EA008446B1 - Соединения имидазопиридина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents

Соединения имидазопиридина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат Download PDF

Info

Publication number
EA008446B1
EA008446B1 EA200500717A EA200500717A EA008446B1 EA 008446 B1 EA008446 B1 EA 008446B1 EA 200500717 A EA200500717 A EA 200500717A EA 200500717 A EA200500717 A EA 200500717A EA 008446 B1 EA008446 B1 EA 008446B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
group
compounds
accordance
alkyl
Prior art date
Application number
EA200500717A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500717A1 (ru
Inventor
Сильвен Роль
Жан-Шарль Лансело
Марина Копп
Даньель-Анри Кеньяр
Брюно Пфайффер
Пьер Ренар
Жан-Ги Бизо-Эспьяр
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200500717A1 publication Critical patent/EA200500717A1/ru
Publication of EA008446B1 publication Critical patent/EA008446B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Соединения формулы (I)в которой Rпредставляет собой атом водорода, атом галогена или алкильную, полигалоалкильную, циано, нитро, гидроксикарбонильную, алкоксикарбонильную, аминокарбонильную, алкиламинокарбонильную или диалкиламинокарбонильную группу,Rпредставляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, или группу R -С(Х)-, в которойRпредставляет собой алкильную группу, алкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,X представляет собой атом кислорода, атом серы, или группу NR, в которой Rпредставляет собой атом водорода или алкильную группу,Rпредставляет собой атом водорода или алкильную группу,n представляет собой целое число от 1 до 6 включительно.Изображениеобозначаетилиих энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Лекарственные средства.

Description

Изобретение относится к новым соединениям имидазопиридина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.
С точки зрения структуры многие соединения имидазопиридина известны из литературы, в особенности для терапевтического применения. Например, некоторые соединения применяются для лечения нарушений центральной нервной системы (\νθ 0153263), вирусных инфекций (\νθ 0100611), аллергий (ЕР 144101) или злокачественных новообразований (XVО 0244156).
Протеинкиназа, которая активируется АМР (АМРК), является протеинкиназой, вовлеченной в ответную реакции клеток на интенсивный стресс. Белок активируется путем повышения внутриклеточных концентраций АМР (аденозин монофосфата) с последующим снижением концентрации АТР (аденозин трифосфата), например, при физической нагрузке.
АМРК фосфорилирует и модифицирует активность ключевых ферментов обмена углеводов и липидов. В действительности, АМРК играет важную роль в липогенезе, поскольку она ингибирует синтез жирных кислот и холестерина путем инактивации ацетил-СоА карбоксилазы и НМ С коредуктазы. АМРК уменьшает экспрессию синтазы жирных кислот (ЕА8), которая контролирует синтез триглицеридов.
Кроме того, АМРК также уменьшает экспрессию одного из ключевых ферментов неоглюкогенеза (РЕРСК), что само по себе приводит к значительному ингибированию образования глюкозы в печени.
В конечном счете, АМРК повышает утилизацию глюкозы путем улучшения транспорта глюкозы в мышцах.
Все эти свойства в целом обуславливают выбор АМРК в качестве ключевой мишени при лечении диабета и нарушений обмена веществ, связанных с ним, поэтому поиск фармакологических активаторов АМРК имеет решающее значения для лечения этих патологий [см. ХУшбсг XV. XV. и Нагей с Ό.6.: АМРасйуа1е6 рго!еш кшаке, а ше1аЬо11с шайег 5\νίΐο1ι: рокыЫе го1с5 ίη 1уре 2 сйаЬсЮх: Аш. 1. ΡΙινδίοΙ.. 40: Е1Е10, (1999) и процитированные ссылки].
