JPH0812694A

JPH0812694A - ホスフィン酸誘導体、その調製方法およびその使用

Info

Publication number: JPH0812694A
Application number: JP7163320A
Authority: JP
Inventors: Anuschirwan Peyman; アヌーシルヴアーン・パイマン; Wilhelm Stahl; ヴイルヘルム・シユタール; Karl-Heinz Budt; カール−ハインツ・ブツト; Dieter Ruppert; デイーター・ルーペルト; Henning Schuessler; ヘニング・シユスラー; Konrad Wagner; コンラート・ヴアーグナー
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1994-06-30
Filing date: 1995-06-29
Publication date: 1996-01-16
Anticipated expiration: 2020-11-24
Also published as: CA2152973A1; EP0690066B1; DE4422911A1; US5707979A; ES2171477T3; ATE214395T1; CA2152973C; JP3718262B2; AU2332495A; EP0690066A1; DK0690066T3; DE59510103D1; AU708253B2; PT690066E

Abstract

(57)【要約】【構成】下記式Ｉ：【化１】〔式中置換基の文字Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｄ＊、ＥおよびＥ＊は
特定の意味を有する〕で示されるホスフィン酸誘導体化
合物に関する。【効果】この化合物はアスパルチルプロテアーゼを阻
害し、ウイルス性疾患の抑制に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はホスフィン酸誘導体（phosphinic
acid derivatives）、その調製方法およびその使用に
関する。新しい化合物は例えば、アスパルチルプロテア
ーゼの阻害剤、特に、レトロウイルスプロテアーゼの、
特にＨＩＶプロテアーゼの阻害剤として使用される。こ
れらの化合物を含有する医薬組成物は、アスパルチルプ
ロテアーゼを阻害することにより改善が達成できるよう
な疾患の治療のため、特に、ウイルス感染症、とりわけ
このような治療に応答するレトロウイルスによる感染
症、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症
を治療するために用いられる。

【０００２】後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の疫学
的原因はいわゆるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であ
る。ＡＩＤＳの流行は現在は実質的にすべての国に蔓延
している。ＡＩＤＳを治療するための現在の方法には、
例えば３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺ
Ｔ）、２′,３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、
２′,３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）等の化合
物、特に、ウイルスＤＮＡ合成を抑制する逆転写酵素
（ＲＴ）の非ヌクレオシド性阻害剤が関与している。最
も長い期間治療法として試験されてきた医薬であるＡＺ
ＴはＡＩＤＳが完全に発症した場合、約６ヶ月から平均
で２４ヶ月、余命を延長させるが、重篤な毒性副作用を
示し、このため多くの場合、治療の中止が必要となる。
別の問題点としてＡＺＴおよびｄｄＩおよびｄｄＣ並び
に非ヌクレオシド性ＲＴ阻害剤に対して耐性を有するＨ
ＩＶ株が急速に発現する。この理由のため、ＨＩＶ治療
の別の方法が強く望まれている。ＨＩＶ化学療法の最も
明らかな標的の１つはいわゆるＨＩＶプロテアーゼであ
り、これはアスパルチルプロテアーゼの１つであり、ウ
イルス性ポリ蛋白を特異的に分解し、ウイルスの生命周
期のために必須である。プロテアーゼを阻害することに
よりウイルスの複製も抑制される。

【０００３】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の分野の技術検
討は、例えば、J.A. Martin（Antiviral Research 17
（1992）265）；S.S. Abdel-Meguid（Med. Res. Rev. 1
3（1993）731）；M. Lang, J. Roesel（Arch. Pharm. 3
26（1993）921）が行っている。ＨＩＶプロテアーゼの
既知阻害剤は２種類の構造；即ちペプチド系および非ペ
プチド系阻害剤に分類できる。

【０００４】種々のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が用いら
れる場合にも認められるＨＩＶ株における耐性の発現、
そしてペプチド系阻害剤の場合に特に頻繁に認められる
不十分な生物利用性および薬物動態特性のため、新し
い、好ましくは非ペプチド系の構造が求められているが
（例えばＷＯ９３／０７１２８またはP.Y.S. Lam等., S
cience 263（1994）380）、これらはＨＩＶプロテアー
ゼを効果的に阻害することができる。意外にも、特定の
ホスフィン酸誘導体がアスパルチルプロテアーゼの強力
な阻害剤であることが解った。

【０００５】従って、本発明は、下記式Ｉ：

【化６】〔式中、Ａは下記式IIａ、IIｂ、IIｃまたはIIｄ：

【０００６】

【化７】の基であり、ここで、Ｙは酸素またはイオウであり；Ｒ
¹は酸素またはイオウであり；

【０００７】Ｒ²は−水素； −（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル、 −（Ｃ₂〜Ｃ₂₀）−アルケニルまたはアルキニル、 −（Ｃ₇〜Ｃ₂₀）−アリールアルキル、 −（Ｃ₆〜Ｃ₂₀）−アリール、 −（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、ただしこれらは全て場合により、ヒドロキシル、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシル、アルカノイルオキシ、
アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、
アルキルアミノまたはジアルキルアミノよりなる群から
選択される同じかまたは異なる基３個までで置換されて
いることができるもの； −生理学的に許容しうる塩と同等のもの、または −ホスフィン酸プロドラッグの残基であり；

【０００８】Ｒ³およびＲ³＊は、相互に独立して、 −水素、 −アミノ、 −（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル、 −（Ｃ₂〜Ｃ₂₀）−アルケニルまたはアルキニル、 −（Ｃ₇〜Ｃ₂₀）−アリールアルキル、 −（Ｃ₆〜Ｃ₂₀）−アリール、 −（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、ただしこれらは全て場合により、ヒドロキシル、アルコ
キシ、カルボキシル、アルカノイルオキシ、アルコキシ
カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、アルキルア
ミノまたはジアルキルアミノよりなる群から選択される
同じかまたは異なる基３個までで置換されていることが
できるか；または一緒になって炭素原子３〜６個を有す
る環を形成し、その環は例えば酸素または窒素のような
ヘテロ原子３個までを含むことができる；

【０００９】ＧおよびＦは、相互に独立して、 −水素、 −フッ素、塩素または臭素、 −ヒドロキシル、 −Ｏ−Ｒ⁴、ただしここでＧがヒドロキシルである場合はＦは水素で
ある必要があり；Ｒ⁴は−水素、 −（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アシル、 −ヒドロキシプロドラッグ基であり；

【００１０】Ｂは下記式IIIａまたはIIIｂ：

【化８】の基であり、ここで、Ｌは酸素、イオウまたはＮ−Ｒ⁵
であり；ここでＲ⁵は、 −水素、 −アミノ、 −（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 −（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、 −（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アミノアルキル、 −シアノ、 −ニトロ、 −ベンジルオキシであり；Ｒ⁵は好ましくはヒドロキシ
ルまたはアミノであり；

