PT84240B - Processo para a preparacao de 2-amino-3-formil-furanos e de composicoes farmaceuticas contendo estes compostos - Google Patents

Processo para a preparacao de 2-amino-3-formil-furanos e de composicoes farmaceuticas contendo estes compostos Download PDF

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Description

A invenção refere-se a compostos da fórmula geral I
e aos seus sais de adição de acido, assim como ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que contêm estes compostos, em que, na formula I,
A ê o grupo das formulas Ia, Ib ou Ic
•4
Ib
PA
Η
Ο
VI
C —Ν
Ιο
Β em conjunto com os dois átomos de C vizinhos, significa um sistema aromático das fórmulas
em que
X significa
Y significa
S ou (em que R^ e H, metilo ou benzilo);
S, 0 ou NiL· (em que Rg e como se define para R^);
R-^ e Rg, independentemente um do outro, significam hidrogénio, alcóxi em mercapto ou amino, ou, em conjunto, significam o grupo - 0 - (CHg)n - 0 -, em que n é 1 ou 2;
R^ e R^, independentemente um do outro, significam (i) hidrogénio ou (ii) um radical hidrocarbonado em G^-C^g saturado ou em Gg-C^g não saturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclico em Co-C-. que é monossubstituido ou oolissubstituido oor hidréxi, metóxi, amino, alouilamino em 0Ί-ΰΓ, di-(alquilo em
X J)
C^-C^) - amino, fenilo (eventualmente monossubstituido ou polissubstituído por hidréxi, metóxi, terociclo saturado ou não saturado, (que contém um ou dois heteroãtomos tituldo por alquilo em C^-Cg), ou Rj e R^, em conjunto com 0 átomo pentagonal ou hexagonal que eventualmente contem um outro hete ro-átomo N, 0 ou S;
ou halogénio) ou por um he pentagonal ou hexagonal
N, 3 ou 0 e pode ser subsâe azoto, formam um anel
Ry é como se define para e
Κθ significa H, alquilo em G-^-C^ ou cicloalQuílo em G9-Cg ou • -SCHg.
- 2 t
-(ΰΗ2)4-;
Compostos (Ia);
da fórmula (D em po da fórmula
Compostos da fórmula (I) fórmula
que
A e o gruem que
Compostos (lb), em que R?
ou não saturado em θ2”^12 aue em da é um radical hidrocarbonado (I) po da fórmula rado em C]_”0j2 ou n*° saturado em G2-G12 de cadeia linear ramificada ou cíclico em CyO^, que é monossubstituído ou lissubstituído por hidróxi, metóxi, amino, alquilamino em -C,., di-(alquilo em C^-C^)-amino, fenilo (eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por hidróxi, metóxi ou halogépoC1nio) ou por um heterociolo saturado ou não saturado pentagonal ou hexagonal (que contém um ou dois hetero-átomos lí, S ou H e pode ser substituído por alquilo em C^-C^), em especial, compostos em que Ry é idêntico a ou a R^ do mesmo composto.
Os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção são bases e podem transformar-se em sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos procedendo de acordo com a maneira corrente, em que se podem também prepa rar sais de adição de ácido por transformação doutros sais de adição de ácido, por ressalificação.
Os ácidos apropriados para a formação de sal são, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, áci do iodídrico, ácido fluorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido bu tírico, ácido oaprónico, ácido valêrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartãrico, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido p-aminobenzóico, ácido ftálico, ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido ascórbico, ácido metanosulfónico e semelhantes.
Os compostos da fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido possuem propriedades terapêuticas valiosas, determinadas em ensaios com animais. Eles possuem uma acção cardioprotectora nítida que foi determinada procedendo
da seguinte maneira.
