MXPA05004791A - Derivados de imidazopiridina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de imidazopiridina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
La invencion se refiere a compuestos de la formula (I), en donde R1 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo, polihaloalquilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo; R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo R20-C(X), en donde R20 representa un grupo alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo; X representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, o un grupo NR 21, en donde R21 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo; R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo; n representa un numero entero comprendido entre 1 y 6 inclusive, R1 tiene los siguientes significados (A): sus enantiomeros, diastereoisomeros y tambien sus sales de adicion con un acido o base farmaceuticamente aceptable. La invencion es util para preparar medicamentos.
Description
WO 2004/043957 Al i illii li!ilil! !! Illlll lllii If li! Illíi ¡II! li! til ll!li l!HI !llii Ü1II üiil üii Illjlii III! lili IIII
Publiée : En ce qui concerne les coda a deux lenres et autres abrévia¬
— avec rapport de rec erche m " íeniationale tions, se référer aux "Notes expHcatives relatives aux codes et
— avant l'expiraiion du délai prévu pour la modification des abréviations" figura au début de chaqué numero ordinaire de revendicaíions. sera republiée si des modifications sont rela Gaietle du PCT. cues
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DERIVADOS DE IMIDAZO I IDINA, MÉTODO DE PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN
La invención se refiere a nuevos compuestos de imidazopiridina, a un proceso para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Desde el punto de vista estructural, se conocen en la literatura numerosos ejemplos de compuestos de imidazopiridina, especialmente por sus. cualidades terapéuticas. A manera de ejemplo, algunos compuestos se utilizan en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (WO 0153263) , de infecciones virales (WO 0100611), de alergias (EP 144101) o de cánceres (WO 0244156) . La proteina cinasa activada por AMP (AMPK) es une proteina cinasa que está implicada en la respuesta celular de estrés energético. La proteina se activa por un incremento de las concentraciones intracelulares de AMP posterior a una disminución de la concentración de ATP, durante ejercicio físico, por ejemplo. La AMPK fosforila y modifica la actividad de enzimas clave del metabolismo glúcido-lipídico . De hecho, la AMPK juega un papel importante en la lipogénesis, porque inhibe la síntesis de los ácidos grasos y del colesterol por inactivación de la acetil-CoA-carboxilasa y de la HMG-correductasa . La AMPK disminuye la expresión de la ácido graso-sintasa (FAS) que controla la síntesis de los triglicéridos . Además, la AMPK también disminuye la expresión de una de las enzimas clave de la neoglucogénesis (PEPCK), que se traduce en la inhibición de la producción hepática de glucosa. Finalmente, la AMPK incrementa la utilización de glucosa al.. facilitar el transporte de glucosa en el músculo. Todas esas propiedades se combinan para hacer de la AMPK un objetivo de elección en el tratamiento de diabetes y de trastornos metabólicos asociados con ésta, por lo tanto la búsqueda de activadores farmacológicos de la AMPK es de valor fundamental para el tratamiento de estas patologías [ver Winder WW and Hardie DG: AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in tipo 2 diabetes; Am. J. Physiol., 40: El-E10, (1999) y referencias citadas] . La solicitante ahora ha descubierto nuevos compuestos de imidazopiridina que tienen una estructura nueva de cicloalquilimidazopiridina, que les confiere propiedades de activador de AMPK y, más precisamente propiedades antidiabéticas y antihiperlipidémicas .