【００１１】ＤおよびＤ＊は、相互に独立して、 −水素、 −（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル、Ｒ⁶、Ｒ⁶−〔（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル〕−、ここでアルキルは、飽和または１ヶ所またはそれ以上不
飽和であり、分枝鎖または未分枝鎖であるか、環状であ
り、そして、１個またはそれ以上の炭素原子が例えば酸
素、イオウまたは窒素のようなヘテロ原子で置き換えら
れることができ、そして、場合により、同じかまたは異
なる基Ｒ⁷３個までで置換されていることができ；ここ
でＲ⁶は炭素原子３〜３５個を有するイソ環および／ま
たはヘテロ環系であり、飽和、不飽和または部分飽和で
あり、縮合しているかまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルま
たはヘテロアルキル基により相互に連結できる３〜９員
の環を有しており、そして、Ｒ⁶はＲ⁷で１回または２回
置換されていることができ；

【００１２】ここで基Ｒ⁷は相互に独立して、Ｒ⁸、 −ＯＲ⁸、 −ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、オキソ、 −Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁸、 −Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 −ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ₂、 −ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルコキシアルキル、 −Ｓ(Ｏ)_mＲ⁸、 −（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−Ｓ(Ｏ)_mＲ⁸、 −ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨＲ⁸、 −Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＲ⁸、 −ＮＲ⁹Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁸、＝ＮＯＲ⁸、ＮＲ⁹Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ¹⁰、 −ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 −ＮＲ⁹Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁹Ｎ¹⁰であり；ここで、ｍ＝０、１
または２、好ましくは１または２であり；ここでＲ
⁸は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）
−アルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルキニル、（Ｃ₆〜Ｃ
₁₂）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ
₆）−アルキル、ここでアルキルはヒドロキシル、（Ｃ₁
〜Ｃ₄）−アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒにより１回
または２回置換されていることができ；

【００１３】Ｒ⁹およびＲ¹⁰は相互に独立して、水素、
（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁ ₈）−アルケニ
ル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルキニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリ
ール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アル
キルであり、ここでアルキルはヒドロキシル、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒにより１回ま
たはそれ以上置換されていることができ、Ｒ⁹およびＲ
¹⁰はＮと一緒になって４〜７員の環を形成することがで
き；そして、ＥおよびＥ＊は相互に独立して、水素；
（Ｃ₁〜Ｃ₇）−アルキル、ただし場合によりＦ、Ｃｌ、
Ｂｒまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシで１〜３回置換さ
れているもの、ただしここでアルキルは、飽和または不
飽和であり、分枝鎖または未分枝鎖であり、炭素原子１
個または２個は例えば酸素または窒素のようなヘテロ原
子により置き換えられることができ、そしてアルキルは
Ｒ⁷により１回または２回置換されていることができ、
ここでＲ⁷は上記した意味を有するものであり；（Ｃ₆〜
Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル、ただし場
合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキ
シで１〜３回置換されている〕の化合物に関する。

【００１４】好ましい式Ｉの化合物は、Ａが式IIａ、II
ｂまたはIIｃの基であり、Ｙは酸素であり；Ｒ¹は酸素
であり；Ｒ²は−水素； −（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 −（Ｃ₇〜Ｃ₁₃）−アリールアルキル、 −（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール、ただしこれらは全て場合により、ヒドロキシル、（Ｃ₁
〜Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシ、Ｆ、
ＣｌまたはＢｒで置換されていることができる； −生理学的に許容しうる塩と同等のもの、または、 −ホスフィン酸プロドラッグの残基であり；

【００１５】Ｒ³およびＲ³＊は、相互に独立して、 −水素； −アミノ、 −（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 −（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキル、ただしこれらは共に場合により、ヒドロキシル、（Ｃ₁
〜Ｃ₃）−アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換され
ていることができるか；または一緒になって炭素原子３
〜６個を有する環を形成し、その環は例えば酸素または
窒素を含むことができる；ＧおよびＦは、相互に独立し
て、 −水素； −フッ素、 −ヒドロキシル、 −Ｏ−Ｒ⁴であるが、ただしここでＧがヒドロキシルで
ある場合はＦは水素であり；Ｒ⁴は水素または（Ｃ₁〜Ｃ
₄）−アシルであり、

【００１６】Ｂは式IIIａの基であり、そしてＬは酸素
であり；ＤおよびＤ＊は、相互に独立して、水素または
Ｒ⁶−〔（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル〕−であり、ここでア
ルキルは、飽和または不飽和であり、分枝鎖または未分
枝鎖であり、そして、炭素原子は酸素または窒素原子で
置き換えられることができ、そして、アルキルは基Ｒ⁷
で置換されていることができ；ここでＲ⁶は、（Ｃ₆〜Ｃ
₁₂）−アリール、ただし場合によりＲ⁷で置換されてい
るもの；（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル、ただし場合
によりＲ⁷で置換されているもの；原子３〜１０個を有
するヘテロ環系であり、少なくとも１個の窒素、酸素ま
たはイオウ原子を含んでおり、場合によりＲ⁷で置換さ
れているもの；ここで基Ｒ⁷は、 −Ｒ⁸、 −ＯＲ⁸、 −ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 −ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、 −ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であり、

【００１７】ここでＲ⁸は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アル
キル、ただし場合によりヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−
アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒにより置換されている
ことができるもの；（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール、（Ｃ₆〜
Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、Ｒ⁹およ
びＲ¹⁰は相互に独立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキ
ルまたはフェニルであり；ＥおよびＥ＊は好ましくは、
水素または、ベンジル、ただし場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシで置換されているも
のであるような化合物である。

【００１８】上述した式Ｉの化合物のうち特に好ましい
ものは、Ａが式IIａ、IIｂまたはIIｃの基であり、Ｒ²
は−水素、 −（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 −生理学的に許容しうる塩と同等のもの、または、 −ホスフィン酸プロドラッグの残基であり；

【００１９】Ｒ³およびＲ³＊は水素であり；ＤおよびＤ
＊は、相互に独立して、Ｒ⁶−ＣＨ₂−であり、ここでＲ
⁶は（Ｃ₆〜Ｃ ₁₂）−アリールであり、これは未置換であ
るか基Ｒ⁷で１回置換されており；ここでＲ⁷は相互に独
立して、 −Ｒ⁸、 −ＯＲ⁸、 −Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり、ここでＲ⁸は、水
素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、ただし未置換であるかま
たはヒドロキシルまたはＢｒにより置換されていること
ができるもの；そして、ＥおよびＥ＊は水素またはベン
ジルであるような化合物である。

【００２０】さらに特に重要な上記式Ｉの化合物は、Ｒ
²が−水素； −（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、または −生理学的に許容しうる塩と同等のものであり；そして
ＤはＲ⁸で置換されているフェニルまたはベンジルであ
り、ここでＲ⁸は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル、た
だし場合によりヒドロキシルまたはＢｒで置換されてい
るような化合物である。

【００２１】特段の記載が無い限り、以下に示す置換基
の例は単一および複合または官能基を有する形態におけ
る置換基に適用する（例えばアルキル、アリール、アル
コキシ、アルキルアミノ等）。アルキルの例は、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、デシ
ル、ドデシル、ｔ−ブチル、イソペンチル、アリル、ブ
テニル、ペンテニルおよびヘキセニルである。アリール
の例はフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルであ
る。アリールアルキルの例はベンジル、２−ナフチルメ
チル、１−ナフチルメチル、フェニルエチル、フェニル
プロピル、２−ナフチルエチル、２−ナフチルプロピ
ル、１−ナフチルエチルおよび１−ナフチルプロピルで
ある。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘ
プチルである。

