DE4006640A1

DE4006640A1 - Phenylthioalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE4006640A1
Application number: DE19904006640
Authority: DE
Inventors: Hansjoerg Dr Rer Nat Beckh; Ernst-Christian Dr Rer N Witte; Karlheinz Dr Rer Nat Stegmeier; Liesel Dr Med Doerge
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1990-03-03
Filing date: 1990-03-03
Publication date: 1991-09-05
Also published as: WO1991013868A1; AU7443291A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Sulfonamide der allgemeinen Formel I

in welcher
R¹ für Aryl-, Aralkyl oder eine Aralkenylgruppe steht, deren Arylrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Cyan, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethoxy, Hydroxy oder Carboxy substituiert sein kann,
n eine ganze Zahl von 1 bis 3,
m eine ganze Zahl von 0 bis 2,
p eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
R² Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe sein kann,
R³ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl-, Aralkyl- oder Alkoxy darstellt,
R⁴ Hydroxy, Alkoxy oder eine Gruppe

bedeutet, worin
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl stehen, oder
R⁴ ein Tetrazolylrest

sein kann, oder
R⁴ für eine Gruppe

steht, in der
R⁷ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen bedeutet, welche ggf. endständig durch Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, durch Alkylthio-, Hydroxyl, Phenyl oder durch eine Imidazol-4-ylgruppe substituiert ist, und
R⁸ Wasserstoff sein kann, oder R⁷ mit R⁸ zusammen eine Alkylenkette mit 3 oder 4 C-Atomen bildet.

Die Verbindungen der Formel I, in der R⁴ die zuletztgenannte Bedeutung besitzt, stellen somit Carbonsäureamide mit Aminosäuren als Aminkomponente dar.

Soweit sich aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, Ester oder Amide bilden lassen, sind auch sie - sofern physiologisch unbedenklich - Gegenstand der Erfindung. Enthalten die Verbindungen I asymmetrische Kohlenstoffe, so sind auch deren reine optischen Isomere (Enantiomere) bzw. deren Gemische (Razemate) im Anspruch enthalten.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine ausgezeichnete antagonistische Wirkung gegenüber Thromboxan A₂ sowie gegen Prostaglandin-endoperoxide. Sie inhibieren die Aktivierung von Blutplättchen und anderen Blutzellen und verhindern die Konstriktion der glatten Muskulatur von Bronchien und Blutgefäßen sowie die Kontraktion von Magnesiumzellen und ähnlichen Zellen mit kontraktilen Eigenschaften.

Diese Wirkung machen sie zu wertvollen Heilmitteln zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen wie dem akuten Herz- und Hirninfarkt, cerebraler und coronarer Ischämie, Migräne, peripherer arterieller Verschlußkrankheit sowie venöser und arterieller Thrombosen. Weiterhin kann ihre frühzeitige Anwendung das Auftreten von Organschäden bei Schockpatienten günstig beeinflussen. Sie sind weiter geeignet zur Verhinderung des Thrombozyten- und Leukozytenabfalls bei Eingriffen mit extracorporalem Kreislauf und bei der Hämodialyse. Ihr Zusatz zu Thrombozytenkonzentraten stabilisiert die Blutplättchen und steigert somit die Lagerfähigkeit der Konserven.

Da Thromboxan beim Asthma bronchiale ein Mediator der entzündlichen Reaktion ist, kann durch die Anwendung dieser Thromboxan-Rezeptor-Blocker vor allem die für das chronische Asthma charakteristische Hyperreaktivität abgeschwächt oder sogar beseitigt werden.

Die neuen Thromboxan-Rezeptor-Blocker sind weiter protektiv wirksam bei bei Gastritis und Ulcusneigung und somit zur Rezidivprophylaxe derselben einsetzbar. In einem Modell der experimentellen akuten Pankreatitis konnte der Verlauf durch den Einsatz eines Thromboxan-Antagonisten gebessert werden. Es ist somit zu erwarten, daß zumindest bestimmte Formen der akuten Pankreatitis beim Menschen in ihrer Prognose durch den Einsatz dieser Thromboxan-Antagonisten verbessert werden können.

