳基烷基羰基，或NHR6基团(其中，R6代表氢原子，或烷基，环烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，芳基烷基，或芳基烷基羰基)
或R2和R3一起与氮原子构成具有5或6个碳原子的环，其中一个碳原子可以被氧原子，氮原子或硫原子取代，或被SO或SO2基团或被NRa基团取代(其中，Ra代表氢原子或烷基，环烷基，芳基或芳基烷基)
R4和R5可以相同或不同，代表氢原子，或烷基，环烷基或芳基或芳烷基或基团
(其中R7和R8，可以相同或不同，代表氢原子或烷基，环烷基或芳基)，
可以这样理解：
-烷基可理解为是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷基，
-烷氧基可理解为是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，
-环烷基可理解为是指包含3-8个碳原子环烷基，
-芳基可理解为是指苯基或萘基，它可能是非取代的基团或被1-3个选自烷基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，硝基，多卤代烷基，SO2NR9R10(其中R9和R10可以相同或不同，代表氢原子或烷基，环烷基或芳基)和卤原子的基团所取代。
2．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氯原子，其异构体和与药学可接受的酸或碱加成的盐。
3．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R3代表烷基，其异构体和与药学可接受的酸或碱加成的盐。
4．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R3代表芳基，其异构体和与药学可接受的酸或碱加成的盐。
5．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R3代表NHCOR基团，其中R代表烷基或芳基，其异构体和与药学可接受的酸或碱加成的盐。
6．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R2代表氢原子，其异构体和与药学可接受的酸或碱加成的盐。
7．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R4和R5同时代表氢原子，其异构体和与药学可接受的酸或碱加成的盐。
8．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，为7-氯-2-氧代-6-[(丙基氨基)磺酰基]-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸，和7-氯-6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸，其异构体和与药学可接受的酸或碱加成的盐。
9．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，为7-氯-6-[(2-{4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯甲酰基}肼基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸，其异构体和与药学可接受的酸或碱加成的盐。
10．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，为7-氯-6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸氢溴酸盐，其异构体和与药学可接受的酸或碱加成的盐。
11．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，为6-(苯氨基磺酰基)-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸，其异构体和与药学可接受的酸或碱加成的盐。
12．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，为6-[(2-苯甲酰肼基)磺酰基]-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸，其异构体和与药学可接受的酸或碱加成的盐。
13．制备根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物为起始原料：其中，R1与式(Ⅰ)中的定义相同，在诸如吡啶的碱的存在下与式(Ⅲ)的化合物缩合：
得到式(Ⅳ)的化合物：其中R1的定义与前面相同，该化合物在催化量的哌啶的存在下环化得到式(Ⅴ)的化合物：
其中R1的定义与此前相同，该化合物与硝酸和硫酸的混合物反应得到式(Ⅵ)的化合物：
其中R1的定义与此前相同，该化合物用钯碳在氢气存在下或在稀的醇介质中用铁还原得到式(Ⅶ)的化合物：
其中R1的定义与此前相同，
该化合物在转化成相应的重氮盐后，在CuCl2的存在下与二氧化硫反应，得到式(Ⅷ)的化合物：
其中R1的定义与此前相同，
该化合物与式HNR2R3的化合物缩合，其中R2和R3的定义如式(Ⅰ)所定义，得到式(Ⅰ)化合物的特例，式(Ⅰ/a)的化合物：
其中R1,R2和R3的定义与此前相同，
该化合物可以在例如三甲基溴硅烷的存在下全部或部分去保护得到式(Ⅰ)化合物的特例，式(Ⅰ/b)的化合物：
其中，R1,R2和R3的定义与此前相同，R’代表氢原子或乙基，该化合物可与式(Ⅸ)的化合物缩合：R”-Cl(Ⅸ)其中，R”代表烷基，芳基或芳烷基或
基团，(其中R7和R8的定义与式(Ⅰ)相同)，得到式(Ⅰ)化合物的特例，式(Ⅰ/c)的化合物：
其中R1,R2,R3,R5和R”的定义与此前相同
式(Ⅰ/a)到(Ⅰ/c)的化合物构成了全部式(Ⅰ)的化合物，可以通过常规的分离技术得到纯化，并在需要时转化为其与一药学可接受的酸或碱的加成盐，并如果需要，可使用常规的分离技术分离得到它们的异构体。
14．包含至少一种根据权利要求1-12中任意一项的式(Ⅰ)化合物或其与药学可接受的酸或碱加成得到的盐作为活性成分，单独或与一种或多种药学可接受的组分结合的药物组合物。
15．根据权利要求14的药物组合物，在制造一种与兴奋性氨基酸的神经传导途径的高兴奋性相关的病理学现象的急性和慢性治疗，诸如脑血管事故，大脑或脊椎创伤，癫痫，诸如阿尔茨海默(Alzheimer’s)病，神经分裂症(schizophrenia)，肌萎缩性脊髓侧索硬化或Huntington’s舞蹈病的慢性神经退行性疾病的药物中的用途。
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