PT91036B - Processo para a preparacao de derivados de sulfonil-indolizina, uteis como intermediarios de sintese - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE SULFONIL-INDO LIZINA, ÚTEIS COMO INTERMEDIÁRIOS DE SÍNTESE
II em que R representa hidrogénio, um radical alquilo, cicloalquilo ou fenilo um radical protector de um grupo hidroxilo; e Rg e Rg, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hiclrogénio, o radical metilo ou etilo ou um átomo de halogénio .
Estes compostos são intermediários utilizáveis para a preparação de derivados de 3-amino-alcoxifenilsulfonil-indolizina.
processo para a preparação dos derivados de 3-sulfoni1-indolizina consiste em se oxidar, à temperatura ambiente, um derivado 3-feniltio-indolizina de fórmula geral (II):
-3num meio de ácido 3-cloro-perbenzóico, na presença de um te básico e num álcool inferior como solvente.
agen
-40 presente invento diz respei to, de um modo geral, à preparação de derivados de 3-aminoal coxifenilsulfonil-indolizina e, mais particularmente, a novos intermediários de síntese e ao seu processo de preparação .
Mais precisamente, o invento diz respeito aos derivados de 3-sulfonil indolizina de fórmu la geral:
na qual: R representa o hidrogénio, um radical de alquilo, linear ou ramificado em C.,-Co, um radical de cicloalquilo em o
C„-C_ ou um agrupamento de fenilo não-substituído ou substiO o tuído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogeno, por exemplo, flúor, cloro, bromo e entre os agrupamentos de alquilo em -C^-C^, al coxi em Cn-C. ou nitro. 1 4
-5representa um radical protector de um agrupamento de hidroxilo, a saber, um agrupamen to de metilo, benzilo, alquilsulfonilo em C^-C^, por exemplo, metanossulfonilo, ou arilsulfonilo em por exemplo, benzenossulfonilo ou p-toluenossulfonilo.
R2 e R3, idênticos ou diferen tes, representam, cada um, o hidrogénio, o radical de metilo ou de etilo ou um átomo de halogeno.
Por radical de alquilo linear ou ramificada em C..-C'', designa-se, nomeadamente, os raX o dicais de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terciobutilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo ou n-octilo.
Do mesmo modo, por radical de cicloalquilo em C„-C , entende-se, nomeadamente os radicais o 6 de ciclopropilo ou de ciclohexilo.
Assim, tendo em conta, os valores dados anteriormente, R pode representar, nomeadamente, um radical de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terciobutilo, metil-1 propilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, mono-flúor-, mono-cloro- ou mono-bromo-fenilo, di-fluoro-, di-cloro- ou di-bromo-fenilo, mono-metil- ou di-metil-fenilo, mono-metoxi- ou di-metoxi-fenilo ou um radical de metil-fenilo substituído por um átomo de halogeno.
Entre os compostos de fórmula
I, aqueles em que R representa um radical de isopropilo ou de ciclopropilo, constituem os compostos preferidos.
-6Contrariamente ao que se podia esperar, conseguiu-se preparar os compostos de fórmula I de uma maneira particularmente simples.
presente invento tem, portan to, igualmente por objecto um processo inesperado de preparação dos compostos de fórmula I.
