KR20010082702A - 6-아미노 또는 6-히드라지노-술포닐-3-퀴놀릴-포스폰산화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents
6-아미노 또는 6-히드라지노-술포닐-3-퀴놀릴-포스폰산화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제에 관한 것이다:
상기 식에서,
▶ R1은 할로겐 원자 또는 CF3기를 나타내고,
▶ R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 시클로알킬기를 나타내고,
▶ R3는 명세서에서 정의되는 바와 같으며,
▶ R4및 R5는 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬기 또는 기
Description
본 발명은 신규 6-아미노 또는 6-히드라지노-술포닐-3-퀴놀릴-포스폰산 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
종래 기술에는 AMPA(α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산)/카이네이트 수용체의 초기 활성화를 차단시키므로써 EAA(excitatory amino acids)의 흥분성 및 독성에 대항할 수 있는 화합물이 기재되어 있다(EP 0 640 612). 따라서, 이들 화합물의 유용성은 병리학적 현상, 특히 EAA로의 신경전달 경로의 과활성화와 관련된 신경독 현상을 억제하는 것으로 인지되어 있다. 이들 화합물은 그 밖의 비-NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트) 기준 길항제, 예를 들어, 6-니트로-7-술파모일-벤조[f]-퀴녹살린-2,3-디온(NBQX)에 대한 경우에서 나타난 바와 같이, 심각한 신독성 문제를 나타낸다[참조: Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1994,14, 251-261].
본 출원인은 관련된 신독성이 크게 감소된, 종래 기술의 화합물이 가지는 것보다 더욱 강력한 비-NMDA 길항제 특성을 갖는 신규 화합물을 발견하였다. 따라서, 이들 화합물을 신규한 것이며, 상기 아미노산과 관련된 신경적 및 심리적 질 환, 예를 들어, 퇴행성 질환, 예컨대, 뇌혈관 발작, 대뇌 또는 척추 외상, 간질병, 만성 신경퇴행성 질환, 예컨대, 알츠하이머병, 정신분열증, 근위축성 측방 경화증 또는 헌팅톤 무도병의 급성 또는 만성 치료를 위한 효능있는 강력한 치료제이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
▶ R1은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
▶ R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 시클로알킬기를 나타내고,
▶ R3는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시,히드록시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 아릴알킬카르보닐기 또는 NHR6기(여기에서, R6은 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬 또는 아릴알킬카르보닐기를 나타낸다)를 나타내거나,
R2및 R3는 함께 이들을 지닌 질소 원자와 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성하고, 이들 탄소 원자중 하나는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 또는 SO 또는 SO2기, 또는 NRa기(여기에서, Ra는 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 나타낸다)에 의해 치환될 수 있으며,
▶ R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬기 또는 기(여기에서, R7및 R8는 동일하거나, 상이할 수 있으며, 수소 원자, 또는 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기를 나타낸다)를 나타내며,
- "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미하는 것으로 이해해야 하며,
- "알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기를 의미하는 것으로 이해해야 하며,
- "시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 고리형 알킬기를 의미하는 것으로 이해해야 하며,
- "아릴"은 페닐기 또는 나프틸기를 의미하며, 이들 기는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 니트로, 폴리할로알킬, SO2NR9R10(여기에서, R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 또는 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기를 나타낸다) 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서 언급될 수 있는 것으로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산, 옥살산 등이 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서 언급될 수 있는 것으로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 염소 원자를 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 R3기는 알킬기(예컨대, 메틸 또는 프로필), 디알킬아미노알킬기(예컨대, 디메틸아미노에틸), 아릴기(예컨대, 페닐), 아릴카르보닐기(예컨대, 벤조일) 또는 NHCOR기(여기에서 R이 알킬 또는 아릴기를 나타낸다)이다.
본 발명의 유리한 일면은 R2가 수소 원자, 또는 알킬기인 화학식(I)의 화합물에 관련된다.
R2가 수소 원자인 경우, R3는 유리하게는 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 히드록시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐 또는 NHR6를 나타낸다.
R2가 알킬기인 경우, R3는 유리하게는 알킬기를 나타낸다.
치환기 R4및 R5에 대해 바람직한 의미는 수소 원자이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기의 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
* 7-클로로-2-옥소-6-[(n-프로필아미노)술포닐]-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산,
* 7-클로로-6-[(메틸아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산,
* 6-(아닐리노술포닐)-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산,
* 6-[(2-벤조일히드라지노)술포닐]-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산,
*7-클로로-6-[(2-{4-[(디-n-프로필아미노)술포닐]벤조일}히드라지노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 및
*7-클로로-6-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}술포닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 히드로브로마이드.
본 발명의 바람직한 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 필수 구성 부분을 형성한다.
