JPH0253762A - 新規スルホンアミドおよびこれを含有する、物質代謝機能病および血行障害治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規スルホンアミドおよび該アミドを含有す
る、物質代謝機能病および血行障害治療薬に関する。

〔発明全達成する定めの手段〕

本発明によれば次の一数式■： Ｆｉｌ−３ｏ、−Ｎ　−Ａ−Ｑ　−Ｂ　−Ｙ　　　　　
　　（Ｉ）〔式中Ｒ１は炭素原子数１〜乙の低級アルキ
ル基ｌｆｃはアルケニル基、炭素原子数３〜７のシクロ
アルキル基、アラルキル基、アラルケニル基１文はアリ
ール基金表わし、それぞれのアリール基は１個または数
個のりロケ９ン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアン、ニ
トロ、アミン、０１〜Ｃ，アルキルアミノ、０２〜Ｃ１
２ジアルキルアミノ、０１〜Ｃ，アシルアミノ、Ｃ１〜
Ｃ□６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフエニル、０１
〜Ｃ６フルギルスルフイニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキ
ルスルホニルｙ！Ｌ換基１＊はアジド置換基上回してい
てもよ（； Ｒ３は水素原子、０１〜Ｃ６アルキル基、アラルキル基
、アラルケニル基１次はアシシフ５ヲ表わ゛シ； ＡおよびＢは、１個または数個の０１〜０３アルキル置
換基金有していてもよい、炭素原子数１〜１０の飽和１
７？、は不飽和のアルキレン鎖を表わし、Ａ＋Ｂ鎖の炭
素原子の和に最小４、最大１１であり； Ｑは酸素、硫黄、スルホニル基またはスルフィニル基、
またはアミノ基−Ｎ−金表わし、ここでＲ２は上記のも
のを表わし； Ｙｉ遊離カルボン酸基、カルボン醸エステル、カルボン
酸アミド、１文はヒドロキシメチル１几はテトラゾリル
上表わす〕で水爆れる置換スルホンアミドおよびその誘
導体が提供される。

−数式Ｉの新規化合物は、重要な薬理作用ヶ有シ、殊に
このものはトロンボキサンＡ２ならびにプロスタグラン
ジン−エンドペルオキシドは対して顕著な拮抗作用上水
す。このものは、血小板凝集を抑制し、平滑筋の収、縮
ならびに気管支狭窄を阻止する。さらに、このものは腎
臓機能の病的変化全治療するｔめの重要な治療薬である
。

これらの性質により、上記化合物は念とえは心臓血管疾
病および喘息の治療のｔめおよびショック肺の予防の九
めの重要な治療薬である。

さらに、このものは器官移植の場合および腎臓透析の場
合に使用することができ、かつ胃潰瘍における再発全阻
止するのに適当である。と（に重要なのは、血栓症プロ
セスに有利な影１１’に及ぼ丁かまたは阻止する可能性
である。このものは、末梢動脈閉塞症の治療に適当であ
り、九とえは脳および局所貧血状態に対して使用するこ
とができる。

ＡおよびＢは、それぞれ１〜１０個の線状炭素原子音響
する非環式の、飽和ｌ九は不飽和炭化水素基であり、そ
のうち１個１几は数個は任意の個所で１個１７ｔは２個
の０１〜Ｃ３アルキル置換基金有していてもよく、該ア
ルキル置換基は−緒になってアルキレン鎖−（ＣＨ２−
−（ｍ　Ｖｓ。

２〜５の敷金光わ丁）ｔ−形成することができ、かつＡ
＋Ｂ鎖の鎖炭素原子の和は最小４、最大１１である。

望ましい炭化水素基Ａは次のものであるニー（ＣＨ２）
ｎ−（ｎ　−１〜６）ならびに−（ＣＨｚ）　−ＣＥ（
−ＣＨ−（ＣＨａ）ｎ−（ｍ−１および２、ｎ− ２，６，４および５） 望ましい炭化水素基Ｂは次のものであるニー（Ｃ（ＣＨ
３）２八−（ｐ−１〜７）ならびに−（ＣＨｇ）ｑ−Ｃ
！（ＣＨｓ）２−　　（ｑ−０〜６）および−（ＣＨ２
）、−Ｃ（ＣＨｓ）２−ＣＨ２−（ｒ−０〜５〕。

Ａ鎖ないしはＢ鎖の望ましい置換基は、メチルおよびエ
チル、殊にメチルである。Ａ鎖ないしはＢ鎖の２つの置
換基は一緒になってアルキレン基−（ＣＨ２）ｍ−を表
わ丁場合にはｍ−５が望１しく、置換基が同じＣ原子に
存在する場合にに６員環が基礎になっている。

低級アルキル基１几はアルケニル基Ｒ１は、と（にメチ
ル、エチル、プロｔルならびにプロペニルである。シク
ロアルキル基Ｒ１は、トクにンクロペンチル、シクロヘ
キシルｔ＊Ｆｓ、シクロヘプチルである。

アラルキル基Ｒ１は望ｌしくはベンジル１几はフェネチ
ルｔ−ｉわし、アルケニル基Ｒ１ｉシンナミルヲ表わし
、アリール基Ｒ１はフェニル１友はナフチル上表わし、
それぞれのフェニル基は個または数個のハロゲン、メチ
ル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアン、ニトロ、
アミノ、ヒドロキシ、メチルアミン、ジエチルアミノ、
アセトアミノ、アセチル、オクタノイル、ヘキサデカノ
イル、メチルスルフェニル、メチルスルフィニル、メチ
ルスルホニルｌｔＵアジド置換基金有していてもよい。

望ましい基Ｒ１ａ、４−１０ルフエニル、ａ−−ｙロム
フェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメ
チルフェニル、４−メチルフェニル、４−シアノフェニ
ル、４−メトキシフェニル’Ｅ７ｔは６−メチルフェニ
ル、殊に４−クロルフェニル、４−メトキシフェニル１
几は３−トリフルオロメチルフェニルである。

′Ｒ２は一般に水素ヲ弄わ丁が、メチル、ベンジル、４
−クロルベンジル、シンナミル、４−クロルシンナミル
、ペン１戸イルまたにアセチル全表わしてもよい。

ハ（１’ｆン原子としては、フルオル、クロル１ｔはブ
ロムが挙げられる。

Ａ鎖ないしはＢ鎖の枝分れによって生じるすべての光学
異性体、異性体混合物ないしはラセミ体も本発明の範囲
内である。場らに、Ａ鎖ないしはＢ鎖がアルケン特性を
有する場合には、これから生じる全部の可能な異性体、
つ１り（Ｚ）形、（Ｅ）形および双方からなる混合物も
本発明の範囲内である。

一般式Ｉの化合物の製造は、Ｑが酸素原子、硫黄原子ま
たは基−ＮＲ’−’ｉ表わ丁場合には、ａ）−数式■： Ｚ−０−Ａ−Ｘ 〔式中人は上記のものを表わし、２はヒドロキシル官能
基の保護基であり、Ｘはここおよび他のすべての場合に
反応性基（几とえば／ＸＩ：Ｉデン、あるいは九とえば
メシレート１文はトシレートのようなスルホン酸エステ
ル基）ｔ−宍わ丁〕で示される化合物を自体公知の方法
で一数式ＩＩＩ：Ｈ−Ｑ−Ｂ−Ｙ （ｔＩ［１ 〔式中Ｑは酸素、硫黄１几は官能基−ＮＲ２−を表わし
、ＢおよびＹは上記のものを表わ丁〕で示される化合物
と反応嘔せ、引き続き保循基２を脱離し、生じ几化合物
■： Ｅ（Ｏ−Ａ−Ｑ　−Ｂ　−Ｙ　　　　　　　　　　　（
Ｉｔ／）のヒドロキシル基を基Ｘに変換し、−数式■；
Ｘ−Ａ−Ｑ−Ｂ−Ｙ ■ で示される化合物を一般式■： 〔上記式中Ｘ、Ａ、Ｑ、Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２はそれ
ぞれ上記のものを表わす〕で示される化合物と反応場ゼ
るように行なわれる。