Os derivados de indolizina de ( fórmula I são particularmente úteis como produtos intermediários, nomeadamente para a preparação dos derivados de 3-amino alcoxifenilsulfonil-indolizina de fórmula geral:
assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual R, Rg e Rg têm o mesmo significado que anteriormente,
A representa um radical de alquileno, linear ou ramificado em C„-Cc ou o radical de hidroά b
-7xi-2 propileno, no qual o hidroxi é facultativamente substituído por um radical de alquilo em C^-C^, representa um radical de alquilo linear ou ramificado em C-C ou um radical de fórmu .Lo — la :
-A1c-R6 na qual Alc representa uma ligação simples ou um radical de alquileno, linear ou ramificado, em C,-Cc e R_ representa um 1 o o radical de piridilo, fenilo, 2,3-metilenodioxi-fenilo, 3,4-metilenodioxi-fenilo ou um agrupamento de fenilo substituído por um ou vários substituintes idênticos ou diferentes e£ colhidos entre os átomos de halogeno, os agrupamentos de alquilo em C^-C^ ou os agrupamentos de alcóxi em C^-C^,
R_ representa o hidrogénio ou
O um radical de alquilo em C^-Cg ou R^ e Rg, quando tomados em conjunto, representam um radical de alquileno ou alquenileno em C-C facultativamente substituído por um radical de feni 3 o — lo ou facultativamente interrompido por -0-, -N= ou -N-R?, representando R? o hidrogénio, um radical de alquileno em
C,-C, ou um um radical de fenilo.
4
Estes compostos de fórmula Ia revelaram-se dotados de propriedades farmacológicas notáveis, nomeadamente, propriedades inibidoras da translocação cálcica assim como propriedades bradicardisantes, hipotensivas e antiadrenérgicas. Estas propriedades, tomadas no seu conjunto, tornam os compostos em questão particularmente úteis no
-8tratamento de certos síndromas patológicos do sistema cardio vascular, em particular, no tratamento de angina de peito, de hipertensão, de anitmia, de insuficiência circulatória ce rebral.
Deste ponto de vista, um dos compostos de fórmula Ia dos mais representativos é o 2-isopropil-3- &-{3 -[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-fenetil)amino2]-propiloxi | -fenilsulfonil] indolizina e os seus sais farmaceuti camente aceitáveis.
Estudou-se pouco até ao presen te, a oxidação de sulfuretos indolizinicos em sulfonas corres pondentes provavelmente por causa de degradação, bem conhecida, do ciclo de indolizina sob o efeito de agentes oxidantes. Descreveu-se, por exemplo, em Heterocyclic Systems With Nitrogen Atoms, Part one, Intersc. Publ., New York, 1961 p. 263, a abertura do ciclo de indolizina em ácido picolínico -N-óxido e homólogos superiores, sob a acção do peróxido de hidrogénio no ácido acético.
Contudo, mencionou-se no pedido de patente europeia N9 235.111, a oxidação de derivados de 1-(aminoalcoxi-4 feniltio) indolizina em derivados sulfóxidos correspondentes, no meio de periodato de sódio, de permanganato de potássio onde ácido 3-cloro perbenzóico, tendo a reacção lugar em água ou no cloreto de metileno. Assinalou-se, de igual modo, que no decurso desta oxidação, o derivado de sulfonilo correspondente pode ser facultativamente formado sem que, todavia, qualquer exemplo ilustre esta afirmação.
No quadro da elaboração do presente invento, estudou-se o comportamento de uma 2-alquil-9-3-p-metoxifeniltio indolizina na ocorrência do derivado 2-isopropilo, sob o efeito de agentes de oxidação diferentes.
Os resultados obtidos mostra ram que o emprego do par periodato de sódio/permanganato de potássio numa mistura de acetona/água não permitiu obter a sulfona em questão.
A fim de diminuir o poder oxi dante, utilizou-se, igualmente, o permanganato de potássio na presença de um catalisador de transferência de fase. Os ensaios efectuados em meio de diclorometano com ou sem adição de ácido acético são, igualmente, saldados em prejuízos.
Registou-se, de igual modo, os resultados negativos aquando da utilização de perborato de sódio em meio ácido ou básico ou de peróxido de hidrogénio em meio básico. Por fim, o emprego da oxona (mistura de sulfato, hidrogenossulfato e de hidrogenopersulfato de potássio) num meio de metanol/água não permitiu descobrir a sulfona procurada a não ser a nível de vestígios.