본 발명은 또한 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 예를 들어 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 하기 화학식(III)의 화합물로 축합시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 촉매량의 피페리딘의 존재하에서 고리화시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 질산과 황산의 혼합물로 처리하여 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 희석된 알코올계 매질중의 수소 또는 철의 존재하에서 탄소상의 팔라듐을 사용하여 환원시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 상응하는 디아조늄 염으로 전환시킨 후, CuCl2의 존재 하에서 이산화황을 작용시켜 하기 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 화학식 HNR2R3의 화합물로 축합시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 예를 들어, 트리메틸실란 브로마이드의 존재하에서 부분적으로 또는 완전히 탈보호시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물로 축합시켜 화학식(I)의 특정 경우인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득할 수 있으며, 화합물(I/a), (I/b) 및 (I/c)는 화학식(I)의 화합물의 전부를 형성하고, 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있으며, 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와 함께 이들의 부가염으로 전환되고, 경우에 따라, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리됨을 특징으로 하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서
R1, R2, R3및 R4은 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하고,
R'은 수소 원자 또는 에틸기를 나타내고,
R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기 또는 기(여기에서, R7및 R8은 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하다)를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 AMPA 수용체의 강력한 억제제이기 때문에 매우 귀중한 약물학적 특성을 가지며, NMDA 수용체에 영향을 미치지 않아 NMDA 길항제에 대해 기술된 어떠한 부작용도 가지지 않으며, 특히 다수의 AMPA/비NMPA 길항제와 관련된신독성을 가지지 않기 때문에 더욱 선택적이다. 따라서, EAA로의 신경전달 경로의 과활성화와 관련된 병리적 현상의 억제제로서 이러한 화합물의 용도는 특히 상기 아미노산과 관련된 신경적 및 심리적 질환, 예를 들어, 퇴행성 질환, 예컨대, 뇌혈관 발작, 대뇌 또는 척추 외상, 간질병, 만성 신경퇴행성 질환, 예컨대, 알츠하이머병, 정신분열증, 근위축성 측방 경화증 또는 헌팅톤 무도병의 급성 또는 만성 치료에서 인정될 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 비독성 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물에는 보다 구체적으로 경구, 비경구, 비강 투여, 경피, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여, 특히, 정제, 당의정, 설하 정제, 향낭, 파큐트(paquets), 젤라틴 캡슐, 글로셋(glossettes), 마름모꼴 정제, 좌제, 크림, 연고, 피부용 젤 및 음용 또는 주사용 앰푸울에 적합한 것들이 언급될 수 있다.
사용되는 투여량은 환자의 성, 연령 및 체중, 치료 적용의 특성, 또는 관련 치료에 따라 달라지며, 24시간 당 1회 이상으로 0.1 내지 500mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 이를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1:
7-클로로-2-옥소-6-[(n-프로필아미노)술포닐]-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 A
: [(5-클로로-2-포르밀-페닐카르바모일)메틸]포스폰산 디에틸 에스테르
피리딘(3.7ml, 45.7mmol)을 170ml의 무수 톨루엔 중의 2-아미노-4-클로로벤즈알데히드(6.18g, 39.7mmol) 용액에 첨가한 후, 15ml의 무수 톨루엔 중의 클로로카르보닐메틸포스폰산 디에틸 에스테르(9.8g, 45.7mmol) 용액을 적가하면서, 반응 혼합물을 30℃ 미만의 온도에서 유지시켰다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 수회 세척하고, 1N HCl 용액으로 세척한 다음, 다시 물로 세척하였다. 최종적으로, 혼합물을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과를 수행한 다음, 증발시켜 오렌지색 오일 형태로 기대된 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 하기 단계에 사용하였다.
단계 B
: (7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
딘-스탁(Dean-Stark) 장치가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 격렬하게 교반시키면서 4시간 동안 환류시켜, 단계 A에서 수득된 모든 화합물을 300ml의 톨루엔 및 0.3ml의 피페리딘에 용해시켰다. 배치를 실온에서 결정화되도록 방치시키고, 형성된 엷은 황색 고형물을 여과시켰다.
융점
: 210-213℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | Cl% | |
| 이론치 % | 49.46 | 4.79 | 4.44 | 11.23 |
| 결과치 % | 49.77 | 4.78 | 4.46 | 11.63 |
단계 C:
(7-클로로-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
55ml의 질산을 빙욕 중에서 냉각된 55ml의 96% 황산 용액에 적가한 다음, (7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)-포스폰산 디에틸 에스테르(14.7g, 46.6mmol)을 나누어 첨가하면서, 온도를 5℃ 이하로 유지시켰다. 첨가가 완료되면, 15분 동안 교반을 지속시킨 다음, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 약 1시간 30분 동안 실온이 되게 하였다. 용액을 얼음에 붓고, 침전물을 교반하여 여과가능한 고형물을 수득하였다. 여과를 수행한 다음, 물로 세척하여 중성화시키고, 진공하에 건조시켰다. 고형물을 환류하에 210ml의 에탄올 중에 현탁시키고, 배치를 냉각되도록 방치시키고 여과시켜 건조 후에 표제 생성물을 수득하였다.