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Más particularmente, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) :
en donde: R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo, polihaloalquilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxicarboniio, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo R2Q-C(X)-en donde: R20 representa un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, X representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o un grupo NR21 en donde R21 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, 4
n representa un número entero comprendido entre 1 y 6 inclusive, la representación
a sus enantiómeros, diastereoisómeros, y también a sus sales de adición con un · ácido o base farmacéuticamente aceptable, se entiende que: el término "alquilo" designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, el término "alcoxi" designa un grupo alquiloxi en' el cual la cadena alquilo, que es lineal o ramificada, contiene, de 1 a 6 átomos de carbono, el término "arilo" designa un grupo fenilo o bifenilo, el término "polihaloalquilo" designa una cadena de carbono,' lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno, el término "heteroarilo" designa un grupo de 5 a 11 miembros en el anillo, que es monocíclico o biciclico, en el cual al menos uno de los anillos es aromático, y que contiene en el sistema de anillo 5
monocí elico o en el sistema de anillo b.i cíclico 1, 2 6 3 eteroátomos, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el término "opcionalmente sustituido" asociado con las expresiones arilo y heteroarilo significa que los grupos en cuestión están sustituidos por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de" halógeno y los grupos alquilo, alcoxi, polihaloalquilo, hidroxilo, ciano, nitro, amino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo) y -C(0)Rd en donde Rd representa un grupo seleccionado entre hidroxilo, alcoxi y amino, se comprende que el grupo heteroarilo también puede ser sustituido por un grupo oxo sobre la parte non aromática del heteroarilo. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido canfórico, etc. Entre las bases f rmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el 6
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina, etc. El grupo preferido representado por
Una modalidad ventajosa de la invención se refiere a los compuestos en donde R1 representa un átomo de hidrógeno. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo R20-C(O)-. Otra modalidad ventajosa se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa un átomo de hidrógeno. ' · - El grupo R2Ü preferido de acuerdo con la invención es el grupo alcoxi y más especialmente un grupo etoxi . En los compuestos preferidos de la invención, n representa un número entero 4, 5 ó 6 y más especialmente 5. Una modalidad especialmente ventajosa de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un átomo de hidrógeno o un. grupo R20-C(O)- en donde R20 representa un grupo alcoxi, y n es igual a 4 ó 5.
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Entre los compuestos preferidos de la invención, se pueden mencionar más especialmente la 3-cicloheptil-3H-imidazo[4r 5-b] iridin-2-amina y la 3-ciclooctil-3H-imidazo [4 , 5-b] -piridin-2-amina . la invención se refiere también a un proceso de preparación de compuestos de la fórmula (I), caracterizado porque se utilizan como material inicial los compuestos de la fórmula (II) :
en donde R1 y n son como se definen en la fórmula (I), los compuestos de la fórmula (II) se condensan con compuestos de isotiocianato- (III) : S = C = N-C (X)-R20 (III) en donde X y R20 son como se definen en la fórmula (I), para producir los intermediarios de la fórmula (IV) :
en donde R1, n, X y R20 son como se definen en la fórmula (I) , los compuestos de la fórmula (IV) se someten a una ciclización intramolecular en un medio básico y en presencia de un catalizador apropiado para producir los compuestos (I/a) :
que son casos particulares de los compuestos de la fórmula
(I) en donde R1, , X y R20 son como se definen para la fórmula (I) , los compuestos de la fórmula (I/a) opcionalmente se convierten, en un medio ácido, en compuestos de la fórmula
que son casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y n son como se definen para la fórmula (I), 9
en los compuestos de la fórmula (I/b) el grupo funcional amina puede funcionalizarse en un medio básico, con la ayuda de un aluro de alquilo Alk-Z (en donde Alk representa un grupo alquilo y- Z representa un átomo de halógeno) para producir los compuestos de la fórmula (I/c):
que son un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y n son como se definen para la fórmula (I) y Alk es como se define anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/b) y (I/c) pueden, en un medio básico, opcionalmente en presencia de catalizadores adecuados, hacerse reaccionar con Rz-Z' (en donde R2 es como se define para la fórmula (I) y Z' representa un grupo nucleófugo, tal como un átomo de halógeno o un grupo trihaloalquilo) para producir los compuestos de la fórmula (I), los compuestos (I/a), (1/b) y (I/c) constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I) y: pueden, donde sea necesario, purificarse de acuerdo a una técnica de purificación convencional, - se separan, donde sea necesario, en los estereoisomeros de acuerdo a una técnica de separación convencional, se convierten, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, se comprende que: en cualquier momento considerado oportuno en el curso del proceso descrito anteriormente, por los requerimientos de síntesis del o de los grupos carbonilo, amino o alquilamino de los reactivos iniciales (II) y (III) se pueden proteger y entonces, después de condensación, desprotegerse, los reactivos (II), y (III) se preparan de acuerdo a los procedimientos conocidos descritos en la literatura. Los compuestos muestran especialmente una excelente actividad en la reducción de los niveles de triglicéridos y de glucosa sanguínea. Estas propiedades justifican su uso terapéutico en el tratamiento y/o profilaxis de hiperglucemia, dislipidemia y, más especialmente, en el tratamiento de diabetes no dependiente de insulina tipo II, de obesidad, de intolerancia a la glucosa, y de complicaciones diabéticas, especialmente en el área cardiovascular.