Descobriu-se, agora, de um modo surpreendente, que é possível efectuar, tendo rendimen tos importantes, a oxidação de feniltio-3 indolizinas no meio do ácido cloro-3 perbenzóico, provocando a formação pre ferencial da sulfona correspondente em detrimento do derivado sulfóxido correspondente ou de outros produtos secundários .
Assim, o processo do invento para a preparação dos derivados de indolizina de fórmula I
-10consiste em oxidar, à temperatura ambiente, um derivado de
3-feniltio indolizina de fórmula geral:
na qual R, R , R e R têm o mesmo significado que anteriorJL. 4^ O mente, no meio do ácido cloro-3 perbenzóico, na presença de um agente básico, em geral, um carbonato de metal alcalino, tal como, o carbonato de sódio ou de potássio, e em um álcool inferior em C^-C como solvente, de preferência, o meta nol.
Em geral, utiliza-se 1 a 5 equivalentes, de preferência, 4 equivalentes do ácido 3-cloro perbenzóico por equivalente do derivado de 3-feniltio indolizina de fórmula II e 2 a 4 equivalentes de agente básico, de preferência, cerca de 2,5 equivalentes por equivalente do ácido 3-cloro perbenzóico.
No caso particular da prepara ção de 2-isopropil-3-p-metoxifenilsulfonil indolizina, o pro
-11cesso do invento permite obter rendimentos da ordem de 50 a 55%.
Os compostos de fórmula II podem ser obtidos fazendo reagir, em refluxo, e em um solvente apropriado, tal como, um álcool, por exemplo, o etanol, uma indolizina apresentando na posição 2 um substituín te R (retendo a seguir um R-2 indolizina) com um dissulfure to de fórmula geral:
na qual R, tem o mesmo significado que anteriormente.
Os compostos de fórmula III são produtos conhecidos, tendo sido publicados no Buli. Soc. Chim. Fr. 33 p. 837 ou podem ser preparados pelo método aí descrito.
Do mesmo modo, as R-2 indolizinas são compostos conhecidos, tendo sido publicados na patente francesa N9 2.341.578.
-12Conforme foi indicado anteriormente, efectuou-se uma série de ensaios preliminares com vista a preparar a 2-isopropil-3-p-metoxifenilsulfonil indolizina, partindo de 2-isopropil-3-p-metoxifeniltio indoli zina, tendo-se utilizado agentes diferentes de oxidação e di ferentes meios reaccionais.
Para esse efeito, utilizou-se o processo seguinte:
Agita-se, à temperatura ambiente, uma solução de um equivalente, de 2-isopropil-3-p-metoxifeniltio indolizina na presença de um agente oxidante fa zendo variar:
- o meio de reacção
- a quantidade do agente de oxidação e aquece—se facultativamente o meio em refluxo, depois separa-se, por cromatografia sobre camada fina, os compostos forma dos (solvente: acetato de etilo/hexano 3/7).
Obtiveram-se os seguintes resultados comparativamente com o processo do invento:
-131) Ensaios preliminares
Agente de oxidação
Meios de reacçao : I : II : IH : IV : V : VI : (%) : (%) : (%) : (%): (%): (%)
Natureza
Numero de equivalentes
| :^3 | 10 5 | Metanol/água/NaCH Acido acético | 100 . . 2 - | - | - | 19 . | maj. | ||
| NaI04/ | |||||||||
| :κμόλ Vi4 | 1 | Acetona/água | min.. maj. | — | — | — | maj. |
KMtCi
Diclarometano
100 (+cataliza dor de transferência de fase) H2°2
Qxona
| 3 | Diclarometano/ /ácido acético | ‘ min. |
| 6 | Metanol/água | maj. vestígios |
| 3 | Metanol/água | . maj.. “ |
| 6 | Metanol/água |
. Metanol/água/H^SO^. 9 . 6 . Mstanol/água/P^CO^. min.. 20 nun.
maj.