Сейчас заявителем были обнаружены новые соединения имидазопиридина, которые обладают новой циклоалкилимидазопиридиновой структурой, обеспечивающей АМРК-активирующие свойства, и, более точно, антидиабетические и антигиперлипемические свойства.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой В1 представляет собой атом водорода, атом галогена или алкильную, полигалоалкильную, циано, нитро, гидроксикарбонильную, алкоксикарбонильную, аминокарбонильную, алкиламинокарбонильную или диалкиламинокарбонильную группу,
Я2 представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу или группу Я20-С(Х)-, в которой
Я20 представляет собой алкильную группу, алкоксигруппу, аминогруппу, алкиламино группу, диалкиламиногруппу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероа рильную группу,
X представляет собой атом кислорода, атом серы или группу ΝΚ21. в которой Я21 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
Я3 представляет собой атом водорода или алкильную группу, и представляет собой целое число от 1 до 6 включительно, изображение
обозначает
к их энантиомерам, диастереоизомерам, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и подразумевается, что термин алкил обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкокси обозначает алкилоксигруппу, в которой алкильная цепь, которая может быть линейной или разветвленной, содержит от 1 до 6 атомов углерода, термин арил обозначает фенильную или бифенильную группу, термин полигалоалкил обозначает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 7 атомов галогена, термин гетероарил обозначает группу, содержащую от 5 до 11 кольцевых членов, которая является моноциклической или бициклической, в которой по крайней мере одно кольцо является ароматическим, и содержащую в моноциклической кольцевой системе или в бициклической кольцевой системе 1, 2
- 1 008446 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и выражение необязательно замещенный в сочетании с выражениями арил и гетероарил обозначает, что данные группы необязательно замещены одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из атомов галогена и таких групп, как алкил, алкокси, полигалоалкил, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами) и -С(О)Я|. в которой Кэ представляет собой группу, выбранную из гидрокси, алкокси и амино, и подразумевается, что гетероарильная группа также может быть замещена оксогруппой в неароматической части гетероарила.
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими, гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин и т.д.
Предпочтительная группа, представленная 4 представляет собой *
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К1 представляет собой атом водорода.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых К2 представляет собой атом водорода или группу Я20-С(О)-.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, в которых В3 представляет собой атом водорода.
Группа Я20, что является предпочтительным в соответствии с изобретением, представляет собой алкоксигруппу и более предпочтительно этоксигруппу.
В предпочтительных соединениях по изобретению и представляет собой целое число 4, 5 или 6 и более предпочтительно 5.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой Я1 представляет собой атом водорода, Я2 представляет собой атом водорода или группу Я20-С(О)-, в которой Я20 представляет собой алкоксигруппу, и и представляет собой 4 или 5.
Среди предпочтительных соединений по изобретению, которые можно отметить, более предпочтительными являются 3-циклогептил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин и 3-циклооктил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-амин.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединения формулы (II)
ΝΗ2
К'
(II)
ΝΗ (СН2)„ в которой Я1 и и имеют значения, указанные для формулы (I), соединения формулы (II) конденсируют с изотиоцианатными соединениями (III) = С = Я-С(Х)-В2“ (III) где X и Я20 имеют значения, указанные для формулы (I), получая промежуточные продукты формулы (IV)
К1
(IV) р'
(СН2)П в которой Я1, η, X и Я20 имеют значения, указанные для формулы (I), соединения формулы (IV) подвергают внутримолекулярной циклизации в щелочной среде и в присутствии подходящего катализатора, получая соединения (1/а)
X
N [|
--ΝΗ--С-V (СН3}Л которые представляют собой частные случаи соединений формулы (I), в которой Я1, η, X и Я20 имеют (Ι/а)
-2008446 значения, указанные для формулы (I), соединения формулы (Ι/а) необязательно превращают в кислой среде в соединения формулы (1/Ь)
(СНг)п которые представляют собой частные случаи соединений формулы (I), в которой К1 и и имеют значения, указанные для формулы (I), в соединениях формулы (Ι/Ь) функциональная аминогруппа может подвергаться функционализации в щелочной среде при помощи алкилгалогенида ΑΙΚ-Ζ (где А1к представляет собой алкильную группу и Ζ представляет собой атом галогена), получая соединения формулы (1/с)
(СН2)П которые представляют собой частный случай соединений формулы (I), в которой К1 и и имеют значения, указанные для формулы (I), и А1к имеет значение, указанное выше, соединения формул (Ι/Ь) и (Ι/с) можно в щелочной среде, необязательно в присутствии подходящих катализаторов, подвергать взаимодействию с Κ2-Ζ' (где Я2 имеет значение, указанное для формулы (I), и Ζ' представляет собой нуклеофугальную группу, такую как атом галогена или тригалоалкильная группа), получая соединения формулы (I), соединения формул (1/а), (Ι/Ь) и (Ι/с), которые представляют собой совокупность соединений формулы (I), и могут, при необходимости, быть очищены в соответствии с обычными способами очистки, разделены, при необходимости, на стереоизомеры в соответствии с обычными способами разделения, превращены, если это является желательным, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и подразумевается, что в любое время, если это является подходящим при осуществлении способа, описанного выше, для целей синтеза карбонильная, амино или алкиламиногруппа или группы исходных веществ (II) и (III) могут защищаться, а затем после конденсации защита снимается, реагенты (II) и (III) получают в соответствии с обычными способами, описанными в литературе.