【００２２】式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩
は、例えばRemingtonのPharmaceutical Science（17
版、1418ページ（1985)）に記載されている無機および
有機の塩の両方を指すものとする。物理的および科学的
な安定性、および溶解度の点から、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩が特に酸性
基として好ましい。

【００２３】ホスフィン酸プロドラッグとは生理学的条
件下で相当するホスフィン酸に変換されるような基
（「生物可逆保護基」）を指す。これらはホスフェート
プロドラッグのような当業者の知るものと同様の基、例
えばアシルオキシアルキルエステル（D. Srivasta, D.
Farquhar, Bioorg. Chem. 12（1984）118）、例えばピ
バロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、ピバ
ロイルオキシイソブチル、アセチルオキシメチルまたは
アセチルオキシエチルエステルまたはＳ−アセチルチオ
エタノールエステル（C. Perigaud等、Bioorg. Med. Ch
em. Lett. 3（1993）2521）、例えばＳ−アセチルチオ
エタノールエステルである。ヒドロキシルプロドラッグ
とは、生理学的条件下で相当するヒドロキシル基に変換
されるような基（「生物可逆保護基」）を指す。これら
の基は当業者が知るものであり、例えばH. Bundgaardの
Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers B.
V., Amsterdam 1985に記載されている。

【００２４】本発明は更に、（段階１）下記式IV：

【化９】〔式中、Ａ、ＥおよびＥ＊は上記した意味を有する〕の
化合物を活性カルボン酸誘導体またはシュウ酸誘導体と
反応させて環状尿素または下記式Ｖ：

【００２５】

【化１０】〔式中、Ａ、Ｅ、Ｅ＊およびＢは上記した意味を有す
る〕の環状シュウ酸ジアミドを形成し、次いで、（段階
２）得られた化合物をアルキル化して式Ｉの化合物を形
成することを包含するか、または、式IVの化合物をアル
キル化し、次いで得られた化合物を活性カルボン酸誘導
体またはシュウ酸誘導体を用いて環化して式Ｉの化合物
を形成することを包含する式Ｉの化合物の調製方法に関
する。反応は当業者の知る方法に従って行う（例えばJ.
March, “Advanced Organic Chemistry”, 第３版、Wi
ley-Interscience, New York 1985）。

【００２６】式IVの化合物の合成は報告されている（例
えばA. Peyman等、Angew. Chem. 105（1993）1852；B.
Stowasser等、Tetrahedron Lett. 33（1992）6625）。
段階１において、式Ｘ−（Ｃ＝Ｌ）−Ｘ′の試薬を用い
て環状尿素の合成を行う（ここでＸおよびＸ′は脱離基
であり、Ｌは上記した通り定義される）；反応は閉環を
可能とするために段階的希釈の下で行う。Ｘ（Ｃ＝Ｌ）
Ｘ′の例は、カルボニルジイミダゾール、チオカルボニ
ルジイミダゾール、ホスゲン、チオホスゲン、ジフェニ
ルカーボネート、ジフェニルチオカーボネートおよびビ
ストリクロロメチルカーボネートである。シュウ酸の活
性化誘導体、好ましくは、オキサリルクロリドを上記し
た条件下に用いて環状シュウ酸ジアミドを合成する。適
切には、ジアミンIV中の官能基（ただし末端アミノ基を
除く）は当業者に知られた方法で保護する（例えばGree
ne, Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesi
s”, J. Wiley, New York 1991）；例えば、ヒドロキシ
ル基はアシル基、例えばアセチルで保護し、ホスフィン
酸は、適切には、メチルエステルのようなエステルとし
て保護する。

【００２７】段階２では、式Ｖの化合物をアルキル化に
より式Ｉの化合物に変換する。アルキル化はまた、例え
ば当業者の知る方法に従い、適当な有機溶媒中、適切に
は相転位触媒反応（E.V. Dehmlow, S.S. Dehmlow, “Ph
ase Transfer Catalysis”,第３版、VCH, Weinheim 199
3）を用いて、塩基とアルキル化剤の反応により行うこ
ともできる。Ｙがハロゲン、トリフレートまたはメシレ
ートのような脱離基であるようなＤ−ＹまたはＤ＊−Ｙ
化合物が好ましいアルキル化剤である。好ましい溶媒
は、ＤＭＳＯのような極性の、非プロトン性の溶媒であ
る。適切にはＤ−ＹまたはＤ＊−Ｙ中の官能基は当業者
の知る方法で保護する（例えばGreene, Wuts, “Protec
tive Groups in Organic Synthesis”, J. Wiley, New
York 1991）。ヒドロキシル基のための好ましい保護基
の例は、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、
メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メトキシメチル
（ＭＯＭ）および４−メトキシフェニル（ＭＯＰ）であ
る。合成の終了時に、知られた方法を用いて再度保護基
を除去する。

【００２８】ホスフィンアミドは、知られた方法により
ホスフィン酸から例えば、ホスフィニルクロリドへの変
換および、その後のアミノリシス、適当する場合にはそ
の後で保護基を除去することにより合成される。

【００２９】本発明はまた医薬としての式Iの化合物の
使用、および、これらの化合物を含有する医薬組成物に
関する。医薬組成物は有機または無機の製薬上使用でき
る賦形剤とともに式Iの活性化合物を有効量含有する。
医薬組成物は、それ自体知られた溶解、混合、顆粒化ま
たはコーティング法により調製する。経口用途の剤形の
ためには、活性化合物を賦形剤、安定剤または不活性希
釈剤のようなこの目的のための慣用的な添加剤とともに
混合し、定法により、錠剤、コーティングされた錠剤、
ハードゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油
性の懸濁液、または水性、アルコール性または油性の溶
液のような投与に適する形態に変換する。不活性賦形剤
としては、アラビアゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マ
グネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース、マグ
ネシウムステアリルフマレートまたは澱粉、特にコーン
スターチを用いることができる。この点において、調製
は乾燥顆粒または湿潤顆粒として行うことができる。適
当な油性賦形剤または溶液の例は、植物性または動物性
の油、例えばヒマワリ油およびタラ肝油である。皮下ま
たは静脈内の投与のためには、活性化合物または生理学
的に許容しうるその塩を、所望により、可溶化剤、乳化
剤またはその他の助剤のようなこの目的のための慣用的
な物質を用いて溶液、懸濁液または乳液に変換する。適
当な溶媒の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例
えばエタノール、プロパンジオールまたはグリセロー
ル、および、更には糖溶液、例えばグルコースまたはマ
ンニトール溶液、またはこれら種々の溶媒を含有する混
合物である。注射用の遅延放出組成物を用いることもで
きる。使用できる剤形の例は、油性の結晶懸濁液、マイ
クロカプセル、ロッドまたは移植片であり、後者のもの
は組織耐容性重合体、特に生物分解性の重合体、例えば
ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体またはヒトアルブ
ミン系のものよりなる。

【００３０】本発明はまた、アスパルチルプロテアーゼ
の阻害により改善が得られるような疾患、特にウイルス
感染症、とりわけこのような治療に応答するレトロウイ
ルスによる感染症を治療するための方法に関する。方法
は、感染した患者に式Ｉの化合物を投与することを包含
する。この方法は特にＨＩＶ１型により誘発された感染
症に関する。有効用量の投与は経口、非経腸、経皮、静
脈内、筋肉内、直腸または吸入により行うことができ
る。単位用量は０.０５〜１００mg／kg体重であり、典
型的には５０〜１０００mgであり、急性または慢性の感
染症の場合は一日あたり１回から１０回投与する。必要
な用量は当業者が容易に決定できるものであり、患者の
年齢、体重および症状、および、投与方法により変化す
る。欧州特許出願３３７７１４号、pp. ４２〜４７に記
載の複合投与も用いることができる。本発明を以下に記
載する説明を目的とした実施態様により更に詳細に記述
する。