ｂ）逆に、−数式Ｉの化合物は、−数式■：Ｚ−０−Ａ
−Ｑ−Ｅ（ 〔式中２およびＡは上記のもの金表わし、Ｑは酸素、硫
黄１７ｔは−ＮＲ２−基金表わ丁〕で示される化合物を
一数式’Ｖｌｌｌニ −Ｂ−Ｙ 告Ｉ 〔式中Ｘ、ＢおよびＹは上記のものを表わすが、付加的
にジアゾ基を表わしてもよい〕で水爆れる化合物と反応
場せ、再び保積基２を脱離し、化合物■を■に変換し、
これ全スルホンアミド■と反応場せることにより製造す
ることもできる。

Ｑが硫黄原子を表わ丁場合には、保積ちれ１化合物■の
代りに一数式■ａ＝ ＨＯ−Ａ−Ｑ　−Ｈ（ＶＩＩ＆） つまり保護ちれ几ヒドロキシル基金有しない化合物■を
化合物■と反応さセることも可能であり、この場合直接
に■が得られ、これを同様にさらに反応場せる。

Ｃ）もう１つの方法は、スルホンアミドＶ［−一般式■
： ｘｌ　−Ａ−Ｘ２ ■ 〔式中ｘ１およびＸ２は同じかｌｔは異なる、上記にＸ
につき定義しｔ意味での反応性基を表わ丁〕で示される
化合物と反応させて一数式Ｘ：で示される化合物を得、
次いで基ｘ２を基−ＱＨに変換することによって一数式
′Ａ： で水爆れる化合物全書、これを化合物４と反応させるこ
とによって一般式Ｉで水爆れる所望生成物に変えること
全要旨とする。

ｄ）式■のＱか／Ｎ［（をを表わす場合には、−数式Ｘ
ｌｌ： Ｚ　−０−Ａｌ−Ｃ’Ｈ−○　　　　　　　　　幡で示
される化合物を一数式Ｘ■： Ｈ２Ｎ−Ｂ−Ｙ （ＸＩＩＩ） で示される化合物と反応させるか、１念は一般弐ＸＩＶ
： Ｚ　−０−Ａ　−ＮＨ２ （ＸＷ） で示される化合物を一数式Ｘ■： ０濶ＣＥＩ−Ｂ、　−Ｙ （ＸＶ） で示されるアルデヒドと反応させる。双方の場合に住じ
るシッフ塩基を水素添加して一般式： ％式％） で示されるアミンにする。上記式店およびＸＶ中、Ａ１
およびＢ１はそれぞれ炭素原子１個だけ短かい基Ａおよ
びＢ’に表わす：この炭素原子はここではオキソ酸素を
有する。

ｚ２脱離し、化合物Ｘ■のヒドロキシル基を基Ｘに変換
しｔ後、この基Ｘは第ニアミノ基と反応しうるので、こ
のアミノ基は中間で保１しなければならない。

望ましいのは、 ｄｌ）−数式Ｘ■： Ｒ１−８ｏ、　−Ｎ−Ａ１−　ｃＨ＝　ｏ　　　　　　
（ＸＶＩＩ）で水爆れるアルデヒドゲ一般式ｘｍで示ち
れるアミンと反応させるかないしは一数式Ｘ■：’Ｒ１
−８ｏ２−Ｎ　−Ａ−ＮＥ（２ （刈り で水爆れるアミンを一数式Ｘ■で示されるアルデヒドと
反応させ、それぞれ生じるシッフ塩基全水素添加する方
法である。

ｅ）　　Ｑがスルフィニル基を表わす一数式■の化合物
は、相応するスルフェニル化合物と適当な酸化剤との反
応によって製造される。

ｅｌ）　Ｑがスルホニル基金表わす一般式Ｉで示される
化合物の製造は、 一相応するスルフェニル化合物の酸化によるか、または 一相応するスルフィニル化合物を適当な酸化剤と嘔らに
反応させることによって行なわれる。

−数式■の化合物と一数式■の化合物との反応、ないし
は化合物■と化合物■との反応は、望１しくに酸結合剤
の添加下に行なわれる。かかる薬剤としては友とえば炭
酸アルカリ、水酸化アルカリが挙げられ、脂肪族低級ア
ルコールのアルコラードも挙げられる。反応媒体として
は、脂肪族低級アルコール、脂肪族ケトン１ｔはＤＭＦ
　’ｆｆｉ　７ｔはペンゾールのような非プロトン溶媒
が挙げられる。−数式中Ｑが酸素原子上表わす化合物■
ｔｌ−■と反応させる場合には、望１しくは一数式中Ｘ
がジアゾ基？表わすかかる化合物■七利用する。縮合は
九とえは酢酸エステル中、銅粉の存在で行なわれる。

保護基２の脱離は、文献公知の方法により行なわれる。

九とえばテトラヒドロピラニルエーテルを熱希鉱酸で処
理することによって脱離する。

化合物■の遊離ヒドロキシル基金反応性基Ｘに変換する
のは、九とえば塩化メシル１几は塩化トシルとぎリジン
中で反応させることによって行なわれ、この場合メシレ
ート１友はトシレートが生じる。反応性基Ｘとしては、
ハロゲン原子も挙げられる。

脂肪族ヒドロキシル基音ハロゲンに変換するのには、多
数の方法が利用される。ブロムへの変換が望１しく、こ
れはヒドロキシ化合物［Ｖ’に友とえばＰＢｒ３のよう
な無機の酸臭化物と反応させることによって行なうか、
’ｆｆ１７’ｊＵ”ｆずメシレート１几はトシレートを
り（す、これをアセトン中で臭化リチウムと反応させ、
この場合プロミドは高い収率で生成する。

一数式■の化合物と式■のスルホンアミドとの反応は望
１しくに、第二スルホンアミドの場合には２モルのスル
ホンアミドをアルコール中の１モルのナトリウムアルコ
ラードと反応させ、混合物全蒸発濃縮し、乾燥ナトリウ
ム塩全■とＤＭＦ中で反応させるように実施される。第
二スルホンアミドの場合には、これとは異なり１：１：
１のモル比で作業する。−数式Ｘ■ないしはＩ　（Ｑ＝
　”；ＮＨ）の化合物の製造のｔめにシック塩基の生Ｈ
，全経由する方法を選択する場合には、望１しくは相応
するアルデヒドを、九とえはエタノールのような適当な
溶媒中で必要な第一アミンと反応させ、シック塩基を、
単離せずに、ホウ水素化ナトリウムの添加によって還元
する。活性の低い反応物の場合には、シッフ塩基の生成
を、形成し九本を共沸蒸留で追出すことによって強制す
る。シック塩基の還元は、九とえばラニー・ニッケルま
たは炎上パラジウムのような触媒を用いる水素添加によ
って行なうこともできる。スルフェニル化合物のスルフ
ィニル化合物ないしはスルホニル化合物への酸化は、Ｈ
２Ｏ２、ＮａＪＯ４％ＫＭｎＯ４、ＮａＣｔＯ’Ｅ　＊
　ｕオキソン（過酸化ナトリウム）のような無機酸化剤
、１几は九とえばｍ−クロル過安息香酸のような有機過
酸を用いて行なわれる。溶媒としては、水、九とえは酢
酸のような脂肪族低級カルボン酸、１几は塩素化炭化水
素が挙げられる。