Соединения обладают значительной активностью и в особенности снижают уровень триглицеридов и глюкозы в крови. Эти свойства обуславливают их терапевтическое применение для лечения и/или профилактики гипергликемии, дислипидемии и более предпочтительно для лечения инсулиннезависимого диабета II типа, ожирения, непереносимости глюкозы и осложнений диабета, в особенности сердечнососудистых осложнений.
Действие этих соединений также предоставляет возможность их применения для лечения и/или профилактики других заболеваний, включая диабет I типа, гипертриглицеридемии, метаболический синдром, резистентность к инсулину, дислипемию при диабете, гиперлипемию и гиперхолестеринемию.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение формулы (I) отдельно или в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального и назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и др.
Полезная дозировка изменяется в зависимости от возраста и веса пациента, природы и тяжести расстройства, пути введения, который может быть пероральным, назальным, ректальным или парентеральным. Как правило, стандартная доза находится в диапазоне от 0,1 до 500 мг в сутки на одно-три введения.
Примеры, представленные ниже, приведены только с целью иллюстрации изобретения и никоим образом его не ограничивают. Структуру описанных соединений подтверждали при помощи обычных спектроскопических и спектрометрических методик.
Используемые исходные материалы являются известными продуктами или продуктами, которые получают в соответствии с известными способами.
Приготовление 1. №-Циклогексил-2,3-пиридиндиамин.
Стадия а. Ν-Цикло гексил-3-нитро-2-пиридинамин.
Смесь, содержащую 0,1 моль (15,85 г) 2-хлор-3-нитропиридина и 0,1 моль (11,50 мл) циклогекси
-3 008446 ламина, нагревали при 120°С в течение 4 ч в 250 мл ДМФА в присутствии карбоната калия (13,81 г). Затем раствор экстрагировали 200 мл эфира и органическую фазу трижды промывали водой. После высушивания над сульфатом магния, эфир выпаривали.
Стадия Ь. Ы2-Циклогексил-2,3-пиридиндиамин.
800 мл этанола, 0,05 моль (11,06 г) нитрованного соединения, полученного на предыдущей стадии, и 3,5 г палладия на угле вносили в автоклав. Смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин под 50 кг водорода и затем горизонтально перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч для гомогенизации раствора. Затем раствор фильтровали через воронку Бюхнера и после этого дважды фильтровали для окончательного удаления остатков палладия на угле, и этанол выпаривали при пониженном давлении.
Приготовление 2. Ы2-Циклогептил-2,3-пиридиндиамин.
Экспериментальный протокол был аналогичный описанному для приготовления 1, исходя из циклогептиламина вместо циклогексиламина на стадии а.
Приготовление 3. Ы2-Циклооктил-2,3-пиридиндиамин.
Экспериментальный протокол был аналогичный описанному для приготовления 1, исходя из циклооктиламина вместо циклогексиламина на стадии а.
Пример 1. Этил 3-циклогексил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пирид-2-илкарбамат.
Стадия А. Этил {[2-(циклогексиламино)-3-пиридил]имино}(диэтиламино)метилкарбамат.
Смесь 0,02 моль (3,82 г) 3-амино-2-циклогексиламинопиридина из приготовления 1 и 0,02 моль этоксикарбонилизотиоцианата перемешивали в 50 мл ДМФА при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Затем раствор охлаждали до 0°С и добавляли подряд 0,05 моль дипропиламина и затем 0,02 моль хлорида ртути. Через 15 мин ледяную баню удаляли и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. После разбавления раствора 100 мл этилацетата, осуществляли фильтрацию через целит и растворители выпаривали при пониженном давлении. Затем полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила.