+2 z
Sabe-se que o teor de Oa do miocardio constitui uma medida para as perturbações do coração hipóxicas ou provocadas por doses tóxicas de catecolamina (HIGGINS e còl. Lol. Cell. Cardiol., 10, 427 - 438, 1984; EaKáeISHI e col.,Am. J. Physiol., 242. 437 - 449, 1982; FLECKEESTEIlí, Vortrage der Erlanger Physiol. Tagung 19700, Ed. líeidel, Springer Verlag Berlim, heidelberga, Nova Iorque, 1971).
Resumindo, a inibição da absorção do cálcio miocárdico provocado pela isoprenalina ou por hipoxia cons titui uma medida da efectividade de protecçao caruíaca dos antagonistas do cálcio (ΡΕΕΟΚΕΪίΕ'ΤΕΙΝ s.o.), de inibidores de cal modulina (iiIííGINS) e outros fármacos, por exemplo, beta-adreno líticos (ARNDTS, Arzneimittelforschung 25. 1279 - 1284, 1975).
λ actividade caraioprotectora foi verificada em ratazanas despertas, depois da administração da substância activa, por via subcutânea ou perorai, de acordo com o método descrito por aREDIS (s.o.) e a intensidade da acção das substâncias de ensaio é expressa como o índice Η^θ. Este valor corresponde â dose que inibe em 50?a a recepção de cálcio radio activo miocardio provocada pela administração de 30 mg/kg, por via subcutânea, de isoprenalina.
Neste ensaio, os novos compostos ensaiados mostraram ser cinco vezes mais activos do que o produto existente â venda no comércio conhecido Propranolol. Os ensaios in vitro sobre a musculatura lisa (tiras de aorta) realizados de acordo com o método de C. Van Breemen, P. Aaranson, R. Loutzenheiser e K. keisheri (Chest 78, 1575 - 1655 (1980) e de R. Gasteels e C. Droogman (J. Physiol., 317, 263 - 279 (1981) mostraram que os compostos de acordo com a presente invenção constituem antagonistas do cálcio com um novo mecanismo de acção.
Tendo em vista esta descoberta, os compostos da fórmula geral I, designadamente os seus sais de adição de ácido, encontram utilização como substâncias activas de medicamentos para o tratamento das doenças coronárias do cora- 5 -
ção como, por exemplo, Angina pectoris, enfarte do coração e fibrilação do coração. Além disso, eles melhoram a irrigação com sangue dos tecidos e o fornecimento de oxigénio aos tecidos, especialmente ao sistema nervoso central. Em ensaio com inibição do conhecimento de curto intervalo de tempo ou de ini bição da transição do teor de conhecimento de curto prazo para longo prazo provocada pela administração do antagonista eolinérgico da muscarina Scopolomina (0,6 mg/kg i.p.) (Psychopharmacology 78, páginas 104 - 111 (1982)), os referidos compostos estão em posição de contra-actuarem ou inibirem esta insuficiência cerebral provocada farmacologicamente.
No ensaio da possibilidade de sobrevivência de animais numa câmara fechada (ensaio de tolerância da hi poxia) que se realizou com uma corrente de gases que consiste em 96,5% de azoto e 3,5% de oxigénio, os animais previamente tratados com as novas substâncias demonstraram uma capacidade de sobrevivência bastante maior estatisticamente significativa em relação a animais de controlo previamente tratados, por exemplo, com Diltiazem, Verapamil ou Nifedipin. A acção de prç) tecção do cérebro ensaiada por este método das substâncias foi demonstrada já no caso de uma dose de 5 mg/kg p. o.. Dessa for ma, os novos compostos ultrapassam nitidamente as substâncias conhecidas mencionadas, tanto pelo que respeita à dose activa como também pelo melhoramento da circulação obtido nas experiências com animais.
Com base nesta descoberta, os compostos da fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido são utili záveis como substâncias activas para medicamentos para o trata mento de psicossindromas orgânicos cerebrais assim como das Ije soes do cérebro post-traumáticas ou provocadas pelo álcool.
Os compostos podem ser administrados tanto entericamente como também parentericamente. Como doses para utilização por via oral prescrevem-se doses de 2 até 20 mg/kg, de preferência, 5 até 10 mg/kg de substância activa, administradas uma até três vezes por dia.
As formas de utilização apropriadas são,
por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, xaropes, emulsões, aerossois ou pós dispersáveis, as correspon dentes composições farmacêuticas podem, por exemplo, preparar-se por mistura da ou das substâncias activas com as substâncias auxiliares conhecidas.
A. Um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um processo, caracterizado pelo facto de, para se efectuar a preparação dum composto da fórmula geral I em que o símbolo a é o grupo de fórmula (Ic), em presença de água e de um ácido protónico e eventualmente se transfor mar o composto da fórmula geral I assim obtido num seu sal de adição de ácido ou se transformar um sal de adição de ácido num outro sal de adição de ácido por ressalificação.
processo é especialmente vantajoso para a preparação dos compostos da fórmula I, em que o símbolo À é o grupo (Ia) e o símbolo B e o grupo
se se partir de compostos da fórmula II
ê critica. A reacção pode realizar-se dentro dum largo interva lo de temperaturas, de preferência, sob aquecimento ou aquecimento atê â temperatura de ebulição do dissolvente utilizado.
a reacção pode realizar-se no seio de qual quer dissolvente ou de qualquer mistura de dissolventes desde que eles tenham uma solubilidade suficiente em relação aos rea gentes e não influenciem de maneira inconveniente as possibili dades de realização da reacção, por exemplo, etanol, cloreto
de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano e dioxano.
Gomo ácidos, podem empregar-se todos os ácidos protónicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico.
líormalmente, utiliza-se um ácido diluído, por exemplo, ácido clorídrico 2 N.
B. Um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um novo processo para a preparação dos compostos da fórmula I, em que A ê o grupo da fórmula (Ic), caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula III
na qual B e Rg são como se definiu acima
mula IV ...... Η í4
XÁx; XR
4
com uma arnina da fór
IV na qual e são como se definiu acima ou um seu derivado reactivo.
A reacção da imidazolida da fórmula III prevê-se que se efectue de acordo com uma maneira em si conhecida no seio de um dissolvente inerte, à temperatura ambiente ou a uma temperatura mais elevada. A temperatura de realização da reacção não ê critica. A sua escolha bem assim como a duração da reacção ê determinada pela reactividade da arnina de fór mula IV empregada. Gomo dissolventes, podem empregar-se todos aqueles que foram mencionados em relação com a reacção de ciclização, por exemplo, cloreto de metileno. Gaso se pretenda,
- 8 t
pode isolar-se o composto da fórmula I em que o símbolo A é o grupo da fórmula Ic e, em seguida, submetê-lo à reacção de ciclização, De preferência, no entanto, transforma-se o produto formado’ directamente, isto é, sem efectuar a fase intermédia de isolamento, no produto final da fórmula geral I em que A e o grupo (Ia).
A substância de partida da fórmula III pode preparar-se por reacção de um ácido furanocarboxílico da fórmula V
na qual B e Rq possuem as significações acima referidas, no seio de um dissolvente apropriado, com dois equivalentes molares de iijIP-carbonil-diimidazol. A reacção pode realizar-se à temperatura ambiente ou a uma temperatura atê ao ponto de ebu lição do dissolvente empregado.
tempo de realização da reacção está em geral compreendido entre uma e quinze horas.
Como dissolventes, podem utilizar-se todos os dissolventes ou misturas de dissolventes anteriormente mencionados, desde que não influenciem inconvenientemente a reali zação da reacção, como, por exemplo, aqueles que foram referidos como apropriados para a reacção de ciclização.
Preferivelmente, a reacção realiza-se no seio de cloreto de metileno, â temperatura de ebulição.
C. Para a preparação de um composto da fórmu- la I, em que o símbolo A ê o grupo da fórmula (Ib), faz-se rea gir um composto da fórmula I, em que a ê o grupo da fórmula (Ia), com uma amina (em que Ry ê como se definiu acima) ou com um seu derivado reactivo, de acordo com um processo que é connecido para a preparação de bases de Schiff.
EXkÍíj.?LOS
1. Imidazolida do ácido 1,4-di-(1-imidazolil)-3-/(3,4-di-hidro-6,7-dimetóxi)-l-isoquinolinil/-butadieno-2-carboxílico
Aquecem-se à temperatura de ebulição 5 gra mas (15 milimoles) de cloridrato do ácido 4-(3,4-di-hidro-6,7-dimetóxi-l-isoquinolin.il )-3-furano-carboxílico com 6 granias (37 milimoles) de Ιϊ,Ν’-carbonil-diimidazol no seio de 100 ml de cloreto de metileno isento de água, durante duas horas, em banho-maria. Depois de a reacção terminar, a solução de cor. la ranja amarelada ê concentrada cuidadosamente atê ao inicio da cristalização e provoca-se a cristalização do produto da reacção por adição de êter isento de água.
Rendimento: 6,9 gramas (83% da teoria), agulhas amarelas finas. Ponto de fusão: 234 - 236°C.
2. 1,4-di-(1-imidazolil)-3-/(3,4-di-hidro-6,7-dimetóxi)-l-isoquinolinil/-butadieno-2-carboxamida
Dissolvem-se 4,7 gramas (10 milimoles) de imidazolida do ácido 1,4-di-(l-irnidazolil )-3-/(3 í4-di-hidro-6,7-dimetóxi)-l-isoquinolinil/-butadieno-2-carboxilico numa quantidade suficiente de cloreto de metileno isento de água e mistura-se com 20 ml de uma solução saturada de amoníaco no seio de cloreto de metileno. Concentra-se a mistura reaccional durante quatro horas à temperatura ambiente e cristaliza-se o resíduo em acetato de etilo.
Rendimento: 3,8 gramas (93% da teoria), agulhas amarelas; Ponto de fusão: 224 - 225°C.
Procedendo de maneira análoga, obtêm-se:
1,4-di-(1-imidazolil)-3-/(3,4-di-hidro-6,7-dimetóxi)-l-isoquinolinil/-N-(2-furil-metil)-butadieno-2-carboxamida.
Rendimento: 67% da teoria; agulhas amarelas;
Ponto de fusão: 212 - 217°G;
1.4- di-(1-imidazolil)-3-/(3,4-di-hidro-6,7-dimetóxi)-l-iso quinolinil/-lI,N-di- (n-propil)-2-carboxamida
Rendimento: 88% da teoria; agulhas amarelas;
Ponto de fusão: 125 - 127°0;
1.4- di- (1-imidazolil )-3-/ (3,4-di-hidro-6, 7-dimetóxi)-l-iso quinolinil/-H-(1,5-dimetil-hexil)-2-carboxamida
Rendimento: 84% da teoria; agulhas amarelas;
Ponto de fusão: 119 - 120°G.
Exemplo 2A
2-(Puran-2-il-metilamino)-4-Z(3,4-di-hidro-6,7-dimetóxi)-l-isoquinolinil/-furano-3-carbaldeido .mistura-se uma solução de 1,4-di-(1-imidazolil )-3-/(3,4-di-hidro-6,7-dimetóxi )-l-iso quinolinil/-n-(2-fu ril-metil)-butadíeno-2-carboxamida (5 gramas; 10 milimoles) em 100 ml de etanol com ácido clorídrico 2 N (10 ml) e aquece-se a 50°G durante cerca de uma hora. Em seguida, neutraliza-se com solução de carbonato de sódio, extrai-se o produto da reaç ção com cloreto de metileno, purifica-se numa coluna contendo A^O^ (neutra, grau de actividade III, eluente: GHgGlg) e cris taliza-se em cetato de etilo/êter de petróleo.