| vesti- . - | . maj. | min | |
| gios vestí- | . maj. | min | |
| gios | |||
| 2 | 48 | _ |
-14Acido cloro-3 . 2 Metanol .2 10 . 1 . 7 . 32 min..
perbenzóico
2) Processo do invento
| Acido | ||||
| cloro-3 | 4 . Metanol/. 29 | 9 53 - | ||
| K CO | ||||
| perben- | 2 3 | |||
| zóico | • | • |
* I : 2-isopropil-3-p-metoxifeniltio indolizina
II : 2-isopropil-3-p-metoxifenilsulfóxido indolizina
III : 2-isopropil-3-p-metoxifenilsulfonil indolizina IV : 2-isopropil-l-p-metoxifenilsulfóxido indolizina
V : bis-(p-metoxifenil)-tiosulfonato VI : produtos não-identifiçados maj. : produto maioritário min. : produto minoritário catalisador de transferência dè fase : tris|2-(2-metoxi etoxi )eti1|amina.
-15Estes resultados mostram que apenas o processo do invento permite obter rendimentos importantes no derivado de 3-sulfonil indolizina de fórmula I.
Por outro lado, estes resultados põem claramente em evidência a importância de um meio básico para pôr em prática a eficácia do processo de oxidação do invento.
Como foi indicado anteriormente, os derivados de 3-sulfonil indolizina de fórmula I podem ser utilizados como intermediários de síntese para a preparação dos derivados de indolizina de fórmula Ia anterior.
Assim, os compostos de fórmu la Ia podem ser obtidos pondo em prática um processo que com preende:
a) a desprotecção do agrupamento p-hidroxifenilsul fonilo
- quando R^ representa metilo por tratamento no meio de uma mistura de etanotiol/cloreto de alumínio,
- quando R^ representa benzilo por tratamento no meio de hidrogénio na presença de um catalisador, tal como, o níquel de Raney ou o car bonato paladiado,
- quando R^ representa um agrupamento de alquil sulfonilo ou de arilsulfonilo por tratamento em meio básico,
-16a fim de se obter os derivados de p-hidroxifenilsulfonilos de fórmula geral:
-OH
IV na qual R , R e R têm o mesmo significado que anteriormenX í— o te ,
b) a condensação do composto de fórmula IV com um di-halogenoalcano de fórmula geral:
Hal-A-Hal V na qual A representa um radical de alquileno tal como foi de finido na fórmula Ia e Hal representa um átomo de halogeno e isto, ao refluxo, em um solvente tal como, a meti1-eti1-ceto na ou a N,N-dimetilformamida e na presença de um agente bási
-17ou ainda b^) a condensação de um álcool halogenado de fórmu la geral:
Hal-A-OH VI na qual A representa um radical de alquileno tal como foi de finido na fórmula Ia CHal tem o mesmo significado que anterj. ormente, e isto, em um solvente, tal como, a N,N-dimetilformamida e na presença de um agente básico, depois, a condensa ção do derivado de álcool obtido com um halogeneto de fórmula geral:
Hal-W
VII na qual W representa um radical de alquilsulfonilo em C^-C^, por exemplo, metanossulfonilo ou arilsulfonilo em C_-Cn„, o 1U por exemplo, benzenos sulfonilo ou p-toluenossulfonilo, em um solvente aceitador de acido, por exemplo, a piridina ) o aquecimento em refluxo com uma epihalohidrina, tal como, a epícloridrina ou a epibromidrina na presença de um agente básico e de um solvente polar, tal como, a metil-etil-cetona, a fim de se obter os derivados de 3-sulfonil indolizina de λ
-18fórmula geral:
na qual R, R e R têm o mesmo significado que anteriormente o e Z representa um radical de oxiranilmetileno ou um radical de fórmula:
-A-Z
| na qual A | representa | um radical | de | alquileno, linear ou, | ra- | |
| mificada, | em C -C,_ e 2 b | representa | um | átomo de halogeno, | um | |
| radical de | alquilsulfoniloxi em | cl' | C4 | ou arilsulfoniloxi | em | |
| c -c,„. |
agente básico utilizado aquando do tratamento do composto de fórmula IV é, em geral,
-19um carbonato de metal alcalino, por exemplo, o carbonato de potássio, um hidróxido de metal alcalino, tal como, o hidró xido de sódio ou de potássio, um hidreto de metal alcalino, tal como, o hidreto de sódio ou um alcoolato de metal alcali no, por exemplo, o metilato ou o etilato de sódio.