スルフィニル化合物の製造は、スルフェニル化合物に１
当Ｍｌ：の相応する酸化剤を添加すること罠よって行な
われる。

スルホニル化合物の生成金さけるために、ライリイ（Ｒ
１１ｅｙ　）等（”　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　Ｃ
ｈｅｍ。

Ｃｏｍｍ、　　　１９８６年、第１０９７ｊＦ）により
記載された条件下で、アセトニトリル中の硝酸ヤリウム
アンモンの存在で酸素を用いて酸化することもできる。

エバンス（Ｅｖａｎｓ　）　（”’　８ｙｎｔｈ、　Ｃ
ｏｍｍ。

第１６巻、１２０７頁（１９８６年））と同様罠、相転
移触媒の存在でオキソンを用いる酸化も有利である。

スルホニル化合物の製造は、スルフェニル化合物に２当
量の酸化剤を添加するか１ｔはスルフィニル化合物に１
当量の酸化剤勿添加することによって行なわれる。

第二スルホンアミド基中にアルキル基’Ｒａ　２あとで
導入するのは、スルホンアミドのナトリツム塩とハロゲ
ン化アルキル１几はアルキルメシレートないしは一トシ
レートとを九とえばＤＭＦのような極性溶媒中で反応嘔
せることによって行なわれる。

Ｑ−−ＮＨ−である−数式Ｉの化合物のあとでのＮ−ア
ルキル化は、公知方法に従って実施することができる。

友とえは水酸化ナトリウムのような酸結合剤の存在にお
けるハロゲン化アルキルまたはジアルキル硫酸との反応
が望１じい。

スルホンアミド基のアシル化の九めには、第二スルホン
アミドＩ＜Ｒｚ−Ｈ）ｋハロゲン化アシルと反応烙ゼ、
この場合ハロゲン化水素受容体としてはトリエチルアミ
ンまたはピリジンのような第三アミンが使用される。溶
媒としては、過剰の第三アミン、または九とえば塩化メ
チレン、ペンゾール１几はＤＭＦのような不活性溶媒が
利用嘔れる。第二アミン残基（Ｉ。

Ｑ　−−ＮＨ−）中ヘアシル２ＴＦＲＢ全あとで導入す
るのも同様に行なわれる。双方の場合、ハロゲン化アシ
ルの代りに、混合無水物１７ｔは活性エステル全アシル
化剤として使用するＣともできるＯ 場合により縮合に引き続いて実施丁ぺ＠積換ｉｙの変換
は、九と゛えはカルボン酸エステル（Ｒ４＝アル中ル）
全、極性溶媒（たとえば水、メタノール、エタノール、
ジオキサン”ｚ７ｔｈアセトン）中で水酸化アルカリま
たは鉱酸音用いてけん化することによって行なわれる。

メタノールと水との混合物中で室温か’！７′ｉ：は僅
かに高め定温度で強塩基（九とえば水酸化ナトＩＪウム
１几は水酸化カリウム）？用いるげん化が有利に実施さ
れる。しかし逆に、カルボンｒ！Ｒ七常法でエステル化
するか、または特定の基Ｒ４ｋ有するエステルをエステ
ル交換によって他の基Ｒ４ｋ有するエステルに変換する
こともできる。

カルボン竺のエステル化は、望’！：Ｌ＜ｉｌＮとえは
塩化水素、硫酸、ｐ−ドルオールスルホン酸のような酸
触媒の存在、１ｔは強酸性イオン交換樹脂の存在で行な
われる。これとは異なり、エステル交換は、少量の塩基
性物質、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類合議
の水酸化物、讐７？１．はアルカリアルコラードの添加
全必要とする。カルボン酸のエステル化ないしはエステ
ル交換には、原則として丁ぺてのアルコールが適当であ
る。メタノール、エタノールまたはグロパノール、ある
いはエタノールアミンまたはグリコールエーテルのよう
な他の官能基を有するアルコールが望ましい。

一般式ｆのカルボン酸から誘導遥れる本発明によるアミ
ドは、望１しくに自体公知の方法により、カルボンｆ！
１１７ｔはその反応性誘導体（之とえばカルボン酸ハロ
ヶ９ン化物、カルボン酸エステル、カルボン酸アジド、
カルボン酸無水物１次は混合無水物から、アミンとの反
応によって製造される。アミノ成分としては、友とえば
アンモニア、アルキルアミン、ジアルキルアミンが挙ケ
られ、九とえはエタノールアミンおよび２−アミノプロ
パツールのようなアミノアルコール、ならびにたとえば
ｐ−アミン安息香酸、β−アラニン′等のようなアミノ
酸が挙げられる。

他のＴｉ妥なアミン成分は、アルキル−アラルキル−お
よびアリールピペラジン、ならびＫ　５−アミノテトラ
ゾールである。

Ｙが−ＣＨ２０Ｈ’ｉ表わ丁−数式Ｉの化合物の製造の
定めには、有利にはＹがカルボキシル官能基（Ｒ４−ｆ
（）　またはエステル官能基（Ｒ４＝アルキル）を表わ
ア化会物１から出発する。

カルボキシル基の還元の定めには、この目的に常用のす
べての還元剤、九とえば水素化リチウムアルミニウム’
Ｅ　７ｔ　１ｍ　ＤＩＢＡＬのような錯水素化物、１次
は九とえばＢＩ−（３・ＴＨＦのようなボラン付加物が
適当である。還元は、有利にカルボン酸の誘導体、念と
えはカルボン酸と炭酸半エステルからの混合無水物を還
元することによって行なうことができる。この場合、還
元剤としては、憤１しくは、九とえはプロトン溶媒中で
ＮａＢＨ４のような錯ホウ水素化物が使用される。

カルボン酸エステルの第一アルコールへの還元には、多
数の文献公知の方法が存在する。望ましい還元剤は、こ
の場合でも九とえばりチウムアラナート’Ｆ７？ｌ−は
ＤＩＢＡＬのような錯アルミニウム水素化物である。

几とえは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化アンモニウム、メチルグルカミン、モ
ルホリンまたはエタノールアミンのような薬理的に認容
性の有機または無機塩基との塩の製造の次めＫは、カル
ボン酸を相応する塩基と反応させることができる。カル
ボン酸と適当な炭酸アルカリないしは炭酸水素アルカリ
との混合物も挙げられる。

医薬の衾造のためには、−数式■の化合物全自体公知の
方法で適当な製薬担体物質、芳香剤、矯味剤および色素
と混合し、九とえは錠剤１次は糖衣剤として底形するか
、または相応する補助剤全添加して水、１ｔは九とえば
オリーブ油のような油に懸濁１ｆｃは溶解する。

−数式Ｉの物質は、液状またに固形で経口的または非経
口的に適用することができる。注射用媒体としてはとく
に、注射液において常用の安定剤、溶解助剤および／ま
たは緩衝剤を含有する水が使用される。このような添加
剤り几とえば酒石酸塩またはホウ酸塩緩衝剤、エタノー
ル、ジメチルスルホキシド、錯生成剤（九とえばエチレ
ンジアミンテトラ酢酸）、粘度調節の几めの高分子ポリ
マー（九とえば液状ポリ酸化エチレン）またはソルビッ
ト無水物のポリエチレン誘導体である。

