JPH0253762A - 新規スルホンアミドおよびこれを含有する、物質代謝機能病および血行障害治療薬 - Google Patents
新規スルホンアミドおよびこれを含有する、物質代謝機能病および血行障害治療薬Info
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- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規スルホンアミドおよび該アミドを含有す
る、物質代謝機能病および血行障害治療薬に関する。
る、物質代謝機能病および血行障害治療薬に関する。
本発明によれば次の一数式■:
Fil−3o、−N −A−Q −B −Y
(I)〔式中R1は炭素原子数1〜乙の低級アルキ
ル基lfcはアルケニル基、炭素原子数3〜7のシクロ
アルキル基、アラルキル基、アラルケニル基1文はアリ
ール基金表わし、それぞれのアリール基は1個または数
個のりロケ9ン、C1〜C6アルキル、01〜C6アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアン、ニ
トロ、アミン、01〜C,アルキルアミノ、02〜C1
2ジアルキルアミノ、01〜C,アシルアミノ、C1〜
C□6アシル、C1〜C6アルキルスルフエニル、01
〜C6フルギルスルフイニル、およびC1〜C6アルキ
ルスルホニルy!L換基1*はアジド置換基上回してい
てもよ(; R3は水素原子、01〜C6アルキル基、アラルキル基
、アラルケニル基1次はアシシフ5ヲ表わ゛シ; AおよびBは、1個または数個の01〜03アルキル置
換基金有していてもよい、炭素原子数1〜10の飽和1
7?、は不飽和のアルキレン鎖を表わし、A+B鎖の炭
素原子の和に最小4、最大11であり; Qは酸素、硫黄、スルホニル基またはスルフィニル基、
またはアミノ基−N−金表わし、ここでR2は上記のも
のを表わし; Yi遊離カルボン酸基、カルボン醸エステル、カルボン
酸アミド、1文はヒドロキシメチル1几はテトラゾリル
上表わす〕で水爆れる置換スルホンアミドおよびその誘
導体が提供される。
(I)〔式中R1は炭素原子数1〜乙の低級アルキ
ル基lfcはアルケニル基、炭素原子数3〜7のシクロ
アルキル基、アラルキル基、アラルケニル基1文はアリ
ール基金表わし、それぞれのアリール基は1個または数
個のりロケ9ン、C1〜C6アルキル、01〜C6アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアン、ニ
トロ、アミン、01〜C,アルキルアミノ、02〜C1
2ジアルキルアミノ、01〜C,アシルアミノ、C1〜
C□6アシル、C1〜C6アルキルスルフエニル、01
〜C6フルギルスルフイニル、およびC1〜C6アルキ
ルスルホニルy!L換基1*はアジド置換基上回してい
てもよ(; R3は水素原子、01〜C6アルキル基、アラルキル基
、アラルケニル基1次はアシシフ5ヲ表わ゛シ; AおよびBは、1個または数個の01〜03アルキル置
換基金有していてもよい、炭素原子数1〜10の飽和1
7?、は不飽和のアルキレン鎖を表わし、A+B鎖の炭
素原子の和に最小4、最大11であり; Qは酸素、硫黄、スルホニル基またはスルフィニル基、
またはアミノ基−N−金表わし、ここでR2は上記のも
のを表わし; Yi遊離カルボン酸基、カルボン醸エステル、カルボン
酸アミド、1文はヒドロキシメチル1几はテトラゾリル
上表わす〕で水爆れる置換スルホンアミドおよびその誘
導体が提供される。
−数式Iの新規化合物は、重要な薬理作用ヶ有シ、殊に
このものはトロンボキサンA2ならびにプロスタグラン
ジン−エンドペルオキシドは対して顕著な拮抗作用上水
す。このものは、血小板凝集を抑制し、平滑筋の収、縮
ならびに気管支狭窄を阻止する。さらに、このものは腎
臓機能の病的変化全治療するtめの重要な治療薬である
。
このものはトロンボキサンA2ならびにプロスタグラン
ジン−エンドペルオキシドは対して顕著な拮抗作用上水
す。このものは、血小板凝集を抑制し、平滑筋の収、縮
ならびに気管支狭窄を阻止する。さらに、このものは腎
臓機能の病的変化全治療するtめの重要な治療薬である
。
これらの性質により、上記化合物は念とえは心臓血管疾
病および喘息の治療のtめおよびショック肺の予防の九
めの重要な治療薬である。
病および喘息の治療のtめおよびショック肺の予防の九
めの重要な治療薬である。
さらに、このものは器官移植の場合および腎臓透析の場
合に使用することができ、かつ胃潰瘍における再発全阻
止するのに適当である。と(に重要なのは、血栓症プロ
セスに有利な影11’に及ぼ丁かまたは阻止する可能性
である。このものは、末梢動脈閉塞症の治療に適当であ
り、九とえは脳および局所貧血状態に対して使用するこ
とができる。
合に使用することができ、かつ胃潰瘍における再発全阻
止するのに適当である。と(に重要なのは、血栓症プロ
セスに有利な影11’に及ぼ丁かまたは阻止する可能性
である。このものは、末梢動脈閉塞症の治療に適当であ
り、九とえは脳および局所貧血状態に対して使用するこ
とができる。
AおよびBは、それぞれ1〜10個の線状炭素原子音響
する非環式の、飽和l九は不飽和炭化水素基であり、そ
のうち1個1几は数個は任意の個所で1個17tは2個
の01〜C3アルキル置換基金有していてもよく、該ア
ルキル置換基は−緒になってアルキレン鎖−(CH2−
−(m Vs。
する非環式の、飽和l九は不飽和炭化水素基であり、そ
のうち1個1几は数個は任意の個所で1個17tは2個
の01〜C3アルキル置換基金有していてもよく、該ア
ルキル置換基は−緒になってアルキレン鎖−(CH2−
−(m Vs。
2〜5の敷金光わ丁)t−形成することができ、かつA
+B鎖の鎖炭素原子の和は最小4、最大11である。
+B鎖の鎖炭素原子の和は最小4、最大11である。
望ましい炭化水素基Aは次のものであるニー(CH2)
n−(n −1〜6)ならびに−(CHz) −CE(
−CH−(CHa)n−(m−1および2、n− 2,6,4および5) 望ましい炭化水素基Bは次のものであるニー(C(CH
3)2八−(p−1〜7)ならびに−(CHg)q−C
!(CHs)2− (q−0〜6)および−(CH2
)、−C(CHs)2−CH2−(r−0〜5〕。
n−(n −1〜6)ならびに−(CHz) −CE(
−CH−(CHa)n−(m−1および2、n− 2,6,4および5) 望ましい炭化水素基Bは次のものであるニー(C(CH
3)2八−(p−1〜7)ならびに−(CHg)q−C
!(CHs)2− (q−0〜6)および−(CH2
)、−C(CHs)2−CH2−(r−0〜5〕。
A鎖ないしはB鎖の望ましい置換基は、メチルおよびエ
チル、殊にメチルである。A鎖ないしはB鎖の2つの置
換基は一緒になってアルキレン基−(CH2)m−を表
わ丁場合にはm−5が望1しく、置換基が同じC原子に
存在する場合にに6員環が基礎になっている。
チル、殊にメチルである。A鎖ないしはB鎖の2つの置
換基は一緒になってアルキレン基−(CH2)m−を表
わ丁場合にはm−5が望1しく、置換基が同じC原子に
存在する場合にに6員環が基礎になっている。
低級アルキル基1几はアルケニル基R1は、と(にメチ
ル、エチル、プロtルならびにプロペニルである。シク
ロアルキル基R1は、トクにンクロペンチル、シクロヘ
キシルt*Fs、シクロヘプチルである。
ル、エチル、プロtルならびにプロペニルである。シク
ロアルキル基R1は、トクにンクロペンチル、シクロヘ
キシルt*Fs、シクロヘプチルである。
アラルキル基R1は望lしくはベンジル1几はフェネチ
ルt−iわし、アルケニル基R1iシンナミルヲ表わし
、アリール基R1はフェニル1友はナフチル上表わし、
それぞれのフェニル基は個または数個のハロゲン、メチ
ル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアン、ニトロ、
アミノ、ヒドロキシ、メチルアミン、ジエチルアミノ、
アセトアミノ、アセチル、オクタノイル、ヘキサデカノ
イル、メチルスルフェニル、メチルスルフィニル、メチ
ルスルホニルltUアジド置換基金有していてもよい。
ルt−iわし、アルケニル基R1iシンナミルヲ表わし
、アリール基R1はフェニル1友はナフチル上表わし、
それぞれのフェニル基は個または数個のハロゲン、メチ
ル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアン、ニトロ、
アミノ、ヒドロキシ、メチルアミン、ジエチルアミノ、
アセトアミノ、アセチル、オクタノイル、ヘキサデカノ
イル、メチルスルフェニル、メチルスルフィニル、メチ
ルスルホニルltUアジド置換基金有していてもよい。
望ましい基R1a、4−10ルフエニル、a−−yロム
フェニル、4−フルオロフェニル、3−トリフルオロメ
チルフェニル、4−メチルフェニル、4−シアノフェニ
ル、4−メトキシフェニル’E7tは6−メチルフェニ
ル、殊に4−クロルフェニル、4−メトキシフェニル1
几は3−トリフルオロメチルフェニルである。
フェニル、4−フルオロフェニル、3−トリフルオロメ
チルフェニル、4−メチルフェニル、4−シアノフェニ
ル、4−メトキシフェニル’E7tは6−メチルフェニ
ル、殊に4−クロルフェニル、4−メトキシフェニル1
几は3−トリフルオロメチルフェニルである。
′R2は一般に水素ヲ弄わ丁が、メチル、ベンジル、4
−クロルベンジル、シンナミル、4−クロルシンナミル
、ペン1戸イルまたにアセチル全表わしてもよい。
−クロルベンジル、シンナミル、4−クロルシンナミル
、ペン1戸イルまたにアセチル全表わしてもよい。
ハ(1’fン原子としては、フルオル、クロル1tはブ
ロムが挙げられる。
ロムが挙げられる。
A鎖ないしはB鎖の枝分れによって生じるすべての光学
異性体、異性体混合物ないしはラセミ体も本発明の範囲
内である。場らに、A鎖ないしはB鎖がアルケン特性を
有する場合には、これから生じる全部の可能な異性体、
つ1り(Z)形、(E)形および双方からなる混合物も
本発明の範囲内である。
異性体、異性体混合物ないしはラセミ体も本発明の範囲
内である。場らに、A鎖ないしはB鎖がアルケン特性を
有する場合には、これから生じる全部の可能な異性体、
つ1り(Z)形、(E)形および双方からなる混合物も
本発明の範囲内である。
一般式Iの化合物の製造は、Qが酸素原子、硫黄原子ま
たは基−NR’−’i表わ丁場合には、a)−数式■: Z−0−A−X 〔式中人は上記のものを表わし、2はヒドロキシル官能
基の保護基であり、Xはここおよび他のすべての場合に
反応性基(几とえば/XI:Iデン、あるいは九とえば
メシレート1文はトシレートのようなスルホン酸エステ
ル基)t−宍わ丁〕で示される化合物を自体公知の方法
で一数式III:H−Q−B−Y (tI[1 〔式中Qは酸素、硫黄1几は官能基−NR2−を表わし
、BおよびYは上記のものを表わ丁〕で示される化合物
と反応嘔せ、引き続き保循基2を脱離し、生じ几化合物
■: E(O−A−Q −B −Y (
It/)のヒドロキシル基を基Xに変換し、−数式■;
X−A−Q−B−Y ■ で示される化合物を一般式■: 〔上記式中X、A、Q、B、Y、R1およびR2はそれ
ぞれ上記のものを表わす〕で示される化合物と反応場ゼ
るように行なわれる。
たは基−NR’−’i表わ丁場合には、a)−数式■: Z−0−A−X 〔式中人は上記のものを表わし、2はヒドロキシル官能
基の保護基であり、Xはここおよび他のすべての場合に
反応性基(几とえば/XI:Iデン、あるいは九とえば
メシレート1文はトシレートのようなスルホン酸エステ
ル基)t−宍わ丁〕で示される化合物を自体公知の方法
で一数式III:H−Q−B−Y (tI[1 〔式中Qは酸素、硫黄1几は官能基−NR2−を表わし
、BおよびYは上記のものを表わ丁〕で示される化合物
と反応嘔せ、引き続き保循基2を脱離し、生じ几化合物
■: E(O−A−Q −B −Y (
It/)のヒドロキシル基を基Xに変換し、−数式■;
X−A−Q−B−Y ■ で示される化合物を一般式■: 〔上記式中X、A、Q、B、Y、R1およびR2はそれ