Zusätzlich vermögen sie den Acetateinbau in Cholesterin zu hemmen und eignen sich daher auch zur Behandlung von Fettstoffwechselerkrankungen, die mit gesteigerter Cholesterinsynthese einhergehen. Besonders zu betonen ist ihr ausgeprägter antiatherogener Effekt bei erhöhten Serumcholesterinwerten, der sich in einer Reduktion der Plaquebildung besonders in den Coronararterien und in der Aorta zeigt.

Da der Diabetes mit einer gesteigerten Thromboxanbildung einhergeht, lassen sich durch die chronische Anwendung dieser Thromboxan-Antagonisten die typischen Spätschäden an Gefäßen der Niere und am Auge in ihrer Entwicklung verzögern oder sogar verhindern.

Auch bei einer Reihe von immunologisch oder nicht-immunologisch bedingten Nierenerkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, akutem Nierenversagen, Transplantatabstoß und durch nephrotoxische Substanzen bedingter Nierenschädigung, wurde eine vermehrte Ausscheidung von Thromboxan B2 im Urin beobachtet. Bei diesen Erkrankungen ist eine Intervention mit den neuen Thromboxan-Antagonisten im Hinblick auf die Erhaltung der Nierenfunktion erfolgsversprechend.

Da bei Tumorzellen eine vermehrte Thromboxansynthese nachgewiesen wurde und gleichzeitig die Proliferation dieser Zellen durch die Gabe von Thromboxan-Antagonisten gehemmt werden konnte, stellen diese eine wirkungsvolle adjuvante Therapie dar.

Bei der pathologischen Schwangerschaft wird eine Störung des Gleichgewichts der Prostaglandine als ursächlich angesehen. Daher kann durch Blockade der Thromboxan- und PGF2alpha-Rezeptoren insbesondere die vorzeitige Wehentätigkeit unterbrochen werden und bei Schwangerschaftsgestose bzw. Eklampsie ein günstigerer Verlauf erzielt werden. Daneben lassen sich hierdurch auch die prostaglandinbedingten Symptome der Dysmenorrhoe und des prämenstruellen Syndroms therapieren.

Alkyl bedeutet in allen Fällen einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Methylen, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.

Alkoxy steht in allen Fällen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.

Unter Alkylthio wird in allen Fällen ein über ein Schwefelatom gebundener geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt.

Aryl soll in allen Fällen einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl, Biphenyl und Fluorenyl. Der Arylrest kann in allen möglichen Positionen ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei als Substituenten Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Acylamino, C₁-C₆-Acyl und Azid in Frage kommen. Bevorzugt ist der Phenylrest, der durch Halogen, bevorzugt Chlor und Brom, Cyan, Methyl, Trifluormethyl, 4-Chlorphenyl und Acetyl substituiert sein kann.

Aralkenyl bedeutet einen über 2-6 ungesättigte C-Atome gebundenen Arylrest mit 6-14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkenylreste mit 2-4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil. Als Beispiel seien der Styrylrest und der 4-Chlorsyrylrest genannt.

Aralkyl steht in allen Fällen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Als Beispiel seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.

Die Acylreste R² leiten sich von aliphatischen Carbonsäuren mit 2-16 C-Atomen, von araliphatischen und von aromatischen Carbonsäuren ab. Bevorzugte Acylgruppen sind Acetyl, Isobutyroyl, Cinnamoyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl und 4-Aminobenzoyl sowie n-Octanoyl und n-Hexadecanoyl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.

n bedeutet bevorzugt die Zahl 2.