【００３１】

【実施例】

１）２,６−ジベンジル−１−ヒドロキシ−３,５−ジ
アザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（〔２
Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）３ml中のＮ,Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）１０４.５mg（０.６４
ミリモル）を無水ＤＣＭ１００ml中のビス（１−アミ
ノ−２−フェニルエチル）ホスフィン酸塩酸塩（ラセミ
体）１００mg（０.２９３ミリモル）およびエチルジイ
ソプロピルアミン９４.８mg（０.７３３ミリモル）の溶
液にゆっくり滴下添加した。混合物を４８時間室温で撹
拌し、更にＣＤＩ１０４.５mg（０.６４ミリモル）を
添加した。更に２４時間の後、溶媒を真空下に蒸発さ
せ、残存物をＤＣＭと水との間に分配した。水層を１Ｎ
ＨＣｌでpH３とし、相をＤＣＭと水で交互に洗浄し
た。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残存物を酢酸
エチル（ＥＡ）と水と共に撹拌し、吸引濾過した。収
量：１２mg MS（ES⁺）：331（M＋H⁺、30％）

【００３２】２）２,６−ジベンジル−１−メトキシ
−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキ
シド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）無水ＤＣＭ４ml中のＣＤＩ１２９.７mg（０.８ミリモ
ル）を無水ＤＣＭ３５０ml中のメチルビス（１−アミ
ノ−２−フェニルエチル）ホスフィネート（ラセミ体）
１６９.８mg（０.５３３ミリモル）にゆっくり滴下添加
した。混合物を室温で２４時間撹拌し、更にＤＣＭ２m
l中のＣＤＩ８６.４mgを添加し、次に混合物を更に４
８時間室温で撹拌した。次に実施例１に記載の通り後処
理し（pH５〜６）、残存物をシリカゲル（ＤＣＭ／メタ
ノール９６：４）上のクロマトグラフィーにより精製
した。収量：６１.２mg MS（EI）：345（M＋H⁺、100）¹ H-NMR（200MHz，DMSO）：2.70-3.09(m, 4H, CH₂-Ar)；
3.46および3.51（各々の場合 s, 3H, OCH₃）；3.48-3.6
2(m, 1H, P-CH)；3.66-3.82(m, 1H, P-CH)；5.96(dt, 1
H, NH)；6.40(dt, 1H, NH)；7.18-7.37(m, 10H, Ar-H)

【００３３】３）１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−
４−オキソホスホリノン−１−オキシドトリエチルアン
モニウム塩まずトリエチルアミン３０３mg（３ミリモル）次にホス
ゲン（トルエン中２０％）６２２mlを、無水トルエン５
０ml中のビス（Ｎ−トリメチルシリルアミノメチル）−
Ｏ−トリメチルシリルホスフィネート（L. Maier, J. O
rganomet. Chem. 178（1979）157）３４０mg（１ミリモ
ル）の溶液に０℃で滴下添加した。次に混合物を３時間
０℃で、そして２０時間室温で撹拌した。次に水１０ml
を添加し、全体を真空下に濃縮乾固した。残存物をメタ
ノールとともに撹拌し、濾過し、シリカゲル（ＤＣＭ／
メタノール９：１、次いで１：１）上のクロマトグラ
フィーに付した。生成物をエーテルとともに磨砕し、吸
引濾過した。収量：３５.２ｇ MS（ES⁺）：m／e＝151（M＋H⁺、10％）、102（100％）¹ H-NMR（200MHz, DMSO）：5.98(d, 2H, NH)；2.90(dd,
J₁=25Hz, J₂=4Hz, 4H, P-CH₂)

【００３４】４）１−ベンジルオキシ−３,５−ジベ
ンジル−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１
−オキシド水２mlおよびメタノール４ml中、炭酸セシウム７８.２m
g（０.２４ミリモル）とともに、１−ヒドロキシ−３,
５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド
（実施例３）３０mg（０.２ミリモル）を溶解し、この
溶液を６時間還流下に煮沸した。次にこれをロータリー
エバポレーターで蒸発乾固した。次にこれを無水ＤＭＦ
４ml中に懸濁し、次にベンジルブロミド６１.１mg
（０.３６ミリモル）をこの懸濁液に添加し、全体を７
２時間室温で、次いで、４時間５０℃で撹拌した。溶媒
を真空下に留去し、残存物を酢酸エチルと塩化ナトリウ
ム水溶液との間に分配し、次に相を分離した。有機相を
乾燥し、濾過し、濃縮し、残存物をシリカゲル（トルエ
ン／酢酸エチル３：７）上のクロマトグラフィーに付
した。収量：７mg MS（EI）：m／e＝421（M＋H⁺、100％）¹ H-NMR（200MHz, DMSO）：3.48-3.63(m, 4H, P-CH₂)；
4.45(d, J=4.45 Hz, 4H,N-CH₂)；4.95(d, J=9 Hz, 2H,
O-CH₂)；7.22-7.44(m, 15H, Ar-H)

【００３５】５）１−（２−（２−フェニルエチ
ル））ベンジルオキシ−３,５−ジ（２−（２−フェニ
ルエチル））ジベンジル−３,５−ジアザ−４−オキソ
ホスホリノン−１−オキシドこの化合物は、１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−
オキソホスホリノン−１−オキシド３０mgおよび２−
（２−フェニルエチル）ベンジルブロミドから、実施例
４に記載のとおり合成した。クロマトグラフィーはトル
エン／ＥＡ９８：２を用いてシリカゲル上で行った。
収量：１１.７mg MS（EI）：m／e＝733（M＋H⁺、15％）

【００３６】６）〔２Ｒ,６Ｓ〕−ジベンジル−１−
ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン
−１−オキシドこの化合物はメソビス（１−アミノ−２−フェニルエチ
ル）ホスフィン酸塩酸塩０.２９３ミリモルから実施例
１と同様にして合成した。収率：４６％ MS（FAB）：m／e＝353（M＋Na⁺）、331（M＋H⁺）¹ H-NMR（200MHz, DMSO）：2.64-2.90(m, 2H, CH₂-Ar)；
2.98-3.19(m, 2H, CH₂-Ar)；3.44-3.63(m, 2H, P-C
H₂)；5.90(d, 2H, NH)；7.13-7.40(m, 10H, Ar-H)

【００３７】７）〔２Ｒ,６Ｓ〕−ジベンジル−１−
メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−
１−オキシドこの化合物はメチルメソビス（１−アミノ−２−フェニ
ルエチル）ホスフィネートから実施例２と同様にして合
成した。収率：４９％ MS（FAB／LiCl）：m／e＝351（M＋Li⁺、80％）¹ H-NMR（200MHz, DMSO）：2.74-3.10(m, 4H, CH₂-Ar)；
3.15および3.64（各々の場合 d, 3H, OCH₃）；3.59-3.9
7(m, 2H, P-CH)；5.96(dt, 1H, NH)；6.07および6.31
（各々の場合 d, 2H, NH）；7.16-7.40(m, 10H, Ar-H)