ぞれ上記のものを表わす〕で示される化合物と反応場ゼ
るように行なわれる。
b)逆に、−数式Iの化合物は、−数式■:Z−0−A
−Q−E( 〔式中2およびAは上記のもの金表わし、Qは酸素、硫
黄17tは−NR2−基金表わ丁〕で示される化合物を
一数式’Vlllニ −B−Y 告I 〔式中X、BおよびYは上記のものを表わすが、付加的
にジアゾ基を表わしてもよい〕で水爆れる化合物と反応
場せ、再び保積基2を脱離し、化合物■を■に変換し、
これ全スルホンアミド■と反応場せることにより製造す
ることもできる。
−Q−E( 〔式中2およびAは上記のもの金表わし、Qは酸素、硫
黄17tは−NR2−基金表わ丁〕で示される化合物を
一数式’Vlllニ −B−Y 告I 〔式中X、BおよびYは上記のものを表わすが、付加的
にジアゾ基を表わしてもよい〕で水爆れる化合物と反応
場せ、再び保積基2を脱離し、化合物■を■に変換し、
これ全スルホンアミド■と反応場せることにより製造す
ることもできる。
Qが硫黄原子を表わ丁場合には、保積ちれ1化合物■の
代りに一数式■a= HO−A−Q −H(VII&) つまり保護ちれ几ヒドロキシル基金有しない化合物■を
化合物■と反応さセることも可能であり、この場合直接
に■が得られ、これを同様にさらに反応場せる。
代りに一数式■a= HO−A−Q −H(VII&) つまり保護ちれ几ヒドロキシル基金有しない化合物■を
化合物■と反応さセることも可能であり、この場合直接
に■が得られ、これを同様にさらに反応場せる。
C)もう1つの方法は、スルホンアミドV[−一般式■
: xl −A−X2 ■ 〔式中x1およびX2は同じかltは異なる、上記にX
につき定義しt意味での反応性基を表わ丁〕で示される
化合物と反応させて一数式X:で示される化合物を得、
次いで基x2を基−QHに変換することによって一数式
′A: で水爆れる化合物全書、これを化合物4と反応させるこ
とによって一般式Iで水爆れる所望生成物に変えること
全要旨とする。
: xl −A−X2 ■ 〔式中x1およびX2は同じかltは異なる、上記にX
につき定義しt意味での反応性基を表わ丁〕で示される
化合物と反応させて一数式X:で示される化合物を得、
次いで基x2を基−QHに変換することによって一数式
′A: で水爆れる化合物全書、これを化合物4と反応させるこ
とによって一般式Iで水爆れる所望生成物に変えること
全要旨とする。
d)式■のQか/N[(をを表わす場合には、−数式X
ll: Z −0−Al−C’H−○ 幡で示
される化合物を一数式X■: H2N−B−Y (XIII) で示される化合物と反応させるか、1念は一般弐XIV
: Z −0−A −NH2 (XW) で示される化合物を一数式X■: 0濶CEI−B、 −Y (XV) で示されるアルデヒドと反応させる。双方の場合に住じ
るシッフ塩基を水素添加して一般式: %式%) で示されるアミンにする。上記式店およびXV中、A1
およびB1はそれぞれ炭素原子1個だけ短かい基Aおよ
びB’に表わす:この炭素原子はここではオキソ酸素を
有する。
ll: Z −0−Al−C’H−○ 幡で示
される化合物を一数式X■: H2N−B−Y (XIII) で示される化合物と反応させるか、1念は一般弐XIV
: Z −0−A −NH2 (XW) で示される化合物を一数式X■: 0濶CEI−B、 −Y (XV) で示されるアルデヒドと反応させる。双方の場合に住じ
るシッフ塩基を水素添加して一般式: %式%) で示されるアミンにする。上記式店およびXV中、A1
およびB1はそれぞれ炭素原子1個だけ短かい基Aおよ
びB’に表わす:この炭素原子はここではオキソ酸素を
有する。
z2脱離し、化合物X■のヒドロキシル基を基Xに変換
しt後、この基Xは第ニアミノ基と反応しうるので、こ
のアミノ基は中間で保1しなければならない。
しt後、この基Xは第ニアミノ基と反応しうるので、こ
のアミノ基は中間で保1しなければならない。
望ましいのは、
dl)−数式X■:
R1−8o、 −N−A1− cH= o
(XVII)で水爆れるアルデヒドゲ一般式xmで示ち
れるアミンと反応させるかないしは一数式X■:’R1
−8o2−N −A−NE(2 (刈り で水爆れるアミンを一数式X■で示されるアルデヒドと
反応させ、それぞれ生じるシッフ塩基全水素添加する方
法である。
(XVII)で水爆れるアルデヒドゲ一般式xmで示ち
れるアミンと反応させるかないしは一数式X■:’R1
−8o2−N −A−NE(2 (刈り で水爆れるアミンを一数式X■で示されるアルデヒドと
反応させ、それぞれ生じるシッフ塩基全水素添加する方
法である。
e) Qがスルフィニル基を表わす一数式■の化合物
は、相応するスルフェニル化合物と適当な酸化剤との反
応によって製造される。
は、相応するスルフェニル化合物と適当な酸化剤との反
応によって製造される。
el) Qがスルホニル基金表わす一般式Iで示される
化合物の製造は、 一相応するスルフェニル化合物の酸化によるか、または 一相応するスルフィニル化合物を適当な酸化剤と嘔らに
反応させることによって行なわれる。
化合物の製造は、 一相応するスルフェニル化合物の酸化によるか、または 一相応するスルフィニル化合物を適当な酸化剤と嘔らに
反応させることによって行なわれる。
−数式■の化合物と一数式■の化合物との反応、ないし
は化合物■と化合物■との反応は、望1しくに酸結合剤
の添加下に行なわれる。かかる薬剤としては友とえば炭
酸アルカリ、水酸化アルカリが挙げられ、脂肪族低級ア
ルコールのアルコラードも挙げられる。反応媒体として
は、脂肪族低級アルコール、脂肪族ケトン1tはDMF
’ffi 7tはペンゾールのような非プロトン溶媒
が挙げられる。−数式中Qが酸素原子上表わす化合物■
tl−■と反応させる場合には、望1しくは一数式中X
がジアゾ基?表わすかかる化合物■七利用する。縮合は
九とえは酢酸エステル中、銅粉の存在で行なわれる。
は化合物■と化合物■との反応は、望1しくに酸結合剤
の添加下に行なわれる。かかる薬剤としては友とえば炭
酸アルカリ、水酸化アルカリが挙げられ、脂肪族低級ア
ルコールのアルコラードも挙げられる。反応媒体として
は、脂肪族低級アルコール、脂肪族ケトン1tはDMF
’ffi 7tはペンゾールのような非プロトン溶媒
が挙げられる。−数式中Qが酸素原子上表わす化合物■
tl−■と反応させる場合には、望1しくは一数式中X
がジアゾ基?表わすかかる化合物■七利用する。縮合は
九とえは酢酸エステル中、銅粉の存在で行なわれる。
保護基2の脱離は、文献公知の方法により行なわれる。
九とえばテトラヒドロピラニルエーテルを熱希鉱酸で処
理することによって脱離する。
理することによって脱離する。
化合物■の遊離ヒドロキシル基金反応性基Xに変換する
のは、九とえば塩化メシル1几は塩化トシルとぎリジン
中で反応させることによって行なわれ、この場合メシレ
ート1友はトシレートが生じる。反応性基Xとしては、
ハロゲン原子も挙げられる。
のは、九とえば塩化メシル1几は塩化トシルとぎリジン
中で反応させることによって行なわれ、この場合メシレ
ート1友はトシレートが生じる。反応性基Xとしては、
ハロゲン原子も挙げられる。
脂肪族ヒドロキシル基音ハロゲンに変換するのには、多
数の方法が利用される。ブロムへの変換が望1しく、こ
れはヒドロキシ化合物[V’に友とえばPBr3のよう
な無機の酸臭化物と反応させることによって行なうか、
’ff17’jU”fずメシレート1几はトシレートを
り(す、これをアセトン中で臭化リチウムと反応させ、
この場合プロミドは高い収率で生成する。
数の方法が利用される。ブロムへの変換が望1しく、こ
れはヒドロキシ化合物[V’に友とえばPBr3のよう
な無機の酸臭化物と反応させることによって行なうか、
’ff17’jU”fずメシレート1几はトシレートを
り(す、これをアセトン中で臭化リチウムと反応させ、
この場合プロミドは高い収率で生成する。
一数式■の化合物と式■のスルホンアミドとの反応は望
1しくに、第二スルホンアミドの場合には2モルのスル
ホンアミドをアルコール中の1モルのナトリウムアルコ
ラードと反応させ、混合物全蒸発濃縮し、乾燥ナトリウ
ム塩全■とDMF中で反応させるように実施される。第
二スルホンアミドの場合には、これとは異なり1:1:
1のモル比で作業する。−数式X■ないしはI (Q=
”;NH)の化合物の製造のtめにシック塩基の生H
,全経由する方法を選択する場合には、望1しくは相応
するアルデヒドを、九とえはエタノールのような適当な
溶媒中で必要な第一アミンと反応させ、シック塩基を、
単離せずに、ホウ水素化ナトリウムの添加によって還元
する。活性の低い反応物の場合には、シッフ塩基の生成
を、形成し九本を共沸蒸留で追出すことによって強制す
る。シック塩基の還元は、九とえばラニー・ニッケルま
たは炎上パラジウムのような触媒を用いる水素添加によ
って行なうこともできる。スルフェニル化合物のスルフ
ィニル化合物ないしはスルホニル化合物への酸化は、H
2O2、NaJO4%KMnO4、NaCtO’E *
uオキソン(過酸化ナトリウム)のような無機酸化剤
、1几は九とえばm−クロル過安息香酸のような有機過
酸を用いて行なわれる。溶媒としては、水、九とえは酢
酸のような脂肪族低級カルボン酸、1几は塩素化炭化水
素が挙げられる。
1しくに、第二スルホンアミドの場合には2モルのスル
ホンアミドをアルコール中の1モルのナトリウムアルコ
ラードと反応させ、混合物全蒸発濃縮し、乾燥ナトリウ
ム塩全■とDMF中で反応させるように実施される。第
二スルホンアミドの場合には、これとは異なり1:1:
1のモル比で作業する。−数式X■ないしはI (Q=
”;NH)の化合物の製造のtめにシック塩基の生H
,全経由する方法を選択する場合には、望1しくは相応
するアルデヒドを、九とえはエタノールのような適当な
溶媒中で必要な第一アミンと反応させ、シック塩基を、
単離せずに、ホウ水素化ナトリウムの添加によって還元
する。活性の低い反応物の場合には、シッフ塩基の生成
を、形成し九本を共沸蒸留で追出すことによって強制す
る。シック塩基の還元は、九とえばラニー・ニッケルま
たは炎上パラジウムのような触媒を用いる水素添加によ
って行なうこともできる。スルフェニル化合物のスルフ
ィニル化合物ないしはスルホニル化合物への酸化は、H
2O2、NaJO4%KMnO4、NaCtO’E *
uオキソン(過酸化ナトリウム)のような無機酸化剤
、1几は九とえばm−クロル過安息香酸のような有機過
酸を用いて行なわれる。溶媒としては、水、九とえは酢
酸のような脂肪族低級カルボン酸、1几は塩素化炭化水
素が挙げられる。
スルフィニル化合物の製造は、スルフェニル化合物に1
当Ml:の相応する酸化剤を添加すること罠よって行な
われる。
当Ml:の相応する酸化剤を添加すること罠よって行な
われる。
スルホニル化合物の生成金さけるために、ライリイ(R
11ey )等(” J、 Chem、 8oc、 C
hem。
11ey )等(” J、 Chem、 8oc、 C
hem。
Comm、 1986年、第1097jF)により
記載された条件下で、アセトニトリル中の硝酸ヤリウム
アンモンの存在で酸素を用いて酸化することもできる。
記載された条件下で、アセトニトリル中の硝酸ヤリウム
アンモンの存在で酸素を用いて酸化することもできる。
エバンス(Evans ) (”’ 8ynth、 C
omm。
omm。
第16巻、1207頁(1986年))と同様罠、相転
移触媒の存在でオキソンを用いる酸化も有利である。
移触媒の存在でオキソンを用いる酸化も有利である。
スルホニル化合物の製造は、スルフェニル化合物に2当
量の酸化剤を添加するか1tはスルフィニル化合物に1
当量の酸化剤勿添加することによって行なわれる。
量の酸化剤を添加するか1tはスルフィニル化合物に1
当量の酸化剤勿添加することによって行なわれる。
第二スルホンアミド基中にアルキル基’Ra 2あとで
導入するのは、スルホンアミドのナトリツム塩とハロゲ
ン化アルキル1几はアルキルメシレートないしは一トシ
レートとを九とえばDMFのような極性溶媒中で反応嘔