Rendimento: 3,1 gramas (82% da teoria); agulhas verde-amarelas Ponto de fusão: 163 - 164°G.
Exemplo 2B
2-(Euran-2-il-metilamino)-4-/(3,4-di-hidro-6,7-dimetóxi)-l-iso qminolin.il/-furano-3-cabaldeio.o
a) Preparação da substância de Partida
Aquece-se até à temperatura de ebulição
~ durante 1-2 horas, cloridrato de ácido 4-/(3,4-di-hidro-6,7-dimetóxi)-l-isoquinolinil/-furano-3-carboxílico (5 gramas; 15 milirnoles) com R ,ΐϊ’-carbonil-diimidazol (4,9 gramas; 30 inilimo les) em CH^Clg (100 ml) isento de água.
b) Preparação do Produto Final
Depois da formação da imidazolida, adiciona-se 2-(amino-metil)-íurano (1,5 g; 15 milimoles), agita-se à temperatura ambiente durante seis horas, em seguida dilui-se com etanol (100 ml), mistura-se com ácido clorídrico 2 | N (10 ml) e aquece-se a 50°G durante cerca de uma hora. Depois de se processar a mistura reaccional de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, cristaliza-se o produto em acetato de etilo/éter de petróleo.
Rendimento: 4,6 gramas (7b& da teoria); agulhas amarelas;
Ponto de fusão: 163 - 164°C.
Exemplos 3 -34
Procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 2A ou no Exemplo 2B, obtêm-se os seguintes compostos:
- 12 ϊ
Ponto de
Rendimento
Η
R
“------- 3 4 fusão(°C)
3 Η Η 220-222 93
4 Η Cií3 213-214 82
5 Η C2n5 189-195 76
6 Η GH^-()2~ 190-192 65
7 Η CH3-(CH2)4- 139-141 69
8 Η (GH3)2-GH- 184-185 71
9 Η (CH3)2-CH-CI-I2 145-148 82
10 Η (CH3)2-CH-(CH2)2- 138-139 69
11 Η G2H5-GH(CH3)-CIÍ2- 119-120 73
12 Η CH3-(GH2)2-CH(CH3)- 145-147 79
13 Η (ch3)3 c- 186-188 67
14 Η GH3-CH(GH3)-CH(Gí13) 118-125 65
15 Η Grig=vil— Ciig- 151-153 71
16 Η Gxi=C- Cii2 — 211-213 75
17 η Δ_ 192-196 64
18 Η 172-173 62
19 Η HO-(GHg)2~ 187-194 70
20 h. ch3o-(ch2)2- 143-145 69
21 Η QíIqO— ( ChO ) Q — 139-140 67
22 Η (óii3) gD— ( Oilg ) 2“ 162-164 59
23 Η (ΰη3)gN—(GH2)3 _ 142-143 61
EXEMPLO K3 R4 Ponto de fusão(°C) Rendimento
íâl
e5co
24 H H3CO_Z“\ (CH2)2- 164-167 78
25 H «QMcMr 126-127 67
26 Η ^J—(OÍI2)2- 162-165 68
27 H ^gh2^2~ 173-176 72
28 H O_(0H2)2- Γ; 119-122- 69
29 1 rr.T GH3 gh3 217-219 67
30 G2H5 G2H5 125-130 70
31 Crí3-(Cii2)2- CH3-(CH2)2- 146-147 73
32 GH3-(CH2)y GHy (GH2)3- 85- 89 75
33 G2H5 CH3-(CH2)3- 148 67
34 -ch2-ch2-ch2-gh2- 216-217 58
Procedendo descreveu no Exemplo 1, obtêm-se de maneira análoga â que se os compostos da fórmula
em que R
se definem como na Tabela acima.