융점
: 258-262℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | Cl% | |
| 이론치 % | 43.29 | 3.91 | 7.77 | 9.83 |
| 결과치 % | 43.33 | 4.06 | 7.60 | 9.70 |
단계 D:
(6-아미노-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
단계 C에서 수득된 화합물(7.0g, 19.4mmol), 철 분말(10.8g, 194mmol) 및 염화암모늄(10.4g, 194mmol)의 현탁액을 270ml의 메탄올과 90ml의 물의 혼합물 중에서 1시간 동안 환류하에 교반시켰다. 현탁액을 셀라이트 상에서 고온 여과시키고, 고형물을 메탄올로 수회 헹구었다. 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 고형물을 여과시키고, 물로 헹구고, 건조시켜 오렌지색 결정 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
융점
: 255-260℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | |
| 이론치 % | 47.22 | 4.88 | 8.47 |
| 결과치 % | 47.06 | 4.99 | 8.08 |
단계 E:
(7-클로로-6-클로로술포닐-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
13.4ml의 아세트산과 2.25ml의 물 용액을 15분 동안에 걸쳐 SO2가스를 버블링(bubbling)시키므로써 SO2로 포화시켰다. 병행하여, 5℃에서 10ml의 빙초산과 17ml의 농축 HCl의 혼합물 중의 단계 D에서 수득된 화합물(3.34g, 10.1mmol)의 용액을 준비하였다. 이 용액에, 5ml의 물에 이미 용해된 아질산나트륨(767mg, 11.11mmol) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. CuCl2·2H2O(689mg, 4.04mmol)을 SO2로 포화된 상기 용액에 첨가하고, 형성된 현탁액을 5℃로 냉각시켰다. 상기 제조된 디아조늄 클로라이드 용액을 상기 용액에 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3시간 동안 실온으로 복귀되도록 하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 침전물을 여과시키고, 물로 헹구었다. 건조시켜 표제 생성물을 엷은 황색 분말 형태로 수득하였다.
융점
:190-200℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 37.70 | 3.41 | 3.38 | 7.74 | 17.12 |
| 결과치 % | 38.04 | 3.47 | 3.40 | 7.74 | 17.16 |
단계 F: 7-클로로-2-옥소-6-[(n-프로필아미노)술포닐]-1,2-디히드로-3-퀴놀릴-포스폰산 디에틸 에스테르
30ml의 아세토니트릴 중의 n-프로필아민(9.0mmol)과 단계 E에서 수득된 화합물(1.26g, 3.0mmol)의 현탁액을 3시간 동안 교반하였다. 증발 건조를 수행하고, 잔류물을 1N HCl 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 유기 상을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 에테르에 용해시키고, 여과시켜 표제 생성물을 수득하였다.
융점
:> 300℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 43.99 | 5.08 | 6.41 | 7.34 |
| 결과치 % | 43.99 | 5.08 | 6.24 | 7.07 |
실시예 2:
7-클로로-2-옥소-6-[(n-프로필아미노)술포닐]-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
25.3mmol의 브로모트리메틸실란을 30ml의 무수 아세토니트릴 중의 실시예 1에서 수득된 화합물(2.53mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 환류 하에 1시간 동안 교반을 수행한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시키고, 메탄올에 용해시켰다. 현탁액을 30분 동안 교반하자 점점 농후해졌다. 침전물을 여과시키고, 소량의 메탄올로 헹구어서 표제 생성물을 수득하였다.
융점
: > 300℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 37.86 | 3.71 | 7.36 | 8.42 | 9.31 |
| 결과치 % | 37.60 | 3.83 | 7.07 | 7.78 | 10.06 |
하기 실시예는 적합한 물질로부터 출발하여 실시예 1 및 2와 유사한 절차에 따라 얻어진 것이다.
실시예 3:
7-클로로-6-[(디-n-프로필아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드 로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 디프로필아민으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 절차와 동일하다.
융점
: 172-175℃
실시예 4:
7-클로로-6-[(디-n-프로필아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드 로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 3에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: > 300℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 42.61 | 4.77 | 6.63 | 7.58 | 8.38 |
| 결과치 % | 42.40 | 4.78 | 6.48 | 7.35 | 8.95 |
실시예 5:
7-클로로-6-[(메틸아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 메틸아민으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예1의 절차와 동일하다. 반응을 물 중에서 수행하였다. 배치가 3N HCl로 산성화된 후, 침전물이 얻어져, 이를 여과시켰으며, 이는 표제 생성물에 상응하였다.
융점
: 261-265℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 41.13 | 4.44 | 6.85 | 7.84 |
| 결과치 % | 41.05 | 4.39 | 6.83 | 7.86 |
실시예 6:
7-클로로-6-[(메틸아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 5에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: > 300℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 34.06 | 2.86 | 7.94 | 9.09 | 10.05 |
| 결과치 % | 34.20 | 3.01 | 7.75 | 8.98 | 10.18 |
실시예 7:
7-클로로-6-[(디메틸아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 디메틸아민으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 5의 절차와 동일하다.