【００３８】８）（〔２Ｒ〕,３,５,〔６Ｓ〕）−テ
トラベンジル−１−ベンジルオキシ−３,５−ジアザ−
４−オキソホスホリノン−１−オキシド５０％ＮａＨ１５.４mg（０.３２ミリモル）を無水ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）３ml中に懸濁し、この
懸濁液をまず６５℃で１.５時間加熱し、次に１０℃ま
で冷却した。無水ＤＭＳＯ１.５ml中の〔２Ｒ,６Ｓ〕
−ジベンジル−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−
オキソホスホリノン−１−オキシド（実施例６）１０.
５mg（０.０３２ミリモル）を添加し、次にこの混合物
を１０分間１５℃で撹拌した。次にベンジルブロミド１
０９.５mg（０.６４ミリモル）を添加した。この混合物
を１７時間室温で撹拌し、次に、冷却しながら１回で氷
酢酸／トルエン３８.４mg（０.６４ミリモル）を添加し
た。溶媒を真空下に蒸発させ、残存物を酢酸エチルと水
との間に分配した。相を分離させ、交互に酢酸エチルと
水で洗浄し、次に塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残存物をシリカゲル
（トルエン／酢酸エチル７：３）上のクロマトグラフ
ィーに付した。収量：７.２mg MS（ES⁺）：m／e＝601（M＋H⁺、100％）

【００３９】９）（〔２Ｒ〕,３,５,〔６Ｓ〕）−テ
トラベンジル−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オ
キソホスホリノン−１−オキシド〔２Ｒ,６Ｓ〕−ジベンジル−１−メトキシ−３,５−ジ
アザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（実施例
７）から実施例８と同様にしてこの化合物を合成した。
クロマトグラフィーはトルエン／酢酸エチル（９５：５
〜６：４を用いてシリカゲル上で行った。収率：７６％ MS（FAB）：m／e＝525（M＋H⁺、100％）¹ H-NMR（200MHz, DMSO）：2.92(d, 3H, OCH₃)；2.98-3.
15(m, 2H, CH₂-Ar)；3.36-3.72(m, 6H, P-CHおよびN-CH
₂およびCH₂-Ar)；5.17(dd, 2H, N-CH₂)；6.95-7.43(m,
20H, Ar-H)

【００４０】１０）（〔２Ｒ〕,３,５,〔６Ｓ〕）−
テトラベンジル−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４
−オキソホスホリノン−１−オキシドａ）ブロモトリメチルシランによる加水分解（〔２Ｒ〕,３,５,〔６Ｓ〕）−テトラベンジル−１−
メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−
１−オキシド（実施例９）３２.４mgをジオキサン３ml
中に溶解し、この溶液にブロモトリメチルシラン１.５m
lを添加した。混合物を２０時間室温で撹拌し、次にブ
ロモトリメチルシランを真空下にゆっくり留去した。ト
ルエンと共に３回共蒸発させた。残存物をＴＨＦ１ml
／氷酢酸１ml／水１ml中で１時間撹拌し、次にこの混合
物をエタノールと共に発煙させながら蒸発した。残存物
をシリカゲル（酢酸エチル／メタノール８：２）上の
クロマトグラフィーに付した。収率：＞９５％ MS（FAB）：m／e＝533（M＋Na⁺、30％）；511（M＋H⁺、
70％）¹ H-NMR（200MHz, DMSO）：2.82-3.00(m, 2H, CH₂-Ar)；
3.08-3.40(m, 2H, CH₂-Ar)；3.45-3.73(m, 4H, P-CHお
よびN-CH₂)；4.89(d, 2H, N-CH₂)；7.03-7.36(m,20H, A
r-H)

【００４１】ｂ）臭化水素による加水分解（〔２Ｒ〕,３,５,〔６Ｓ〕）−テトラベンジル−１−
メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−
１−オキシド（実施例９）１mgを臭化水素１ml／氷酢酸
（３３％）中に溶解し、この溶液を６時間６０℃で撹拌
した。溶媒を真空下に留去し、次に残存物をトルエンと
共に３回共蒸発させた。 MS（FAB）：m／e＝533（M＋Na⁺、30％）；511（M＋H⁺、
70％）

【００４２】１１）（〔２Ｒ〕,〔６Ｓ〕）−ジベン
ジル−３,５−（４−トリメチルシリルエトキシベンジ
ル）−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホス
ホリノン−１−オキシドこの化合物は〔２Ｒ〕,〔６Ｓ〕−ジベンジル−１−メ
トキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１
−オキシド（実施例７）および４−トリメチルシリルエ
トキシベンジルブロミドから実施例９と同様にして合成
した。収率：６４％ MS（FAB／LiCl）：m／e＝851.5（M＋Li⁺、100％）

【００４３】１２）（〔２Ｒ〕,〔６Ｓ〕）−ジベン
ジル−３,５−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−１
−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノ
ン−１−オキシド（〔２Ｒ〕,〔６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５−（４−ト
リメチルシリルエトキシメチルベンジル）−１−メトキ
シ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オ
キシド（実施例１１）４０mg（０.０４７３ミリモル）
をジオキサン３ml中に溶解した。この溶液にブロモトリ
メチルシラン１.５mlを添加し、これを２０時間室温で
撹拌した。溶媒を真空下に留去し、残存物をテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）１ml、氷酢酸１mlおよび水１mlと共
に１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残存物を３回
トルエンと共に共蒸発させ、その後、残存物をシリカゲ
ル（酢酸エチル／メタノール８：２〜６：４）上のク
ロマトグラフィーに付した。収率：６０％ MS（FAB）：m／e＝593（M＋Na⁺、50％）；571（M＋H⁺、
20％）

【００４４】１３）（〔２Ｒ〕,〔６Ｓ〕）−ジベン
ジル−３,５−（４−ブロモメチルベンジル）−１−ヒ
ドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−
１−オキシド（〔２Ｒ〕,〔６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５−（４−ト
リメチルシリルエトキシメチルベンジル）−１−メトキ
シ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オ
キシド（実施例１１）４.５mgを３３％臭化水素／氷酢
酸１ml中に溶解し、この溶液を１６時間室温で撹拌し
た。その後、トルエンと共に３回共蒸発させた。残存物
をエーテルと共に撹拌し、沈降後エーテルを分離した。 MS（FAB）：699、697、695（M＋H⁺）

【００４５】１４）２,６−ジベンジル−３,５−（２
−ナフチルメチル）−１−メトキシ−３,５−ジアザ−
４−オキソホスホリノン−１−オキシド（〔２Ｓ〕,
〔６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）この化合物は２,６−ジベンジル−１−メトキシ−３,５
−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド
（〔２Ｓ〕,〔６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体、実施
例２）および２−ナフチルブロモメタンから実施例８と
同様にして合成した。 MS（ES⁺）：m／e＝625（M＋H⁺、100％）¹ H-NMR（200MHz, DMSO）：2.78-3.10(m, 4H, CH₂−ナフ
タレン)；3.20(d, 3H, OCH₃)；3.35および3.64（各々の
場合 d, 2H, P-CH）；3.84-4.12(m, 2H, N-CH₂)；4.64-
4.81(m, 2H, N-CH₂)；7.02-8.00(m, 28H, Ar-H)