せることによって行なわれる。
導入するのは、スルホンアミドのナトリツム塩とハロゲ
ン化アルキル1几はアルキルメシレートないしは一トシ
レートとを九とえばDMFのような極性溶媒中で反応嘔
せることによって行なわれる。
Q−−NH−である−数式Iの化合物のあとでのN−ア
ルキル化は、公知方法に従って実施することができる。
ルキル化は、公知方法に従って実施することができる。
友とえは水酸化ナトリウムのような酸結合剤の存在にお
けるハロゲン化アルキルまたはジアルキル硫酸との反応
が望1じい。
けるハロゲン化アルキルまたはジアルキル硫酸との反応
が望1じい。
スルホンアミド基のアシル化の九めには、第二スルホン
アミドI<Rz−H)kハロゲン化アシルと反応烙ゼ、
この場合ハロゲン化水素受容体としてはトリエチルアミ
ンまたはピリジンのような第三アミンが使用される。溶
媒としては、過剰の第三アミン、または九とえば塩化メ
チレン、ペンゾール1几はDMFのような不活性溶媒が
利用嘔れる。第二アミン残基(I。
アミドI<Rz−H)kハロゲン化アシルと反応烙ゼ、
この場合ハロゲン化水素受容体としてはトリエチルアミ
ンまたはピリジンのような第三アミンが使用される。溶
媒としては、過剰の第三アミン、または九とえば塩化メ
チレン、ペンゾール1几はDMFのような不活性溶媒が
利用嘔れる。第二アミン残基(I。
Q −−NH−)中ヘアシル2TFRB全あとで導入す
るのも同様に行なわれる。双方の場合、ハロゲン化アシ
ルの代りに、混合無水物17tは活性エステル全アシル
化剤として使用するCともできるO 場合により縮合に引き続いて実施丁ぺ@積換iyの変換
は、九と゛えはカルボン酸エステル(R4=アル中ル)
全、極性溶媒(たとえば水、メタノール、エタノール、
ジオキサン”z7thアセトン)中で水酸化アルカリま
たは鉱酸音用いてけん化することによって行なわれる。
るのも同様に行なわれる。双方の場合、ハロゲン化アシ
ルの代りに、混合無水物17tは活性エステル全アシル
化剤として使用するCともできるO 場合により縮合に引き続いて実施丁ぺ@積換iyの変換
は、九と゛えはカルボン酸エステル(R4=アル中ル)
全、極性溶媒(たとえば水、メタノール、エタノール、
ジオキサン”z7thアセトン)中で水酸化アルカリま
たは鉱酸音用いてけん化することによって行なわれる。
メタノールと水との混合物中で室温か’!7′i:は僅
かに高め定温度で強塩基(九とえば水酸化ナトIJウム
1几は水酸化カリウム)?用いるげん化が有利に実施さ
れる。しかし逆に、カルボンr!R七常法でエステル化
するか、または特定の基R4k有するエステルをエステ
ル交換によって他の基R4k有するエステルに変換する
こともできる。
かに高め定温度で強塩基(九とえば水酸化ナトIJウム
1几は水酸化カリウム)?用いるげん化が有利に実施さ
れる。しかし逆に、カルボンr!R七常法でエステル化
するか、または特定の基R4k有するエステルをエステ
ル交換によって他の基R4k有するエステルに変換する
こともできる。
カルボン竺のエステル化は、望’!:L<ilNとえは
塩化水素、硫酸、p−ドルオールスルホン酸のような酸
触媒の存在、1tは強酸性イオン交換樹脂の存在で行な
われる。これとは異なり、エステル交換は、少量の塩基
性物質、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類合議
の水酸化物、讐7?1.はアルカリアルコラードの添加
全必要とする。カルボン酸のエステル化ないしはエステ
ル交換には、原則として丁ぺてのアルコールが適当であ
る。メタノール、エタノールまたはグロパノール、ある
いはエタノールアミンまたはグリコールエーテルのよう
な他の官能基を有するアルコールが望ましい。
塩化水素、硫酸、p−ドルオールスルホン酸のような酸
触媒の存在、1tは強酸性イオン交換樹脂の存在で行な
われる。これとは異なり、エステル交換は、少量の塩基
性物質、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類合議
の水酸化物、讐7?1.はアルカリアルコラードの添加
全必要とする。カルボン酸のエステル化ないしはエステ
ル交換には、原則として丁ぺてのアルコールが適当であ
る。メタノール、エタノールまたはグロパノール、ある
いはエタノールアミンまたはグリコールエーテルのよう
な他の官能基を有するアルコールが望ましい。
一般式fのカルボン酸から誘導遥れる本発明によるアミ
ドは、望1しくに自体公知の方法により、カルボンf!
117tはその反応性誘導体(之とえばカルボン酸ハロ
ヶ9ン化物、カルボン酸エステル、カルボン酸アジド、
カルボン酸無水物1次は混合無水物から、アミンとの反
応によって製造される。アミノ成分としては、友とえば
アンモニア、アルキルアミン、ジアルキルアミンが挙ケ
られ、九とえはエタノールアミンおよび2−アミノプロ
パツールのようなアミノアルコール、ならびにたとえば
p−アミン安息香酸、β−アラニン′等のようなアミノ
酸が挙げられる。
ドは、望1しくに自体公知の方法により、カルボンf!
117tはその反応性誘導体(之とえばカルボン酸ハロ
ヶ9ン化物、カルボン酸エステル、カルボン酸アジド、
カルボン酸無水物1次は混合無水物から、アミンとの反
応によって製造される。アミノ成分としては、友とえば
アンモニア、アルキルアミン、ジアルキルアミンが挙ケ
られ、九とえはエタノールアミンおよび2−アミノプロ
パツールのようなアミノアルコール、ならびにたとえば
p−アミン安息香酸、β−アラニン′等のようなアミノ
酸が挙げられる。
他のTi妥なアミン成分は、アルキル−アラルキル−お
よびアリールピペラジン、ならびK 5−アミノテトラ
ゾールである。
よびアリールピペラジン、ならびK 5−アミノテトラ
ゾールである。
Yが−CH20H’i表わ丁−数式Iの化合物の製造の
定めには、有利にはYがカルボキシル官能基(R4−f
() またはエステル官能基(R4=アルキル)を表わ
ア化会物1から出発する。
定めには、有利にはYがカルボキシル官能基(R4−f
() またはエステル官能基(R4=アルキル)を表わ
ア化会物1から出発する。
カルボキシル基の還元の定めには、この目的に常用のす
べての還元剤、九とえば水素化リチウムアルミニウム’
E 7t 1m DIBALのような錯水素化物、1次
は九とえばBI−(3・THFのようなボラン付加物が
適当である。還元は、有利にカルボン酸の誘導体、念と
えはカルボン酸と炭酸半エステルからの混合無水物を還
元することによって行なうことができる。この場合、還
元剤としては、憤1しくは、九とえはプロトン溶媒中で
NaBH4のような錯ホウ水素化物が使用される。
べての還元剤、九とえば水素化リチウムアルミニウム’
E 7t 1m DIBALのような錯水素化物、1次
は九とえばBI−(3・THFのようなボラン付加物が
適当である。還元は、有利にカルボン酸の誘導体、念と
えはカルボン酸と炭酸半エステルからの混合無水物を還
元することによって行なうことができる。この場合、還
元剤としては、憤1しくは、九とえはプロトン溶媒中で
NaBH4のような錯ホウ水素化物が使用される。
カルボン酸エステルの第一アルコールへの還元には、多
数の文献公知の方法が存在する。望ましい還元剤は、こ
の場合でも九とえばりチウムアラナート’F7?l−は
DIBALのような錯アルミニウム水素化物である。
数の文献公知の方法が存在する。望ましい還元剤は、こ
の場合でも九とえばりチウムアラナート’F7?l−は
DIBALのような錯アルミニウム水素化物である。
几とえは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化アンモニウム、メチルグルカミン、モ
ルホリンまたはエタノールアミンのような薬理的に認容
性の有機または無機塩基との塩の製造の次めKは、カル
ボン酸を相応する塩基と反応させることができる。カル
ボン酸と適当な炭酸アルカリないしは炭酸水素アルカリ
との混合物も挙げられる。
ルシウム、水酸化アンモニウム、メチルグルカミン、モ
ルホリンまたはエタノールアミンのような薬理的に認容
性の有機または無機塩基との塩の製造の次めKは、カル
ボン酸を相応する塩基と反応させることができる。カル
ボン酸と適当な炭酸アルカリないしは炭酸水素アルカリ
との混合物も挙げられる。
医薬の衾造のためには、−数式■の化合物全自体公知の
方法で適当な製薬担体物質、芳香剤、矯味剤および色素
と混合し、九とえは錠剤1次は糖衣剤として底形するか
、または相応する補助剤全添加して水、1tは九とえば
オリーブ油のような油に懸濁1fcは溶解する。
方法で適当な製薬担体物質、芳香剤、矯味剤および色素
と混合し、九とえは錠剤1次は糖衣剤として底形するか
、または相応する補助剤全添加して水、1tは九とえば
オリーブ油のような油に懸濁1fcは溶解する。
−数式Iの物質は、液状またに固形で経口的または非経
口的に適用することができる。注射用媒体としてはとく
に、注射液において常用の安定剤、溶解助剤および/ま
たは緩衝剤を含有する水が使用される。このような添加
剤り几とえば酒石酸塩またはホウ酸塩緩衝剤、エタノー
ル、ジメチルスルホキシド、錯生成剤(九とえばエチレ
ンジアミンテトラ酢酸)、粘度調節の几めの高分子ポリ
マー(九とえば液状ポリ酸化エチレン)またはソルビッ
ト無水物のポリエチレン誘導体である。
口的に適用することができる。注射用媒体としてはとく
に、注射液において常用の安定剤、溶解助剤および/ま
たは緩衝剤を含有する水が使用される。このような添加
剤り几とえば酒石酸塩またはホウ酸塩緩衝剤、エタノー
ル、ジメチルスルホキシド、錯生成剤(九とえばエチレ
ンジアミンテトラ酢酸)、粘度調節の几めの高分子ポリ
マー(九とえば液状ポリ酸化エチレン)またはソルビッ
ト無水物のポリエチレン誘導体である。
固形担体物質は、たとえばデンプン、ラクトース、マン
ニット、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸1
、高分子脂肪酸(九とえはステアリン酸)、ゼラチン、
寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
動物171:は植物脂1文は固形の高分子ポリマー(比
とえはポリエチレングリコール)である。経口適用に適
当な調剤は、所望の場合矯味剤および甘味料を含有しう
る。
ニット、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸1
、高分子脂肪酸(九とえはステアリン酸)、ゼラチン、
寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
動物171:は植物脂1文は固形の高分子ポリマー(比
とえはポリエチレングリコール)である。経口適用に適
当な調剤は、所望の場合矯味剤および甘味料を含有しう
る。
投与綾は、摂取者の年令、健康および体重、場合により
同時に実施される他の処置の稲畑、処置の頻度および新
宅作用の8II類に依存する。
同時に実施される他の処置の稲畑、処置の頻度および新
宅作用の8II類に依存する。
通常、活性化合物の日用tは0.1〜50m9/体重嗜
である。通常、所望の結果を得るために、0.5〜40
m11kg −daY 、と(に1.0〜20!n9
7jc9・daYkI日に1回または数回適用するのが
有効である。
である。通常、所望の結果を得るために、0.5〜40
m11kg −daY 、と(に1.0〜20!n9
7jc9・daYkI日に1回または数回適用するのが
有効である。
1、 ヒト血小板のTX拮抗作用
健康な供血者の血小板富有血漿中の血小板凝集ヶ、ボー
ア (Born )およびクロス(Crossン(”
J、 Physiol、 M 168巻、第178
員(1963年))の方法により調べる。凝固阻止のた
め、血液に6.2優の酒石酸塩t1:9の量比で加える
。
ア (Born )およびクロス(Crossン(”
J、 Physiol、 M 168巻、第178
員(1963年))の方法により調べる。凝固阻止のた