융점
: 237-240℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 42.61 | 4.77 | 6.63 | 7.58 | 8.38 |
| 결과치 % | 42.41 | 4.71 | 6.46 | 7.31 | 8.12 |
실시예 8:
7-클로로-6-[(디메틸아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 7에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: 256-259℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 34.06 | 2.86 | 7.94 | 9.09 | 10.05 |
| 결과치 % | 34.20 | 3.01 | 7.75 | 8.98 | 10.18 |
실시예 9:
7-클로로-6-(4-모르폴리닐술포닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 모르폴린으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 절차와 동일하다.
실시예 10:
7-클로로-6-(4-모르폴리닐술포닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 9에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: >260℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 38.20 | 3.45 | 6.85 | 7.84 | 8.67 |
| 결과치 % | 37.90 | 3.64 | 6.55 | 7.59 | 8.70 |
실시예 11:
7-클로로-6-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}술포닐)- 2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르 히드로브로마이드
단계 F에서 n-프로필아민을 디메틸아미노에틸아민으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 절차와 동일하다. 반응을 디클로로메탄 중에서 수행하고, 물로세척한 후, 정제를 실리카 칼럼(용리액: 디클로로메탄/메탄올: 9:1) 상에서 수행하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점
: 166-171℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 43.83 | 5.41 | 9.02 | 6.88 |
| 결과치 % | 43.50 | 5.48 | 8.70 | 7.05 |
실시예 12:
7-클로로-6-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}술포닐)- 2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 히드로브로마이드
실시예 11에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: 216-220℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Br% | |
| 이론치 % | 31.82 | 3.70 | 8.56 | 6.53 | 16.28 |
| 결과치 % | 32.15 | 3.98 | 8.37 | 6.07 | 15.89 |
실시예 13:
6-(아닐리노술포닐)-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 아닐린으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 절차와 동일하다.
융점
: 139-141℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 48.47 | 4.28 | 5.95 | 6.81 |
| 결과치 % | 48.60 | 4.30 | 5.91 | 6.90 |
실시예 14:
6-(아닐리노술포닐)-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 13에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: 249-253℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 43.44 | 2.92 | 6.75 | 7.73 | 8.55 |
| 결과치 % | 43.53 | 2.87 | 6.64 | 7.82 | 9.06 |
실시예 15:
6-[(2-벤조일히드라지노)술포닐]-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 벤조일히드라진으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 절차와 동일하다. 반응을 디클로로메탄 중에서 수행하였다. 표제 생성물을 반응 혼합물로부터 침전시키고, 여과에 의해 분리시켰다.
융점
: 202-204℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 46.75 | 4.12 | 8.18 | 6.24 | 6.90 |
| 결과치 % | 46.66 | 4.06 | 8.01 | 6.18 | 7.41 |
실시예 16:
6-[(2-벤조일히드라지노)술포닐]-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 15에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: 242-244℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 41.98 | 2.86 | 9.18 | 7.00 | 7.74 |
| 결과치 % | 42.12 | 2.80 | 8.95 | 7.05 | 7.92 |
실시예 17:
6-[(2-아세틸히드라지노)-술포닐]-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 벤조일히드라진을 아세틸히드라진으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 15의 절차와 동일하다.
융점
: 125-160℃
실시예 18:
6-[(2-아세틸히드라지노)-술포닐]-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 17에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: > 300℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 33.39 | 2.80 | 10.62 | 8.10 | 8.96 |
| 결과치 % | 33.61 | 3.09 | 10.18 | 7.70 | 8.23 |
실시예 19:
7-클로로-6-[(2-{4-[(디-n-프로필아미노)술포닐]벤조일}-히드라지노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 p-(디프로필아미노술포닐)벤조일히드라진으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 절차와 동일하다.
융점
: 288-290℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 46.12 | 5.06 | 8.27 | 9.47 | 5.24 |
| 결과치 % | 45.74 | 5.09 | 8.46 | 9.77 | 5.83 |
실시예 20:
7-클로로-6-[(2-{4-[(디-n-프로필아미노)술포닐]벤조일}-히드라지노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 19에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: 210-214℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 42.55 | 4.22 | 9.02 | 10.33 | 5.71 |
| 결과치 % | 42.35 | 4.45 | 8.69 | 10.52 | 6.21 |
실시예 21:
7-클로로-2-옥소-6-({2-[4-[(트리플루오로메틸)벤조일]히드라지노}-술포닐)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 벤조일히드라진을 p-(트리플루오로메틸)-벤조일히드라진으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 15의 절차와 동일하다.
융점
: 281-282℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 43.35 | 3.46 | 7.22 | 5.51 |
| 결과치 % | 43.73 | 3.59 | 7.24 | 5.43 |
실시예 22:
7-클로로-2-옥소-6-({2-[4-[(트리플루오로메틸)벤조일]히드라지노}술포닐)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 21에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: 278-282℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 38.83 | 2.30 | 7.99 | 6.10 |
| 결과치 % | 38.80 | 2.26 | 7.78 | 6.01 |
실시예 23:
6-[(벤조일아미노)술포닐]-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 벤조일아민으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 절차와 동일하다.