【００４６】１５）７−（ＲＳ）−アセトキシ−２
(Ｓ),６(Ｓ)−ジベンジル−１,４−ジオキソ−１−メト
キシ−１−ホスファ−３,５−ジアゼピン１５ａ）メチル（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−２(Ｓ)−フェネチル）−（１(ＲＳ)−アセ
トキシ−２(Ｓ)−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）フェンプロピル−（ＲＳ）−ホスフィネートメチル（１−アミノ−２(Ｓ)−フェネチル）−（２(Ｒ)
−アミノ−１(ＲＳ)−ヒドロキシ−２−フェンプロピ
ル）−（ＲＳ）−ホスフィネート（２.９ｇ、４.６ミリ
モル）（B. Stowasser等、Tetrahedron Lett. 44（199
2）6625記載と同様にして合成）をピリジンと無水酢酸
（各５ml）の混合物中で５時間５０〜６０℃で加熱し、
次に濃縮した。残存物を酢酸エチルに溶解し、この溶液
を、塩化アンモニウム飽和溶液および炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液で抽出した。トルエン／酢酸エチル勾配
（３：１１：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより精製した。収量：２.９ｇ（４.４ミリモ
ル）、９５％ MS（ES⁺）：m／e＝672（M＋H⁺＝673、100％）

【００４７】１５ｂ）メチル（１−アミノ−２(Ｓ)−
フェネチル）−（１(ＲＳ)−アセトキシ−２(Ｒ)−アミ
ノ−２−フェンプロピル）−（ＲＳ）−ホスフィネートメチル（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−２(Ｓ)−フェネチル）−（１(ＲＳ)−アセトキシ−２
(Ｓ)−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェン
プロピル）−（ＲＳ）−ホスフィネート（２.９ｇ、４.
４ミリモル）を無水エタノール（１５ml）中に溶解し、
Ｐｄ／Ｃ（５％、１００mg）をこの溶液に添加し、これ
を５時間水素雰囲気下に撹拌した。同量の触媒を２時間
後に再度添加した。その後、触媒を濾去し、溶液を濃縮
し、残存物を酢酸エチル／メタノール勾配（４：１４：
２）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
た。収量：１.６ｇ（３.９ミリモル）、９０％ FAB-MS（MeOH、NBA、LiCl）：m／e＝404（M＋Li⁺＝41
1、100％）

【００４８】１５ｃ）７−（ＲＳ）−アセトキシ−２
(Ｓ),６(Ｓ)−ジベンジル−１,４−ジオキソ−１−メト
キシ−１−ホスファ−３,５−ジアゼピンメチル（１−アミノ−２(Ｓ)−フェネチル）−（１(Ｒ
Ｓ)−アセトキシ−(２Ｒ)−アミノ−２−フェンプロピ
ル）−（ＲＳ）−ホスフィネート（１.６ｇ、３.９ミリ
モル）およびカルボニルジイミダゾール（７２０mg、
４.２ミリモル）を無水ジクロロメタン（５０ml）中で
４５時間室温で撹拌し、次にこの混合物を濃縮した。精
製のために、残存物を酢酸エチル／メタノール勾配
（６：１４：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラ
フィーに付した。収量：１.１４ｇ（２.７ミリモル）、
７０％ MS（ES⁺）：m／e＝430（M＋H⁺＝431、100％）

【００４９】１６）７−（ＲＳ）−アセトキシ−２
(Ｓ),３,５,６(Ｓ)−テトラベンジル−１,４−ジオキソ
−１−メトキシ−１−ホスファ−３,５−ジアゼピン水素化ナトリウム（５００mg）をジメチルスルホキシド
（５０ml）に添加し、この混合物を１.５時間６５℃で
撹拌した。７−（ＲＳ）−アセトキシ−２(Ｓ),６(Ｓ)
−ジベンジル−１,４−ジオキソ−１−メトキシ−１−
ホスファ−３,５−ジアゼピン（１.１４ｇ、２.７ミリ
モル）を添加した後、１０分間放置し、次にベンジルブ
ロミド（３ml）を滴下添加した。３０℃で１時間の後、
酢酸を混合物に添加し、次にこれを酢酸エチルで希釈
し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で抽出した。精製のた
めに、酢酸エチル／メタノール勾配（２５：１４：１）
を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーを行った。
収量：１.０ｇ（１.６ミリモル）、６０％ FAB-MS（MeOH、NBA、LiCl）：m／e＝610（M＋Li⁺＝61
7、100％）

【００５０】１７）７−（ＲＳ）−アセトキシ−２
(Ｓ),３,５,６(Ｓ)−テトラベンジル−１,４−ジオキソ
−１−ヒドロキシ−１−ホスファ−３,５−ジアゼピン７−（ＲＳ）−アセトキシ−２(Ｓ),３,５,６(Ｓ)−テ
トラベンジル−１,４−ジオキソ−１−メトキシ−１−
ホスファ−３,５−ジアゼピン（１.０ｇ、１.６ミリモ
ル）をジオキサン（８ml）およびブロモトリメチルシラ
ン（４ml）の混合物中で１〜２日間撹拌した。溶液を濃
縮した後、残存物を４％酢酸を含有する酢酸エチル／メ
タノール勾配（４：１）を用いたシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付すことにより精製を行った。収量：５
３０mg（１.１ミリモル)、６５％ FAB-MS（MeOH、NBA、LiCl）：m／e＝582（M＋2Li⁺-H＝5
95、100％）

【００５１】１８）２(Ｓ),３,５,６(Ｓ)−テトラベ
ンジル−１,４−ジオキソ−１,７−（ＲＳ）−ジヒドロ
キシ−１−ホスファ−３,５−ジアゼピン７−（ＲＳ）−アセトキシ−２(Ｓ),３,５,６(Ｓ)−テ
トラベンジル−１,４−ジオキソ−１−ヒドロキシ−１
−ホスファ−３,５−ジアゼピン（５３０mg、１.１ミリ
モル）を無水ジクロロメタン（３ml）中に溶解し、この
溶液を７８℃に冷却し、その後、ジクロロメタン中の水
素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（２.５等量）を
添加した。２時間後、メタノール（１ml）を添加し、次
に混合物を酢酸エチルで希釈し、酒石酸カリウムナトリ
ウムの飽和溶液で抽出した。精製のために、４％酢酸を
含有する酢酸エチル／メタノール勾配（５：１２：１）
を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーを行った。
収量：４３０mg（０.８ミリモル）、７２％ FAB-MS（MeOH、NBA、LiCl）：m／e＝540（M＋2Li⁺-H＝5
53、100％）

【００５２】１９）２,６−ジベンジル−３,５−（２
−ナフチルメチル）−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ
−４−オキソホスホリナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６
Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）この化合物は、２,６−ジベンジル−３,５−（２−ナフ
チルメチル）−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オ
キソホスホリナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と
〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）から実施例１０ａと同様に
して調製した。収率：９０％ MS（ES⁺）：m／e＝633（M＋Na⁺、10％）、611（M＋H⁺、
30％）¹ H-NMR（200MHz, CDCl₃）：2.63-3.68(m, 6H, Ar-CH₂お
よびP-CH)；3.40-3.69(m, 2H, N-CH₂)；4.60-4.85(m, 2
H, N-CH₂)；6.62-7.88(m, 28H, Ar-H)