め、血液に6.2優の酒石酸塩t1:9の量比で加える
。
血小板#奥誘発のため、プロスタグランジンエンドペル
オキシドPH011の安定な類似体U 46619 (
Upjohn & Co、、 Kalamazoo 、
米国)全使用する。U46619は、選択的トロンホキ
サ7模造品(5electives Thrombox
an −Mimetikum )として記載嘔れてい7
t(Coleman等、 ’ Br1t、 J、 Ph
armacol、 第68巻、第127頁、(19
80年))。
オキシドPH011の安定な類似体U 46619 (
Upjohn & Co、、 Kalamazoo 、
米国)全使用する。U46619は、選択的トロンホキ
サ7模造品(5electives Thrombox
an −Mimetikum )として記載嘔れてい7
t(Coleman等、 ’ Br1t、 J、 Ph
armacol、 第68巻、第127頁、(19
80年))。
凝集試験は、4チヤンネルのアゲレイメータ■
(Profiler Bio / Data社e
Ha t bOr Oe米国)中で実施する。凝集の
経1Mk5分間追跡する。試験終了の際、得られ定凝集
度がプリントされる。種々の濃度の被検物質の存在で得
られるこれらの値’t−、’rX−拮抗作用のIC5Q
’i確かめるtめに利用する。IC5o値が低いほど
、化合物は1丁1丁有効である。
Ha t bOr Oe米国)中で実施する。凝集の
経1Mk5分間追跡する。試験終了の際、得られ定凝集
度がプリントされる。種々の濃度の被検物質の存在で得
られるこれらの値’t−、’rX−拮抗作用のIC5Q
’i確かめるtめに利用する。IC5o値が低いほど
、化合物は1丁1丁有効である。
止
体i![25!qの雄のNM’RIマウス全使用する。
゛試験物質を1優のメチルセルロース浴液に懸濁さゼ、
食道ゾンデを用いて英検動物に投与する。
食道ゾンデを用いて英検動物に投与する。
誘発試験は、対照の几めトロンボキサン摸造品(Upj
ohn社のU46619)の致死f(800〜1000
μg/jclI)を迅速に尾静脈に注射した。動物全稀
々の試f$?I’Jf25−!たは1■/籾で前処理し
、4時間後に04<5619の注射を行なうCとにより
、比拮抗作用時間kUべろ。
ohn社のU46619)の致死f(800〜1000
μg/jclI)を迅速に尾静脈に注射した。動物全稀
々の試f$?I’Jf25−!たは1■/籾で前処理し
、4時間後に04<5619の注射を行なうCとにより
、比拮抗作用時間kUべろ。
失存率は、使用動物のどれだけがトロンボキサン攬態の
注射に耐えて生き延ひたかt表わ丁。
注射に耐えて生き延ひたかt表わ丁。
結果は次表ハ照。
物質
マウス
マウス
血小板
実施例
25μf?/ kg
11’−9//(9
#集阻止
4時間後の
4時間後の
(XC5゜ン
8.6
9.2
11.2
4θ
5・0
1.6
2.1
1.4
3.4
16.0
5.2
10口0口
60.0
1 00.0
本発明の意味で望ましいのは、実施例に記載した式■の
化合物ならびにそのエステルおよびアミド以外に下記の
ものである: 1)8−(4−クロル−ペン1戸−ルスルホンアミド)
−2・2−ジメチル−4−テアオクタン酸 2)8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
2・2−ジメチル−5−チアオクタン酸 3)8−(4−クロル−ペン1戸−ルスルホンアミド)
−2・2−ジメナルー7−チアオクタン酸 4)8−(4−クロルーベンゾールスルホンア、ミド)
−6・6−ヅメナル−4−チアオクタン酸 5)8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
6・5−ジメチル−5−チアオクタン酸 6)8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
6−6−ジメチル−ツーチアオクタ/酸 7) (、Z ) −8−(4−クロル−ペンゾール
スルホンアミド)−6−チア−6−二ンーオクタン酸 8) (g ) −8−(4−クロル−ペンゾールス
ルホンアミ)”)−3−チア−6−二ンーオクタン酸 9)8−(4−10ルーペンゾールスルホンアミド)−
6−アブ−オクタン酸 10) N −(4−クロルベンジル、l−8−(4−
クロル−ペン・戸−ルスルホンアミド)−3−アゾ−オ
クタン酸 11) 8− (4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド)−3−オキサ−オクタン酸 12) 8− (4−フルオル−ペンゾールスルホンア
ミド)−2・2−ジメチル−4−テア−オクタン酸 13) 8− (4−メチル−ペンゾールスルホンアミ
ド)−3・3−ジメチル−5−チア−オクタン酸 14) 9− (4−クロル−ペンー戸−ルスルホンア
ミド)−2・2−ジメチル−4−チア−ノナン酸 15) 9− (4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド)−2・2−ジメチル−5−テア−ノナン酸 16) 9− (4−クロル−ペンを戸−ルスルホンア
ミド)−2・2−ジメチル−7−チア−ノナン酸 17)9−(4−クロル−ペン・戸−ルスルホンアミド
)−2・2−ジメチル−8−チア−ノナン酸 18)9−(4−クロル−ペン・戸−ルスルホンアミド
)−6・6−ジメテルー5−チア−ノナン酸 19) 9− (4−クロル−ペン1戸−ルスルホンア
ミド)−6・ろ−ジメチルー7−テアーノナン酸 20) 9− (4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド)−6・6−シメチルー8−チア−ノナン酸 21)(Z)−9−(4−クロル−ペン・戸−ルスルホ
ンアミド)−6−テア−6−ニンーノナン酸 22) 9− (4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド)−3−アゾ−ノナン酸 23)N−メチル−9−(4−クロル−ペンゾールスル
ホンアミド)−3−アゾ−ノナン酸24) 9− (3
−メチル−ペンゾールスルホンアミド)−6−チア−ノ
ナン酸 25) 9− (4−フルオル−ペンゾールスルホンア
ミド)−6・6−ジメチル−6−チア−ノナン酸 26) 8− (4−クロル−ベンツ0−ルスルホンア
ミド)−3・6−ヅメナル−6−アず一オクタン酸 27) 9− (4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド)−6・6−ヅメナル−6−アず−ノナン酸 〔実施例〕 例 1 8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−6−
チア−オクタン酸 a)8−ヒドロキシ−6−チアーオクタン酸エチルエス
テル チオグリコール酸エチルエステル20.4 、!i’(
[1,17モル)、エタノール200Mおよびナトリウ
ムエチラート(30%溶液の形) 0.17モルからな
る混合物に、5−ブロム−ペンタノール28.4g(0
,17モル)とエタノール200aからなる溶液を滴加
し、還流温度に2時間加熱し、引き続きエタノール全真
空で留去する。
化合物ならびにそのエステルおよびアミド以外に下記の
ものである: 1)8−(4−クロル−ペン1戸−ルスルホンアミド)
−2・2−ジメチル−4−テアオクタン酸 2)8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
2・2−ジメチル−5−チアオクタン酸 3)8−(4−クロル−ペン1戸−ルスルホンアミド)
−2・2−ジメナルー7−チアオクタン酸 4)8−(4−クロルーベンゾールスルホンア、ミド)
−6・6−ヅメナル−4−チアオクタン酸 5)8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
6・5−ジメチル−5−チアオクタン酸 6)8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
6−6−ジメチル−ツーチアオクタ/酸 7) (、Z ) −8−(4−クロル−ペンゾール
スルホンアミド)−6−チア−6−二ンーオクタン酸 8) (g ) −8−(4−クロル−ペンゾールス
ルホンアミ)”)−3−チア−6−二ンーオクタン酸 9)8−(4−10ルーペンゾールスルホンアミド)−
6−アブ−オクタン酸 10) N −(4−クロルベンジル、l−8−(4−
クロル−ペン・戸−ルスルホンアミド)−3−アゾ−オ
クタン酸 11) 8− (4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド)−3−オキサ−オクタン酸 12) 8− (4−フルオル−ペンゾールスルホンア
ミド)−2・2−ジメチル−4−テア−オクタン酸 13) 8− (4−メチル−ペンゾールスルホンアミ
ド)−3・3−ジメチル−5−チア−オクタン酸 14) 9− (4−クロル−ペンー戸−ルスルホンア
ミド)−2・2−ジメチル−4−チア−ノナン酸 15) 9− (4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド)−2・2−ジメチル−5−テア−ノナン酸 16) 9− (4−クロル−ペンを戸−ルスルホンア
ミド)−2・2−ジメチル−7−チア−ノナン酸 17)9−(4−クロル−ペン・戸−ルスルホンアミド
)−2・2−ジメチル−8−チア−ノナン酸 18)9−(4−クロル−ペン・戸−ルスルホンアミド
)−6・6−ジメテルー5−チア−ノナン酸 19) 9− (4−クロル−ペン1戸−ルスルホンア
ミド)−6・ろ−ジメチルー7−テアーノナン酸 20) 9− (4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド)−6・6−シメチルー8−チア−ノナン酸 21)(Z)−9−(4−クロル−ペン・戸−ルスルホ
ンアミド)−6−テア−6−ニンーノナン酸 22) 9− (4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド)−3−アゾ−ノナン酸 23)N−メチル−9−(4−クロル−ペンゾールスル
ホンアミド)−3−アゾ−ノナン酸24) 9− (3
−メチル−ペンゾールスルホンアミド)−6−チア−ノ
ナン酸 25) 9− (4−フルオル−ペンゾールスルホンア
ミド)−6・6−ジメチル−6−チア−ノナン酸 26) 8− (4−クロル−ベンツ0−ルスルホンア
ミド)−3・6−ヅメナル−6−アず一オクタン酸 27) 9− (4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド)−6・6−ヅメナル−6−アず−ノナン酸 〔実施例〕 例 1 8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−6−
チア−オクタン酸 a)8−ヒドロキシ−6−チアーオクタン酸エチルエス
テル チオグリコール酸エチルエステル20.4 、!i’(
[1,17モル)、エタノール200Mおよびナトリウ
ムエチラート(30%溶液の形) 0.17モルからな
る混合物に、5−ブロム−ペンタノール28.4g(0
,17モル)とエタノール200aからなる溶液を滴加
し、還流温度に2時間加熱し、引き続きエタノール全真
空で留去する。
残渣をエーテルにとり、溶液を氷水で数回抽出し、次い
で硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮する。
で硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮する。
収率: 31.9 g(理論値の91係)、無色の油状
物。
物。
1))8−(メタンスルホニルオキシ)−3−チアーオ
クタン酸エチルエステル 一5℃で30分で、8−ヒドロキシ−6−テアーオクタ
ン酸エチルエステル30.1g(0,146モル)、塩
化メチレン200μおよび無水トリエチルアミン22.