La actividad de estos compuestos también se recomienda para el tratamiento y/o profilaxis de otras enfermedades que incluyen la ' diabetes tipo I, hipertrigliceridemias , síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia en diabéticos, hiperlipidemias e hipercolesterolemia . La presente invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de la fórmula (I), solo o en combinación con uno o varios excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, se pueden mencionar más especialmente aquéllas que son adecuadas para la administración oral, parenteral y nasal, tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos y geles dérmicos, etc. La dosis útil varia de acuerdo a la edad y peso del paciente, a la naturaleza y severidad del trastorno y a la ruta de administración, que puede ser oral, nasal, rectal o parenteral. Generalmente, la dosis unitaria oscila desde 0.1 hasta 500 mg por 24 horas, para tratamiento en 1 a 3 administraciones. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, sin limitarla de ninguna manera. Las estructuras de los 12
compuestos descritos han sido confirmadas por técnicas espectroscópicas y espectrométricas acostumbradas. Los materiales iniciales utilizados son productos conocidos o se preparan de acuerdo a procedimientos conocidos.
PREPARACIÓN 1: N2-Ciclohexil-2, 3-piridindiamina
Etapa a: N-Ciclohexil-3-nitro-2-piridinamina Una mezcla constituida de 0.1 mol (15.85 g) de 2-cloro-3-nitropiridina y de 0.1 mole (11.50 mi) de ciclohexilamina se calienta a 120°C durante 4 horas en 250 mi de DMF en presencia de carbonato de potasio (13.81 g) . La solución se extrae en seguida con 200 mi de éter y la fase orgánica se lava tres veces con agua. Después de secado sobre sulfato de magnesio, el éter se evapora.
Etapa b: N2-Ciclohexil~2, 3-piridindiamina
Se introducen en un autoclave 800 mi de etanol,
0.05 mol (11.06 g) del compuesto nitrado preparado en la Etapa precedente y 3.5 g de paladio sobre carbono. La mezcla se calienta a 60CC durante 30 minutos bajo 50 kg de hidrógeno, y después se agita horizontalmente a temperatura ambiente durante 3 horas con el fin de homogeneizar la 13
solución. Después de ese tiempo, la solución se filtra a través de un equipo Büchner y luego sobre un doble filtro para eliminar los residuos finales de paladio sobre carbono, y el etanol se evapora a presión reducida.
PREPARACIÓN 2: N2-Cicloheptil-2, 3-piridindiamina
El protocolo experimental es idéntico al utilizado en la Preparación 1, iniciando de cicloheptilamina en lugar de ciclohexilamina en la Etapa a.
PREPARACIÓN 3: N2-Ciclooctil~2 , 3-piridindiamina
El protocolo experimental es idéntico al utilizado en la Preparación 1, iniciando de ciclooctilamina en lugar de ciclohexilamina en la Etapa a.
EJEMPLO 1: 3-Ciclohexil-3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ilcarbamato de etilo
Etapa a: { [2- (Ciclohexilamino) -3-piridinil] imino} (dietilamino)metilcarbamato de etilo Una mezcla de 0.02 mol (3.82 g) de 3-amino-2-ciclohexilaminopiridina de la Preparación 1 y de 0.02 mol de isotiocianato de etoxicarbonilo se agita en 50 mi de DMF 14
a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se enfria a 0°C y se agregan sucesivamente 0.05 mol de dipropilamina y después 0.02 mol de cloruro mercúrico. Después de 15 minutos, se retira el baño de hielo y la solución se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de haber diluido la solución con 100 mi de acetato de etilo, se efectúa la filtración sobre Celite y los solventes se evaporan a presión reducida. El producto crudo obtenido en seguida se recristaliza en acetonitrilo .