융점
: > 300℃
실시예 23의 화합물은 또한 하기 방식으로 수득될 수 있다:
단계 A:
6-(아미노술포닐)-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
18ml의 28% 수산화암모늄 용액 중의 실시예 1의 단계 E에서 수득된 화합물(1.26g, 3.0mmol) 현탁액을 교반하였다. 몇분 후, 배치를 용액에 넣어 관찰하였다. 30분 동안 교반을 지속하고, 반응 혼합물을 4N HCl로 산성화시켰다. 수 ml의 에틸 아세테이트를 교반하면서 첨가하자 침전이 일어났다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 크림색 분말 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
융점
: 288-290℃
단계 B:
6-[(벤조일아미노)술포닐]-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
173mg(1.06mmol)의 카르보닐디이미다졸을 함유하는 3ml의 무수 THF 중의 벤조산(111mg, 0.912mmol) 용액을 환류하에 45분 동안 교반하였다. 병행하여, 3ml의 THF중의 단계 A에서 수득된 300mg(0.760mmol)의 화합물의 현탁액을 준비하고, 이것에 0.125ml(0.836mmol)의 DBU를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반을 수행한 다음, 상기 준비된 벤조산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 1N HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 결합시키고, 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시켰다. 증발 후, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH의 구배(95/5-90/10)로 용리시키면서 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
실시예 24:
6-[(벤조일아미노)술포닐]-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 23에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: 236-241℃
원소 미량분석 :
| C% | Cl% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 43.40 | 8.01 | 2.73 | 6.33 | 7.24 |
| 결과치 % | 43.38 | 8.18 | 2.86 | 6.17 | 7.20 |
실시예 25:
7-클로로-6-[({4-[(디프로필아미노)술포닐]벤조일}아미노)-술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
벤조산을 4-[(디-n-프로필아미노)-술포닐]벤조산으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 23의 절차와 동일하다.
융점
: 197-200℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 47.17 | 5.02 | 6.35 | 9.69 |
| 결과치 % | 46.83 | 5.07 | 6.24 | 9.84 |
실시예 26:
7-클로로-6-[({4-[(디프로필아미노)술포닐]벤조일}아미노)-술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 25에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: 202-206℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 43.60 | 4.16 | 6.93 | 10.58 | 5.85 |
| 결과치 % | 43.81 | 4.27 | 6.72 | 10.62 | 5.96 |
실시예 27:
7-클로로-6-[(메톡시아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 메톡시아민 히드로클로라이드로 대체시키고, 반응을 아세토니트릴/물 혼합물 중에서 수행하는 것을 제외하고, 실시예 1의 절차와 동일하다.
융점
: 176-180℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 39.58 | 4.27 | 6.59 | 7.55 | 8.35 |
| 결과치 % | 39.43 | 4.35 | 6.39 | 7.41 | 8.89 |
실시예 28:
7-클로로-6-[(메톡시아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 27에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: 259-260℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 32.58 | 2.73 | 7.60 | 8.70 |
| 결과치 % | 32.78 | 2.74 | 7.40 | 8.73 |
실시예 29:
6-[(n-디프로필아미노)술포닐]-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 29의 단계 A-G의 프로토콜은, 실시예 29의 단계 A에서 2-아미노-4-클로로벤즈알데히드를 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤즈알데히드로 대체시키고, 단계 D의 환원 단계를 희석된 알코올계 매질 중의 Fe/NH4Cl 혼합물 대신에 Pd-C/암모늄 포르메이트 혼합물을 사용하여 수행하는 것을 제외하고, 실시예 1의 것과 동일하다.
단계 A
: [(5-트리플루오로메틸-2-포르밀-페닐카르바모일)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르
융점
: 62-64℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | |
| 이론치 % | 45.79 | 4.67 | 3.81 |
| 결과치 % | 45.89 | 4.66 | 3.76 |
단계 B
: (7-트리플루오로메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)-포스폰산 디에틸 에스테르
융점
: 151℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | |
| 이론치 % | 48.15 | 4.33 | 4.01 |
| 결과치 % | 48.19 | 4.32 | 3.92 |
단계 C
: (7-트리플루오로메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)-포스폰산 디에틸 에스테르
융점
: 209-215℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | |
| 이론치 % | 42.65 | 3.58 | 7.11 |
| 결과치 % | 42.86 | 3.58 | 6.78 |
단계 D
: (6-아미노-7-트리플루오로메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)-포스폰산 디에틸 에스테르
에탄올 50ml 중의 단계 C에서 수득된 490mg(1.24mmol)의 화합물, 650mg(12.4mmol)의 암모늄 포르메이트 및 120mg의 10% Pd/C의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반하였다. 촉매를 막 상에서 여과시키고, 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 현탁액을 여과시키고, 물로 헹구고, 흡입 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 황색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점
: 240-244℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | |
| 이론치 % | 46.16 | 4.43 | 7.69 |
| 결과치 % | 46.26 | 4.37 | 7.62 |
단계 E
: (7-트리플루오로메틸-6-클로로술포닐-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)-포스폰산 디에틸 에스테르
융점
: 165-171℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 34.56 | 3.15 | 3.13 | 7.16 | 7.92 |
| 결과치 % | 37.54 | 3.20 | 3.18 | 7.05 | 7.97 |
단계 F
: 6-[(디-n-프로필아미노)술포닐]-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
n-프로필아민을 디프로필아민으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 F의 절차와 동일하다.