固形担体物質は、たとえばデンプン、ラクトース、マン
ニット、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸１
、高分子脂肪酸（九とえはステアリン酸）、ゼラチン、
寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
動物１７１：は植物脂１文は固形の高分子ポリマー（比
とえはポリエチレングリコール）である。経口適用に適
当な調剤は、所望の場合矯味剤および甘味料を含有しう
る。

投与綾は、摂取者の年令、健康および体重、場合により
同時に実施される他の処置の稲畑、処置の頻度および新
宅作用の８ＩＩ類に依存する。

通常、活性化合物の日用ｔは０．１〜５０ｍ９／体重嗜
である。通常、所望の結果を得るために、０．５〜４０
　ｍ１１ｋｇ　−ｄａＹ　、と（に１．０〜２０！ｎ９
７ｊｃ９・ｄａＹｋＩ日に１回または数回適用するのが
有効である。

〔笑験記鎌〕

１、　ヒト血小板のＴＸ拮抗作用 健康な供血者の血小板富有血漿中の血小板凝集ヶ、ボー
ア　（Ｂｏｒｎ　）およびクロス（Ｃｒｏｓｓン（”　
Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　　　Ｍ　１６８巻、第１７８
員（１９６３年））の方法により調べる。凝固阻止のた
め、血液に６．２優の酒石酸塩ｔ１：９の量比で加える
。

血小板＃奥誘発のため、プロスタグランジンエンドペル
オキシドＰＨ０１１の安定な類似体Ｕ　４６６１９　（
Ｕｐｊｏｈｎ　＆　Ｃｏ、、　Ｋａｌａｍａｚｏｏ　、
米国）全使用する。Ｕ４６６１９は、選択的トロンホキ
サ７模造品（５ｅｌｅｃｔｉｖｅｓ　Ｔｈｒｏｍｂｏｘ
ａｎ　−Ｍｉｍｅｔｉｋｕｍ　）として記載嘔れてい７
ｔ（Ｃｏｌｅｍａｎ等、　’　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　　　第６８巻、第１２７頁、（１９
８０年））。

凝集試験は、４チヤンネルのアゲレイメータ■ （Ｐｒｏｆｉｌｅｒ　　　Ｂｉｏ　／　Ｄａｔａ社ｅ　
　Ｈａ　ｔ　ｂＯｒ　Ｏｅ米国）中で実施する。凝集の
経１Ｍｋ５分間追跡する。試験終了の際、得られ定凝集
度がプリントされる。種々の濃度の被検物質の存在で得
られるこれらの値’ｔ−、’ｒＸ−拮抗作用のＩＣ５Ｑ
　’ｉ確かめるｔめに利用する。ＩＣ５ｏ値が低いほど
、化合物は１丁１丁有効である。

止 体ｉ！［２５！ｑの雄のＮＭ’ＲＩマウス全使用する。

゛試験物質を１優のメチルセルロース浴液に懸濁さゼ、
食道ゾンデを用いて英検動物に投与する。

誘発試験は、対照の几めトロンボキサン摸造品（Ｕｐｊ
ｏｈｎ社のＵ４６６１９）の致死ｆ（８００〜１０００
μｇ／ｊｃｌＩ）を迅速に尾静脈に注射した。動物全稀
々の試ｆ＄？Ｉ’Ｊｆ２５−！たは１■／籾で前処理し
、４時間後に０４＜５６１９の注射を行なうＣとにより
、比拮抗作用時間ｋＵべろ。

失存率は、使用動物のどれだけがトロンボキサン攬態の
注射に耐えて生き延ひたかｔ表わ丁。

結果は次表ハ照。

物質 マウス マウス 血小板 実施例 ２５μｆ？／　ｋｇ １１’−９／／（９ ＃集阻止 ４時間後の ４時間後の （ＸＣ５゜ン ８．６ ９．２ １１．２ ４θ ５・０ １．６ ２．１ １．４ ３．４ １６．０ ５．２ １０口０口 ６０．０ １　００．０ 本発明の意味で望ましいのは、実施例に記載した式■の
化合物ならびにそのエステルおよびアミド以外に下記の
ものである： １）８−（４−クロル−ペン１戸−ルスルホンアミド）
−２・２−ジメチル−４−テアオクタン酸 ２）８−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
２・２−ジメチル−５−チアオクタン酸 ３）８−（４−クロル−ペン１戸−ルスルホンアミド）
−２・２−ジメナルー７−チアオクタン酸 ４）８−（４−クロルーベンゾールスルホンア、ミド）
−６・６−ヅメナル−４−チアオクタン酸 ５）８−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
６・５−ジメチル−５−チアオクタン酸 ６）８−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
６−６−ジメチル−ツーチアオクタ／酸 ７）　　（、Ｚ　）　−８−（４−クロル−ペンゾール
スルホンアミド）−６−チア−６−二ンーオクタン酸 ８）　　（ｇ　）　−８−（４−クロル−ペンゾールス
ルホンアミ）”）−３−チア−６−二ンーオクタン酸 ９）８−（４−１０ルーペンゾールスルホンアミド）−
６−アブ−オクタン酸 １０）　Ｎ　−（４−クロルベンジル、ｌ−８−（４−
クロル−ペン・戸−ルスルホンアミド）−３−アゾ−オ
クタン酸 １１）　８−　（４−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド）−３−オキサ−オクタン酸 １２）　８−　（４−フルオル−ペンゾールスルホンア
ミド）−２・２−ジメチル−４−テア−オクタン酸 １３）　８−　（４−メチル−ペンゾールスルホンアミ
ド）−３・３−ジメチル−５−チア−オクタン酸 １４）　９−　（４−クロル−ペンー戸−ルスルホンア
ミド）−２・２−ジメチル−４−チア−ノナン酸 １５）　９−　（４−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド）−２・２−ジメチル−５−テア−ノナン酸 １６）　９−　（４−クロル−ペンを戸−ルスルホンア
ミド）−２・２−ジメチル−７−チア−ノナン酸 １７）９−（４−クロル−ペン・戸−ルスルホンアミド
）−２・２−ジメチル−８−チア−ノナン酸 １８）９−（４−クロル−ペン・戸−ルスルホンアミド
）−６・６−ジメテルー５−チア−ノナン酸 １９）　９−　（４−クロル−ペン１戸−ルスルホンア
ミド）−６・ろ−ジメチルー７−テアーノナン酸 ２０）　９−　（４−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド）−６・６−シメチルー８−チア−ノナン酸 ２１）（Ｚ）−９−（４−クロル−ペン・戸−ルスルホ
ンアミド）−６−テア−６−ニンーノナン酸 ２２）　９−　（４−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド）−３−アゾ−ノナン酸 ２３）Ｎ−メチル−９−（４−クロル−ペンゾールスル
ホンアミド）−３−アゾ−ノナン酸２４）　９−　（３
−メチル−ペンゾールスルホンアミド）−６−チア−ノ
ナン酸 ２５）　９−　（４−フルオル−ペンゾールスルホンア
ミド）−６・６−ジメチル−６−チア−ノナン酸 ２６）　８−　（４−クロル−ベンツ０−ルスルホンア
ミド）−３・６−ヅメナル−６−アず一オクタン酸 ２７）　９−　（４−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド）−６・６−ヅメナル−６−アず−ノナン酸 〔実施例〕 例　　１ ８−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−６−
チア−オクタン酸 ａ）８−ヒドロキシ−６−チアーオクタン酸エチルエス
テル チオグリコール酸エチルエステル２０．４　、！ｉ’（
［１，１７モル）、エタノール２００Ｍおよびナトリウ
ムエチラート（３０％溶液の形）　０．１７モルからな
る混合物に、５−ブロム−ペンタノール２８．４ｇ（０
，１７モル）とエタノール２００ａからなる溶液を滴加
し、還流温度に２時間加熱し、引き続きエタノール全真
空で留去する。