Стадия В. Этил 3-циклогексил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пирид-2-илкарбамат.
0,0048 моль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворяли в 100 мл раствора метанола и 15% раствора гидроокиси натрия (50/50). После нагревания раствора в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч, метанол выпаривали. Таким образом полученный осадок фильтровали с отсасыванием, промывали водой и перекристаллизовывали из ацетонитрила. Точка плавления: 264°С.
Пример 2. Этил 3-циклогептил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пирид-2-илкарбамат.
Экспериментальный протокол был аналогичный описанному в примере 1, исходя на стадии а из 3амино-2-циклогептиламинопиридина из приготовления 2 вместо 3-амино-2-циклогексиламинопиридина. Точка плавления: 177°С.
Пример 3. 3-Циклогексил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин.
Соединение из примера 1 добавляли к 100 мл раствору диоксана, насыщенного газообразным НС1, и раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения раствора осадок фильтровали с отсасыванием, промывали бикарбонатом натрия и затем перекристаллизовывали из ацетонитрила. Точка плавления: 210°С.
Пример 4. 3-Циклогептил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин.
Экспериментальный протокол был аналогичный описанному в примере 3, используя соединение из примера 2 в качестве исходного вещества. Точка плавления: 210°С.
Пример 5. 3-Циклооктил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин.
Экспериментальный протокол был аналогичный описанному в примере 1, исходя на стадии а из 3амино-2-циклооктиламинопиридина из приготовления 3 вместо 3-амино-2-циклогексиламинопиридина. Точка плавления: 198°С.
Фармакологическое исследование
Пример А. Действие АМРК на модели клеток: гепатоциты, выделенные из крыс.
Гепатоциты выделяли в соответствии с методикой Веггу и Епспб [1. Се11 ΒίοΙ., 43, 506-520 (1969)]. Активность АМРК измеряли в соответствии со способом, описанным Оа\зе5 и др. [Еиг. 1. Вюейеш., 186, 123-128 (1989)]. Последняя связана с фосфорилированием, исходя из [у-32Р]-АТР пептидного субстрата (БАМБ), на основании последовательности, окружающей участок, фосфорилированный при помощи АМРК АСС. Реакцию для измерения активности АМРК прекращали путем внесения аликвоты реакционной среды на фосфофоцеллюлозную бумагу (\У11а1шап Р81), на которой пептид БАМБ фиксировали и после промывания измеряли его радиоактивность.
Например, соединение из примера 4 активирует АМРК, через 30 мин в концентрации 500 мкМ на 312% (по сравнению с исходной величиной), тогда как рибозид А1СА в такой же концентрации, который использовался для сравнения, в тех же самых условиях активировал АМРК на 178%.
Пример В. Гиполипемическое действие.
Продукты по изобретению исследовали в условиях ίη νίνο на страдающих ожирением мышах оЬ/оЬ, которые применялись в качестве модели ожирения, связанного с резистеностью к инсулину. Например, соединение из примера 4 существенно снижает концентрацию триглицеридов в дозе 125 мг/кг при перо
- 4 008446 ральном введении, тогда как метформин такое же снижение вызывает при пероральном введении в дозе 250 мг/кг.
Таким образом, на этой модели показано, что соединения согласно изобретению являются эффективными гиполипемическими средствами.
Пример С. Фармацевтическая композиция.