실시예 30:
6-[(디-n-프로필아미노)술포닐]-2-옥소-7-(트리플루오로메틸) -1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 29에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: > 260℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 42.11 | 4.42 | 6.14 | 7.03 |
| 결과치 % | 41.87 | 4.19 | 6.03 | 6.79 |
실시예 31:
2-옥소-6-(1-피페리딜술포닐)-7-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 디프로필아민을 피페리딘으로 대체시키는 것을 제외하고 실시예 29의 절차와 동일하다.
융점
: 132-135℃
실시예 32:
2-옥소-6-(1-피페리딜술포닐)-7-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
융점
: > 260℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 40.92 | 3.66 | 6.36 | 7.28 |
| 결과치 % | 40.96 | 3.64 | 6.31 | 7.25 |
실시예 33:
6-{[(벤질옥시)아미노]술포닐}-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
메톡시아민 히드로클로라이드를 벤질옥시아민 히드로클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고 실시예 27의 절차와 동일하다.
융점
: 233-236℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 47.96 | 4.43 | 5.59 | 6.40 |
| 결과치 % | 47.84 | 4.83 | 5.56 | 6.24 |
실시예 34:
7-클로로-6-[(히드록시아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
CH2Cl2중의 1.35ml(1.35mmol)의 1M BBr3용액을 -60℃로 냉각된 30ml의 CH2Cl2중의 선행 단계의 310mg(0.655mmol)의 생성물의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 -20℃로 복귀되도록 한 다음, 얼음에 부었다. 젤라틴성 백색 현탁액을 교반한 후, 여과하였다. 백색 고형물을 물로 수회 헹군 후, 에테르로 헹구었다. 이후, 아세토니트릴 중에서 고온으로 현탁시키고, 표제 생성물에 상응하는 형성된 고형물을 여과시켰다.
융점
: 285-290℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 38.01 | 3.93 | 6.82 | 7.81 |
| 결과치 % | 38.01 | 3.97 | 6.48 | 7.86 |
실시예 35:
7-클로로-6-[(히드록시아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 34에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: 285-290℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 30.48 | 2.27 | 7.90 | 9.04 | 10.00 |
| 결과치 % | 30.76 | 2.58 | 7.35 | 9.03 | 10.04 |
실시예 36:
7-클로로-6-[(시클로프로필아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 시클로프로필아민으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 절차와 동일하다.
융점
: 261-263℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 44.20 | 4.64 | 6.44 | 7.37 | 8.15 |
| 결과치 % | 44.13 | 4.75 | 6.03 | 6.82 | 8.70 |
실시예 37:
7-클로로-6-[(시클로프로필아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 36에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: > 300℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 38.06 | 3.19 | 7.40 | 8.47 | 9.36 |
| 결과치 % | 38.05 | 3.18 | 7.08 | 8.27 | 10.47 |
실시예 38:
7-클로로-6-[(이소프로필아미노)술포닐]-2-옥소-1,2- 디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 이소프로필아민으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 절차와 동일하다.
융점
: 239-240℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 43.99 | 5.08 | 6.41 | 7.34 | 8.12 |
| 결과치 % | 44.13 | 5.13 | 6.24 | 7.25 | 9.76 |
실시예 39:
7-클로로-6-[(이소프로필아미노)술포닐]-2-옥소-1,2- 디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 38에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: > 300℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 37.86 | 3.71 | 7.36 | 8.42 | 9.31 |
| 결과치 % | 37.56 | 3.83 | 7.09 | 7.98 | 9.85 |
실시예 40:
6-[(n-부틸아미노)술포닐]-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 n-부틸아민으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 절차와 동일하다.
융점
: 229-230℃
실시예 41:
6-[(n-부틸아미노)술포닐]-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 40에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: > 300℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 39.55 | 4.08 | 7.10 | 8.12 | 8.98 |
| 결과치 % | 39.25 | 4.05 | 6.86 | 7.63 | 9.77 |
실시예 42:
7-클로로-6-[(에틸아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 에틸아민으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 절차와 동일하다.
융점
: 225℃
실시예 43:
7-클로로-6-[(에틸아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 42에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: > 300℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 36.03 | 3.30 | 7.64 | 8.74 | 9.67 |
| 결과치 % | 35.95 | 3.44 | 7.31 | 8.16 | 10.51 |
실시예 44:
7-클로로-2-옥소-6-{[(2-페닐에틸)아미노]술포닐}-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
단계 F에서 n-프로필아민을 페닐에틸아민으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 절차와 동일하다.