残渣をエーテルにとり、溶液を氷水で数回抽出し、次い
で硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮する。

収率：　３１．９　ｇ（理論値の９１係）、無色の油状
物。

１））８−（メタンスルホニルオキシ）−３−チアーオ
クタン酸エチルエステル 一５℃で３０分で、８−ヒドロキシ−６−テアーオクタ
ン酸エチルエステル３０．１ｇ（０，１４６モル）、塩
化メチレン２００μおよび無水トリエチルアミン２２．
２　ｇ（０，２１９そル）からなる混合物に、メタンス
ルホニルクロリド１６．７９　（０，１４６モル）と塩
化メチレン１５０−からなる溶液を滴加し、０℃でさら
に３０分撹拌する。次いで、水冷２Ｎ−硫酸で抽出し、
引き続き氷水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、最後
に蒸発濃縮する。

収率：３８．３ｇ（理論値の９３係）、無色の油状物。

Ｃ）８−フロム−３−チアーオクタン酸エチルエステル ８−Ｃメタンスルホニルオキシ）−３−チアーオクタン
酸エチルエステル３８．２　、！ｉ’　（０，１３４モ
ル）、アセトン１００Ｍおよび臭化リチウム２３．４　
ｇ（０，２６９モル）からなる混合物を室温で３時間撹
拌し、吸引濾過し、蒸発濃縮する。

塩化メチレンにとり、水で振出し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後、蒸発濃縮する。シリカゲルで、リグロイン＋
エーテル（１５＋１容）全周いるクロマトグラフィー後
、収率：　２４．１．９（理論値の６７１）、無色の油
状物。

ｄ）８−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
６−チアーオクタン酸エチルエステル ４−クロルベンゾールスルホン７ミ）”２８．５ｇ（０
，１４９モル）、メタノール８０ｆｆｉｊおよび３０％
のナトリウムメチラート溶液１３．８ｄからなる溶液を
、しばら（撹拌し、次いで真空中で蒸発乾個する。そこ
で、無水ＤＭＦ　２００　ｍおよび８−ブロム−６−チ
アーオクタン酸エチルエステル２０．９ｇ（０，０７４
３モル）全添加し、７０〜８０°Ｃで６時間撹拌する。

次いで、氷水中へ撹拌混入し、エーテルで抽出する。エ
ーテル相七水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
濃縮する。蒸発濃縮残渣のエーテルＦＦ１ｋ、短かいシ
リカゾルカラムに通し、再び蒸発濃縮する。油状残渣は
リグロインと共に擦ると結晶する。含水エタノールから
再結晶する。融点４８〜４９°Ｃの生成物１９．０　、
！ｉ’　（理論値の６７悌）。

ｅ）８−（４−１０ルーペンゾールスルホンアミド）−
６−チア−オクタン酸 ｄ）により得九エステル５．０　、？　（０，０１３モ
ル）、エタノール２［］ｍｌおよび２　Ｎ　−ＮａＮａ
ＯＨ２Ｑからなる混合物上５０〜６０°Ｃで２時間撹拌
し、次いでエタノール金真空で留去し、少量の水を加え
、エーテルで抽出する。水相合金ＨＣｊで酸性にし、沈
殿する生成物全吸引１過する。含水エタノールから再結
晶する。

収率：　３．６　、＠　（理論値の７８係）、融点：９
３〜９４℃。

例　　２ ８−（４−クロル−ペン１戸−ルスルホンアミド）−３
−テア−オクタン酸−３−オキシドａ）８−（４−クロ
ル−ペンゾールスルホンアミド）−６−チアーオクタン
酸エチルエステル−６−オキシド ８−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−６−
テアーオクタン酸エチルエステル５．９　、？　（１３
，２ミリモルン、水１５０Ｍおよび過ヨウ素酸ナトリウ
ム３．１１　ｇ（１４，５ミリモル）からなる混合物を
室温で８時間撹拌し、次いでエタノールｔＸ空で留去し
、蒸発濃縮残渣七少肝の水で希釈する。水相全塩化メチ
レンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）　Ｌ、蒸発濃縮する。油状残渣ヲリグロイン
と共に擦り、晶出し之生成物を吸引１過Ｌ、エタノール
から再結晶する。

収率：　４．０　ｇ（理論値の７７壬）、融点二８５〜
８６°Ｃ０ ｂ）遊離酸は、ａ）によって得几エテルエステル七例１
ｅと類似の方法でけん化することによって得られる。

収率：理論値の７６鴫、融点＝９１〜９２°００例　　
６ ８−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−６−
チア−オクタン酸−３・３−ジオキシド ａ）８−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
６−チアーオクタン酸エチルエステル−３・６−ジオキ
シド ８−　（４−クロル−ペン１戸−ルスルホンアミド）−
３−チアーオクタン酸エチルエステル−３−オキシド５
．０　ｇ（１３，２ミリモル）、エタノール１５Ｎ、水
８Ｍおよび過ヨウ素酸ナトリウム５．６５　＆　（２６
，４ミリモル）からなる混合物音８時間還流温度に保ち
、例２　ａ）に記載し九と同じ方法で作業する。

収率：理論値の８０壬、融点：５５〜５７°Ｃ（エタノ
ール）。

ｂ）遊離酸は、ａ）によって得九エチルエステルを、例
１　ｅ）と類似の方法でげん化することによって得られ
る。

収率：理論値の７６係、融点：１９３〜１９４°Ｃ（６
６憾のエタノールから）。

例　　４ ９−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−３−
チア−ノナン酸を、例１と類似に次の工程を経て製造し
之。

ａ）９−ヒドロキシ−３−テア−ノナン酸−エチルエス
テル （６−クロル−ヘキサノールとチオグリコール酸エチル
エステルかう） 収率：理論値の９６憾、無色の油状物。

ｂ）９−（メタンスルホニルオキシ）−５−＋７−／ナ
ン酸−エチルエステル 粗収率二理論値の９４ｅＩｊ、無色の油状物。

Ｃ）　　９−ブロム−３−テア−ノナン酸−エチルエス
テル 収率：理論値の７８憾、無色の油状物。

ｄ）９−（４−１０ルーペンゾールスルホンアミド）−
６−チアーノナン酸エチルエステル収率：理論値の７２
俤、無色の油状物。

ｅ）９−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
６−チア−ノナン酸 収率：理論値の５１％、融点＝１０４〜１０５°Ｃ（ヘ
プタン士酢酸エチル）。

例　　５ ９−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−３−
テア−ノナン酸−３−オキシドは、例２と同様に、９−
（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−３−チア
ーノナン酸エチルエステルを ａ）９−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
３−チアーノナン酸エチルエステル−３−オキシドに酸
化し、〔収率：理論値の７２１融点ニア２〜７４°Ｃ（
シリカゲルでの、酢酸エチルを用いるクロマトグラフィ
ー後）〕、げん化して ｂ）酸にすることにより得られるニ ジリカゲルでの、壇化メチレン４０容、メタノール８容
および水１容からなる混合物を用いるクロマトグラフィ
ー後、収率：理論値の５１係、融点＝１０９〜１１０°
ｃ。