R⁸ ist bevorzugt ein Wasserstoffatom, oder R⁸ bildet mit R⁷ zusammen eine Alkylenkette mit 3 oder 4 C-Atomen, d. h., es liegt ein 5- oder 6-Ring vor, welcher ein Stickstoffatom enthält. Bevorzugt sind hier Verbindungen mit 5-Ring, wie z. B. Prolin.

R⁷ bedeutet bevorzugt ein Wasserstoffatom, oder R⁷ ist eine Alkylkette mit 1 bis 4 C-Atomen, welche ggf. endständig substituiert ist. Als bevorzugte Substituenten sind zu nennen:

Carboxyl, Aminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, 4-subst. Piperazin-1-yl-carbonyl (der 4-ständige Substituent sei Benzyl oder 4-Chlor-benzyl), Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Aralkylthio, Phenylthio, Hydroxyl, Phenyl und 4-Imidazolyl, wobei die in diesen Substituenten ggf. enthaltenen Phenylkerne auch 1-2 Halogenatome (bevorzugt Chlor) enthalten können.

Die besonders bevorzugten Substituenten sind: Carboxyl, Aminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, 4-Benzyl- bzw- 4-(4-Chlor-benzyl)piperazin-1-yl-carbonyl, Methoxy- bzw. Ethoxy-carbonyl, Methylthio, Benzyl- bzw. (4-Chlorbenzyl)-thio, Phenyl- bzw. (4-Chlorphenyl)-thio, Hydroxyl, Phenyl bzw. 4-Chlor-phenyl und 4-Imidazolyl.

Wenn R₄ den Rest einer Aminosäure darstellt, so sind hierunter bevorzugt die Aminosäuren α- und β-Alanin, Glycin, Phenylalanin, Serin, Prolin und Histedin zu verstehen.

Als Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I mit R⁴=-N(R⁸)-CH(R⁷)-COOH kommen solche mit niederen einwertigen Alkoholen (wie z. B. Methanol oder Ethanol) oder mit mehrwertigen Alkoholen (wie z. B. Glycerin) in Frage, es seien aber auch aber auch solche Alkohole eingeschlossen, die noch andere funktionelle Gruppen enthalten, wie z. B. Ethanolamin.

Als Amide der Carbonsäuren der allg. Formel I mit R⁴=-N(R⁸)-CH(R⁷)-COOH werden solche beansprucht, in denen die Aminkomponente z. B. Ammoniak, ein niederes Dialkylamin wie z. B. Diethylamin oder ein Hydroxyalkylamin wie z. B. Ethanolamin oder Diethanolamin ist. Andere beanspruchte Amin-Komponenten sind Alkyl-, Aralkyl- und Arylpiperazine.

Der Anspruch umfaßt auch die reinen optischen Isomere (Enantiomere) der Verbindungen der allg. Formel I sowie deren Gemische (Razemate).

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I
in der
R₁ Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl oder 4-Trifluormethyl,
R₂ Wasserstoff, Methyl, Acetyl oder Benzyl,
R₃ Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Fluor,
R₄ Hydroxy, Tetrazolylamino, Alanyl, Glycyl, Phenylalanyl, Serinyl oder Histidinyl,
n=2,
m=0, 1 oder 2,
p=1 oder 2,
bedeuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel II,

worin
die Sulfonylaminoalkylgruppe in ortho-, meta- oder para-Stellung zur Mercaptogruppe steht und
in welcher
R¹, R², R³ und n die oben genannte Bedeutung
haben,
mit Halogencarbonsäuren der Formel III

X-(CH₂)_p-COR⁴ (III)

in der X, p und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines Katalysators zu den Verbindungen der Formel IV umsetzt,

worin
R¹, R², R³, R⁴, n und p die oben genannte Bedeutung besitzen, und diese gegebenenfalls mit geeigneten Oxidationsmitteln zu den Sulfoxiden (m=1) oder zu den Sulfonen (m=2) der Formel I oxidiert.