【００５３】２０）２,５−ジベンジル−１−ヒドロ
キシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−１−
オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）この化合物は、ブロモトリメチルシランとの反応によ
り、２,６−ジベンジル−１−メトキシ−３,５−ジアザ
−４−オキソホスホリナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６
Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体、実施例２）から実施
例１０ａと同様にして合成した。 MS（ES⁺）：m／e＝331（M＋H⁺、30％）¹ H-NMR（200MHz, DMSO）：2.48-2.75(m, 2H, P-CH)；2.
97-3.21(m, 4H, Ar-CH₂)；4.87(d, 2H, NH)；7.10-7.39
(m, 10H, Ar-H)

【００５４】２１）（〔２Ｒ,６Ｓ〕）−ジベンジル
−３,５−（４−〔４−メトキシフェノキシメチルベン
ジル）−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホ
スホリナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６
Ｒ〕のラセミ体）この化合物は、２,６−ジベンジル−１−メトキシ−３,
５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−１−オキシド
（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体、実施例
２）および４−〔４−メトキシフェノキシ〕メチルフェ
ニルブロモメタンから実施例８と同様にして合成した。
収率：６７％ MS（FAB）：797.3（M＋H⁺）¹ H-NMR（200MHz, CDCl₃）：2.82-3.10(m, 4H, CH₂-A
r)；3.15(d, 3H, OCH₃)；3.30-3.55(m, 2H, P-CH)；3.7
5(s, 6H, OCH₃)；3.75-4.00(m, 2H, N-CH₂)；4.78-4.99
(m, 2H, N-CH₂)；5.00(d, 4H, CH₂-O)；6.72-7.43(m, 2
6H, Ar-H)

【００５５】２２）（〔２Ｒ,６Ｓ〕）−ジベンジル
−３,５−（４−ブロモメチルベンジル）−１−ヒドロ
キシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−１−
オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）この化合物は、（〔２Ｒ,６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５
−（４−（４−メトキシフェノキシメチルベンジル）−
１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリ
ナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕の
ラセミ体）から実施例１０ｂと同様にして合成したが、
ここでは実施例１０ｂとは異なり、溶液は７４時間０℃
で撹拌した。収率：８８％ MS（FAB）：m／e＝MS（FAB）：699、1,697、1,695.1（M
＋H⁺）

【００５６】２３）（〔２Ｒ,６Ｓ〕）−ジベンジル
−３,５−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−１−ヒ
ドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−
１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ
体）（〔２Ｒ,６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５−（４−ブロモ
メチルベンジル）−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−
４−オキソホスホリナン−１−オキシド（実施例２２）
６mgをジオキサン／水１ml中に溶解し、炭酸カルシウム
１３mgをこの溶液に添加した。次に混合物を３時間１１
０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物に酢酸エチル
１０mlを添加し、この混合物に１Ｎ塩酸０.３９mlを添
加し、これを１０分間撹拌した。相を分離させ、交互に
酢酸エチルおよび塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機
相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残存物をｎ−ペンタン
で磨砕し、吸引濾過した。収量：４mg MS（FAB）：593.2（M＋Na⁺）；571.2（M＋H⁺）

【００５７】２４）ＨＩＶプロテアーゼ阻害試験ＨＩＶプロテアーゼ阻害試験をＥＰ０４２８８４９Ａ２
に記載の通り実施した。以下に示すＩＣ₅₀値は酵素の活
性が１／２になるような濃度を示している。実施例１９：ＩＣ₅₀＝３２０nM 実施例１２：ＩＣ₅₀＝４８００nM 実施例１３：ＩＣ₅₀＝１８０００nM 実施例１０：ＩＣ₅₀＝５００００nM 実施例２３：ＩＣ₅₀＝２４０nM

【００５８】

【表１】

【００５９】

【表２】

【００６０】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者カール−ハインツ・ブツトドイツ連邦共和国デー−65779ケルクハイム．アム・フラクスラント18 (72)発明者デイーター・ルーペルトドイツ連邦共和国デー−65812バートゾーデン．フーベルトウスヘーエ11 (72)発明者ヘニング・シユスラードイツ連邦共和国デー−65931フランクフルト．シユタインメツツシユトラーセ17 (72)発明者コンラート・ヴアーグナードイツ連邦共和国デー−65931フランクフルト．アナベルクシユトラーセ18ツエー