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг:
Соединение из примера 4
Г идроксипропилметилцеллюлоза Пшеничный крахмал
Лактоза
Стеарат магния г
г Юг
100 г г

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) (О (сн2)п в которой Я1 представляет собой атом водорода, атом галогена или алкильную, полигалоалкильную, циано, нитро, гидроксикарбонильную, алкоксикарбонильную, аминокарбонильную, алкиламинокарбонильную или диалкиламинокарбонильную группу,
    Я2 представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу или группу Я20-С(Х)-, в которой
    Я20 представляет собой алкильную группу, алкоксигруппу, аминогруппу, алкиламино группу, диалкиламиногруппу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,
    X представляет собой атом кислорода, атом серы или группу ΝΚ21. в которой Я21 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
    Я3 представляет собой атом водорода или алкильную группу, и представляет собой целое число от 1 до 6 включительно, * ИЛИ изображение * обозначает их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и подразумевается, что термин алкил обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкокси обозначает алкилоксигруппу, в которой алкильная цепь, которая может быть линейной или разветвленной, содержит от 1 до 6 атомов углерода, термин арил обозначает фенильную или бифенильную группу, термин полигалоалкил обозначает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 7 атомов галогена, термин гетероарил обозначает группу, содержащую от 5 до 11 кольцевых членов, которая является моноциклической или бициклической, в которой по крайней мере одно кольцо является ароматическим, и содержащую в моноциклической кольцевой системе или в бициклической кольцевой системе 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и выражение необязательно замещенный в сочетании с выражениями арил и гетероарил обозначает, что данные группы необязательно замещены одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из атомов галогена и таких групп, как алкил, алкокси, полигалоалкил, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами) и -С(О)Я|. в которой Яд представляет собой группу, выбранную из гидрокси, алкокси и амино, и подразумевается, что гетероарильная группа также может быть замещена оксогруппой в неароматической части гетероарила.
  2. 2. Соединения формулы (I) в соответствии с π. 1, где обозначение 1 * соответствует * их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  3. 3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1 или 2, где Я1 представляет собой атом водорода, их
    -5008446 энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  4. 4. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пи. 1-3, где К2 представляет собой атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  5. 5. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пи. 1-3, где Я2 представляет собой группу Я20-С(О)-, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  6. 6. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-5, где Я3 представляет собой атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  7. 7. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пи. 1-3, 5 или 6, где Я20 представляет собой алкоксигруппу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  8. 8. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пи. 1-7, где и представляет собой целое число от 4 до 6 включительно, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  9. 9. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пи. 1-8, где < представляет собой
    Я1 представляет собой атом водорода, Я2 представляет собой атом водорода или группу Я20-С(О)-, в которой Я20 представляет собой алкоксигруппу, и и представляет собой 4 или 5, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  10. 10. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из пи. 1-4, 6, 8 или 9, которое представляет собой 3-циклогептил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин.
  11. 11. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из пи. 1-4, 6 или 8, которое представляет собой 3 -циклооктил-ЗН-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-2-амин.
  12. 12. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)
    ΝΗ2
    Р1 (II)
    ΝΗ <снг)„ в которой Я1 и и имеют значения, указанные для формулы (I), соединения формулы (II) конденсируют с изотиоцианатными соединениями (III)
    8 = С = N - С(Х) -К20 (III) где X и Я20 имеют значения, указанные для формулы (I), получая промежуточные продукты формулы (IV)
    К1 (IV)
    К’ (СНЛ в которой Я1, η, X и Я20 имеют значения, указанные для формулы (I), соединения формулы (IV) подвергают внутримолекулярной циклизации в щелочной среде и в присутствии подходящего катализатора, получая соединения (1/а)
    X (ν)| у—-ΝΗ—С-У>
    (СНД которые представляют собой частные случаи соединений формулы (I), в которой Я1, η, X и Я20 имеют значения, указанные для формулы (I), соединения формулы (1/а) необязательно превращают в кислой среде в соединения формулы (1/Ь) (1/а) >>
    (1Лэ)
    -6008446 которые представляют собой частные случаи соединений формулы (I), в которой К1 и и имеют значения, указанные для формулы (I), в соединениях формулы (Ι/Ь) функциональная аминогруппа может подвергаться функционализации в щелочной среде при помощи алкилгалогенида ΑΙΚ-Ζ (где А1к представляет собой алкильную группу и Ζ представляет собой атом галогена), получая соединения формулы (1/с) которые представляют собой частный случай соединений формулы (I), в которой К1 и и имеют значения, указанные для формулы (I), и А1к имеет значение, указанное выше, соединения формул (Ι/Ь) и (Ι/с) можно в щелочной среде, необязательно в присутствии подходящих катализаторов, подвергать взаимодействию с Κ2-Ζ' (где Я2 имеет значение, указанное для формулы (I), и Ζ' представляет собой нуклеофугальную группу, такую как атом галогена или тригалоалкильная группа), получая соединения формулы (I), соединения формул (1/а), (Ι/Ь) и (Ι/с), которые представляют собой совокупность соединений формулы (I), и могут, при необходимости, быть очищены в соответствии с обычными способами очистки, разделены, при необходимости, на стереоизомеры в соответствии с обычными способами разделения, превращены, если это является желательным, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и подразумевается, что в любое время, если это является подходящим при осуществлении способа, описанного выше, для целей синтеза карбонильная, амино или алкиламиногруппа или группы исходных веществ (II) и (III) могут защищаться, а затем после конденсации защита снимается, реагенты (II) и (III) получают в соответствии с обычными способами, описанными в литературе.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение в соответствии с любым из пи. 1-11 отдельно или в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
  14. 14. Фармацевтическая композиция в соответствии с и. 13, предназначенная для приготовления лекарственных средств, используемых в качестве активатора АМРК (протеинкиназы, активируемой аденозин монофосфатом).