• Faz-se, então, reagir o derivado de fórmula VIII com uma amina de fórmula geral:
HN
IX na qual e R^ têm o mesmo significado que anteriormente, tendo a reacção lugar na presença de um aceitador de ácido e em um solvente apropriado, em geral, um solvente polar, tal como, um álcool, por exemplo, o butanol, uma cetona, tal como, a metil-etil-cetona, um hidrocarbureto aromático, por exemplo, o benzeno, o tolueno ou um xileno ou ainda um exces so de amina de fórmula VIII a fim de se obter os compostos de fórmula Ia sob a forma de base livre, que se pode fazer reagir, se se o desejar, com um ácido apropriado para formar um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. ,,
Seguindo um método alternativo, pode-se, de igual modo, pôr em prática os compostos de fórmula I, tratando directamente um tal composto com um halo
-20geneto de fórmula geral:
Hal-A-N R/
X 4 na qual Hal, R^ e Rg têm o mesmo significado que anteriormen te e A representa um radical de alquileno em C„-Cc tal como foi definido anteriormente, sendo a reacção conduzido na pre sença de um agente básico, tal como, um carbonato de metal alcalino, por exemplo, o carbonato de potássio, um hidróxido de metal alcalino, tal como, o hidróxido de sódio ou de potássio, um hidreto de metal alcalino, tal como, o hidreto de sódio ou um alcoolato de metal alcalino, por exemplo, o meti lato ou o etilato de sódio a fim de se obter os compostos de fórmula Ia, na qual A representa um radical de alquileno em C2-C5Os Exemplos não-limitativos que se seguem, ilustram o processo do invento assim como a utilização dos derivados de indolizina de fórmula I para a preparação dos compostos de fórmula Ia:
-21EXEMPLO 1
Preparação da 2-isopropil-3-p-metoxifenilsulfonil indolizina
a) 2-Isopropil-3-p-metoxifeniltio indolizina
Aquece-se, um refluxo, durante 90 h, uma mistura de 25,2 g (0,158 mole) de 2-isopropil indolizina e de 44 g (0,158 mole) de bis-(4-metoxi-fenil)-dissulfureto em 500 ml de etanol.
Depois da reacção, deixa-se arrefecer e evapora-se até ficar seca. Retoma-se o resíduo em éter e extrai-se com uma solução de hidróxido de sódio a 5%.
Lava-se em água, seca-se e descolora-se com carbono activo. Filtra-se, evapora-se até ficar seco e purifica-se, o resíduo obtido, por cromatografia de eluição sobre sílica, utilizando-se o tetracloreto de carbonato como eluente.
Desta maneira, obtém-se 14 g de 2-isopropil-3-p-metoxifeniltio indolizina sob a forma de cristais depois da recristalizaçâo no hexano.
Rendimento: 27%
Pureza: 98,3% (cromatografia líquida de pressão elevada).
P.F. : 59-60°C.
-22b) 2-Isopropil-3-p-metoxifenilsulfonil indolizina _3
Dissolve-se 1 g (3,36.10 mo le) de 2-isopropil-3-p-metoxifeniltio indolizina em 60 ml de metanol, depois, adiciona-se, em primeiro lugar, 3,36 g (33,6.10 mole) de carbonato de potássio, em seguida 2,4 g _3 (12,34.10 mole) do ácido cloro-3 perbenzóico a 88,7%. Agita-se durante 4 horas à temperatura ambiente, vaza-se a mistura em 100 ml de água, depois extrai-se várias vezes com acetato de etilo seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se sob vácuo. Elui-se o óleo obtido sobre uma coluna de sílica utilizando-se uma mistura de acetato de etilo/hexano 30/70 como eluente.