Por reacção dos compostos dos Exemplos 1 até 34, de acordo com métodos conhecidos para a preparação das bases de Schiff, obtêm-se os correspondentes compostos da fórmula
como, por exemplo
H4 R3 = Ponto de fusão
H “CW5 116-118°0
H gòH5 -(CHO)-CH-C 2 o 5 15ó-158°C
H -(CH2)2-Í 5 2 2 v z S 142-144°G
H -G.-hr- O 5 199-220°C
preparaçao processo i no-3-formil-furanos da fórmula
definiu
B em conjunto com sistema aromático que
T>
u duma das fórmulas átomos de C vizinho^ é K metilo ou em que X significa S ou 1;'”^ Y significa S, 0 ou KRg (em
X
0(¾ \ Ο-
πιο ou (ii) um radical hidrocarbonado saturado eia ou
C-^ - Cp-amino, fenílo (eventualmente monossubstituído por hidróxi, metóxi ou halogénio) ou por um heterociclo pentagonal ou hexagonal saturado ou não saturado (que contém um ou dois heteroátomos escolhidos de N, S ou 0 e que pode ser substituí-
tagonal ou hexagonal que eventualmente contém um outro heteroátomo N, 0 ou S,
caracterizado por
A) para se preparar um composto de fórmula I em que A é o grupo da fórmula (Ia), se ciclizar um composto da fórmula I em que A é o grupo da fórmula (Ic), em presença de água e dum ácido protónico,
B) para a preparação dum composto cia fórmula I, em que A é um grupo da fórmula (lo), se fazer reagir um composto da fórmula III
na qual
B e Eg são corno se definiu acima, com uma amina da fórmula
na qual
R^ e Rr são como se definiu acima, ou com um seu derivado reactivo,
C) para a preparação dum composto da fórmula I, em que A é o grupo da fórmula (Ib), se fazer reagir um composto da fórmula (Ib) em que A é o grupo da fórmula (Ia), com uma amina da fórmula iTH^Rry na qual βγ é como se definiu acima, ou com um seu derivado reactivo, e eventualmente se transformar o composto da fórmula geral I assim obtido num sal de adição de ácido ou um sal de adição noutro sal de adição por ressalificação.

Claims (1)

  1. Processo de acordo coro a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de E, em conjunto com os átomos de C vizinhos, significar o grupo da fórmula
    R·
    -5-processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R^ e Rg se encontrarem respectivamente na posição 6 e na posição 7·
    - 4a _
    Processo de ções 2 ou 3, caracterizado pelo facto acordo com as reividinca de e Rg serem metóxi.
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R^ significa, hidrogénio e R^ significar metilo, etilo, alilo propargilo, alquilo em - 0^ de cadeia linear ou ramificada, metóxi-(alquilo em C^ - C^) ou hidróxi-(alquilo em Cj - c^).
    — 6â —
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações i a 4, caracterizado pelo facto de R^ significar hidrogénio e R^ significar cicloalquilo em C^ - Cg ou feni lo.
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R^ e R^, independentemente um do outro, significar um grupo alquilo em C1 ~ θ5*
    - Sâ - | Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R^ signifi-
    I car H e R^ significar CH^ ou (OH^g-CH-CCHg )g- ou CgH^-CHÍCHj)-CH2- ou (CH5)5-C-.
    _ Ç ã M
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R^ e R^ significarem C2^5 ou’ em °°hjunto, formarem o grupo -(CH2)^- .
    i
    - loa -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de A ser o grupo da fórmula (la).
    - llâ _
    Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar um com. posto da fórmula geral (I), quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, como ingrediente actiC/Λ νο, numa substância auxiliar e/ou veicular usual.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na República Federal Alemã, em 3 de Fevereiro de 1986, sob o n2 p 36 03 194.1.
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DE3143876A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-11 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue1-furyl-3,4-dihydroisochinoline diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3401018A1 (de) * 1984-01-13 1985-07-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydro-pyrrolo(2,1-a)isochinolinen

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