Etapa b: · 3-ciclohexil-3H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ilcarbamato de etilo
Se disuelve 0.0048 mol del compuesto preparado en la Etapa precedente en 100 mi de una solución de metanol y de hidróxido de sodio al 15% (50/50) . Después de calentamiento de la solución a reflujo durante 3 horas, el metanol se evapora. El precipitado asi obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se recristaliza en acetonitrilo. Punto de fusión: 264°C
EJEMPLO 2 : 3-Cicloheptil-3H-imidazo [ , 5-b] piridin-2-ilcarbamato de etilo 5
El protocolo experimental es idéntico al utilizado en el" Ejemplo 1, iniciando en la Etapa a con 3-amino-2-ciclohexilaminopiridina de la Preparación 2, en lugar de la 3-amino-2-ciclohexilaminopiridina . Punto de fusión: 177 °C
EJEMPLO 3: 3-Ciclohexil-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-amina
El compuesto del Ejemplo 1 se agrega a 100 mi de una solución de dioxano saturada con ácido clorhídrico gaseoso y la solución se calienta a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar la solución, el precipitado se filtra por succión, se lava con bicarbonato de sodio y después se recristaliza en acetonitrilo. Punto de fusión; 210°C
EJEMPLO 4: 3~Cicloheptil-3H-imidazo [ 4 , 5-b] iridin-2
El protocolo experimental es idéntico utilizado en el Ejemplo 3, utilizando el compuesto Ejemplo 2 como material inicial. Punto de fusión: 210°C
EJEMPLO 5: 3-Ciclooctil-3H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-amina 16
El protocolo experimental es idéntico al utilizado en el .Ejemplo 1, iniciando en la Etapa a con 3-amino-2-ciclooctilaminopiridina de la Preparación 3, en lugar de la 3-amino-2-ciclohexilaminopiridina . Punto de fusión: 198°C
EJEMPLO A: Actividad de la AMP en un modelo celular: hepatocitos aislados de ratas
Los hepatocitos se aislan de acuerdo a la técnica de Berry and Friend [J. Cell Biol, 43, 506-520 (1969)]. La actividad de la AMPK se mide de acuerdo al método descrito por Davies et al. [Eur. J. Biochem., 186, 123-128 (1989)]. Ésta implica la fosforilación a partir de [?-32?] -ATP de un sustrato peptidico (SAMS), con base en la secuencia que rodea el sitio fosforilado por la AMPK de la ACC. La reacción para medir la actividad de la AMPK se termina con la deposición de una alícuota del medio de reacción sobre un papel de fosfocelulosa (Whatman P81), sobre el cual se fija el péptido SAMS y cuya radioactividad se mide después de lavado . A manera de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 4 activa la AMPK, después de 30 minutos a una concentración de 500 µ?, de 312% (comparado con el valor base), mientras 17
que a la misma concentración de AICA-ribósido, usado como referencia, en las mismas condiciones, la activa en 178%.
EJEMPLO B: Actividad hipolipidémica
Los productos de la invención se probaron ín vivo en ratón obeso ob/ob, utilizado como modelo de resistencia a la insulina asociada con la obesidad. A manera de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 4 reduce significativamente los triglicéridos a 125 mg/kg per os, mientras que con la metformina, la misma reducción se obtiene a 250 mg/kg per os. En este modelo, los compuestos de la invención mostraron ser potentes agentes hipolipidémicos.
EJEMPLO C: Composición farmacéutica
Formulación para la preparación de 1000 tabletas que cada una contiene 5 mg: Compuesto del Ejemplo 4 - 5 g Hidroxipropilmetilcelulosa 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g
Claims (17)
18 REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula en donde : R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o" un grupo alquilo, polihaloalquilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo R20-C(X)-en donde : R20 representa un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, X representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o un grupo NR21 en donde R21 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo 19 alquilo, n representa un número entero comprendido entre 1 y 6 inclusive, la representación sus enantiómeros, diastereoisómeros, y también sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, se entiende que: el término "alquilo" designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, el término "alcoxi" designa un grupo alquiloxi en el cual la cadena alquilo, que es lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de carbono, el término "arilo" designa un grupo fenilo o bifenilo, el término "poli aloalquilo" designa una cadena de carbono, lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno, el término "heteroarilo" designa un grupo de 5 a 11 miembros en el anillo, que es monociclico o biciclico, en el cual al menos uno de los anillos es aromático, y que contiene en el sistema de anillo monociclico o en el 20 sistema de anillo biciclico 1, 2 ó 3 heteroátcmos, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el término "opcionalmente sustituido" asociado con las expresiones arilo y heteroarilo significa que los grupos en cuestión están sustituidos por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los ' átomos de halógeno y los grupos alquilo, alcoxi, polihaloalquilo, hidroxilo, ciano, nitro, amino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo) y -C(0)R<j en donde Rd representa un grupo seleccionado entre hidroxilo, alcoxi y amino, se comprende que el grupo heteroarilo también puede ser sustituido por un grupo oxo sobre la parte non aromática del heteroarilo.
2. Compuestos de la fórmula (I) según ivindicación corresponde sus enantiómeros, diastereoisomeros y también sus sales adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
3. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, sus 21 enaritiómeros, diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
4. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 j representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
5. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 representa un grupo R20-C(O)-, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
6. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
7. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5 ó 6 en donde R20 representa un grupo alcoxi, sus enantiómeros, 22 diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
8-. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de. las reivindicaciones 1 a 7, en donde n representa un número entero entre 4 y 6 inclusive, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
9. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera representa e hidrógeno, represen a un átomo de hidrógeno o un grupo R20-C(O)- en donde R20 representa un grupo alcoxi, y n es 4 ó 5, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
10. Compuestos de la fórmula (I) según ' cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 6, 8 ó 9 que es la 3-cicloheptil-3H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-amina . 23
11. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 6 u 8 que es la 3-ciclooctil-3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-amina .
12. Proceso de preparación de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como material inicial un compuesto de la fórmula (ID : en donde R1 y n son como se definen en la fórmula (I), los compuestos de la fórmula (II) se condensan con compuestos de isotiocianato (III) : S=C=N-C(X)-R20 (III) en donde X y R20 son como se definen en la fórmula (I), para producir los intermediarios de la fórmula (IV) : 24 en donde R1, n, X y R20 son como se definen en la fórmula (I), los compuestos de la fórmula (IV) se someten a una ciclización intramolecular en un medio básico y en presencia de un catalizador apropiado para producir los compuestos (I/a) : que son casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) en donde R1, n, X y R20 son como se definen para la fórmula (I), los compuestos de la fórmula (I/a) opcionalmente se convierten, en un medio ácido, en compuestos de la fórmula que son casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y n son como se definen para la fórmula (I) r en los compuestos de la fórmula (I/b) el grupo funcional amina puede funcionalizarse en un medio básico, con la ayuda de un haluro de alquilo Alk-Z (en donde Alk representa un grupo alquilo y Z representa un átomo de halógeno) - para producir los compuestos de la fórmula (I/c) : que son un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y n son como se definen para la fórmula (I) y Alk es como se define anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/b) y (I/c) pueden, en un medio básico, opcionalmente en presencia de catalizadores adecuados, hacerse reaccionar con R2-2f (en donde R2 es como se define para la fórmula (I) y Z' representa un grupo nucleófugo, tal como un átomo de halógeno o un grupo trihaloalquilo) para producir los compuestos de la fórmula (I), los compuestos (I/a) , (1/b) y (I/c) constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I) y: pueden, donde sea necesario, purificarse de acuerdo a una técnica de purificación convencional, 26 se separan, donde sea necesario, en los estereoisómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional, se convierten, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, se comprende que: en cualquier momento considerado oportuno en el curso del proceso descrito anteriormente, por los requerimientos" de síntesis del o de los grupos carbonilo, amino o alquilamino de los reactivos iniciales (II) y (III) se pueden proteger y entonces, después de condensación, desprotegerse, los reactivos (II), y (III) se preparan de acuerdo a los procedimientos conocidos descritos en la literatura.
13. Composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo al menos un compuesto según cualquiera de las" reivindicaciones 1 a 11, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables .
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13 que contiene al menos un ingrediente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para 27 utilizarse en la fabricación de medicamentos para su uso como un activador de í¾MPK.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, que contiene al menos un ingrediente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para utilizarse en la fabricación de medicamentos que tratan la diabetes tipo II no dependiente de insulina, obesidad, diabetes tipo I, iperlipidemia, hipercolesterolemia y sus complicaciones cardiovasculares.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, que contiene al menos un ingrediente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para utilizarse en la fabricación de medicamentos que tratan la diabetes tipo I y II y sus complicaciones cardiovasculares.
17. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, que contiene al menos un ingrediente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para utilizarse en la fabricación de medicamentos que tratan la diabetes tipo I y II.
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