융점
: 267-268℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 50.56 | 4.85 | 5.61 | 6.43 | 7.11 |
| 결과치 % | 50.71 | 4.94 | 5.68 | 6.22 | 7.92 |
실시예 45:
7-클로로-2-옥소-6-{[(2-페닐에틸)아미노]술포닐}-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 44에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: > 300℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| 이론치 % | 46.11 | 3.64 | 6.33 | 7.24 | 8.01 |
| 결과치 % | 45.60 | 3.65 | 6.18 | 7.06 | 8.53 |
실시예 46:
2-옥소-6-[(n-프로필아미노]술포닐]-7-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
디프로필아민을 n-프로필아민으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 29의 절차와 동일하다.
융점
: 218-220℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 43.41 | 4.71 | 5.96 | 6.82 |
| 결과치 % | 43.39 | 4.65 | 5.82 | 6.80 |
실시예 47:
2-옥소-6-[(n-프로필아미노]술포닐]-7-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 46에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: 277℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 37.69 | 3.41 | 6.76 | 7.74 |
| 결과치 % | 37.74 | 3.57 | 6.74 | 8.10 |
실시예 48:
6-[(메틸아미노)술포닐]-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
디프로필아민을 메틸아민으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 29의 절차와 동일하다.
융점
: 142-145℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 40.73 | 4.10 | 6.33 | 7.25 |
| 결과치 % | 40.64 | 4.01 | 6.18 | 7.11 |
실시예 49:
6-[(메틸아미노)술포닐]-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 48에서 수득된 화합물로부터 출발하고 실시예 2의 절차와 동일하다.
융점
: > 300℃
원소 미량분석 :
| C% | H% | N% | S% | |
| 이론치 % | 34.21 | 2.61 | 7.25 | 8.30 |
| 결과치 % | 34.56 | 2.66 | 7.34 | 8.59 |
약물 연구
실시예 A
: 래트 대뇌피질의 mRNA가 주입된 제노푸스(Xenopus) 난모세포에(R,S)-AMPA(10μM)을 투여하여 유도된 전류의 억제
제노푸스 난모세포에 래트의 대뇌피질로부터 단리된 50ng의 폴리(A+) mRAN를 주입하고, 2 내지 3일 동안 18℃에서 인큐베이팅시켜 단백질을 발현시켰다. (R,S)-AMPA(10μM)의 투여에 의해 유도된 유입 전류를 다음의 조성을 갖는 매질 중에서 2-전극 전압 클램프법(2-electrode voltage clamp method)(전위 = -60mV)에 의해 측정하였다: NaCl(82.5mM), KCl(2.5mM), CaCl2(1mM), MgCl2(1mM), NaH2PO4(1mM), HEPES(5mM), pH 7.4. 본 발명의 생성물을 작용제(R,S)-AMPA를 투여하기 30초 전 및 동안에 농도 의존 방식으로 투여하였다.
(R,S)-AMPA에 의해 유도된 전류의 억제능을, (R,S)-AMPA(10μM)의 투여에 의해 유도된 전류의 50%를 억제하는 농도를 나타내는 IC50값(μM)으로 측정하였다.
본 발명의 화합물들은 IC50값(μM)이 1 정도로 우수한 억제 특성을 입증하고 있다.
실시예 B
: DBA/2 마우스에서의 청각원성 경련
성숙하지 않은 DBA/2 마우스에서, 경련성 발작은 동물을 고강도 고주파음으로 자극 처리하여 하여 유발될 수 있다.
AMPA형 글루타메이트 수용체 길항제는 투여량 유존 방식으로 상기 유형의 경련에 길항작용을 한다[참조: Chapman et al., Epilepsy Res., 1991,9, 92-96]. 이 시험을 이용하여 본 발명의 화합물의 항-경련 효과를 연구하였다. 요약하면, 성숙하지 않은 DBA/2 마우스(21-28일)를 60초 동안 105dB 및 18kHz의 소음에 노출시켰다. 이것이 간헐성 경련을 일어나게 유발하였다. 연구 대상 생성물과 용매를 0.1ml/10g의 부피로 시험 시작 전에 30분 동안 복강내(i.p.) 투여하였다. ED50(경련 발생을 50% 억제하는 투여량)을 리치필드(Litchfiled)와 위콕슨(Wicoxon)의 방법(J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949,96, 99-113)을 사용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물은 ED50값이 10mg/kg i.p. 정도로 경련을 억제하는 능력이 우수함을 입증하였다.
실시예 C
: 피셔(Fischer) 래트에서의 신독성 시험
본 발명의 화합물의 신장 충격의 평가를 체중이 200 내지 250g인 성인 수컷 피셔 래트에서 수행하였다. 피셔 래트를 펜토바르비탈(Nembutal: 등록상표명, 60mg/kg i.p.)을 사용하여 마취시켰다. 마취된 지 90분 후에, 시험 화합물을 3 및 10mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여하였다. 투여 24시간 후, 동물이 치사되었고, 혈장을 분리시켜 크레아틴과잉혈증(creainaemia) 및 요독증의 측정을 수행하였다. 단일 인자 분산 분석 이후에 뉴만-큘스(Newman-Keuls) 시험을 이용하여 통계적 분석을 수행하여 시험된 동물과 담체만 수용된 동물을 비교하였다.
본 발명의 화합물은 10mg/kg 이하의 정맥내 투여량에 대해 독성 효과가 전혀 없는 매우 우수한 신장 내성을 나타냈다.
실시예 D
: 약제 조성물
7-클로로-2-옥소-6-[(n-프로필아미노)술포닐]-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산(실시예 2) 5mg의 투여량을 함유하는 1000개의 정제 5g
밀 전분 ...................................................... 20g
옥수수 전분 .................................................. 20g
락토오스 ..................................................... 30g
마그네슘 스테아레이트 ........................................ 2g
실리카 ....................................................... 1g
히드록시프로필셀룰로오스 ..................................... 2g
본 발명의 신규 화합물은 신독성이 크게 감소된, 종래 기술의 화합물이 가지는 것보다 더욱 강력한 비-NMDA 길항제 특성을 갖는다.
Claims (15)
- 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:상기 식에서,▶ R1은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,▶ R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 시클로알킬기를 나타내고,▶ R3는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 히드록시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 아릴알킬카르보닐기 또는 NHR6기(여기에서, R6은 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬 또는 아릴알킬카르보닐기를 나타낸다)를 나타내거나,R2및 R3는 함께 이들을 지닌 질소 원자와 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성하고, 이들 탄소 원자중 하나는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 또는 SO또는 SO2기, 또는 NRa기(여기에서, Ra는 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 나타낸다)에 의해 치환될 수 있으며,▶ R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬기 또는 기(여기에서, R7및 R8는 동일하거나, 상이할 수 있으며, 수소 원자, 또는 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기를 나타낸다)를 나타내며,- "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미하는 것으로 이해해야 하며,- "알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기를 의미하는 것으로 이해해야 하며,- "시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 고리형 알킬기를 의미하는 것으로 이해해야 하며,- "아릴"은 페닐기 또는 나프틸기를 의미하며, 이들 기는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 니트로, 폴리할로알킬, SO2NR9R10(여기에서, R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 또는 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기를 나타낸다) 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
- 제 1 항에 있어서, R1이 염소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항에 있어서, R3가 알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항에 있어서, R3가 아릴기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항에 있어서, R3가 NHCOR기를 나타내고, 여기에서 R이 알킬 또는 아릴기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항에 있어서, R2가 수소를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항에 있어서, R4및 R5가 동시에 수소를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항에 있어서, 7-클로로-2-옥소-6-[(프로필아미노)술포닐]-1,2-디히드로 -3-퀴놀릴포스폰산 및 7-클로로-6-[(메틸아미노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항에 있어서, 7-클로로-6-[(2-{4-(디프로필아미노)술포닐]벤조일}히드라지노)술포닐]-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항에 있어서, 7-클로로-6-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}술포닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항에 있어서, 6-(아닐리노술포닐)-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항에 있어서, 6-[(2-벤조일히드라지노)술포닐]-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 예를 들어 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 하기 화학식(III)의 화합물로 축합시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 촉매량의 피페리딘의 존재하에서 고리화시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 질산과 황산의 혼합물로 처리하여 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 희석된 알코올계 매질중의 수소 또는 철의 존재하에서 탄소상의 팔라듐을 사용하여 환원시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 상응하는 디아조늄 염으로 전환시킨 후, CuCl2의 존재 하에서 이산화황을 작용시켜 하기 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 화학식 HNR2R3의 화합물로 축합시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 예를 들어, 트리메틸실란 브로마이드의 존재하에서 부분적으로 또는 완전히 탈보호시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물로 축합시켜 화학식(I)의 특정 경우인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득할 수 있으며, 화합물(I/a), (I/b) 및 (I/c)는 화학식(I)의 화합물의 전부를 형성하고, 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있으며, 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와 함께 이들의 부가염으로 전환되고, 경우에 따라, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리됨을 특징으로 하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:상기 식에서R1, R2, R3및 R4은 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하고,R'은 수소 원자 또는 에틸기를 나타내고,R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기 또는 기(여기에서, R7및 R8은 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하다)를 나타낸다.
- 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 12 항중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 하나 이상의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 단독으로, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 뇌혈관 발작, 대뇌 또는 척추 외상, 간질병; 알츠하이머병, 정신분열증, 근위축성 측방 경화증 또는 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea)과 같은 만성 신경 퇴행성 질환과 같은 EAA(excitatory amino acid)로의 신경전달 경로의 과활성화와 관련된 병리적 현상의 급성 또는 만성 치료에 유용한 약제의 제조에 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
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