Die Verbindungen der Formel II sind auf folgende Weise zugänglich:

A) Man kondensiert eine Sulfonsäure der allgemeinen Formel V, R¹-SO₃H (V)in welcher R¹ die oben genannte Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat hiervon, in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Basen mit einem Amin der allgemeinen Formel VI, in welcher R², R³ und n die oben genannten Bedeutung haben und erhält die Verbindung der Formel VII. Anschließend wird die Verbindung VII mit einer Halogensulfonsäure VIIIHal-SO₃H (VIII)wobei Hal z. B. für Chlor oder Brom steht,
zu einer Verbindung der Formel IX sulfohalogeniert. Die Verbindungen IX werden nun mit Reduktionsmitteln, beispielsweise mit Zinn/Salzsäure, in die Verbindungen der Formel II überführt.
B) Eine weitere Möglichkeit besteht darin, die Verbindungen der Formel II zunächst mit Halogencarbonsäuren III (R⁴=OH) zu den Thioalkylcarbonsäuren IV (R⁴=OH) zu kondensieren und sie anschließend in an sich bekannter Weise in ihre Ester (R⁴=Alkoxy) oder Amide (R⁴=NR⁵R⁶, HN-Tetrazolyl oder R⁴=-N(R⁸)-CH(R⁷)-COOH), zu überführen.
Für den Fall, daß R⁴=N-Tetrazol-5-ylamin bedeutet, setzt man die Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R⁴=OH), in welcher R¹, R², R³, n, m und p die oben genannte Bedeutung haben,
oder ein reaktives Derivat hiervon, wobei hierunter Ester, wie Methyl-, Cyanmethyl-, Ethyl- und p-Nitrophenylester, Anhydride, Amide wie Imidazolide und Säurehalogenide wie Säurechloride oder Säurebromide verstanden werden, mit 5-Amino-1,2,3,4-tetrazol (X), gegebenenfalls in Form des Hydrats um. Die Tetrazolylamide lassen sich anschließend gegebenenfalls in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführen.
Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R⁴=-N(R⁸)-CH(R⁷)-COOH: worin
R¹, R², R³, R⁷, R⁸, n, m und p die oben angegebene Bedeutung haben, gelingt z. B. durch Umsetzen der freien Carbonsäure der Formel I (R⁴=OH) mit Verbindungen der Formel XI In Formel XI haben R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung. X ist eine Gruppe COOR⁹, wobei R⁹ ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Metallions, oder eine niedere Alkyl-, Aralkyl- bzw. Silylgruppe darstellt. X kann auch eine Säureamidgruppe oder einen Rest darstellen, der nach erfolgter Kondensation in eine Säureamidgruppe oder in die -COOR⁹-Gruppe überführt wird, worauf man gegebenenfalls einen bestimmten Substituenten R⁹ in an sich bekannter Weise in einen anderen Substituenten R⁹ umwandelt und die erhaltenen Verbindungen in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
C) Weiterhin ist es möglich, die von den Sulfonsäuren der Formel V abgeleiteten Sulfonylhalogenide mit Aminen VI (R²=H) umzusetzen, wie beschrieben die Thioalkylcarbonsäuren I darzustellen (R=H) und diese anschließend mit Alkylhalogeniden oder Acylhalogeniden, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (R²=Alkyl) zu alkylieren bzw. acylieren.

Die Kondensation der Mercaptane II mit Halogenalkylcarbonsäuren bzw. mit deren Estern oder deren Amiden erfolgt zweckmäßigerweise unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetalloxids, eines Alkalimetallbicarbonats oder eines organischen Amins (z. B. Pyridin, Triethylamin) in einem inerten Lösungsmittel. Beispielhaft seien genannt Aceton, Chloroform, niedrige Alkohole, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder ein Gemisch davon. Es sind aber auch alle anderen für die Thiophenyletherbildung geeigneten Verfahren anwendbar, z. B. die Phasen-Transfer-Katalyse.

Die Oxidation der Sulfenylverbindungen IV zu den Sulfinyl- bzw. Sulfonylverbindungen erfolgt entweder mit einem anorganischen Oxidationsmittel wie H₂O₂, NaJO₄, KMnO₄, NaCIO oder Oxon® (Kaliumhydrogenperoxomonosulfat), oder mit einer organischen Persäure wie z. B. m-Chlorperbenzoesäure. Als Lösungsmittel kommen Wasser, niedere aliphatische Carbonsäuren wie z. B. Essigsäure, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe in Betracht.

Die Umsetzung der Sulfonsäure der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol oder in einem Lösungsmittelgemisch hiervon, durchgeführt. Gegebenenfalls arbeitet man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid. Bevorzugt wird man jedoch mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Sulfonsäure der Formel V, beispielsweise mit deren Anhydrid oder Halogenid, arbeiten. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 100°C, zum Beispiel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C.

Die Sulfohalogenierung der Sulfonamide VII mit Halogensulfonsäuren VIII, vorzugsweise mit Chlorsulfonsäure, geschieht nach literaturbekannten Verfahren (z. B. Oranikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1984). Man setzt die Halogensulfonsäure im Überschuß ein, hierbei kann man mit oder ohne Lösungsmittel arbeiten. Gebräuchliche Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff. Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel bewegen sich die Reaktionstemperaturen zwischen -20°C und 150°C, vorzugsweise zwischen -10°C und +120°C. Verwendet man Lösungsmittel, so liegen die Reaktionstemperaturen zwischen -20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Die Reduktion der Sulfhalogenide IX zu den Mercaptanen II erfolgt nach den in der Literatur beschriebenen Methoden (z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band "Schwefelverbindungen"). Geeignet ist die Verwendung der Metallpulver von Zink, Zinn, Eisen der Calicium, aber auch Zinn(II)chlorid, Zink- oder Aluminiumamalgam können verwendet werden. Die Reduktion wird in Gegenwart von Säuren durchgeführt; neben Salzsäure finden vor allem Schwefelsäure und mit Chlorwasserstoffgas oder mit konzentrierter Salzsäure vermischter Eisessig Verwendung.

Die Reduktion läßt sich auch elektrolytisch oder mit Metallhydriden, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, durchführen, wobei aprotische Lösungsmittel wie Ether, THF oder Dioxan als Reaktionsmedium dienen.

Eine weitere Methode zur Reduktion der Sulfohalogenide ist die Umsetzung mit Phosphor in Gegenwart von Jod oder Jodwasserstoff.

Die bevorzugte Methode zur Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R⁴=OH) mit dem Aminotetrazol (X) besteht in der Reaktion von etwa äquimolaren Mengen des Amins und der Säure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels. Als solches kommt beispielsweise Polyphosphorsäure in Betracht, die dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient, oder Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines aprotisch polaren Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid.

Die Reaktionen laufen zwischen 50°C und 200°C ab. Die Tetrazolamide der allgemeinen Formel I fallen im allgemeinen nach Zugabe von Wasser oder wäßriger Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, aus und werden nach Filtration durch Umkristallisieren oder mittels Säulenchromatographie gereinigt.

Eine weitere bevorzugte Methode zur Herstellung von Tetrazolamiden der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung von etwa äquimolaren Mengen des Amins (X) mit der Säure I (R⁴=OH) in einem geeigneten Lösungsmittel mit etwa einer äquivalenten Menge eines Halogenierungsmittels wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Mischung. Geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Diethylether, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol. Im allgemeinen fällt das Produkt aus der Lösung aus und wird durch Filtration gewonnen. Falls erforderlich, kann die Reaktionsmischung konzentriert werden bis zu einem Punkt, bei dem das Produkt aus der Lösung auszufallen beginnt. Als weitere Kondensationsmittel bei dieser Reaktion kommen saure Kationenaustauscher, Sulfoniumsalze, Schwefelsäurehalogenide, 2-Halogenpyridiniumsalze, Phosphoniumsalze und N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid in Betracht.