例　　７ （ｚ）−９−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド
）−３−テア−７−ニンーノナン酸ａ）（Ｚ）−９−テ
トラヒドロピラニルオキシ−３−’Ｆ−７−フーエンー
ノナン酸エチルエステル エタノール７ＯＮ１ナトリウムメチラート（３０係のメ
タノール溶液の形）５９ミリモルおよびチオグリコール
酸エチルエステル７．１３、Ｆ　（５９ミＩＪモル）か
らなる混合物に、室温でエタノール７Ｑｍｔと（Ｚ）−
６−チトラヒドロビラニルオキシー４−へキセニーイル
ークロリド１３．Ｄ、！ｉ’（５９ミリモル）からなる
溶液を真如し、引き続き２時間還流＠度に保つ。

その後、エタノールを真空で留去し、残渣に氷水を加え
、数回エーテル抽出する。エーテル溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発濃縮し、真空で分別蒸留する。収率：
１３．４ｇ（理論値の７５％）、無色の油状物、沸点＝
１６５〜１６７℃１０．１３ミリバール。

ｂ）（Ｚ）−９−ヒドロキシ−６−チア−７−ニンーノ
ナン酸エチルエステル エタノール５ＯＮ、２　Ｎ　−Ｈ２ＢＯ３１５ｍおよび
ａ）によって得たテトラヒドロピラニルオキシ化合物１
１．５（ＣＨ３）３８ミリモル〕からなる混合物上、８
０℃で５時間撹拌する。次いで、エタノールを留去し、
氷上に注ぎ、エーテル抽出する。エーテル溶液を希苛性
ソーダ、次に水で抽出し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、蒸発
濃縮する。真空での分別蒸留により、無色の油状物３．
５ｇ（理論値の４２係）が得られる、融点：１３５℃／
　０．６６６ミリバール。

Ｃ）例１　ｂ）と同様に、上記ｂ）により得几ヒドロキ
シ化合物とメタンスルホニル化合物から。

収率：理論値の７６憾、無色の油状物。

ｄ）（Ｚ）−９−ブロム−６−テア−ツーエン−ノナン
酸−エチルエステル 例１　ｃ）と同様に、上記Ｃ）により得几メタンスルホ
ニルオキシ化合物と臭化リチウムから。

収率：理論値の９６俤、無色の油状物。

ｅ）　　（Ｚ　）　−９−（４−クロル−ペンゾールス
ルホンアミド）−３−チア−７−ニンーノナン酸−エチ
ルエステル 例１　ｄ）と同様に、上記ｄ）により得友ブロム化合物
と４−クロルベンゾールスルホンアミドから。シリカゲ
ルでの、エーテル（１容ンとシクロヘキサン（２容）か
らなる混合物を用いる′クロマトグラフィー後、収率：
理論値の６２憾、無色の油状物。

ｆ）　　（ｚ　）　−９−（４−クロル−ペンゾールス
ルホンアミド）−３−テア−７−ニンーノナン酸 例１　ｅ）と同様に、エチルエステルの加水分解による
。収率：理論値の８１壬、無色の油状物。

例　　８ ７−（４−クロル−ペン１戸−ルスルホンアミド）−２
・２−ジメチル−５−テア−ヘプタン酸 ａ）　　７−ヒドロキシ−２・２−ジメチル−５−チア
−ヘプタン酸−エチルエステル ４−ブロム−２・２−ジメチル−ブタン酸−エチルエス
テル５．６．９　（２５，１ミリモル）、エタノール５
０祷、ナトリウムメチラート（３０憾のメタノール＠夜
の形）　２５．１ミリモルおよび２−メルカプト−エタ
ノール２．０ｇからなる渇合物を、室温で６時間撹拌し
、その後真空で蒸発濃縮する。水を添加し、エーテル抽
出する。

エーテル溶液勿冷Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨで抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。

収率：　ｓ、ｏ　ｙ　＜理論値の９０係）、無色の油状
物。

ｂ）　　７−ブロム−２・２−ジメチル−５−チアーヘ
フタン酸−エチルエステル 幻によって得たヒドロキシ化合物とメタンスルホニルク
ロリドと７例１　ｂ）と同様に反応さセる０とにより相
応するメタンスルホニルオキシ化合物で得、これｔ例１
　ｃ）と同様にＬｉＢｒと反応させてブロム化合物？得
る。

粗収率：はぼ定着的、無色の油状物。

ｃ）７−＜４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
２・２−ジメチル−５−テア−ヘプタン酸−エチルエス
テル 例１　ｄ）と同様に、上記ｂ）により得たブロム化合物
と４−クロルベン・戸−ルスルホンアミドから０収率：
理論値の６８壬、無色の油状物。

ｄ）７−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
２・２−ジメチル−５−チア−ヘプタン酸 エチルエステル金側１　ｅ）と同様にげん化することに
よる。

収率：理論値の８４憾、融点：１１２〜１１６℃。

同様にして、次の化合物が製造できる：２．８−（４１
’ロル一ペンヘ戸−ルスルホンアミド）−２・２−ジメ
チル−６−チア−オクタン酸 下記工程による： ａ）　　８−ヒドロキシ−２・２−ジメチル−６−テア
−オクタン酸−エチルエステル ５−ブ０ム−’ｌ・２−ジメチル−ペンタン情−エチル
エステルと２−メルカフトエタ／　−ルから。粗収率：
定量的、無色の油状物。

ｂ）　　８−ブロム−２・２−ジメチル−６−チア−オ
クタン酸−エチルエステル ８−ヒドロキシ−２・２−ジメチル−６−チアーオクタ
ン酸エチルエステルとメタンスルホニルクロリドから、
生じ几メタンスルホニルオキ７化合物と臭化リチウムと
の反応。

収率：理論値の６２憾、無色の油状物。

ｃ）８−（４−クロル−ペン１戸−ルスルホンアミド）
−２・２−ジメチル−６−チア−オクタン酸−エチルエ
ステル ８−ブロム−２・２−ジメチル−６−チアーオクタン酸
エチルエステルと４−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ドから。収率：理論値の６６係、無色の油状物。

ｄ）８−（４−クロル−ペン・戸−ルスルホンアミド）
−２・２−ジメチル−６−チア−オクタン酸 エチルエステルのけん化による。収率：理論値の９６傷
、融点：１０７〜１０９°Ｃ０３，８−（４−クロル−
ペンゾールスルホンアミド）−３・３−ジメチル−６−
テア−オクタン酸 下記工程による： ａ）　　８−ヒドロキシ−５・６−ジメチル−６−テア
−オクタン酸−エチルエステル ＤＭＳＯ５０ｍと水素化ナトリウム４２．２ミリモルか
らなる混合物を４５分、８０°Ｃに保つ。

次いで、室温に冷却し、２−メルカプト−エタノール５
．５　ｇ（４２，２ミリモル）、次に５−ブロム−３・
３−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル１０．０．９
（４２，２ミリモル）を加え、室温で６時間撹拌する。

次に、水に注ぎ、エーテル抽出する。エーテル相全硫酸
ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発濃縮する。シリカゲル
での、エーテル１容とシクロヘキサン１＃からなる混合
物上用いるクロマトグラフィー後の収率：６．８ｇＣ理
論値の７０係）、無色の油状物。

ｂ）　　８−ブロム−６・６−ジメチル−６−テア−オ
クタン酸−エチルエステル ８−ヒドロキシ−３・６−ジメチル−６−ナアーオクタ
ン酸エチルエステルとメタンスルホニルクロリドから、
生じ九メタンスルホニルオキシ化合物と臭化リチウムと
の反応。粗状率：定量的、無色の油状物。