  15. 15. Фармацевтическая композиция в соответствии с и. 13, предназначенная для приготовления лекарственных средств для лечения инсулиннезависимого диабета II типа, ожирения, диабета I типа, гиперлипемии, гиперхолестеринемии и их сердечно-сосудистых осложнений.
  16. 16. Фармацевтическая композиция в соответствии с и. 13, предназначенная для приготовления лекарственных средств для лечения диабета I и II типа и их сердечно-сосудистых осложнений.
  17. 17. Фармацевтическая композиция в соответствии с и. 13, предназначенная для приготовления лекарственных средств для лечения диабета I и II типа.
EA200500717A 2002-11-05 2003-11-04 Соединения имидазопиридина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат EA008446B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0213802A FR2846656B1 (fr) 2002-11-05 2002-11-05 Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2003/003277 WO2004043957A1 (fr) 2002-11-05 2003-11-04 Derives d’imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500717A1 EA200500717A1 (ru) 2005-10-27
EA008446B1 true EA008446B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=32104440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500717A EA008446B1 (ru) 2002-11-05 2003-11-04 Соединения имидазопиридина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7098220B2 (ru)
EP (1) EP1558612B1 (ru)
JP (1) JP2006508111A (ru)
KR (1) KR100717488B1 (ru)
CN (1) CN100335480C (ru)
AR (1) AR041882A1 (ru)
AT (1) ATE337317T1 (ru)
AU (1) AU2003292323A1 (ru)
BR (1) BR0315800A (ru)
CA (1) CA2504008A1 (ru)
CY (1) CY1105752T1 (ru)
DE (1) DE60307875T2 (ru)
DK (1) DK1558612T3 (ru)
EA (1) EA008446B1 (ru)
ES (1) ES2271653T3 (ru)
FR (1) FR2846656B1 (ru)
HK (1) HK1081964A1 (ru)
MA (1) MA27411A1 (ru)
MX (1) MXPA05004791A (ru)
MY (1) MY135191A (ru)
NO (1) NO20052710L (ru)
NZ (1) NZ539599A (ru)
PL (1) PL375373A1 (ru)
PT (1) PT1558612E (ru)
UA (1) UA80579C2 (ru)
WO (1) WO2004043957A1 (ru)
ZA (1) ZA200503234B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1754483A1 (en) 2005-08-18 2007-02-21 Merck Sante Use of thienopyridone derivatives as AMPK activators and pharmaceutical compositions containing them
FR2903695B1 (fr) 2006-07-13 2008-10-24 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives d'imidazole activateurs de l'ampk, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2008016730A2 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Targeted Molecular Diagnostics, Llc Compositions and methods for reducing cellular fat
US8163505B2 (en) 2007-05-22 2012-04-24 The Penn State Research Foundation Methods using PBK1 for identifying agents that treat metabolic disorders
WO2010030360A1 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-5-OL DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF GPR81 RECEPTOR DISORDERS
MX2011003239A (es) * 2008-09-26 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos.