Desta maneira, obtém-se a 2-isopropil-3-p-metoxifenilsulfonil indolizina com um rendimen to de 53%.
P.F.: 103,5°C (isopropanol)
Análise centesimal
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 65,63 | 5,81 | 4,25 | 9,73 |
| Encontrado | 65,44 | 5,76 | 4,33 | 9,86 |
Espectro de I.R. (KBr):
1320 cm 1 : estiramento Stretching assimétrico de SO^ 1145 cm 1 : estiramento Stretching simétrico de S0
-23Espectro de R.M.N.:
| : 1,1-1,5 | ppm | (6H) |
| 3,6-4,2 | ppm | (4H) |
| 6,3-6,5 | Ppm | (1H) |
| 6,5-7,1 | Ppm | (4H) |
| 7,2-7,5 | PPm | (1H) |
| 7,6-7,9 | Ppm | (2H) |
| 8,7-8,9 | PPm | (1H) |
Exemplo seguinte ilustra a preparação de um derivado de aminoalcoxifenilsulfonil-3 indolizina de fórmula Ia:
EXEMPLO I
Preparação do oxalato de 2-isoprop i 1-3-[4--j 3-[jM-metil-N-(3,4-dimetoxi B-fenetil) amino]-propiloxi ( -f enilsulf onil~l indolizina
a) 2-Isopropil-3-p-hidroxifenilsulfonil indolizina
Em 100 ml de diclorometano e ml de etanotiol, põe-se em suspensão 6,7 g (0,050 mole) de cloreto de alumínio. Agita-se esta suspensão e arrefece-se-a até 0°C, adicionando-se 2,5 g de 2-isopropil-3-p-metoxifenilsulfonil indolizina em diclorometano. A adição leva cerca de 15 minutos. Leva-se, então, o meio de reacção até à
-24temperatura ambiente e mantém-se a essa temperatura durante 45 minutos. Verte-se sobre gelo, depois adiciona-se, sob agitação, 5 ml de ácido clorídrico concentrado. Extrai-se com 2 porções de éter etílico e reune-se os extractos éteri^ ficados. Lava-se com 3 porções de 30 ml de uma solução aquo sa de carbonato de sódio a 10% e acidifica-se a fase aquosa.
Obtém-se, desta maneira, a 2-isopropil-3-p-hidroxifenilsulfonil indolizina sob a forma bruta.
b ) Oxalato de 2-isopropil-3-[4 *f 3-| N-metil-N-( 3,4-dimetoxi J3-fenetil) amino] -propiloxi^-fenilsulf onil]] indolizina
Agita-se, à temperatura ambi_3 ente durante 30 minutos, 0,510 g (1,57.10 mole) de 2-isopro pil-3-p-hidroxifenilsulfonil indolizina 0,5 g de carbonato de potássio e 5 ml de dimetilsulfóxido. A esta mistura, adi_3 ciona-se então 0,524 g (1,45.10 mole) de oxalato ácido de l-cloro-3-(7l-metil-N-(3,4-dimetoxi B-fenil)amino]-propano. Mantém-se a agitação durante 26 h à temperatura ambiente, de pois durante 2 h a 50°C. Elimina-se, sob vácuo, o dimetilsul fóxido e retoma-se o resíduo em água. Extrai-se duas vezes o meio com acetato de etilo, lava-se duas vezes os extractos com água e seca-se sobre sulfato de sódio.
Depois de filtração, evapora-se o filtrado sob vácuo a fim de se obter 0,845 g de um óleo da cor do âmbar. Purifica-se este óleo sobre uma coluna de sí lica, utilizando-se, como eluentes, o acetato etilo contendo, 5%, depois 10%, depois 20% de metanol, o que da 0,583 g do produto desejado sob a forma de base livre.