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式Ｉ：【化１】〔式中、Ａは下記式IIａ、IIｂ、IIｃまたはIIｄ：【化２】の基であり、ここで、Ｙは酸素またはイオウであり；Ｒ
¹は酸素またはイオウであり；Ｒ²は−水素； −（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル、 −（Ｃ₂〜Ｃ₂₀）−アルケニルまたはアルキニル、 −（Ｃ₇〜Ｃ₂₀）−アリールアルキル、 −（Ｃ₆〜Ｃ₂₀）−アリール、 −（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、ただしこれらは全て場合により、ヒドロキシル、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシル、アルカノイルオキシ、
アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、
アルキルアミノまたはジアルキルアミノよりなる群から
選択される同じかまたは異なる基３個までで置換されて
いることができる； −生理学的に許容しうる塩と同等のもの、または −ホスフィン酸プロドラッグの残基であり；Ｒ³およびＲ³＊は、相互に独立して、 −水素、 −アミノ、 −（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル、 −（Ｃ₂〜Ｃ₂₀）−アルケニルまたはアルキニル、 −（Ｃ₇〜Ｃ₂₀）−アリールアルキル、 −（Ｃ₆〜Ｃ₂₀）−アリール、 −（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、ただしこれらは全て場合により、ヒドロキシル、アルコ
キシ、カルボキシル、アルカノイルオキシ、アルコキシ
カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、アルキルア
ミノまたはジアルキルアミノよりなる群から選択される
同じかまたは異なる基３個までで置換されていることが
できるか；または一緒になって炭素原子３〜６個を有す
る環を形成し、その環は例えば酸素または窒素のような
ヘテロ原子３個までを含むことができる；ＧおよびＦ
は、相互に独立して、 −水素、 −フッ素、塩素または臭素、 −ヒドロキシル、 −Ｏ−Ｒ⁴、ただしここでＧがヒドロキシルである場合はＦは水素で
あり；Ｒ⁴は−水素、 −（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アシル、 −ヒドロキシプロドラッグ基であり；Ｂは下記式IIIａ
またはIIIｂ：【化３】の基であり、ここで、Ｌは酸素、イオウまたはＮ−Ｒ⁵
であり；ここでＲ⁵は、 −水素、 −アミノ、 −（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 −（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、 −（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アミノアルキル、 −シアノ、 −ニトロ、 −ベンジルオキシであり；Ｒ⁵は好ましくはヒドロキシ
ルまたはアミノであり；ＤおよびＤ＊は、相互に独立し
て、 −水素、 −（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル、Ｒ⁶、Ｒ⁶−〔（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル〕−、ここでアルキルは、飽和または１ヶ所またはそれ以上不
飽和であり、分枝鎖または未分枝鎖であるか、環状であ
り、そして、１個またはそれ以上の炭素原子が例えば酸
素、イオウまたは窒素のようなヘテロ原子で置き換えら
れることができ、そして、場合により、同じかまたは異
なる基Ｒ⁷３個までで置換されていることができ；ここ
でＲ⁶は炭素原子３〜３５個を有するイソ環および／ま
たはヘテロ環系であり、飽和、不飽和または部分飽和で
あり、縮合しているかまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルま
たはヘテロアルキル基により相互に連結できる３〜９員
の環を有しており、そして、Ｒ⁶はＲ⁷で１回または２回
置換されていることができ；ここで基Ｒ⁷は相互に独立
して、Ｒ⁸、 −ＯＲ⁸、 −ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、オキソ、 −Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁸、 −Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 −ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ₂、 −ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルコキシアルキル、 −Ｓ(Ｏ)_mＲ⁸、 −（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−Ｓ(Ｏ)_mＲ⁸、 −ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨＲ⁸、 −Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＲ⁸、 −ＮＲ⁹Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁸、＝ＮＯＲ⁸、ＮＲ⁹Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ¹⁰、 −ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 −ＮＲ⁹Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁹Ｎ¹⁰であり；ここで、ｍ＝０、１
または２、好ましくは１または２であり；ここでＲ
⁸は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルキニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルはヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコ
キシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒにより１回または２回置換さ
れていることができ；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は相互に独立し
て、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁ ₈）−
アルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルキニル、（Ｃ₆〜
Ｃ₁₂）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁〜
Ｃ₆）−アルキルであり、ここでアルキルはヒドロキシ
ル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒに
より１回またはそれ以上置換されていることができ、Ｒ
⁹およびＲ¹⁰はＮと一緒になって４〜７員の環を形成す
ることができ；そして、ＥおよびＥ＊は相互に独立し
て、水素；（Ｃ₁〜Ｃ₇）−アルキル、ただし場合によりＦ、
Ｃｌ、Ｂｒまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシで１〜３回
置換されているもの、ただしここでアルキルは、飽和ま
たは不飽和であり、分枝鎖または未分枝鎖であり、炭素
原子１個または２個は例えば酸素または窒素のようなヘ
テロ原子により置き換えられることができ、そしてアル
キルはＲ⁷により１回または２回置換されていることが
でき、ここでＲ⁷は上記した意味を有するものであり；
（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル、
ただし場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−
アルコキシで１〜３回置換されている〕の化合物。
【請求項２】Ａは式IIａ、IIｂまたはIIｃの基であ
り、Ｙは酸素であり；Ｒ¹は酸素であり；Ｒ²は−水素、 −（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 −（Ｃ₇〜Ｃ₁₃）−アリールアルキル、 −（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール、ただしこれらは全て場合により、ヒドロキシル、（Ｃ₁
〜Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシ、Ｆ、
ＣｌまたはＢｒで置換されていることができる； −生理学的に許容しうる塩と同等のもの、または、 −ホスフィン酸プロドラッグの残基であり；Ｒ³およびＲ³＊は、相互に独立して、 −水素、 −アミノ、 −（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 −（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキル、ただしこれらは共に場合により、ヒドロキシル、（Ｃ₁
〜Ｃ₃）−アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換され
ていることができるか；または一緒になって炭素原子３
〜６個を有する環を形成し、その環は例えば酸素または
窒素を含むことができる；ＧおよびＦは、相互に独立し
て、 −水素； −フッ素、 −ヒドロキシル、 −Ｏ−Ｒ⁴であるが、ただしここでＧがヒドロキシルである場合はＦは水素で
あり；Ｒ⁴は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシルであり、
Ｂは式IIIａの基であり、そしてＬは酸素であり；Ｄお
よびＤ＊は、相互に独立して、水素またはＲ⁶−〔（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル〕−であ
り、ここでアルキルは、飽和または不飽和であり、分枝鎖ま
たは未分枝鎖であり、そして、炭素原子は酸素または窒
素で置き換えられることができ、そして、アルキルは基
Ｒ⁷で置換されていることができ；ここでＲ⁶は、 (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール、ただし場合によりＲ⁷で置換さ
れているもの；(Ｃ₃〜Ｃ₁₂)−シクロアルキル、ただし
場合によりＲ⁷で置換されているもの;炭素原子３〜１０
個を有するヘテロ環系であり、少なくとも１個の窒素、
酸素またはイオウ原子を含んでおり、場合によりＲ⁷で
置換されているもの；ここで基Ｒ⁷は、 −Ｒ⁸、 −ＯＲ⁸、 −ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 −ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、 −ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であり、ここでＲ⁸は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、ただし場合によりヒドロキシ
ル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒに
より置換されていることができる；（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−ア
リール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は相互に独立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキルまたはフェニルであり；ＥおよびＥ＊は好ま
しくは、水素または、ベンジル、ただし場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは（Ｃ
₁〜Ｃ₃）−アルコキシで置換されているものである、請
求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】Ａは式IIａ、IIｂまたはIIｃの基であ
り、Ｒ²は−水素； −（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 −生理学的に許容しうる塩と同等のもの、または、 −ホスフィン酸プロドラッグの残基であり；Ｒ³および
Ｒ³＊は水素であり；ＤおよびＤ＊は、相互に独立し
て、Ｒ⁶−ＣＨ₂−であり、ここでＲ⁶は（Ｃ₆〜Ｃ ₁₂）−
アリールであり、これは未置換であるかＲ⁷で１回置換
されており；ここでＲ⁷は相互に独立して、 −Ｒ⁸、 −ＯＲ⁸、 −Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり、ここでＲ⁸は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、ただし未置換であるかまたは
ヒドロキシルまたはＢｒにより置換されていることがで
きる；そして、ＥおよびＥ＊は水素またはベンジルであ
る、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】Ｒ²は−水素； −（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、または −生理学的に許容しうる塩と同等のものであり；そして
ＤはＲ⁸で置換されているフェニルまたはベンジルであ
り、ここでＲ⁸は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル、ただしヒドロキシルまたはＢ
ｒで置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記
載の式Ｉの化合物。
【請求項５】下記式IV：【化４】〔式中、Ａ、ＥおよびＥ＊は上記した意味を有する〕の
化合物を活性カルボン酸誘導体またはシュウ酸誘導体と
反応させて環状尿素または下記式Ｖ：【化５】〔式中、Ａ、Ｅ、Ｅ＊およびＢは上記した意味を有す
る〕の環状シュウ酸ジアミドを形成し、次いで、得られ
た化合物をアルキル化して式Ｉの化合物を形成すること
を包含するか、または、式IVの化合物をアルキル化し、
次いで得られた化合物を環化して式Ｉの化合物を形成す
ることを包含する請求項１〜４のいずれか１項に記載の
式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項６】請求項１〜４のいずれか１項に記載の式
Ｉの化合物の医薬としての使用。
【請求項７】請求項１〜４のいずれか１項に記載の式
Ｉの化合物の少なくとも１つの有効量を含有する薬剤。
【請求項８】式Ｉの化合物の有効量を慣用的な製薬上
の補助物質とともに投与に適する形態にすることを包含
する、請求項７記載の医薬の調製方法。
【請求項９】ウイルスにより誘発された疾患、特にＨ
ＩＶにより誘発された疾患を治療するための医薬を調製
するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの
化合物の使用。