ｃ）８−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド〕−
３・３−ジメチル−６−テア−オクタン酸−エチルエス
テル ８−ブロム−３・３−ジメチル−６−テア−オクタン酸
−エチルエステルと４−クロル−ペンゾールスルホンア
ミドから。シリカゲルでの、エーテル２容とりグロイン
７容とからなる混合物上用いるクロマトグラフィー後、
収率：理論値の７１憾、無色の油状物。

ｄ）８−（４−クロル−ペン〜戸−ルスルホンアミド）
−３・６−ジメチル−６−チア−オクタン酸 エチルエステルのけん化による。収率：理論値の９２％
、無色の油状物。

４、９−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
２・２−ジメチル−６−テア−ノナン酸 次の工程による： ａ）　　９−ヒドロキシ−２・２−ジメチル−３−チア
−ノナン酸−エチルエステル 例８　ａと同様に、２−ブロム−２−メチル−プロピオ
ン酸エチルエステルと６−メルカ７’）−へギサノール
から。粗収率二理論値の７４幅、無色の油状物：　ｎｏ
　”　１−４８９０゜ｂ）　　９−ブロム−２，２−ジ
メチル−３−テア−ノナン酸−エチルエステル ９−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−チアーノナン
クーエナルエステルとメタンスルホニルクロリドから、
生じ九メタンスルホニルオキシ化合物と臭化リチウムと
の反応。シリカゲル／シクロヘキサンでのクロマトグラ
フィー後、収率：理論値の５７憾、無色の油状物；　ｆ
ｉＤ−１，４９１６゜ ｃ）９−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
２，２−ジメチル−６−チアーノナンｒ′ｑＩＲ−エチ
ルエステル ９−ブロム−２，２−ジメチル−６−チア−ノナン酸−
エチルエステルと４−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ドから。シリカゲル／シクロへキサン＋エーテルでのク
ロマトグラフィー後、収率：理論値の８１ｃ６、無色の
油状物；ｎＤ＝ｓ１．５１７５゜ ｄ）表題化合物 上記エチルエステルのけん化による。シリカゲル／　Ｃ
Ｈ，Ｃ４２でのクロマトグラフィー後、収率：理論値の
６７優、融点：９３〜９４°００例　　９ ８−（４１０ルーベン・戸−ルスルホンアミド）−２，
２−ジメチル−３−チア−オクタン酸 ａ）例８　ａ）と同様に、５−メルカプトペンタノール
と２−ブロム−２−メチル−プロピオン酸−エチルエス
テルから。粗収率：理論値の７５Ｌ４、無色の油状物：
　ｎｐ　−１−４８００（少量のメチルエステル含有）
。

ｂ）　　８−ブロム−２，２−ジメチル−６−テア−オ
クタン酸−エチルエステル ８−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−テアーオクタ
ン酸エテルエステルとメタンスルホニルクロリドから、
生じたメタンスルホニルオキシ化合物と臭化リチウムと
の反応。収率：理論値の８６冬、無色の油状物；　ｎ　
Ｄ　−１−４９３６（少量のメチルエステル含有）。

ｃ）８−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
２，２−ジメチル−６−テア−オクタン酸−エチルエス
テル ８−ブロム−２，２−ヅメナル−６−チアオクタン酸−
エチルエステルと４−クロルベンゾールスルホンアミド
から。シリカゲル／シクロヘキサ７士ニーデル（１＋１
容）でノクロマトグラフイー後、収率：理論値の７９％
、無色、２０ の油状物＋　ｎＤ＋”１゜５３３１　（少量のメチルエ
ステル含有）。

ｄ）８−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
２，２−ジメチル−６−テア−オクタン酸 エチルエステルのけん化による。シリカゲル／　ＣＨ２
Ｃｌ２でのクロマトグラフィー後、収率：理論値の６４
壬、融点：９８°Ｃ（ドルオール〕。

同様にして、次の化合物が得られる： ２．８−（４−メトキシ−ペンゾールスルホンアミド）
−２，２−ジメチル−６−テア−オクタン酸は、８−ブ
ロム−２，２−ジメチル−６−テア−オクタン酸−エチ
ルエステルと４−メトヤシ−ペン・−一ルスルホンアミ
ドとの反応により、 ａ）８−（４−メトキシ−ベン・戸−ルスルホンアミド
）−２，２−ジメチル−６−チア−オクタン酸−エチル
エステルを得、シリカケ９ル／シクロヘギサン＋エーテ
ル（２＋１ｇ）Ｔのり。

マドグラフィー後、収率：理論値の６９’４ｒ、無色の
油状物。ｎ　Ｄ　”　１−５２８０゜引き続き、このエ
ステル？けん化して ｂ）酸會得ることによる。

収率：理論値の９Ｏ％、融点：５７〜５９℃。

３．８−（３−トリフルオロメチル−ベン・戸−ルスル
ホンアミド）−２，２−ジメチル−６−テア−オクタン
酸は、８−ブロム−２，２−ジメチル−６−チア−オク
タン酸−エチルエステル（！：　３−　トＩＪフルオロ
メチルーベン１戸−ルスルホンアミドとの反応により、 ａ）８−（３−）リフルオロメチル−ペンゾールスルホ
ンアミド）−２，２−ジｔｆ＆−３−テア−オクタン酸
−エチルエステルヲ得。

７リカデル／シクロヘキサン＋エーテル（２＋１答）で
のクロマトグラフィー後、収率：理論値の７５％、黒色
の油状物、ｎ　Ｄ　−１，４９３（］）引き続き、この
エステル全けん化して ｂ）醪を得る。

収率：理論値の８８係、融点：９３〜９４°Ｃ例１０ ９−　（４−クロル−ペンゾールスルホンアミドンー３
．３−ジメナル−４−チア−ノナン〜ａ）９−メタンス
ルホニルオキシ−５，６−ジメテルー４−テアーノナン
酸エチルエステル９−ヒトロギシ〜６，３−ジメチル−
４−チアー／ナン酸−エチルニスデル〔β、β−ジメチ
ルーアクリル酸エテルエステルと５−メルカプトベ７タ
ノールから’Ｖｏｖｒｅｋ等＊　　（”　Ｊ−Ｍｅ（１
゜ｃｈｅｍ、　　Ｉ　ｇ　１５巻、（１９７２年）、第
１２５頁ノと同様にして製造〕４．０ソ（１６，１ミリ
モル）、無水トリエチルアミン３．２６９　（３２，２
ミリモル）および塩化メチレン２５ｍｊからなる混合物
に、口℃でメタンスルホニルクロリド１．８５　、！ｉ
＋　（１６，１ミリモル）と塩化メチレン２０酎からな
る溶液全真如し、室温で１時［１５後撹拌し、引き奈′
七き氷冷ｉ　Ｎ　−Ｈ（Ｊおよび氷ｌくで洗浄する。次
いで、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、真壁で蒸発濃縮する。収率
：　５．１　ｇｃ理論値の９６毛）、無色の油状物。

ｂ）　　９−ブロム−６，３−ヅメナル−４−ナアーノ
ナン酸−エチルエステル ９−メタンスルホニルオキシ−３，３−ジメｆｋ−４−
＋７−　／−Ｊ−ン酸−エチルエステル５．０　、？　
（１５，３ミリモルン、アセトン２５１およびＬｉＢｒ
　１．５９　（１７−３ミリモル）からなる混合物全室
温で８時間撹拌し、次いで真空で蒸発濃縮する。残渣に
エーテルおよび水を加えて振盪する。エーテル相が分離
する。水相をもう一度エーテルで抽出する。合し几エー
テル相を乾燥（ＮＦ１２ＳＯ４）　Ｌ、蒸発濃縮する。

ｎＩ喪のため、シリカゲルで、シクロヘキサン士エーテ
ル（２＋１容）を用いてクロマトグラフィー？笑施する
。収率：　３．６９　（理論値の７６係）、無色の油状
物。

ｃ）９−＜４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−
３，３−ジメチル−４−テア−ノナン酸−エチルエステ
ル ｂ）により得たブロムエステルと４−クロルベン・戸−
ルスルホンアミドと上側１　ｄ）と同様に反応烙セる。

シリカケ９ルでの、シクロヘキサン士エーテル（２＋１
ｇ）ｋ用いるクロマトグラフィー後、収率：理論値の５
７幅、無色の油状物。ｎＤ＝　１−５２９０ ｄ）表題化合物 Ｃ）により得ｔエチルエステルを例１ｅ）トｌ１ｉｌＪ
様の作業法によＶけん化することによる。収率：理論値
の７１チ、融点：４６〜４８優例１１ ９−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−２，
２−ジメチル−６−テア−ノナン酸ａ）９−（４−クロ
ル−ペン１戸−ルスルホンアミド）−２，２−ジメチル
−６−テア−ノナン酸−エチルエステル ｆｌ、３−（４−クロルベン１戸−ルスルホンアミド）
プロぎルメルカプタンと５−ブロム−２ｊ２−ジメチル
−ペンタン酸と上側８ａと同様に反応させることによっ
て得られる。シリカゲル／シクロヘキサン中エタノール
（１００＋　１．２容）でのクロマトクラフィー後、収
率：理論値の６１優、無色油状物。

ｂ）酸 はエチルエステル全例１ｅと同様にけん化することによ
って得られる。収率：理論値の９１係、無色の油状物。

同様えして、次の化合物を製造し九： ２．９−（４−１０ルベン１戸−ルスルホンアミド）、
５．３−ジメチル−６−テア−ノナン酸 ａ）９−（４−クロル−ペンプールスルホンアミド）−
３，３−ジメチル−６−チア−ノナン酸−エチルエステ
ル Ｕ、３−（Δ−クロルーペンゾールスルホンアミド）プ
ロピルメルカプタンと５−ブロム−６゜３−ジメチル−
ペンタン酸−エチルエステルと葡、ｆｉｌ　８　ａと同
機に反応させることにより得られる。

シリカゲル／ンクロヘキサン士エーテル（８十２容）で
のクロマトグラフィー後、収率：理論値の６６４二烈色
の油状物。

ｂ）酸 は、上記エチルエステルを例１ｅと同様にけん化するこ
とによって得られる。

シリカゲル／シクロヘキサン中エタノール（８＋２容）
でのクロマトグラフィー後、収率：埋Ｍａ＠の７１俤；
無色の油状物。

例１２ ９−　（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）−３
−オキサ−ノナン酸 ａ）酢酸エステル１５Ｎ中の６−ブロムヘキサノール５
．０．Ｖの低沸点溶液中の銅粉０．４１の懸濁液に、激
しく撹拌しながら１５分間え、酢酸エステル５　ｍｌ中
のジアゾ酢酸エチルエステル２．５ｇの冷溶液を潤油す
る。その後、４時間還流下に撹拌する。冷後、溶液全濾
過し、溶媒？真空で留去し、その際油状残渣４．７１が
得られる。残渣に、酢酸エステル３５Ｋｇ、６−ブロム
ヘキサノール５．０ｇおよび付加的に銅粉０．４ｇを加
゛え、上記の反応′に繰り返し、七の際酢酸エステル１
５Ｎ中のシア１戸酢酸エチルエステル３．４ｇの溶液欠
如える。

溶媒を留去した後、こ株く色の油状物（９，２ｇ）が得
られ、このものｔシリカゲルカラムでクロロホルムを用
いて精製する。６−ブロムへキフルオキシ酢酸エチルエ
ステル５．２．！ｊが無色の油状物として得られる。

ｂ）無水ジメチルホルムアミド２５成中の６−ブロムヘ
キシルオキシ酢酸エチルエステル２．０ｇ　％　’？・
りＩＩ・１・−・くンデールスル・・１−１゛／１□ミ
ド゛４．ＯｇおＪ：　０−無、水′７）炭酸カリウ／、
　（（。７３９の混合物’ｋ、１１０°〜１２０℃で４
時間撹拌する。

混合物を真空で、油脂性の泥状物が生じる１で蒸発濃縮
し、これに水およびジクロルメタン全加える。有機相を
水で洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮し、その際オレンジ色の
油状物４．４ｇが得られる。精製は、シリカデルカラム
で、クロロホルム／酢酸エステル混合物を用いて行なう
。９−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミドラ−６
−オキサ−ノナン酸−エチルエステル８００〜が無色の
油状物として得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は炭素原子数１〜６の低級アルキル基また
   はアルケニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基
   、アラルキル基、アラルケニル基またはアリール基を表
   わし、それぞれのアリール基は１個または数個のハロゲ
   ン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキ
   シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアン、ニトロ
   、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルアミノ、Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿１＿２ジアルキルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アシルアミ
   ノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿６アシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキ
   ルスルフエニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルスルフイニル
   およびＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルスルホニル置換基または
   アジド置換基を有していてもよく；Ｒ＿２は水素原子、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、アラルキル基、アラルケニ
   ル基またはアシル基を表わし； ＡおよびＢは、１個または数個のＣ＿１〜Ｃ＿３アルキ
   ル置換基を有していてもよい、炭素原子数１〜１０の飽
   和または不飽和のアルキレン鎖を表わし、Ａ＋Ｂ鎖の炭
   素原子の和は最小４、最大１１であり； Ｑは酸素、硫黄、スルホニル基またはスルフイニル基、
   またはアミノ基▲数式、化学式、表等があります▼を表
   わし、ここでＲ＿２は上記のものを表わし； Ｙは遊離カルボン酸基、カルボン酸エステル、カルボン
   酸アミドまたはヒドロキシメチルまたはテトラゾリルを
   表わす〕で示される化合物、その薬理的認容性塩および
   光学異性体ならびにＥ−Ｚ−異性体、ないしはその混合
   物。 ２、Ｒ＿１が４−クロルフェニル、４−メトキシフエニ
   ルまたは４−トリフルオロメチルフェニルを表わす、請
   求項１記載の化合物。 ３、Ａが基−（ＣＨ＿２）＿ｎ（ここでｎは１〜６の数
   を表わす）、または基−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＝ＣＨ
   −（ＣＨ＿２）＿ｎ（ここでｍは１または２の数を表わ
   し、ｎは２、３、４または５の数を表わす）を表わす、
   請求項１または２記載の化合物。 ４、Ｂが基−（ＣＨ＿２）＿ｐ−（ここでｐは１〜７の
   数を表わす）、基−（ＣＨ＿２）＿ｑ−Ｃ（ＣＨ＿３）
   ＿２−（ここでｑは０〜６の数を表わす）、または基 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−ＣＨ＿２−
   （ここでｒは０〜５の数を表わす）を表わす、請求項１
   、２または３記載の化合物。 ５、請求項１、２、３または４記載の化合物を含有する
   、物質代謝機能病治療薬。 ６、請求項１、２、３または４記載の化合物を含有する
   、血行障害治療薬。