-25(rendimento: 73%; pureza: 99,4%)
Forma-se, então, o oxalato, utilizando-se 0,530 g da base assim, obtida e uma solução de ácido oxálico em éter etílico. Recristaliza-se, em seguida, o oxalato formado em uma mistura de acetato de etilo/éter etílico.
Desta maneira, obtém-se 0,473 g de oxalato de 2-isopropil- 3-[4- j 3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi B-fenetil)aminoj-propiloxi-fenilsulfonilj indolizina sob a forma de um sólido branco.
P.F. : 135-137°C.
Claims (7)
- l9. - Processo para a prepara ção de derivados de 3-sulfonil-indolizina de fórmula geral:na qual:R representa o hidrogénio, um radical alquilo linear ou rami ficado em C-Co, um radical cicloalquilo em C -C ou um grulo do po fenilo não substituído ou substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre áto mos de halogénio e entre grupos alquilo em C^-C^, alcóxi emC -C „ ou nitro,R^ representa um radical protector de um grupo hidroxilo, a saber, em grupo metilo, benzilo, alquilsulfonilo em Cg-C^^ ou arilsulfonilo em C -C.,.,Ό 1 U-27Rg e Rg idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio, o radical metil ou etilo ou um átomo de halogénio, caracterizado por se oxidar à temperatura ambiente um derivado 3-feniltio-indolizina de fórmula geral na qual R, R, Rg mente, num meio de um agente básico e te .e Rg têm o mesmo significado que anteriorácido 3—cloro-perbenzóico, na presença de num álcool inferior em C,-C, como solven1 4
- 2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente básico ser um carbonato de metal alcalino.-2835. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser o metanol .43. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se uti lizar 1 a 5 equivalentes de ácido 3-cloro-perbenzóico por equivalente de derivado 3-feniltio-indolizina de fórmula II.5a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se utilizar 4 equivalen tes de ácido 3-cloro-perbenzóico.6a. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se utilizar 2 a 4 equivalentes de agente básico por equivalente de ácido
- 3-cloro-perbenzóico.
- 7a. - Processo para a prepara ção de derivados de 3-sulfonil-indolizina de acordo com qual^ quer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R repre sentar um grupo isopropilo ou ciclopropilo.
- 8a. - Processo para a prepara ção de derivados de 3-sulfonil-indolizina de acordo com qual quer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R^ represen tar um grupo metilo.-2993. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado por se pre parar 2-isopropil-3-p-metoxifenilsulfonil-indolizina.
- 103. - Processo para a preparação de um derivado de 3-aminoalcoxifenilsulfonil indoli zina de fórmula geral:assim como dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual R , R e R têm o mesmo significado que na reivindicaX c. O ção 1,A representa um radical alquileno, linear ou ramificada, emC -C_ ou o radical 2-hidroxi propileno no qual o hidroxi é 2 5 facultativamente substituído por um radical alquilo em C^-C^,-30representa um radical alquiloC —C_ ou um radical de fórmula:1 8 linear ou ramificado em- A1K - Re D na qual Alk representa uma ligação simples ou um radical alquileno, linear ou ramificado, em C -Cc e R_ representa um lo o radical piridilo, fenilo, 2,3-metilenodioxi-fenilo, 3,4-metilenodioxi-fenilo, ou um agrupamento fenilo, substituido por um ou vários substituintes idênticos ou, diferentes escolhidos entre átomos de halogénio, grupos alquilo em C^-C^ ou grupos alcoxi em C^-C^,Rc representa o hidrogénio ou um radical alquilo em C-Co ou 5 i oR e R , quando tomados em conjunto, representam um radical 4 5 alquileno ou alquenileno em C.