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010103040A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (ampk) activators for treating pulmonary hypertension
AU2010317842A1 (en) 2009-11-16 2012-07-12 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9133186B2 (en) 2010-09-10 2015-09-15 Shionogi & Co., Ltd. Hetero ring-fused imidazole derivative having AMPK activating effect
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
WO2014031445A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
ES2885424T3 (es) * 2013-03-15 2021-12-13 Knopp Biosciences Llc Imidazo(4,5-B)piridin-2-il amidas como activadores del canal Kv7
JP6064062B2 (ja) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
US9481653B2 (en) 2014-09-12 2016-11-01 Knopp Biosciences Llc Benzoimidazol-1,2-yl amides as Kv7 channel activators
WO2023044364A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Enko Chem, Inc. Protoporphyrinogen oxidase inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0638568A1 (fr) * 1993-07-23 1995-02-15 Adir Et Compagnie Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1998025921A1 (en) * 1996-12-11 1998-06-18 Rhône-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. PREPARATION OF [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-CHLORO-2-THIENYL) METHYL]PROPYL]AMINO]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-yl]-N-ETHYL-2,3-DIHYDROXYCYCLOPENTANECARBOXAMIDE
WO2000012089A1 (en) * 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US20020082425A1 (en) * 1999-04-02 2002-06-27 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0638568A1 (fr) * 1993-07-23 1995-02-15 Adir Et Compagnie Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1998025921A1 (en) * 1996-12-11 1998-06-18 Rhône-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. PREPARATION OF [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-CHLORO-2-THIENYL) METHYL]PROPYL]AMINO]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-yl]-N-ETHYL-2,3-DIHYDROXYCYCLOPENTANECARBOXAMIDE
WO2000012089A1 (en) * 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US20020082425A1 (en) * 1999-04-02 2002-06-27 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OGUCHI, MINORU ET AL.: "Molecular Design, Synthesis, and Hypoglycemic Activity of a Series of Thiazolidine-2,4-diones" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (2000), 43(16), 3052-3066, XP002242679, le document en entier *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004043957A1 (fr) 2004-05-27
ATE337317T1 (de) 2006-09-15
MXPA05004791A (es) 2005-07-22
US7098220B2 (en) 2006-08-29
BR0315800A (pt) 2005-09-20
CA2504008A1 (fr) 2004-05-27
EP1558612A1 (fr) 2005-08-03
DK1558612T3 (da) 2006-12-27
ZA200503234B (en) 2006-06-28
PL375373A1 (en) 2005-11-28
ES2271653T3 (es) 2007-04-16
DE60307875T2 (de) 2007-04-12
FR2846656A1 (fr) 2004-05-07
NO20052710L (no) 2005-06-06
NZ539599A (en) 2007-06-29
MA27411A1 (fr) 2005-06-01
CY1105752T1 (el) 2010-12-22
EP1558612B1 (fr) 2006-08-23
FR2846656B1 (fr) 2004-12-24
AU2003292323A1 (en) 2004-06-03
HK1081964A1 (en) 2006-05-26
KR20050084663A (ko) 2005-08-26
CN100335480C (zh) 2007-09-05
AR041882A1 (es) 2005-06-01
EA200500717A1 (ru) 2005-10-27
US20060069117A1 (en) 2006-03-30
MY135191A (en) 2008-02-29
UA80579C2 (en) 2007-10-10
PT1558612E (pt) 2006-12-29
CN1711261A (zh) 2005-12-21
JP2006508111A (ja) 2006-03-09
KR100717488B1 (ko) 2007-05-14
DE60307875D1 (de) 2006-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008446B1 (ru) Соединения имидазопиридина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
KR100837420B1 (ko) 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
EP1560826B1 (fr) Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU191220B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them
EP0520883B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
CN111763180A (zh) 苯并氮杂环类化合物及其制法和药物用途
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JP2020050635A (ja) フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体
US5707979A (en) Phosphinic acid derivatives, their preparation and their use
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases
JP4477010B2 (ja) タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤としてのジアミノピロロキナゾリン化合物
JP3709203B2 (ja) ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物
JPH0558633B2 (ru)
CA2389766C (fr) Nouveaux derives d&#39;indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH0539293A (ja) 免疫調節剤及びチアゾロピリミジン誘導体
KR860001950B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법
EP2275100A2 (fr) Composés à activité antiparasitaire et médicaments les renfermant
EA006775B1 (ru) Новые соединения 3-арил-2,5-дигидрокси-1,4-бензохинона, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU