JPS62185086A - ２−アミノ−３−ホルミルフラン - Google Patents

２−アミノ−３−ホルミルフラン

Info

Publication number
JPS62185086A
JPS62185086A JP62022278A JP2227887A JPS62185086A JP S62185086 A JPS62185086 A JP S62185086A JP 62022278 A JP62022278 A JP 62022278A JP 2227887 A JP2227887 A JP 2227887A JP S62185086 A JPS62185086 A JP S62185086A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
group represented
alkyl
tables
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62022278A
Other languages
English (en)
Inventor
ヴァルター　ローゼル
オットー　ルース
ゲルト　スクノレンベルグ
ディートリッヒ　アルンツ
フランツ−ヨゼフ　クーン
エーリッヒ　レール
リカルト　ライヒル
ギュンター　スキングニッツ
ゲオルグ　スペック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Publication of JPS62185086A publication Critical patent/JPS62185086A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式工 で示される化合物およびその酸付加塩、ならびにその製
造方法、その化合物を含有する医薬組成物に関する。一
般式Ｉにおいて、Ａは式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ で表される基であり、Ｂは２個の隣接するＣ原子ととも
に、式 で示される芳香性システムを形成することを意味し、 ＸはＳもしくはＮＲ５（Ｒ５は水素、メチルまたはベン
ジルである）を意味し、 ＹはＳ、ＯもしくはＮＲ６（Ｒ６はＲ５について定義し
たと同じである）を意味し、 Ｒ１およびＲ２はたがいに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトもしく
はアミノであるか、または両者で基１〜Ｃ−（ＣＨ２）
　。１〜Ｃ−（式中ｎは１または２である）を形成する
ことを意味し、Ｒ３およびＲ４はたがいに独立に、（ｉ
ｔ水素、（ｉｉｌ飽和（Ｃ〜Ｃ１□）または不飽和（Ｃ
２〜Ｃ１□）、直鎖状もしくは分岐状または環状（Ｃ３
〜Ｃ６）炭化水素基であって、これらの基は場合により
１個または２個以上のヒドロキシ、メ１〜キシ、アミノ
、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ１〜Ｃ３
）−アルキルアミノ、フェニル（所望により、１個また
は２個以上のとドロキシ、メトキシまたはハロゲンで置
換されていてもよい）、または５もしくは６員の飽和も
しくは不飽和異項環（１個または２個のＮ、ＳまたはＯ
ヘテロ原子を含有し、（Ｃ〜Ｃ３）アルキルで置換され
ていてもよい）で置換されていてもよい基であるか、Ｒ
３ｒ！３よびＲ４はそれが結合する窒素原子とともに、
所望によりさらに１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含
有していてもよい５または６員環を形成することを意味
し、 Ｒ７はＲ３について定義したとおりであり、Ｒ８は、水
素、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ６）
−シクロアルキル、または−８ＣＨ３を意味する。
ハロゲン原子の語は通常のハロゲン原子を意味し、塩素
、臭素およびフッ素が好ましい。
Ｒ１およびＲ２はメトキシであることが好ましい。
とくに、Ｒ３は水素であって、Ｒ４はメチル、エチル、
アリル、プロパルギル、直鎖もしくは分岐状（Ｃ３〜Ｃ
３）−アルキル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒ
ドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、または、Ｒ
３およびＲ４は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであるか、また
はＲ３およびＲ４はそれが結合する窒素原子とともにピ
ロリジニル基を形成することが好ましい。
好ましい化合物のグループは、次のようにまとめること
ができる。すなわち、 一般式Ｉにおいて、Ｂが隣接する炭素原子ととで示され
る基を意味する化合物、とくにＲ１およびＲ２が６位お
よび７位にある化合物、さらに好ましくはＲおよびＲ２
がメトキシである化合物：また、一般式１において、Ｒ
３が水素であって、Ｒ４がメチル、エチル、アリル、プ
ロパルギル、直鎖もしくは分岐状（Ｃ３〜Ｃ５）アルキ
ル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ
（Ｃ〜Ｃ４）アルキルであるか、 Ｒ３が水素であって、Ｒ４が（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアル
キルまたはフェニルであるか、Ｒ３およびＲ４がたがい
に独立に、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基である化合物； とくに好ましくは、Ｒが水素であって、Ｒ４がＣＨ３，
（ＣＨ３）、２０Ｈ（ＣＨ２）、２−。
ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ）−ＯＨ２−もしくは（ＣＨ３）３−
Ｃ−である化合物； また、ＲおよびＲがＣ２Ｈ５であるか、あるいは両者で
、基−（ＣＨ２）４を形成することを意味する化合物； 一般式Ｉにおいて、ＡがｌＩａである化合物；一般式１
において、Ｒ８が水素である化合物；一般式Ｉにおいて
、八が基Ｉｂであり、Ｒ７が飽和（Ｃ１〜Ｃｌ２）もし
くは不飽和（Ｃ２〜−Ｃ＞、直鎖もしくは分岐状または
環式（Ｃ３〜Ｃ０）炭化水素基であって、これらの基は
１個または２個以上のヒト０キシ、メトキシ、アミノ、
（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ１〜Ｃ３）
−アルキルアミノ、フェニル（所望により、１個または
２個以上のヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンで置換
されていてもよい）、または５もしくは６員の飽和もし
くは不飽和異項環（１個または２個のＮ、ＳまたはＯヘ
テロ原子を含有し、（Ｃ〜Ｃ３）アルキルで置換されて
いてもよい）で置換されていてもよい化合物、とくにＲ
７はその化合物のＲまたはＲ４と同一である化合物；を
挙げることができる。
本発明の式Ｉの化合物は塩基であり、慣用の方法により
、無機または有機酸によって酸付加塩に導くことができ
る。また、塩性加塩は、塩交換によって、他の酸付加塩
から製造することもできる。
塩の形成に適当な酸としては、たとえば、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、吉草酸、
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、フタル酸
、ケイヒ酸、サリチル酸、アズコルビン酸、メタンスル
ホン酸等がある。
一般式Ｉの化合物およびその酸付加塩は、動物実験にお
いて、価値ある治療活性を示す。すなわち、本発明の化
合物は、明らかな心保護作用を有し、それは以下の方法
によって確認された。
周知のように、心筋のＣａ＋２含量は、低酸素状態また
は毒性量のカテコールアミンによって誘発された心臓傷
害の尺痩になる（旧ｇｇｉｎｓほか：Ｈｏｔ、　Ｃｅ１
１．　Ｃａｒｄｉｏｌ、、１０　：　４２７〜４３８．
１ｇ　Ｂ　４　；　　Ｎａｋａｎｉｓｈｉほか：＾ｍ、
　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、２４２　：　４３７〜４９
９．１９８２　；Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ：ＶＯｒｔ
ｒａＯｅ　ｄｅｒ　Ｅｒ１ａｎｌ）ｅｒ　ＰｈＶＳｉＯ
ｌ、　Ｔａ（ｌｕｎ（＋　１９７００　、　Ｋｅｉｄｅ
１編、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ−Ｂｅｒｌｉ
ｎ。
１＋Ｑｉｄｏｌｂｅｒｏ、　Ｎｅｗ　ＹＯｒに一刊、１
９７１）、逆に、低酸素状態またはイソブレナリンによ
って惹起される心筋のカルシウム取り込みに対する阻害
は、カルシウム拮抗剤（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ　：
前出）、カルモジュリン阻害剤（ｌｌｉｏｏｉｎｓ　：
前出）、および他の薬剤たとえばβ−遮断剤（＾ｒｎｄ
ｔＳ　：　Ａｒｚｎｅｔｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、、２５　　
：　　１　２７９〜１２８４．１９７５＞の心保護作用
の尺度となる。
心保護作用は、無麻酔ラットに作用物質を皮下または経
口投与して、ＡｒｎｄｔＳ　（前出）の記載した方法に
基づいて確認し、試験物質の作用強度はＨ５ｏ値で示し
た。この値は、イソブレナリン３０■／　Ｋ９皮下投与
によって生じる心筋の放射性カルシウムの取り込みを５
０％阻害する用量に相当する。
試験した新規化合物は、公知の市販製品、プロプラノロ
ールの５倍までの活性を有することが明らかにされた。
Ｃ，Ｖａｎ　Ｂｒｅｃｓｅｎ、　Ｐ、　Ａａｒａｎｓｏ
ｎ。
Ｒ，ｔｏｕｔｚｅｎｈｅｔｓｅｒおよびに、　Ｈｅ１ｓ
ｈｅｒｉ　　（Ｃｈｅｓｔ、７８：１５７５〜１６５５
．１９８０）ならびにＶＯｎ　ｔｔ、ｃａｓｔｅｅ＋ｓ
およびＣ，［１ｒＯＯＱＩＩｌａｎ　　（Ｊ。
Ｐｈｙｓｉｏｌ、、　３１７　：　２６３〜２７９．１
９８１）の方法に従い、平滑筋（大動脈切片）を用いた
ｉｎ　ＶｉｔｒＯ試験では、本発明の化合物は新しい作
用機構によってカルシウムに拮抗することが明らかにさ
れている。
以上の所見に基づき、一般式Ｉの化合物もしくはその酸
付加塩には、冠血管性の心臓疾患、ｔことえば狭心症、
心筋梗塞および心細動に対する薬剤の活性成分としての
利用が考えられる。
さらに、本発明の化合物は、脳血流ならびにとくに中枢
神経系における組織への酸素供給を改善する。ムスカリ
ン−コリン性作用の拮抗物質であるスコポラミン（Ｃ，
６■／に９、腹腔内）の投与によって、短期記憶の抑制
または短期記憶内容の長期記憶への移行の妨害を生じさ
せる実験（ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ＋ｏｇｙ、　
７８　：　１０４〜１１１　。
１９８２）では、本発明の一連の化合物は、上述の薬理
学的に誘発した脳不全を阻止または消失させる。
９６．５％の窒素と３．５％の酸素を通じた閉鎖室内で
の動物の生存能試験（低酸素耐性試験）では、本発明の
新規物質を前投与された動物は、対照動物またはジルチ
アぜム、ベラバミールもしくはニフェジピンを前投与さ
れた動物よりも、統計的に有意に高い生存能を示した。
この方法で証明された本物質の脳保護作用は、すでに５
１９　／　Ｋｇ（経口）の用量で認められた。すなわち
、本発明の新規化合物は、有効用量についても、また動
物実験で得られた改善率においても、上述の公知物質よ
り明らかに優れている。
以上の所見に基づき、一般式■の化合物もしくはその酸
付加塩には、脳器質性精神障害ならびに外傷後およびア
ルコール性脳障害に対する薬剤の活性成分としての利用
が考えられる。
本発明の化合物は、経腸的にもまた非経口的にも投与す
ることができる。経口投与の場合には、活性物質２〜２
０Ｉｌ！ｇ／Ｋｓ、好ましくは５〜１０ａｙ／に９を１
日１〜３回の用量が推薦される。
適当な使用剤型としては、たとえば、錠剤、カプセル剤
、坐剤、溶液剤、シロップ剤、乳化剤、エアゾル剤また
は分散性散剤を挙げることができる。その調製は、たと
えば、活性成分１種または２種以上を、公知の補助剤と
混合することにより実施できる。
本発明はさらにその態様として、本発明の化合物の製造
方法を包含する。
Ａ、一般式ＩにおいてＡが式Ｉａで示される塁である化
合物を製造する場合には、一般式１においてＡが式Ｉｃ
の基である化合物を水とブＯトン酸の存在下に環化し、
ついで所望により、得られた一般式１の化合物をその酸
付加塩に変換するかまたは酸付加塩を塩交換により他の
酸付加塩に変換することを特徴とする方法を包含する。
とくに好ましい方法は、式■ で示される化合物に出発し、式■においてＡが式Ｉａで
示される基であり、Ｂが基 である化合物を製造する方法である。
反応の温度にはとくに限定はない。この反応は広い温度
範囲で行うことができるが、加温下、または溶媒の沸点
までの温度に加熱して実施するのが好ましい。
この反応は、反応成分を十分に溶解することができかつ
反応の進行に悪影響を与えない限り、任意の溶媒または
溶媒混合物、たとえば、エタノール、メチレンクロリド
、クロロホルム、テトラヒドロフランおよびジオキナン
中で実施することができる。
酸としては、すべてのプロトン酸、たとえば、塩酸、硫
酸またはリン酸を使用することができる。
通常は、希薄な酸、たとえば２Ｎｍ酸が使用される。
８、　本発明はその一態様として、一般式Ｉにおいて八
が式Ｉｃである化合物を製造するにあたり、弐■ （式中、ＢおよびＲ８は先に定義したとおりである）で
示される化合物を、式■ （式中、ＲおよびＲ４は先に定義したとおりである）で
示されるアミンまたはその反応性誘導体と反応すること
を特徴とする製造方法を包含する。
弐■のイミダゾリシトの反応は、それ自体公知の方法に
より、不活性溶媒中、空温または加熱下に進行する。反
応温度にはとくに限定はない。その選択は、反応時間、
また使用するアミン■の反応性によって決定される。溶
媒としては、環化反応に関連して述べた任意の溶媒、た
とえばメチレンクロリドが使用できる。所望により、式
１においてＡが基Ｉｃである化合物は単離し、ついで環
化反応に付すことができる。しかしながら、得られた生
成物を直接、すなわち、単離の中間工程を省略し、一般
式ＩにおいてＡが基Ｉａである最終生成物に導くことが
好ましい。
式■、の出発物質は、式Ｖ （式中、ＢおよびＲ８は先に定義したと同じ意味である
）で示されるフランカルボン酸を、適当な溶媒中、２モ
ル当量のＮ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールと反応
させることによって製造される。
この反応は、室温または使用した溶媒の沸点までの温１
身で実施できる。反応時間は一般に１〜１５時間を要す
る。溶媒としては、それが反応の進行に悪影響を与えな
い限り、これまで公知のすべての溶媒または混合溶媒、
たとえば、環化反応に際して適当であると述べた任意の
溶媒が使用できる。
この反応は、メチレンクロリド中、沸点で行うのが好ま
しい。
Ｃ０本発明はまた、一般式１においてＡが式Ｉｂで示さ
れる基である化合物をｙＪ造するにあたり、式■におい
て八が式Ｉａで示される基である化合物を、シッフの塩
基の製造法として知られている方法によって、アミン Ｈ２Ｒ７ （式中Ｒ７は先に定義したとおりである）と反応させる
ことを特徴とする方法を包含する。
λユ ４−　（３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１−
イソキノリニル）−３−フランカルボン酸塩酸塩５ｇ（
１５ミリモル）をＮ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾー
ル６ｇ（３７ミリモル）とともに、無水メチレンクロリ
ド１００ｄ中に取り、水浴中、沸点に２時間加熱する。
反応終了後、得られた橙赤色の溶液を結晶の析出が始ま
るまで注意深く濃縮し、無水エーテルを加えて反応生成
物を結晶させる。
収ｆｆｉ：６．９ｇ（理論量の８３％）、微小黄色針状
晶、融点：２３４〜２３６℃ キシアミド １．４−ジー（１−イミダゾリル）−３−（（３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ）−１−イソキノリニル
）−ブタジェン−２−カルボン酸イミダゾリシト４．７
９　（１０ミリモル）を十分量の無水メチレンクロリド
に溶解し、これにアンモニア飽和メチレンクロリド溶液
２０ｍを加える。この混合物を室温で４時間を要して濃
縮し、残留物を酢酸エステルから結晶化する。
収ｆｆｉ：３．８ｇ（理論量の９３％）、黄色針状晶、
融点：２２４〜２２５℃ 同様にして、以下の化合物が得られる。
１．４−ジー（１−イミダゾリル）−３−（（３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ）−１−イソキノリニル
）−Ｎ−（２−フリルメチル）−ブタジエンー２−カル
ボキシアミド 収率：理論■の６７％、黄色針状晶、融点：２１２〜２
１７℃ １．４−ジー（１−イミダゾリル）−３＝（（３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ）−１−イソキノリニル
）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−プロピル）−２−カルボキシア
ミド 収率：理論量の８８％、黄色針状晶、融点：１２５〜１
２７℃ １．４−ジー（１−イミダゾリル）−３−（（３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ）−１−イソキノリニル
）−Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−２−カルボキ
シアミド 収率：理論量の８４％、黄色針状晶、融点：１１９〜１
２０℃ 例２Ａ デヒド １．４−ジー（１−イミダゾリル）−３−１３，４−ジ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ）−１−イソキノリニル）
−Ｎ−（２−フリルメチル）−ブタジェン−２−カルボ
キシアミド（５９：１０ミリモル）のエタノール１１０
０ａ溶液に２Ｎ塩酸（１０ｍ）を加え、５０℃に約１時
間加温する。
ついで水酸化ナトリウム溶液で中和し、反応生成物をメ
チレンクロリドで抽出し、Δｊ！２０３カラム上（中性
、活性度■、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、酢酸エ
チル／石油エーテルから結晶化する。
収量：３．１ｇ（理論量の８２％）、黄緑色針状晶、融
点：１６３〜１６４℃ 例２Ｂ ２−（フラン−２−イル−メチルアミノ）−４ルデヒド Ｉ　出発物質の製造 ４−（（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ）−１
−イソキノリニル〕−フランー３−カルボン酸塩酸塩（
５９；　１５ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃ，１２（１００
ａｄり中、カルボニルジイミダゾール（４，９ｇ：３０
ミリモル）とともに１〜２時間沸点に加熱する。
ｂ）最終生成物の製造 イミダゾリドの生成後、２−（アミノメチル）−フラン
（１，５９；１５ミリモル）を加え、室温で６時間撹拌
し、ついでエタノール（１００ａｉりで希釈し、２Ｎｊ
１ｍｍＦ１（１０ｄ）を加え、５０℃に約１時間加温す
る。反応沈殿物を例１と同様に処理して、酢酸エステル
／石油エーテルから結晶化する。
収量：４．６ｇ（理論量の７６％）、黄色針状晶、融点
：１６３〜１６４℃ 例３〜３４ 例２Ａまたは例２Ｂに記載したと同様にして、以下の化
合物が得られる。
例１に記載したと同様にして、式 （式中ＲおよびＲ４は上表に定義したとおりである）で
示される化合物が得られる。
例１〜３４に記載の化合物を、シッフの塩基の製造法と
して公知の方法に従って反応させると、式 で示される化合物が得られる。その例を次表に示す。
ＨＣＨ２Ｃ６Ｒ５１１１１ｒ１１８℃ ６Ｈ５ Ｈｌ　　　　　　　　　　　１５６−１５８℃−（ＣＩ
−（、）２−ＣＩ−１−Ｃ６Ｈ５・−・

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは式 I ａ、 I ｂ、または I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ▲数式、化学
    式、表等があります▼ I ｂ▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ I ｃ で表される基であり、Ｂは２個の隣接するＣ原子ととも
    に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲
    数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式
    、表等があります▼ で示される芳香性システムを形成することを意味し、 ＸはＳもしくはＮＲ＿５（Ｒ＿５は水素、メチルまたは
    ベンジルである）を意味し、 ＹはＳ、ＯもしくはＮＲ＿６（Ｒ＿６はＲ＿５について
    定義したと同じである）を意味し、 Ｒ＿１およびＲ＿２はたがいに独立に、水素、（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿４）−アルコキシ、メルカプト、メチルメルカプ
    トまたはアミノであるか、両者で基▲数式、化学式、表
    等があります▼（式中、ｎは１または２である）を 形成することを意味し、 Ｒ＿３およびＲ＿４はたがいに独立に、（ｉ）水素、（
    ｉｉ）飽和（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）または不飽和（Ｃ＿
    ２〜Ｃ＿１＿２）、直鎖状もしくは分岐状または環状（
    Ｃ＿３〜Ｃ＿６）炭化水素基であって、これらの基は場
    合により１個または２個以上のヒドロキシ、メトキシ、
    アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルアミノ、ジ−（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルアミノ、フェニル（所望に
    より、１個または２個以上のヒドロキシ、メトキシまた
    はハロゲンで置換されていてもよい）、または５もしく
    は６員の飽和もしくは不飽和異項環（１個または２個の
    Ｎ、ＳまたはＯヘテロ原子を含有し、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３
    ）アルキルで置換されていてもよい）で置換されていて
    もよい基であるか、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれが結合す
    る窒素原子とともに、所望にさらに１個のＮ、Ｏまたは
    Ｓヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形
    成することを意味し、 Ｒ＿７はＲ＿３についての定義と同義であり、Ｒ＿８は
    、Ｈ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルもしくは（Ｃ＿３
    〜Ｃ＿６）−シクロアルキル、または−ＳＣＨ＿３を意
    味する〕で示される化合物またはその酸付加塩 （２）Ｂは隣接するＣ原子とともに、式▲数式、化学式
    、表等があります▼で示される基を意味する特許請求の
    範囲第１項にに記載の化合物 （３）Ｒ＿１およびＲ＿２は６位および７位に存在する
    特許請求の範囲第２項に記載の化合物 （４）Ｒ＿１およびＲ＿２はメトキシである特許請求の
    範囲第２項または第３項のいずれかに記載の化合物 （５）Ｒ＿３が水素、Ｒ＿４がメチル、エチル、アリル
    、プロパルギル、直鎖もしくは分岐状（Ｃ＿３〜Ｃ＿５
    ）アルキル、メトキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルまた
    はヒドロキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルである特許請
    求の範囲第１項から第４項までのいずれかに記載の化合
    物 （６）Ｒ＿３が水素、Ｒ＿４が（Ｃ＿３〜Ｃ＿６）シク
    ロアルキルまたはフェニルである特許請求の範囲第１項
    から第４項までのいずれかに記載の化合物（７）Ｒ＿３
    およびＲ＿４はたがいに独立に、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）ア
    ルキル基である特許請求の範囲第１項から第４項までの
    いずれかに記載の化合物 （８）Ｒ＿３がＨ、Ｒ＿４がＣＨ＿３、 （ＣＨ＿３）＿２−ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿２−、Ｃ＿２
    Ｈ＿５−ＣＨ（ＣＨ＿３）−ＣＨ２−または（ＣＨ＿３
    ）＿３−Ｃである特許請求の範囲第１項から第４項まで
    のいずれかに記載の化合物 （９）Ｒ＿３およびＲ＿４がＣ＿２Ｈ＿５であるか、ま
    たは両者で基−（ＣＨ＿２）＿４を形成する特許請求の
    範囲第１項から第４項までのいずれかに記載の化合物 （１０）Ａは式 I ａで示される基である特許請求の範
    囲第１項から第９項までのいずれかに記載の化合物 （１１）特許請求の範囲第１項から第１０項までのいず
    れかに記載の化合物を慣用の補助剤および／または担体
    物質と配合して含有する医薬組成物（１２）冠血管性心
    臓疾患または脳代謝障害の治療に使用する特許請求の範
    囲第１項から第１０項までのいずれかに記載の化合物 （１３）特許請求の範囲第１項から第１０項までのいず
    れかに記載の化合物を製造するにあたり、Ａ、一般式
    I においてＡが式 I ａで示される基である化合物を製
    造する場合には、式 I においてＡが式 I ｃの基である
    化合物を水とプロトン酸の存在下に環化し、 Ｂ、一般式においてＡが式 I ｃで示される基である化
    合物を製造する場合には、式▲数式、化学式、表等があ
    ります▼III（式中、ＢおよびＲ＿８は特許請求の範囲
    第１項において定義したとおりである）で示される化合
    物を、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求の範囲第１項に
    おいて定義したとおりである）で示されるアミンまたは
    その反応性誘導体と反応させ、 Ｃ、一般式 I においてＡが式 I ｂで示される基である
    化合物を製造する場合には、式 I においてＡが式 I ａ
    の基である化合物を、アミン ＮＨ＿２Ｒ＿７（式中Ｒ＿７は特許請求の範囲第１項に
    おいて定義したとおりである）またはその反応性誘導体
    と反応させ、 ついで所望により、得られた一般式 I の化合物をその
    酸付加塩に変換するかまたは酸付加塩を塩交換によって
    他の酸付加塩に変換することを特徴とする方法
JP62022278A 1986-02-03 1987-02-02 ２−アミノ−３−ホルミルフラン Pending JPS62185086A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3603194.1 1986-02-03
DE19863603194 DE3603194A1 (de) 1986-02-03 1986-02-03 Neue 2-amino-3-formyl-furane, verfahren zu ihrer herstellung und die enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS62185086A true JPS62185086A (ja) 1987-08-13

Family

ID=6293224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62022278A Pending JPS62185086A (ja) 1986-02-03 1987-02-02 ２−アミノ−３−ホルミルフラン

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0234329A1 (ja)
JP (1) JPS62185086A (ja)
KR (1) KR870007922A (ja)
AU (1) AU6823587A (ja)
CS (1) CS67287A2 (ja)
DD (1) DD260067A5 (ja)
DE (1) DE3603194A1 (ja)
DK (1) DK52687A (ja)
FI (1) FI870435A (ja)
HU (1) HU900157D0 (ja)
IL (1) IL81447A0 (ja)
NO (1) NO870408L (ja)
PL (1) PL263934A1 (ja)
PT (1) PT84240B (ja)
YU (1) YU13787A (ja)
ZA (1) ZA87730B (ja)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3143876A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-11 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue1-furyl-3,4-dihydroisochinoline diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3401018A1 (de) * 1984-01-13 1985-07-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydro-pyrrolo(2,1-a)isochinolinen

Also Published As

Publication number Publication date
YU13787A (en) 1988-10-31
PT84240A (de) 1987-03-01
CS67287A2 (en) 1990-10-12
DK52687A (da) 1987-08-04
ZA87730B (en) 1988-10-26
HUT47100A (en) 1989-01-30
HU900157D0 (en) 1990-03-28
PT84240B (pt) 1991-02-08
NO870408L (no) 1987-08-04
FI870435A (fi) 1987-08-04
NO870408D0 (no) 1987-02-02
DD260067A5 (de) 1988-09-14
FI870435A0 (fi) 1987-02-02
EP0234329A1 (de) 1987-09-02
KR870007922A (ko) 1987-09-22
PL263934A1 (en) 1988-07-21
AU6823587A (en) 1987-08-06
DE3603194A1 (de) 1987-08-06
DK52687D0 (da) 1987-02-02
IL81447A0 (en) 1987-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
KR20150123812A (ko) 이미다조피리딘 화합물 및 이의 용도
JP5897566B2 (ja) 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用
KR20030085565A (ko) 티오하이단토인 유도체 및 당뇨병 치료를 위한 이들의 용도
JP2002513025A (ja) 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体
JPS62167752A (ja) フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法
JPH11501925A (ja) 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
CN114516832B (zh) 一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用
DE10226943A1 (de) Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
DK159114B (da) Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser
EP0299349A2 (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
JPS61171466A (ja) インダン誘導体および治療方法
CN116925087A (zh) 一类二芳基四甘脲羧酸盐及其用途
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
SK197A3 (en) Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
EP0205280A2 (en) Tetrahydroimidazoquinazolinone cardiac stimulants
JPS62185086A (ja) ２−アミノ−３−ホルミルフラン
JPH09291089A (ja) 新規な５−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩
EP0375536B1 (en) Derivatives of 1,7'-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5'-(6'H) ones and process for their preparation
JPH0386865A (ja) 置換キノリン誘導体
JPS61158980A (ja) ８α‐アシルアミノエルゴリン類、その製法および医薬組成物
JPH0680041B2 (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
JPH05504345A (ja) 新規ジヒドロピリジン
EP0826686A2 (en) Tricyclic compounds, their production and use