-C. facultativamente substituí 3 b — do por um radical fenilo ou facultativamente interrompido por -0-, -N= ou -N-R?, representando R? hidrogénio, um radical alquilo em C^-C^ ou um radical fenilo, caracterizado pora) se efectuar uma desprotecção do grupo p-hidroxif eni_l sulfonilo de um composto de fórmula I, tal como foi definido na reivindicação 1, a fim de obter um derivado p-hidroxifenil sulfonilo de fórmula geral:-31na qual R^ , R^ θ Rg têm o mesmo significado que anteriormen te,b) se efectuar a condensação do composto de fórmula IV com um di-halogenoalcano de fórmula geral:Hal-A-Hal (V) na qual A representa um radical alquileno tal como foi definido na fórmula Ia e Hal representa um átomo de halogénio, ao refluxo, num solvente tal como a metil-etil-cetona ou a N,N-dimetilformamida e na presença de um agente básico, ou ainda b^) a condensação de um álcool halogenado de fórmula geral:Hal-A-OH (VI) na qual A representa um radical alquileno, tal como, foi definido na fórmula Ia e Hal tem o mesmo significado que anteriormente, e num solvente tal como a N,N-dimetilformamida e na presença de um agente básico, depois a condensação do derivado de álcool obtido com um halogeneto de fórmula geral:Hal-W (VII)-32na qual W representa um radical de alquilsulfonilo em C^-C^ ou arilsulfonilo em C_-C.„, em um solvente aceitador de áci6 10 do ou ainda b^) o aquecimento ao refluxo com uma epi-halidrina, tal como, a epicloridina ou a epibromidrina na presença de um agente básico e num solvente polar, a fim de se obter um derivado de 3-sulfonil-indolizina de fórmula geral:VIII na qual R, R e R têm o mesmo significado que anteriormente O e Z representa um radical oxikranilmetilo ou um radical de fórmula:-33na qual A representa um radical de alquileno, linear ou ramificado, em C^-Cg, e representa um átomo de halogênio, um radical alquilsulfoniloxi em C^-C^ ou arilsulfoniloxi emç) se fazer reagir o derivado de fórmula VIII com uma amina de fórmula geralIXHN na qual R„ e Rc têm o mesmo significado que anteriormente, tendo lugar a reacção na presença de um aceitador de ácido e num solvente apropriado, a fim de se obter um composto de fórmula Ia sob a forma de base livre, que se pode fazer reagir, se for desejado, com um ácido apropriado a fim de for mar um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.
- 11®. - Processo para a prepara ção de um derivado de 3-aminoalcoxifenilsulfonil-indolizina de fórmula geral:assim como dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual R, R e R têm o mesmo significado que na reivindicao ção 1 ,A representa um radical alquileno, linear ou ramificado em C2-C5’R^ representa um radical alquilo linear ou ramificado emC-C ou um radical de fórmula:1 o- Alk - R_Alk representa uma ligação simples ou um radical alquileno, linear ou ramificado, em C-C,_ e R„ representa um radical de 15 6 piridilo, fenilo, 2,3-metilenodioxi fenilo, 3,4-metilenodio xi-fenilo ou um grupo fenilo substituído por um ou vários substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre átomos de halogénio, grupos alquilo em C^-C^ ou grupos alcóxi-35R representa o hidrogénio ou um radical alquilo em C -C ou □ loR e R_, quando tomados em conjunto, representam um radical 4 5 alquileno ou alquileno em C -C facultativamente substituíO o do por um radical fenilo ou facultativamente interrompido por -0-, -N=, ou - N—R?, representando R? hidrogénio, um radi^ cal alquilo em C^-C^ ou um radical fenilo, caracterizado por se tratar um composto de fórmula I, tal co mo foi definido na reivindicação 1, com um halogeneto de fór mula geral:Hal-A-N na qual Hal, R. e Rc têm o mesmo significado que anteriormen 4 5 te e A representa um radical de alquileno em C^-C^, sendo a reacção conduzida na presença de um agente básico.
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