2 g(0,219そル)からなる混合物に、メタンス
ルホニルクロリド16.79 (0,146モル)と塩
化メチレン150−からなる溶液を滴加し、0℃でさら
に30分撹拌する。次いで、水冷2N−硫酸で抽出し、
引き続き氷水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、最後
に蒸発濃縮する。
クタン酸エチルエステル 一5℃で30分で、8−ヒドロキシ−6−テアーオクタ
ン酸エチルエステル30.1g(0,146モル)、塩
化メチレン200μおよび無水トリエチルアミン22.
2 g(0,219そル)からなる混合物に、メタンス
ルホニルクロリド16.79 (0,146モル)と塩
化メチレン150−からなる溶液を滴加し、0℃でさら
に30分撹拌する。次いで、水冷2N−硫酸で抽出し、
引き続き氷水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、最後
に蒸発濃縮する。
収率:38.3g(理論値の93係)、無色の油状物。
C)8−フロム−3−チアーオクタン酸エチルエステル
8−Cメタンスルホニルオキシ)−3−チアーオクタン
酸エチルエステル38.2 、!i’ (0,134モ
ル)、アセトン100Mおよび臭化リチウム23.4
g(0,269モル)からなる混合物を室温で3時間撹
拌し、吸引濾過し、蒸発濃縮する。
酸エチルエステル38.2 、!i’ (0,134モ
ル)、アセトン100Mおよび臭化リチウム23.4
g(0,269モル)からなる混合物を室温で3時間撹
拌し、吸引濾過し、蒸発濃縮する。
塩化メチレンにとり、水で振出し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後、蒸発濃縮する。シリカゲルで、リグロイン+
エーテル(15+1容)全周いるクロマトグラフィー後
、収率: 24.1.9(理論値の671)、無色の油
状物。
燥した後、蒸発濃縮する。シリカゲルで、リグロイン+
エーテル(15+1容)全周いるクロマトグラフィー後
、収率: 24.1.9(理論値の671)、無色の油
状物。
d)8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
6−チアーオクタン酸エチルエステル 4−クロルベンゾールスルホン7ミ)”28.5g(0
,149モル)、メタノール80ffijおよび30%
のナトリウムメチラート溶液13.8dからなる溶液を
、しばら(撹拌し、次いで真空中で蒸発乾個する。そこ
で、無水DMF 200 mおよび8−ブロム−6−チ
アーオクタン酸エチルエステル20.9g(0,074
3モル)全添加し、70〜80°Cで6時間撹拌する。
6−チアーオクタン酸エチルエステル 4−クロルベンゾールスルホン7ミ)”28.5g(0
,149モル)、メタノール80ffijおよび30%
のナトリウムメチラート溶液13.8dからなる溶液を
、しばら(撹拌し、次いで真空中で蒸発乾個する。そこ
で、無水DMF 200 mおよび8−ブロム−6−チ
アーオクタン酸エチルエステル20.9g(0,074
3モル)全添加し、70〜80°Cで6時間撹拌する。
次いで、氷水中へ撹拌混入し、エーテルで抽出する。エ
ーテル相七水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
濃縮する。蒸発濃縮残渣のエーテルFF1k、短かいシ
リカゾルカラムに通し、再び蒸発濃縮する。油状残渣は
リグロインと共に擦ると結晶する。含水エタノールから
再結晶する。融点48〜49°Cの生成物19.0 、
!i’ (理論値の67悌)。
ーテル相七水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
濃縮する。蒸発濃縮残渣のエーテルFF1k、短かいシ
リカゾルカラムに通し、再び蒸発濃縮する。油状残渣は
リグロインと共に擦ると結晶する。含水エタノールから
再結晶する。融点48〜49°Cの生成物19.0 、
!i’ (理論値の67悌)。
e)8−(4−10ルーペンゾールスルホンアミド)−
6−チア−オクタン酸 d)により得九エステル5.0 、? (0,013モ
ル)、エタノール2[]mlおよび2 N −NaNa
OH2Qからなる混合物上50〜60°Cで2時間撹拌
し、次いでエタノール金真空で留去し、少量の水を加え
、エーテルで抽出する。水相合金HCjで酸性にし、沈
殿する生成物全吸引1過する。含水エタノールから再結
晶する。
6−チア−オクタン酸 d)により得九エステル5.0 、? (0,013モ
ル)、エタノール2[]mlおよび2 N −NaNa
OH2Qからなる混合物上50〜60°Cで2時間撹拌
し、次いでエタノール金真空で留去し、少量の水を加え
、エーテルで抽出する。水相合金HCjで酸性にし、沈
殿する生成物全吸引1過する。含水エタノールから再結
晶する。
収率: 3.6 、@ (理論値の78係)、融点:9
3〜94℃。
3〜94℃。
例 2
8−(4−クロル−ペン1戸−ルスルホンアミド)−3
−テア−オクタン酸−3−オキシドa)8−(4−クロ
ル−ペンゾールスルホンアミド)−6−チアーオクタン
酸エチルエステル−6−オキシド 8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−6−
テアーオクタン酸エチルエステル5.9 、? (13
,2ミリモルン、水150Mおよび過ヨウ素酸ナトリウ
ム3.11 g(14,5ミリモル)からなる混合物を
室温で8時間撹拌し、次いでエタノールtX空で留去し
、蒸発濃縮残渣七少肝の水で希釈する。水相全塩化メチ
レンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、次いで乾燥(Na
2SO4) L、蒸発濃縮する。油状残渣ヲリグロイン
と共に擦り、晶出し之生成物を吸引1過L、エタノール
から再結晶する。
−テア−オクタン酸−3−オキシドa)8−(4−クロ
ル−ペンゾールスルホンアミド)−6−チアーオクタン
酸エチルエステル−6−オキシド 8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−6−
テアーオクタン酸エチルエステル5.9 、? (13
,2ミリモルン、水150Mおよび過ヨウ素酸ナトリウ
ム3.11 g(14,5ミリモル)からなる混合物を
室温で8時間撹拌し、次いでエタノールtX空で留去し
、蒸発濃縮残渣七少肝の水で希釈する。水相全塩化メチ
レンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、次いで乾燥(Na
2SO4) L、蒸発濃縮する。油状残渣ヲリグロイン
と共に擦り、晶出し之生成物を吸引1過L、エタノール
から再結晶する。
収率: 4.0 g(理論値の77壬)、融点二85〜
86°C0 b)遊離酸は、a)によって得几エテルエステル七例1
eと類似の方法でけん化することによって得られる。
86°C0 b)遊離酸は、a)によって得几エテルエステル七例1
eと類似の方法でけん化することによって得られる。
収率:理論値の76鴫、融点=91〜92°00例
6 8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−6−
チア−オクタン酸−3・3−ジオキシド a)8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
6−チアーオクタン酸エチルエステル−3・6−ジオキ
シド 8− (4−クロル−ペン1戸−ルスルホンアミド)−
3−チアーオクタン酸エチルエステル−3−オキシド5
.0 g(13,2ミリモル)、エタノール15N、水
8Mおよび過ヨウ素酸ナトリウム5.65 & (26
,4ミリモル)からなる混合物音8時間還流温度に保ち
、例2 a)に記載し九と同じ方法で作業する。
6 8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−6−
チア−オクタン酸−3・3−ジオキシド a)8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
6−チアーオクタン酸エチルエステル−3・6−ジオキ
シド 8− (4−クロル−ペン1戸−ルスルホンアミド)−
3−チアーオクタン酸エチルエステル−3−オキシド5
.0 g(13,2ミリモル)、エタノール15N、水
8Mおよび過ヨウ素酸ナトリウム5.65 & (26
,4ミリモル)からなる混合物音8時間還流温度に保ち
、例2 a)に記載し九と同じ方法で作業する。
収率:理論値の80壬、融点:55〜57°C(エタノ
ール)。
ール)。
b)遊離酸は、a)によって得九エチルエステルを、例
1 e)と類似の方法でげん化することによって得られ
る。
1 e)と類似の方法でげん化することによって得られ
る。
収率:理論値の76係、融点:193〜194°C(6
6憾のエタノールから)。
6憾のエタノールから)。
例 4
9−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−3−
チア−ノナン酸を、例1と類似に次の工程を経て製造し
之。
チア−ノナン酸を、例1と類似に次の工程を経て製造し
之。
a)9−ヒドロキシ−3−テア−ノナン酸−エチルエス
テル (6−クロル−ヘキサノールとチオグリコール酸エチル
エステルかう) 収率:理論値の96憾、無色の油状物。
テル (6−クロル−ヘキサノールとチオグリコール酸エチル
エステルかう) 収率:理論値の96憾、無色の油状物。
b)9−(メタンスルホニルオキシ)−5−+7−/ナ
ン酸−エチルエステル 粗収率二理論値の94eIj、無色の油状物。
ン酸−エチルエステル 粗収率二理論値の94eIj、無色の油状物。
C) 9−ブロム−3−テア−ノナン酸−エチルエス
テル 収率:理論値の78憾、無色の油状物。
テル 収率:理論値の78憾、無色の油状物。
d)9−(4−10ルーペンゾールスルホンアミド)−
6−チアーノナン酸エチルエステル収率:理論値の72
俤、無色の油状物。
6−チアーノナン酸エチルエステル収率:理論値の72
俤、無色の油状物。
e)9−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
6−チア−ノナン酸 収率:理論値の51%、融点=104〜105°C(ヘ
プタン士酢酸エチル)。
6−チア−ノナン酸 収率:理論値の51%、融点=104〜105°C(ヘ
プタン士酢酸エチル)。
例 5
9−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−3−
テア−ノナン酸−3−オキシドは、例2と同様に、9−
(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−3−チア
ーノナン酸エチルエステルを a)9−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
3−チアーノナン酸エチルエステル−3−オキシドに酸
化し、〔収率:理論値の721融点ニア2〜74°C(
シリカゲルでの、酢酸エチルを用いるクロマトグラフィ
ー後)〕、げん化して b)酸にすることにより得られるニ ジリカゲルでの、壇化メチレン40容、メタノール8容
および水1容からなる混合物を用いるクロマトグラフィ
ー後、収率:理論値の51係、融点=109〜110°
c。
テア−ノナン酸−3−オキシドは、例2と同様に、9−
(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−3−チア
ーノナン酸エチルエステルを a)9−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
3−チアーノナン酸エチルエステル−3−オキシドに酸
化し、〔収率:理論値の721融点ニア2〜74°C(
シリカゲルでの、酢酸エチルを用いるクロマトグラフィ
ー後)〕、げん化して b)酸にすることにより得られるニ ジリカゲルでの、壇化メチレン40容、メタノール8容
および水1容からなる混合物を用いるクロマトグラフィ
ー後、収率:理論値の51係、融点=109〜110°
c。
例 7
(z)−9−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド
)−3−テア−7−ニンーノナン酸a)(Z)−9−テ
トラヒドロピラニルオキシ−3−’F−7−フーエンー
ノナン酸エチルエステル エタノール7ON1ナトリウムメチラート(30係のメ
タノール溶液の形)59ミリモルおよびチオグリコール
酸エチルエステル7.13、F (59ミIJモル)か
らなる混合物に、室温でエタノール7Qmtと(Z)−
6−チトラヒドロビラニルオキシー4−へキセニーイル
ークロリド13.D、!i’(59ミリモル)からなる
溶液を真如し、引き続き2時間還流@度に保つ。
)−3−テア−7−ニンーノナン酸a)(Z)−9−テ
トラヒドロピラニルオキシ−3−’F−7−フーエンー
ノナン酸エチルエステル エタノール7ON1ナトリウムメチラート(30係のメ
タノール溶液の形)59ミリモルおよびチオグリコール
酸エチルエステル7.13、F (59ミIJモル)か
らなる混合物に、室温でエタノール7Qmtと(Z)−
6−チトラヒドロビラニルオキシー4−へキセニーイル
ークロリド13.D、!i’(59ミリモル)からなる
溶液を真如し、引き続き2時間還流@度に保つ。
その後、エタノールを真空で留去し、残渣に氷水を加え
、数回エーテル抽出する。エーテル溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発濃縮し、真空で分別蒸留する。収率:
13.4g(理論値の75%)、無色の油状物、沸点=
165〜167℃10.13ミリバール。
、数回エーテル抽出する。エーテル溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発濃縮し、真空で分別蒸留する。収率:
13.4g(理論値の75%)、無色の油状物、沸点=
165〜167℃10.13ミリバール。
b)(Z)−9−ヒドロキシ−6−チア−7−ニンーノ
ナン酸エチルエステル エタノール5ON、2 N −H2BO315mおよび
a)によって得たテトラヒドロピラニルオキシ化合物1
1.5(CH3)38ミリモル〕からなる混合物上、8
0℃で5時間撹拌する。次いで、エタノールを留去し、
氷上に注ぎ、エーテル抽出する。エーテル溶液を希苛性
ソーダ、次に水で抽出し、Mg5O,上で乾燥し、蒸発
濃縮する。真空での分別蒸留により、無色の油状物3.
5g(理論値の42係)が得られる、融点:135℃/
0.666ミリバール。
ナン酸エチルエステル エタノール5ON、2 N −H2BO315mおよび
a)によって得たテトラヒドロピラニルオキシ化合物1
1.5(CH3)38ミリモル〕からなる混合物上、8
0℃で5時間撹拌する。次いで、エタノールを留去し、
氷上に注ぎ、エーテル抽出する。エーテル溶液を希苛性
ソーダ、次に水で抽出し、Mg5O,上で乾燥し、蒸発
濃縮する。真空での分別蒸留により、無色の油状物3.
5g(理論値の42係)が得られる、融点:135℃/
0.666ミリバール。
C)例1 b)と同様に、上記b)により得几ヒドロキ
シ化合物とメタンスルホニル化合物から。
シ化合物とメタンスルホニル化合物から。
収率:理論値の76憾、無色の油状物。
d)(Z)−9−ブロム−6−テア−ツーエン−ノナン
酸−エチルエステル 例1 c)と同様に、上記C)により得几メタンスルホ
ニルオキシ化合物と臭化リチウムから。
酸−エチルエステル 例1 c)と同様に、上記C)により得几メタンスルホ
ニルオキシ化合物と臭化リチウムから。
収率:理論値の96俤、無色の油状物。
e) (Z ) −9−(4−クロル−ペンゾールス
ルホンアミド)−3−チア−7−ニンーノナン酸−エチ
ルエステル 例1 d)と同様に、上記d)により得友ブロム化合物
と4−クロルベンゾールスルホンアミドから。シリカゲ
ルでの、エーテル(1容ンとシクロヘキサン(2容)か
らなる混合物を用いる′クロマトグラフィー後、収率:
理論値の62憾、無色の油状物。
ルホンアミド)−3−チア−7−ニンーノナン酸−エチ
ルエステル 例1 d)と同様に、上記d)により得友ブロム化合物
と4−クロルベンゾールスルホンアミドから。シリカゲ
ルでの、エーテル(1容ンとシクロヘキサン(2容)か
らなる混合物を用いる′クロマトグラフィー後、収率:
理論値の62憾、無色の油状物。
f) (z ) −9−(4−クロル−ペンゾールス
ルホンアミド)−3−テア−7−ニンーノナン酸 例1 e)と同様に、エチルエステルの加水分解による
。収率:理論値の81壬、無色の油状物。
ルホンアミド)−3−テア−7−ニンーノナン酸 例1 e)と同様に、エチルエステルの加水分解による
。収率:理論値の81壬、無色の油状物。
例 8
7−(4−クロル−ペン1戸−ルスルホンアミド)−2
・2−ジメチル−5−テア−ヘプタン酸 a) 7−ヒドロキシ−2・2−ジメチル−5−チア
−ヘプタン酸−エチルエステル 4−ブロム−2・2−ジメチル−ブタン酸−エチルエス
テル5.6.9 (25,1ミリモル)、エタノール5
0祷、ナトリウムメチラート(30憾のメタノール@夜
の形) 25.1ミリモルおよび2−メルカプト−エタ
ノール2.0gからなる渇合物を、室温で6時間撹拌し
、その後真空で蒸発濃縮する。水を添加し、エーテル抽
出する。
・2−ジメチル−5−テア−ヘプタン酸 a) 7−ヒドロキシ−2・2−ジメチル−5−チア
−ヘプタン酸−エチルエステル 4−ブロム−2・2−ジメチル−ブタン酸−エチルエス
テル5.6.9 (25,1ミリモル)、エタノール5
0祷、ナトリウムメチラート(30憾のメタノール@夜
の形) 25.1ミリモルおよび2−メルカプト−エタ
ノール2.0gからなる渇合物を、室温で6時間撹拌し
、その後真空で蒸発濃縮する。水を添加し、エーテル抽
出する。
エーテル溶液勿冷I N −NaOHで抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。
トリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。
収率: s、o y <理論値の90係)、無色の油状
物。
物。
b) 7−ブロム−2・2−ジメチル−5−チアーヘ
フタン酸−エチルエステル 幻によって得たヒドロキシ化合物とメタンスルホニルク
ロリドと7例1 b)と同様に反応さセる0とにより相
応するメタンスルホニルオキシ化合物で得、これt例1
c)と同様にLiBrと反応させてブロム化合物?得
る。
フタン酸−エチルエステル 幻によって得たヒドロキシ化合物とメタンスルホニルク
ロリドと7例1 b)と同様に反応さセる0とにより相
応するメタンスルホニルオキシ化合物で得、これt例1
c)と同様にLiBrと反応させてブロム化合物?得
る。
粗収率:はぼ定着的、無色の油状物。
c)7−<4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
2・2−ジメチル−5−テア−ヘプタン酸−エチルエス
テル 例1 d)と同様に、上記b)により得たブロム化合物
と4−クロルベン・戸−ルスルホンアミドから0収率:
理論値の68壬、無色の油状物。
2・2−ジメチル−5−テア−ヘプタン酸−エチルエス
テル 例1 d)と同様に、上記b)により得たブロム化合物
と4−クロルベン・戸−ルスルホンアミドから0収率:
理論値の68壬、無色の油状物。
d)7−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
2・2−ジメチル−5−チア−ヘプタン酸 エチルエステル金側1 e)と同様にげん化することに
よる。
2・2−ジメチル−5−チア−ヘプタン酸 エチルエステル金側1 e)と同様にげん化することに
よる。
収率:理論値の84憾、融点:112〜116℃。
同様にして、次の化合物が製造できる:2.8−(41
’ロル一ペンヘ戸−ルスルホンアミド)−2・2−ジメ
チル−6−チア−オクタン酸 下記工程による: a) 8−ヒドロキシ−2・2−ジメチル−6−テア
−オクタン酸−エチルエステル 5−ブ0ム−’l・2−ジメチル−ペンタン情−エチル
エステルと2−メルカフトエタ/ −ルから。粗収率:
定量的、無色の油状物。
’ロル一ペンヘ戸−ルスルホンアミド)−2・2−ジメ
チル−6−チア−オクタン酸 下記工程による: a) 8−ヒドロキシ−2・2−ジメチル−6−テア
−オクタン酸−エチルエステル 5−ブ0ム−’l・2−ジメチル−ペンタン情−エチル
エステルと2−メルカフトエタ/ −ルから。粗収率:
定量的、無色の油状物。
b) 8−ブロム−2・2−ジメチル−6−チア−オ
クタン酸−エチルエステル 8−ヒドロキシ−2・2−ジメチル−6−チアーオクタ
ン酸エチルエステルとメタンスルホニルクロリドから、
生じ几メタンスルホニルオキ7化合物と臭化リチウムと
の反応。
クタン酸−エチルエステル 8−ヒドロキシ−2・2−ジメチル−6−チアーオクタ
ン酸エチルエステルとメタンスルホニルクロリドから、
生じ几メタンスルホニルオキ7化合物と臭化リチウムと
の反応。
収率:理論値の62憾、無色の油状物。
c)8−(4−クロル−ペン1戸−ルスルホンアミド)
−2・2−ジメチル−6−チア−オクタン酸−エチルエ
ステル 8−ブロム−2・2−ジメチル−6−チアーオクタン酸
エチルエステルと4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ドから。収率:理論値の66係、無色の油状物。
−2・2−ジメチル−6−チア−オクタン酸−エチルエ
ステル 8−ブロム−2・2−ジメチル−6−チアーオクタン酸
エチルエステルと4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ドから。収率:理論値の66係、無色の油状物。
d)8−(4−クロル−ペン・戸−ルスルホンアミド)
−2・2−ジメチル−6−チア−オクタン酸 エチルエステルのけん化による。収率:理論値の96傷
、融点:107〜109°C03,8−(4−クロル−
ペンゾールスルホンアミド)−3・3−ジメチル−6−
テア−オクタン酸 下記工程による: a) 8−ヒドロキシ−5・6−ジメチル−6−テア
−オクタン酸−エチルエステル DMSO50mと水素化ナトリウム42.2ミリモルか
らなる混合物を45分、80°Cに保つ。
−2・2−ジメチル−6−チア−オクタン酸 エチルエステルのけん化による。収率:理論値の96傷
、融点:107〜109°C03,8−(4−クロル−
ペンゾールスルホンアミド)−3・3−ジメチル−6−
テア−オクタン酸 下記工程による: a) 8−ヒドロキシ−5・6−ジメチル−6−テア
−オクタン酸−エチルエステル DMSO50mと水素化ナトリウム42.2ミリモルか
らなる混合物を45分、80°Cに保つ。
次いで、室温に冷却し、2−メルカプト−エタノール5
.5 g(42,2ミリモル)、次に5−ブロム−3・
3−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル10.0.9
(42,2ミリモル)を加え、室温で6時間撹拌する。
.5 g(42,2ミリモル)、次に5−ブロム−3・
3−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル10.0.9
(42,2ミリモル)を加え、室温で6時間撹拌する。
次に、水に注ぎ、エーテル抽出する。エーテル相全硫酸
ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発濃縮する。シリカゲル
での、エーテル1容とシクロヘキサン1#からなる混合
物上用いるクロマトグラフィー後の収率:6.8gC理
論値の70係)、無色の油状物。
ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発濃縮する。シリカゲル
での、エーテル1容とシクロヘキサン1#からなる混合
物上用いるクロマトグラフィー後の収率:6.8gC理
論値の70係)、無色の油状物。
b) 8−ブロム−6・6−ジメチル−6−テア−オ
クタン酸−エチルエステル 8−ヒドロキシ−3・6−ジメチル−6−ナアーオクタ
ン酸エチルエステルとメタンスルホニルクロリドから、
生じ九メタンスルホニルオキシ化合物と臭化リチウムと
の反応。粗状率:定量的、無色の油状物。
クタン酸−エチルエステル 8−ヒドロキシ−3・6−ジメチル−6−ナアーオクタ
ン酸エチルエステルとメタンスルホニルクロリドから、
生じ九メタンスルホニルオキシ化合物と臭化リチウムと
の反応。粗状率:定量的、無色の油状物。
c)8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド〕−
3・3−ジメチル−6−テア−オクタン酸−エチルエス
テル 8−ブロム−3・3−ジメチル−6−テア−オクタン酸
−エチルエステルと4−クロル−ペンゾールスルホンア
ミドから。シリカゲルでの、エーテル2容とりグロイン
7容とからなる混合物上用いるクロマトグラフィー後、
収率:理論値の71憾、無色の油状物。
3・3−ジメチル−6−テア−オクタン酸−エチルエス
テル 8−ブロム−3・3−ジメチル−6−テア−オクタン酸
−エチルエステルと4−クロル−ペンゾールスルホンア
ミドから。シリカゲルでの、エーテル2容とりグロイン
7容とからなる混合物上用いるクロマトグラフィー後、
収率:理論値の71憾、無色の油状物。
d)8−(4−クロル−ペン〜戸−ルスルホンアミド)
−3・6−ジメチル−6−チア−オクタン酸 エチルエステルのけん化による。収率:理論値の92%
、無色の油状物。
−3・6−ジメチル−6−チア−オクタン酸 エチルエステルのけん化による。収率:理論値の92%
、無色の油状物。
4、9−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
2・2−ジメチル−6−テア−ノナン酸 次の工程による: a) 9−ヒドロキシ−2・2−ジメチル−3−チア
−ノナン酸−エチルエステル 例8 aと同様に、2−ブロム−2−メチル−プロピオ
ン酸エチルエステルと6−メルカ7’)−へギサノール
から。粗収率二理論値の74幅、無色の油状物: no
” 1−4890゜b) 9−ブロム−2,2−ジ
メチル−3−テア−ノナン酸−エチルエステル 9−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−チアーノナン
クーエナルエステルとメタンスルホニルクロリドから、
生じ九メタンスルホニルオキシ化合物と臭化リチウムと
の反応。シリカゲル/シクロヘキサンでのクロマトグラ
フィー後、収率:理論値の57憾、無色の油状物; f
iD−1,4916゜ c)9−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
2,2−ジメチル−6−チアーノナンr′qIR−エチ
ルエステル 9−ブロム−2,2−ジメチル−6−チア−ノナン酸−
エチルエステルと4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ドから。シリカゲル/シクロへキサン+エーテルでのク
ロマトグラフィー後、収率:理論値の81c6、無色の
油状物;nD=s1.5175゜ d)表題化合物 上記エチルエステルのけん化による。シリカゲル/ C
H,C42でのクロマトグラフィー後、収率:理論値の
67優、融点:93〜94°00例 9 8−(410ルーベン・戸−ルスルホンアミド)−2,
2−ジメチル−3−チア−オクタン酸 a)例8 a)と同様に、5−メルカプトペンタノール
と2−ブロム−2−メチル−プロピオン酸−エチルエス
テルから。粗収率:理論値の75L4、無色の油状物:
np −1−4800(少量のメチルエステル含有)
。
2・2−ジメチル−6−テア−ノナン酸 次の工程による: a) 9−ヒドロキシ−2・2−ジメチル−3−チア
−ノナン酸−エチルエステル 例8 aと同様に、2−ブロム−2−メチル−プロピオ
ン酸エチルエステルと6−メルカ7’)−へギサノール
から。粗収率二理論値の74幅、無色の油状物: no
” 1−4890゜b) 9−ブロム−2,2−ジ
メチル−3−テア−ノナン酸−エチルエステル 9−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−チアーノナン
クーエナルエステルとメタンスルホニルクロリドから、
生じ九メタンスルホニルオキシ化合物と臭化リチウムと
の反応。シリカゲル/シクロヘキサンでのクロマトグラ
フィー後、収率:理論値の57憾、無色の油状物; f
iD−1,4916゜ c)9−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
2,2−ジメチル−6−チアーノナンr′qIR−エチ
ルエステル 9−ブロム−2,2−ジメチル−6−チア−ノナン酸−
エチルエステルと4−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ドから。シリカゲル/シクロへキサン+エーテルでのク
ロマトグラフィー後、収率:理論値の81c6、無色の
油状物;nD=s1.5175゜ d)表題化合物 上記エチルエステルのけん化による。シリカゲル/ C
H,C42でのクロマトグラフィー後、収率:理論値の
67優、融点:93〜94°00例 9 8−(410ルーベン・戸−ルスルホンアミド)−2,
2−ジメチル−3−チア−オクタン酸 a)例8 a)と同様に、5−メルカプトペンタノール
と2−ブロム−2−メチル−プロピオン酸−エチルエス
テルから。粗収率:理論値の75L4、無色の油状物:
np −1−4800(少量のメチルエステル含有)
。
b) 8−ブロム−2,2−ジメチル−6−テア−オ
クタン酸−エチルエステル 8−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−テアーオクタ
ン酸エテルエステルとメタンスルホニルクロリドから、
生じたメタンスルホニルオキシ化合物と臭化リチウムと
の反応。収率:理論値の86冬、無色の油状物; n
D −1−4936(少量のメチルエステル含有)。
クタン酸−エチルエステル 8−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−テアーオクタ
ン酸エテルエステルとメタンスルホニルクロリドから、
生じたメタンスルホニルオキシ化合物と臭化リチウムと
の反応。収率:理論値の86冬、無色の油状物; n
D −1−4936(少量のメチルエステル含有)。
c)8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
2,2−ジメチル−6−テア−オクタン酸−エチルエス
テル 8−ブロム−2,2−ヅメナル−6−チアオクタン酸−
エチルエステルと4−クロルベンゾールスルホンアミド
から。シリカゲル/シクロヘキサ7士ニーデル(1+1
容)でノクロマトグラフイー後、収率:理論値の79%
、無色、20 の油状物+ nD+”1゜5331 (少量のメチルエ
ステル含有)。
2,2−ジメチル−6−テア−オクタン酸−エチルエス
テル 8−ブロム−2,2−ヅメナル−6−チアオクタン酸−
エチルエステルと4−クロルベンゾールスルホンアミド
から。シリカゲル/シクロヘキサ7士ニーデル(1+1
容)でノクロマトグラフイー後、収率:理論値の79%
、無色、20 の油状物+ nD+”1゜5331 (少量のメチルエ
ステル含有)。
d)8−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
2,2−ジメチル−6−テア−オクタン酸 エチルエステルのけん化による。シリカゲル/ CH2
Cl2でのクロマトグラフィー後、収率:理論値の64
壬、融点:98°C(ドルオール〕。
2,2−ジメチル−6−テア−オクタン酸 エチルエステルのけん化による。シリカゲル/ CH2
Cl2でのクロマトグラフィー後、収率:理論値の64
壬、融点:98°C(ドルオール〕。
同様にして、次の化合物が得られる:
2.8−(4−メトキシ−ペンゾールスルホンアミド)
−2,2−ジメチル−6−テア−オクタン酸は、8−ブ
ロム−2,2−ジメチル−6−テア−オクタン酸−エチ
ルエステルと4−メトヤシ−ペン・−一ルスルホンアミ
ドとの反応により、 a)8−(4−メトキシ−ベン・戸−ルスルホンアミド
)−2,2−ジメチル−6−チア−オクタン酸−エチル
エステルを得、シリカケ9ル/シクロヘギサン+エーテ
ル(2+1g)Tのり。
−2,2−ジメチル−6−テア−オクタン酸は、8−ブ
ロム−2,2−ジメチル−6−テア−オクタン酸−エチ
ルエステルと4−メトヤシ−ペン・−一ルスルホンアミ
ドとの反応により、 a)8−(4−メトキシ−ベン・戸−ルスルホンアミド
)−2,2−ジメチル−6−チア−オクタン酸−エチル
エステルを得、シリカケ9ル/シクロヘギサン+エーテ
ル(2+1g)Tのり。
マドグラフィー後、収率:理論値の69’4r、無色の
油状物。n D ” 1−5280゜引き続き、このエ
ステル?けん化して b)酸會得ることによる。
油状物。n D ” 1−5280゜引き続き、このエ
ステル?けん化して b)酸會得ることによる。
収率:理論値の9O%、融点:57〜59℃。
3.8−(3−トリフルオロメチル−ベン・戸−ルスル
ホンアミド)−2,2−ジメチル−6−テア−オクタン
酸は、8−ブロム−2,2−ジメチル−6−チア−オク
タン酸−エチルエステル(!: 3− トIJフルオロ
メチルーベン1戸−ルスルホンアミドとの反応により、 a)8−(3−)リフルオロメチル−ペンゾールスルホ
ンアミド)−2,2−ジtf&−3−テア−オクタン酸
−エチルエステルヲ得。
ホンアミド)−2,2−ジメチル−6−テア−オクタン
酸は、8−ブロム−2,2−ジメチル−6−チア−オク
タン酸−エチルエステル(!: 3− トIJフルオロ
メチルーベン1戸−ルスルホンアミドとの反応により、 a)8−(3−)リフルオロメチル−ペンゾールスルホ
ンアミド)−2,2−ジtf&−3−テア−オクタン酸
−エチルエステルヲ得。
7リカデル/シクロヘキサン+エーテル(2+1答)で
のクロマトグラフィー後、収率:理論値の75%、黒色
の油状物、n D −1,493(])引き続き、この
エステル全けん化して b)醪を得る。
のクロマトグラフィー後、収率:理論値の75%、黒色
の油状物、n D −1,493(])引き続き、この
エステル全けん化して b)醪を得る。
収率:理論値の88係、融点:93〜94°C例10
9− (4−クロル−ペンゾールスルホンアミドンー3
.3−ジメナル−4−チア−ノナン〜a)9−メタンス
ルホニルオキシ−5,6−ジメテルー4−テアーノナン
酸エチルエステル9−ヒトロギシ〜6,3−ジメチル−
4−チアー/ナン酸−エチルニスデル〔β、β−ジメチ
ルーアクリル酸エテルエステルと5−メルカプトベ7タ
ノールから’Vovrek等* (” J−Me(1
゜chem、 I g 15巻、(1972年)、第
125頁ノと同様にして製造〕4.0ソ(16,1ミリ
モル)、無水トリエチルアミン3.269 (32,2
ミリモル)および塩化メチレン25mjからなる混合物
に、口℃でメタンスルホニルクロリド1.85 、!i
+ (16,1ミリモル)と塩化メチレン20酎からな
る溶液全真如し、室温で1時[15後撹拌し、引き奈′
七き氷冷i N −H(Jおよび氷lくで洗浄する。次
いで、Mg5O,で乾燥し、真壁で蒸発濃縮する。収率
: 5.1 gc理論値の96毛)、無色の油状物。
.3−ジメナル−4−チア−ノナン〜a)9−メタンス
ルホニルオキシ−5,6−ジメテルー4−テアーノナン
酸エチルエステル9−ヒトロギシ〜6,3−ジメチル−
4−チアー/ナン酸−エチルニスデル〔β、β−ジメチ
ルーアクリル酸エテルエステルと5−メルカプトベ7タ
ノールから’Vovrek等* (” J−Me(1
゜chem、 I g 15巻、(1972年)、第
125頁ノと同様にして製造〕4.0ソ(16,1ミリ
モル)、無水トリエチルアミン3.269 (32,2
ミリモル)および塩化メチレン25mjからなる混合物
に、口℃でメタンスルホニルクロリド1.85 、!i
+ (16,1ミリモル)と塩化メチレン20酎からな
る溶液全真如し、室温で1時[15後撹拌し、引き奈′
七き氷冷i N −H(Jおよび氷lくで洗浄する。次
いで、Mg5O,で乾燥し、真壁で蒸発濃縮する。収率
: 5.1 gc理論値の96毛)、無色の油状物。
b) 9−ブロム−6,3−ヅメナル−4−ナアーノ
ナン酸−エチルエステル 9−メタンスルホニルオキシ−3,3−ジメfk−4−
+7− /−J−ン酸−エチルエステル5.0 、?
