PT87116B - Processo para a preparacao de derivados de nitroeteno - Google Patents
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A presente invenção refere-se ainda também aos novos compostos l-/“2-//“/~5-/(dimetilamino)- 1 I» <
-metil7-2-furanil7-metil7-tio7-etilamino7-2-nitro-l-fenóxi-etano e l-/”2-/-/_/~2-/~ (dimetilamino)-metil7-4-tiazolil7-metil7-tio7-etilaniino7-2-nitro-l-fen(5xi-etano e seus sais, que constituem produtos intermediários no processo de aeordo com a presente invenção.
A Ranitidina e a Nizatidina são agentes bloqueadores Hg-receptores e são utilizados para o tratamento de úlceras do estômago para a inibição da secreção do ácido estomacal estimulado por histamina.
Rara a preparação de Ranitidina, são conhecidos diversos processos. No entanto, têm importância industrial principalmente as reacções descritas nos Pedidos de Patente Alemã publicados para inspecção pública Número 2 734 070 e Número 3 521 456 entre 2-/“/“·/“5-/~(dimetilamino)-metil7-2-furanil7-nietíl7-tio7-etilamino e N-metil-l-metiltio-2-nitro-etenamina ou 0 processo em duas fases da reacção entre 2-//“/“5-/(dimetilamino)-metil7-2-furanil7“metil^/-ti27-etilamína primeiramente com l,l-bis-(metiltio)-2-nitro-etano e, em seguida, com metilamina.
A Nizatidina é preparada de acordo com um processo análogo ao descrito no Pedido de Patente Europeia EP 0 049 618, a partir de 2-/ / / 2-/ (dimetilamino )metil7-4-tiazolil7-metil7-tio7-etilamina e N-metil-1-metiltio-2-nitro-etanamina ou l,l-bis-(metiltio)-2-nitro-etano e metilamina.
A presente invenção tem como objectivo proporoionar um novo processo aperfeiçoado para a preparação de Ranitidina e de Nizatidina que evita especialmente a poluição do meio ambiente provocada pelos processos até agora conhecidos devido à libertação de metil-mercaptano.
Este objectivo é atingido por meio da presente invenção.
- 2 E, pois, objecto da presente invenção um processo para a preparação de derivados de nitroeteno de fórmula geral I chno2
II
R-CH2SCH2CH2NH-C-NHCH5 (I) na qual o símbolo R significa o agrupamento
ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de:
a) se fazer reagir uma amina da fórmula geral II
R-CH2SCH2C!H2NH2 (II) na qual o símbolo R tem as significações acima mencionadas, com um composto da fórmula geral III
X í
X-C-CH2N02 (III)
X na qual o símbolo X significa um átomo de halogéneo ou um grupo fenóxi eventualmente substituído, ou com um composto de fórmula geral IV
- 3 X Η \ / c=c / \
X νο2 (IV) na qual ο símbolo X tem as significações acima mencionadas de maneira a obter-se um composto intermediário de fórmula geral V chno2
II r-ch2sch2ch2nh-c-x (V) na qual os símbolos R e X têm as significações acima mencionadas,
b) se fazer reagir com metilamina o composto intermediário d.a fórmula geral V assim obtido, de maneira a obter-se um composto da fórmula geral I e, eventualmente,
c) se transformar o composto da fórmula geral I assim obtido num sal fisiologicamente aceitável, procedendo de acordo com modos operatórios em si conhecidos.
Em seguida, descreve-se mais pormenorixãdamente o processo de acordo com a presente invenção:
1. Na primeira fase do processo de acordo com a presente invenção, faz-se reagir uma amina de fórmula geral II r-ch2sch2ch2nh2 (II) na qual o símbolo R tem as significações acima referidas, com um composto da fórmula geral III
- 4 k*
X
I X-C-CMOn
I
X (III) na qual o símbolo X significa um átomo de halogéneo ou um grupo fenóxi eventualmente substituído, ou com um composto de fórmula geral IV
X H
X / c=°\ x no2 (IV) na cjual o símbolo X tem as significações acima mencionadas, no aeio de um dissolvente apropriado.
Na fórmula geral III, o símbolo X significa um átomo de halogéneo, por exemplo, um átomo de cloro ou de bromo, de preferência, um átomo de cloro, ou um grupo fenóxi que eventualmente pode ser substituído. Neste caso, como substituintes do grupo fenóxi, interessam, de preferência, um ou mais, em especial, um até três átomos de halogéneo tais como átomos de cloro ou bromo, grupos alquilo em G^-G^, grupos alcóxi em Cj-C^ ou grupos nitro. Como compostos de fórmula geral III, preferem-se. de maneira especial, 1,1,1-tricloro-2-nitro-etano (Illa) e l,l,l-trifenóxi-2-nitro-etano (Illb):
A preparação dos compostos de partida de fórmula geral III é descrita, por exemplo, por V. Ao Buevich, N. Z. Nakova, N. V. Perekalin em Zh. Org. Khim., 12, 1475, (1979).
Na fórmula geral IV, o símbolo X possui as significações indicadas em relação com os compostos de fórmula geral III. Os compostos de partida especialmente preferidos de fórmula geral IV são l,l-dicloro-2-nitro-etano (IVa) e l,l-difenóxi-2-nitro-etano (IVb), com as seguintes fórmulas de estrutura:
| Cl H X / | °\ | H / |
| c=c | c=c | |
| / X | / | X |
| Cl no2 | 0 | no2 |
| (IVa) | (IVb) |
Como dissolventes, podem utilizar-se, por exemplo, éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, cetonas como acetona, metil-etil-cetonas ou 4-metil-2-pentanona, assim como acetonitrilo. A temperatura de realização da reacção é, de preferência, mantida entre a temperatura ambiente, por exemplo, 20°C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado. A proporção em peso dos compostos de partida fica
compreendida dentro do intervalo de 2 : 1 até 1 : 1, de preferência, igual a 1 : 1.
Se na fórmula geral III ou na fórmula geral IV o símbolo X representar um átomo de halogéneo, entSo é vantajoso adicionar à mistura reaccional, para a eliminação do correspondente hidrácido derivado de halogéneo, uma base auxiliar como, por exemplo, uma amina alifática terciária, como trietilamina, por exemplo, uma amina alifática terciária, como trietilamina ou uma amina heterocíolica, oomo piridina. A base auxiliar é adicionada numa quantidade compreendida entre a quantidade equimolar e a bimolar.
produto intermediário de fórmula geral V assim obtido pode ser isolado de acordo com métodos em si conhecidos, purificado e, em seguida, utilizado numa segunda operação, como reagente, para se obter o produto final da fórmula I. Mas é também possível renunciar ao isolamento do produto intermediário da fórmula geral V e realizar as duas fases reaccionais num único vaso de reacção. Esta maneira de proceder é especialmente preferida no caso de produtos intermediários da fórmula geral V, em que o símbolo X significa um átomo de halogéneo.
Os compostos obtidos como produtos intermediários na primeira fase operacional do processo de acordo com a presente invenção, nomeadamente o l-/”2-/“/”5(dimetilamino)-metil/-2-f uranil/-meti1-tio/-etilamino/-2-nitro-l-fenóxi-eteno da fórmula Va e o l-/~2-Z’Z”Z”'2“Z2-Z”(dimetilamino)-metil7-4-tiazolil7-meti17-tio7-etilamino/-2-nitro-fenóxi-etano da fórmula Vb são compostos novos. Eles podem também preparar-se sob a forma de produtos de adição de ácido. Tanto eles como os seus sais são, portanto, igualmente objecto da presente invenção:
- 7 -r
(Va)
(Vb)
Na segunda fase operacional do processo de acordo com a presente invençSo, faz-se reagir o composto da fórmula geral V com um excesso de metilamina, de maneira a obter-se quantitativamente N-/“2-/“x/''Z5-Z”(dimetilamino) -metil7-2-f uranil7-metil7-tio/-eti]7-N ’ -metil-2- nitro-l,l-etenodiamina ou N-z/~2-/“z/“/“2-/^dimetilamino)-metíl7‘4--tiazolil7-metil7-tio7-etil7·· -N’-metil-2-nitro-l,l-etanodiamina. A reacção realiza-se, por exemplo, no seio de um éter, um álcool ou água como agente dissolvente. São exemplos de álcoois apropriados metanol, etanol, isopropanol ou n-butanol. Como éteres, preferem-se tetra-hidrofurano e aioxano. A metilamina pode ser empregada sob a forma de gás ou sob a forma de solução no dissolvente utilizado na reacção e utiliza-se em excesso, por exemplo, numa proporção molar compreendida entre 2 : 1 e 10 : 1, de preferência, igual a 5 : 1, em relação ao produto in termediário da fórmula geral V. A temperatura de realização da reacção pode estar compreendida entre 0°C e o ponto de ebulição do dissolvente empregado, prefe8 ί rindo-se temperaturas compreendidas entre 20 e 30°Co 0 isolai mento dos compostos de fórmula I preparados desta forma | realiza-se de acordo com maneiras de proceder geralmente conhecidas, por exemplo, por cristalização no seio de um dissolvente apropriado, etc.
composto da fórmula geral I obtido na segunda fase operacional do processo de acordo com a presente invenção, isto é, a Ranitidina ou a Nizatidina, pode ser transformado num seu sal fisiologicamente aceitável, procedendo de acordo com modos operatórios em si conhecidos, 0 sal pode derivar, por exemplo, de um ácido inorgânico como ácido clorídrico, bromidrico ou iodídrico, ácido fosforico, ácido metafosfórioo, ácido nítrico ou ácido sulfúrioo, ou de um ácido orgânico, por exemplo, ácido fórmico, ácido aoétioo, ácido propiónico, ácido fenil-acético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido metano-sulfónico, etc.
Os compostos obtidos de acordo com o processo da presente invenção podem ser também formulados de maneira a obterem-se também composições apropriadas para a sua administração, como já se sabe para a Ranitidina e a Nizatidina, em especial os oloridratos.
As vantagens principais do processo de acordo com a presente invenção constituem em, por um lado, a elevada pureza do produto obtido e, por outro lado, se oonseguir uma melhor ecologia do processo porque, ao contrário dos métodos de preparação até agora conhecidos para a obtenção da Ranitidina e da Nizatidina, no processo de acordo com a presente invenção, não se liberta metil-meroaptano, muito tóxico e que origina fumos prejudiciais.
A invenção é esclarecida por meio dos seguintes Exemplos ;
- 9 EXEMPLO 1 l_/~2-/~/~7~5-/~ (Dirne tilamin o) -meti 17-2-furanil7-metil7-tio7-etila[iiino7--2-nitro-l-f enóxi-eta no
Sob atmosfera de azoto, aquecem-se à ebuliçSo durante três horas 21,4 gramas (0,1 mole) de 2-/ZY~Z~5-/”(dimetilamino)-metil7-2-furanil7-metil7-tio7-etilamina e 35,1 gramas (0,1 mole) de l,l,l-trifenóxi-2-nitro-etano no seio de 250 ml de acetonitrilo. Depois de se arrefecer até 40°C, evapora-se o dissolvente em vácuo a cromatografa-se o óleo amarelo resultante em 560 gramas de gel de sílica, com diclorometano/metanol (95 í 5)· A fracção principal origina, depois de evaporação em vácuo, 28,7 gramas (36%) do composto indicado em título, sob a forma de óleo visooso amarelado.
Rf (CH2C12/OH3OH 95 : 5) - 0,32
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^, TMS como padrão interno) í $ = 2,28 (s) 6Hj 2,83 (t) 2Hj 3,45 (s) 2H;
3,75 (t) 2H; 3,80 (s) 2Hj 6,10 - 6,27 (m) 3Hj 7,08 - 7,63 (m) 5H; 10,2 (largo) 1H, permutável com DgO, ppm.
EXEMPLO 2
Cloridrato de N-/”2-/~/~/~5-/‘'(diaietilamino)-metil7-2-fuA uma solução de 37,7 gramas (0,1 mole) de l-^~2-/~/7Z”5-2C(dimetilamino)-metil7-2-furanil7-metil7-tio7-etilamino7-2-nitro-l“fenóxi-etano em 100 ml de etanol, adicionam-se gota a gota 45 ml (0,5 mole) de uma solução de metilamina em metanol (11 mole/litro), à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante três horas, evaporou-se a solução em váouo até à secura e retoma-se o resí10 cLuo em 100 ml de etanol. Mistura-se a solução assim obtida primeiramente com 25 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio em etanol (4 moles/litro) e, em seguida., lentamente, oom 125 ml de acetato de etilo. Separa-se por filtração sob sucção o oloreto que pricipida, lava-se com 50 ml de acetato de etilo e seca-se em vácuo.
Obtem-se 31,9 gramas (91%) de cristais incolores, com o ponto de fusão igual a 133 - 134°C.
EXEMPLO 3
N-/ 2 5 -/ (Dime tilamin o)-me ti17-2-furan i17-me ti 17-1lo 7-etil7-Nl-metil-2-nitro-l,l-etanodiamina (processo de um único vaso de reacção)
A 70°C, agitam-se durante sete horas 4,18 gramas (20 mmoles) de 2-</“/“^“’5-/“(dimetilamino)-metil7-2-furanil7-tnetil7-tio7-etilamina e 7,03 gramas (20 mmoles) de 1,1,1-trifenóxi-2-nitro-etano no seio de 40 ml de 4-metil-2-pentanona.
Depois de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente, adicionam-se 8 ml de uma solução a 40% de metilamina em água e agita-se a mistura reaccional durante quatro horas. Depois elimina-se a água por destilação azeotrópica e arrefece-se a solução restante até 5°C. Separam-se por filtração sob sucção os cristais assim obtidos e secam-se. Obtem-se 4,46. gramas (71%) de cristais incolores oom o ponto de fusão igual a 69 - 70°C.
EXEMPLO 5
N-/~ 2-/~/~/~~5-/~(Dimetilamino)-metil7~2-furanil7-metil7-tio7-etil7-N>-metil-2-nitro-l,l-etano-diamina (processo num único vaso)
Sob arrefecimento em banho de gelo, a + 3 até + 5°C, adicionam-se gota a gota 21,42 gramas (0,1 mole) de 2-//-/Ζ5-Ζ”(ά1^θ1ΐ18ΐιιϊηο)-&β1117-2-ΐηη&ηί17-ιηβΐί17-tio7~etilamina e 14,0 ml (0,1 mole) de trietilamina em 100 ml de tetrahidrofurano a uma solução de 17,85 gramas (0,1 mole) de l,l,l-trioloro-2-nitro-etano em 250 ml de tetra-hidrofurano. Depois de se agitar durante duas horas no banho de gelo, deixa-se subir a temperatura interior para 20°0 e adiciona-se gota a gota 45 ml de uma solução de metilamina em metanol (11 moles/litro). Agita-se a mistura reaccional durante duas horas à temperatura ambiente e, em seguida, concentra-se completamente em vácuo.
Mistura-se o resíduo com 30 ml de uma lexívia de soda cáustica a 30% e 150 ml de 4-metil-2-pentanona. Depois da separação das fases, extrai-se a solução aquosa mais uma vez com 50 ml de 4-metil-2-pentanona. Secam-se por destilação azeotrópica as fases orgânicas depois de reunidas, tratam-se com carvão activo, filtram-se e arrefecem-se a +5°C. Obtem-se 14,47 gramas (46%) de sólido beje, idêntico, de acordo com o ensaio de cromatografia em camada fina, ao composto acima descrito.
EXEMPLO 5 l-/‘2-/’/‘~/'5-/‘'(Dimetilamino)-metil7-2-furanil7-metil7-tio7~etilamina7-2-nitro-l-fen<5xi-eteno
Aquece-se à ebulição durante duas horas uma solução de 2,14 gramas (10 mmoles) de 2-Ζ“Ζ“Ζ5-Z”(dimetilamino)-metil7-2-furanil7-metil7-tio7-etilamina e 2,57 gramas (10 mmoles) de 1,1-difenóxi-2-nitro-etano em 20 ml de acetonitrilo. Depois de se evaporar a solução em vácuo, purifica-se o resíduo oleoso por cromatografia, procedendo como se descreveu no Exemplo 1, e obtem-se 3,06 gramas (81% do composto referido em título, sob a forma de um óleo amarelo-claro, idêntico ao composto obtido no Exemplo 1, de acordo com o ensaio cie cromatografia em camada fina e com o espectro de ressonância magnética nuclear protónica.
EXEMPLO 6 l-./~2-/'~/~‘/~“2-/~'(Dimeti lamino)-metil7-4-tiazolil7-nie til? -tio7-etilamino7-2-nitro-fenóxi-etano
Sob atmosfera de azoto, aquecem-se à ebulição durante três horas 2,31 gramas (10 mpoles) de 2ZZ”2-/”(dime tilamino)-metil7-4-tiazolil7-meti17-tio7-etilamina e 3,51 gramas (10 mmoles) de l,l,l-trifenóxi-2-nitro-etano em 30 ml de acetonitrilo. Cromatografa-se em gel de sílica o óleo que se obtém depois da vaporização do dissolvente em vácuo, usando como agente eluente acetato de etilo/metanol (95 : 5). A partir da fracção principal, obtem-se, depois de vaporização em vácuo. 3.51 gramas (89$) do oomposto indicado em título, sob a forma de óleo visooso atnarelo-olaro.
Rf (CH5COOH2H5/OH3OH, 95 : 5) = 0,36
Dados do espectro de ressonância magné tica nuclear protónica (ODCl^, TMS como padrão interno :
| 5 = 2,34 | (8) | 6H; | |
| 2,89 | (t) | 2H; | |
| 5,78 | (s) | 2H; | |
| 3,81 | (t) | 2Hj | |
| 3,90 | (s) | 2H; | |
| 6,15 | (a) | 1H; | |
| 7,10 | - 7 | ,68 (m) | 6H; |
| 10,3 | (la: | rgo) 1H, | permutável com |
D20 ppm.
±3 -
EXEMPLO 7
N-/~“2-/~/V“2~/~(Dimetilai]iino)-metil7-4-tiazolil7-metil7-tio7-etll7-N * -meti 1-2-nitro-l, 1-etano-diamina
Mistura-se uma solução de 2,37 gramas (6 mmoles) de l-/~2-/”/“/“2-/-(dimetilamino)-metil7-4-tiaζο111/-Ε6ΐ117-ΐίο7”θ^ί1&^ίπ27“2-ηίί':Γο··;ι·“ί,6ηόχΐ-βΐ&ηο em 10 ml de metanol com 3 ml de uma solução de metilamina em metanol (11 moles/litro), à temperatura ambiente e agita-se | durante 3,5 horas. Em seguida, evapora-se a solução até à seoura em váouo e mistura-se o resíduo com 5 ml de acetato de etilo/etanol (2 : 1). Depois de se agitar durante dez minutos, separa-se por filtração sob sucção o sólido e seca-se em váouo. Obtem-se 2,99 gramas (90%) de cristais incolores, com o ponto de fusão igual a 131 - 132°C.
Claims (1)
- - lâ Processo para a preparação de derivados de nitroetano da fórmula geral ICHN02 tlR-CH2SCH2CH2NH-C-NHCH5 I na qualR significa o grupoH5C ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto dea) se fazer reagir uma amina da fórmula geral II r-ch2sch2ch2nh2 II na qualR tem as significações acima mencionadas, com um composto da fórmula geral IIIXI x-c-ch2no2 IIIIX na qualX significa um átomo de halogénio ou um grupo fenoxi eventualmente substituido ou com um composto da fórmula geral IVXH \zC=C.IVZ\Xno na qualX tem as significações acima referidas, de maneira a obter-se um produto intermediário da fórmula geral V chno2 r-ch2sch2ch2nh-c-x V na qualR e X têm as significações acima citadas,b) se fazer reagir o composto intermediário da fórmula geral V assim obtido, com metilamino de modo a obter-se um composto da fórmula geral I e eventual mente, em seguiâa,c) se transformar o composto da fórmula geral (I) num sal fisiologicamente aceitável.- 2& Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo facto de o composto da fórmula geral III utilizado ser l,l,l-tricloro-2-nitroetano._ 3ê _Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo facto de o composto da fórmula geralIII utilizado ser 1,1,1-trifenoxi-2-nitroetano.- 4® Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo facto de o composto da fórmula geralIV empregado ser 1,l-dicloro-2-nitroetano._ 5a _Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo facto de o composto da fórmula geral IV empregado ser l,l-difenoxi-2-nitroetano.- 6ô Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as operações a) e b) serem realizadas por um processo de vaso de reacção único.- 7&Processo de acordo com a reivindicação 1, oaracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos;a) /2-/-( / 5-/(dimetilamino)-metil/-2-furanel } -metil)-tio7~etilamino J -2-nitro-l-fenoxietano da fórmula VaVab) 2-/”(dimetilamino)-metil7-4-tiazolil } -me til)-tio7-etilamino } -2-nitro-l-fenoxietano da fórmula VbH,C 3 \ zHjCVbA requerente dido desta patente foi apresentado ropeia em 6 de Abril de 1987,sob o declara que o primeiro pecomo pedido de Patente Eun2. 87 105 064.7.
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