(15,3ミリモルン、アセトン251およびLiBr
1.59 (17−3ミリモル)からなる混合物全室
温で8時間撹拌し、次いで真空で蒸発濃縮する。残渣に
エーテルおよび水を加えて振盪する。エーテル相が分離
する。水相をもう一度エーテルで抽出する。合し几エー
テル相を乾燥(NF12SO4) L、蒸発濃縮する。
ナン酸−エチルエステル 9−メタンスルホニルオキシ−3,3−ジメfk−4−
+7− /−J−ン酸−エチルエステル5.0 、?
(15,3ミリモルン、アセトン251およびLiBr
1.59 (17−3ミリモル)からなる混合物全室
温で8時間撹拌し、次いで真空で蒸発濃縮する。残渣に
エーテルおよび水を加えて振盪する。エーテル相が分離
する。水相をもう一度エーテルで抽出する。合し几エー
テル相を乾燥(NF12SO4) L、蒸発濃縮する。
nI喪のため、シリカゲルで、シクロヘキサン士エーテ
ル(2+1容)を用いてクロマトグラフィー?笑施する
。収率: 3.69 (理論値の76係)、無色の油状
物。
ル(2+1容)を用いてクロマトグラフィー?笑施する
。収率: 3.69 (理論値の76係)、無色の油状
物。
c)9−<4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−
3,3−ジメチル−4−テア−ノナン酸−エチルエステ
ル b)により得たブロムエステルと4−クロルベン・戸−
ルスルホンアミドと上側1 d)と同様に反応烙セる。
3,3−ジメチル−4−テア−ノナン酸−エチルエステ
ル b)により得たブロムエステルと4−クロルベン・戸−
ルスルホンアミドと上側1 d)と同様に反応烙セる。
シリカケ9ルでの、シクロヘキサン士エーテル(2+1
g)k用いるクロマトグラフィー後、収率:理論値の5
7幅、無色の油状物。nD= 1−5290 d)表題化合物 C)により得tエチルエステルを例1e)トl1ilJ
様の作業法によVけん化することによる。収率:理論値
の71チ、融点:46〜48優例11 9−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−2,
2−ジメチル−6−テア−ノナン酸a)9−(4−クロ
ル−ペン1戸−ルスルホンアミド)−2,2−ジメチル
−6−テア−ノナン酸−エチルエステル fl、3−(4−クロルベン1戸−ルスルホンアミド)
プロぎルメルカプタンと5−ブロム−2j2−ジメチル
−ペンタン酸と上側8aと同様に反応させることによっ
て得られる。シリカゲル/シクロヘキサン中エタノール
(100+ 1.2容)でのクロマトクラフィー後、収
率:理論値の61優、無色油状物。
g)k用いるクロマトグラフィー後、収率:理論値の5
7幅、無色の油状物。nD= 1−5290 d)表題化合物 C)により得tエチルエステルを例1e)トl1ilJ
様の作業法によVけん化することによる。収率:理論値
の71チ、融点:46〜48優例11 9−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−2,
2−ジメチル−6−テア−ノナン酸a)9−(4−クロ
ル−ペン1戸−ルスルホンアミド)−2,2−ジメチル
−6−テア−ノナン酸−エチルエステル fl、3−(4−クロルベン1戸−ルスルホンアミド)
プロぎルメルカプタンと5−ブロム−2j2−ジメチル
−ペンタン酸と上側8aと同様に反応させることによっ
て得られる。シリカゲル/シクロヘキサン中エタノール
(100+ 1.2容)でのクロマトクラフィー後、収
率:理論値の61優、無色油状物。
b)酸
はエチルエステル全例1eと同様にけん化することによ
って得られる。収率:理論値の91係、無色の油状物。
って得られる。収率:理論値の91係、無色の油状物。
同様えして、次の化合物を製造し九:
2.9−(4−10ルベン1戸−ルスルホンアミド)、
5.3−ジメチル−6−テア−ノナン酸 a)9−(4−クロル−ペンプールスルホンアミド)−
3,3−ジメチル−6−チア−ノナン酸−エチルエステ
ル U、3−(Δ−クロルーペンゾールスルホンアミド)プ
ロピルメルカプタンと5−ブロム−6゜3−ジメチル−
ペンタン酸−エチルエステルと葡、fil 8 aと同
機に反応させることにより得られる。
5.3−ジメチル−6−テア−ノナン酸 a)9−(4−クロル−ペンプールスルホンアミド)−
3,3−ジメチル−6−チア−ノナン酸−エチルエステ
ル U、3−(Δ−クロルーペンゾールスルホンアミド)プ
ロピルメルカプタンと5−ブロム−6゜3−ジメチル−
ペンタン酸−エチルエステルと葡、fil 8 aと同
機に反応させることにより得られる。
シリカゲル/ンクロヘキサン士エーテル(8十2容)で
のクロマトグラフィー後、収率:理論値の664二烈色
の油状物。
のクロマトグラフィー後、収率:理論値の664二烈色
の油状物。
b)酸
は、上記エチルエステルを例1eと同様にけん化するこ
とによって得られる。
とによって得られる。
シリカゲル/シクロヘキサン中エタノール(8+2容)
でのクロマトグラフィー後、収率:埋Ma@の71俤;
無色の油状物。
でのクロマトグラフィー後、収率:埋Ma@の71俤;
無色の油状物。
例12
9− (4−クロル−ペンゾールスルホンアミド)−3
−オキサ−ノナン酸 a)酢酸エステル15N中の6−ブロムヘキサノール5
.0.Vの低沸点溶液中の銅粉0.41の懸濁液に、激
しく撹拌しながら15分間え、酢酸エステル5 ml中
のジアゾ酢酸エチルエステル2.5gの冷溶液を潤油す
る。その後、4時間還流下に撹拌する。冷後、溶液全濾
過し、溶媒?真空で留去し、その際油状残渣4.71が
得られる。残渣に、酢酸エステル35Kg、6−ブロム
ヘキサノール5.0gおよび付加的に銅粉0.4gを加
゛え、上記の反応′に繰り返し、七の際酢酸エステル1
5N中のシア1戸酢酸エチルエステル3.4gの溶液欠
如える。
−オキサ−ノナン酸 a)酢酸エステル15N中の6−ブロムヘキサノール5
.0.Vの低沸点溶液中の銅粉0.41の懸濁液に、激
しく撹拌しながら15分間え、酢酸エステル5 ml中
のジアゾ酢酸エチルエステル2.5gの冷溶液を潤油す
る。その後、4時間還流下に撹拌する。冷後、溶液全濾
過し、溶媒?真空で留去し、その際油状残渣4.71が
得られる。残渣に、酢酸エステル35Kg、6−ブロム
ヘキサノール5.0gおよび付加的に銅粉0.4gを加
゛え、上記の反応′に繰り返し、七の際酢酸エステル1
5N中のシア1戸酢酸エチルエステル3.4gの溶液欠
如える。
溶媒を留去した後、こ株く色の油状物(9,2g)が得
られ、このものtシリカゲルカラムでクロロホルムを用
いて精製する。6−ブロムへキフルオキシ酢酸エチルエ
ステル5.2.!jが無色の油状物として得られる。
られ、このものtシリカゲルカラムでクロロホルムを用
いて精製する。6−ブロムへキフルオキシ酢酸エチルエ
ステル5.2.!jが無色の油状物として得られる。
b)無水ジメチルホルムアミド25成中の6−ブロムヘ
キシルオキシ酢酸エチルエステル2.0g % ’?・
りII・1・−・くンデールスル・・1−1゛/1□ミ
ド゛4.OgおJ: 0−無、水′7)炭酸カリウ/、
((。739の混合物’k、110°〜120℃で4
時間撹拌する。
キシルオキシ酢酸エチルエステル2.0g % ’?・
りII・1・−・くンデールスル・・1−1゛/1□ミ
ド゛4.OgおJ: 0−無、水′7)炭酸カリウ/、
((。739の混合物’k、110°〜120℃で4
時間撹拌する。
混合物を真空で、油脂性の泥状物が生じる1で蒸発濃縮
し、これに水およびジクロルメタン全加える。有機相を
水で洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮し、その際オレンジ色の
油状物4.4gが得られる。精製は、シリカデルカラム
で、クロロホルム/酢酸エステル混合物を用いて行なう
。9−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミドラ−6
−オキサ−ノナン酸−エチルエステル800〜が無色の
油状物として得られる。
し、これに水およびジクロルメタン全加える。有機相を
水で洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮し、その際オレンジ色の
油状物4.4gが得られる。精製は、シリカデルカラム
で、クロロホルム/酢酸エステル混合物を用いて行なう
。9−(4−クロル−ペンゾールスルホンアミドラ−6
−オキサ−ノナン酸−エチルエステル800〜が無色の
油状物として得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は炭素原子数1〜6の低級アルキル基また
はアルケニル基、炭素原子数3〜7のシクロアルキル基
、アラルキル基、アラルケニル基またはアリール基を表
わし、それぞれのアリール基は1個または数個のハロゲ
ン、C_1〜C_6アルキル、C_1〜C_6アルコキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアン、ニトロ
、アミノ、C_1〜C_6アルキルアミノ、C_2〜C
_1_2ジアルキルアミノ、C_1〜C_6アシルアミ
ノ、C_1〜C_1_6アシル、C_1〜C_6アルキ
ルスルフエニル、C_1〜C_6アルキルスルフイニル
およびC_1〜C_6アルキルスルホニル置換基または
アジド置換基を有していてもよく;R_2は水素原子、
C_1〜C_6アルキル基、アラルキル基、アラルケニ
ル基またはアシル基を表わし; AおよびBは、1個または数個のC_1〜C_3アルキ
ル置換基を有していてもよい、炭素原子数1〜10の飽
和または不飽和のアルキレン鎖を表わし、A+B鎖の炭
素原子の和は最小4、最大11であり; Qは酸素、硫黄、スルホニル基またはスルフイニル基、
またはアミノ基▲数式、化学式、表等があります▼を表
わし、ここでR_2は上記のものを表わし; Yは遊離カルボン酸基、カルボン酸エステル、カルボン
酸アミドまたはヒドロキシメチルまたはテトラゾリルを
表わす〕で示される化合物、その薬理的認容性塩および
光学異性体ならびにE−Z−異性体、ないしはその混合
物。 2、R_1が4−クロルフェニル、4−メトキシフエニ
ルまたは4−トリフルオロメチルフェニルを表わす、請
求項1記載の化合物。 3、Aが基−(CH_2)_n(ここでnは1〜6の数
を表わす)、または基−(CH_2)_m−CH=CH
−(CH_2)_n(ここでmは1または2の数を表わ
し、nは2、3、4または5の数を表わす)を表わす、
請求項1または2記載の化合物。 4、Bが基−(CH_2)_p−(ここでpは1〜7の
数を表わす)、基−(CH_2)_q−C(CH_3)
_2−(ここでqは0〜6の数を表わす)、または基 −(CH_2)_r−C(CH_3)_2−CH_2−
(ここでrは0〜5の数を表わす)を表わす、請求項1
、2または3記載の化合物。 5、請求項1、2、3または4記載の化合物を含有する
、物質代謝機能病治療薬。 6、請求項1、2、3または4記載の化合物を含有する
、血行障害治療薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3821540A DE3821540A1 (de) | 1988-06-25 | 1988-06-25 | Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche sulfonamide enthaltende arzneimittel |
DE3821540.3 | 1988-06-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0253762A true JPH0253762A (ja) | 1990-02-22 |
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JP1161000A Pending JPH0253762A (ja) | 1988-06-25 | 1989-06-26 | 新規スルホンアミドおよびこれを含有する、物質代謝機能病および血行障害治療薬 |
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EP (1) | EP0353448B1 (ja) |
JP (1) | JPH0253762A (ja) |
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AU (1) | AU615757B2 (ja) |
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DK (1) | DK302689A (ja) |
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HU (1) | HU204029B (ja) |
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PT (1) | PT90938B (ja) |
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-
1989
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- 1989-06-20 AU AU36669/89A patent/AU615757B2/en not_active Ceased
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- 1989-06-23 ZA ZA894777A patent/ZA894777B/xx unknown
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