Setzt man anstelle der Carbonsäuren ihre Ester ein, so arbeitet man in Gegenwart oder Abwesenheit spezieller Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 20°C bis zum Siedepunkt des Gemisches. Bevorzugt ist dabei die Reaktion etwa äquimolarer Mengen des Amins und des Esters in Polyphosphorsäure bei 50°C bis 200°C, jedoch kann man auch in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol am besten in Gegenwart von etwas mehr als einem Äquivalent einer Base wie Natriumethanolat oder Butyllithium oder Natriumhydrid in Dimethyl-sulfoxid arbeiten.

Setzt man anstelle der Carbonsäure I (R⁴=OH) ihre Anhydride ein, so kann man die Umsetzung mit dem Amin (X) schon bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 60°C durchführen. Bevorzugt arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Diethylether, Benzol, Toluol. Man gibt dabei das Amin und das Anhydrid in etwa äquimolaren Mengen zusammen, wobei im allgemeinen eine exotherme Reaktion einsetzt. Nach Abklingen wird zur Vervollständigung der Reaktion noch einige Zeit gelinde erwärmt.

Setzt man anstelle der Carbonsäure ein Säurehylogenid ein, so arbeitet man am besten bei Temperaturen zwischen -10°C und Raumtemperatur. Bevorzugt geht man dabei so vor, daß nach Schotten-Baumann zur wäßrigen Lösung des Amins, welches noch eine Base wie Alkalihydroxid, Natriumcarbonat oder Pyridin enthält, das Säurechlorid unter Eiskühlung langsam zutropft und anschließend noch einige Zeit bei Raumtemperatur stehen läßt. Diese Reaktion ist nicht nur in Wasser möglich, sondern auch in organischen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Ether, Benzol oder Toluol. Auch ohne säurebindende Mittel lassen sich die Amine durch Carbonsäurechloride nahezu quantitativ acylieren, wenn man das Amin und das Carbonsäurechlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Benzol oder Toluol bis zur Beendigung der Gasentwicklung kocht, was 1 bis 24 Stunden dauert. Gibt man jedoch ein säurebindendes Mittel wie Triethylamin oder Pyridin in geringem Überschuß zu, so läuft die Reaktion schon bei Temperaturen zwischen -10°C und Raumtemperatur ab.

Die Tetrazolamide der allgemeinen Formel I lassen sich auch dadurch darstellen, daß man die Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R⁴=OH) in ihr Imidazolid überführt, zweckmäßigerweise durch Umsetzung der Säure mit N,N-Carbonyldiimidazol in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol oder Diethylether, das Carbonsäure-imidazolid in einen reaktiven Ester umwandelt z. B. den Nitrophenylester, und diesen mit dem Tetrazolylamin X zum Carbonsäure-tetrazolylamid I abreagieren läßt.

Für die Umsetzung der Carbonsäuren I (R⁴=OH) mit den Aminen XI hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Carbonsäuren in Form reaktiver Derivate einzusetzen. Als solche kommen infrage die Säurehalogenide, -anhydride, -imidazolide, die gemischten Anhydride aus der Carbonsäure und einem Chlorameisensäureester, aktive Ester wie z. B. Nitrophenylester oder Hydroxyphthalimid bzw. Hydroxysuccinimid-ester. Günstig ist auch die Kondensation zwischen freier Carbonsäure I und Aminkomponente XI in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die Säurefunktion der Aminkomponente kann in vielen Fällen in der Salzform vorliegen, oft ist es aber günstiger, von der veresterten Aminocarbonsäure XI auszugehen, wobei sich als ganz besonders günstig der Einsatz der Trialkylsilylester erwiesen hat. Bei der Herstellung der Trialkylsilylester wird ggf. gleichzeitig die Aminogruppe silyliert, so daß N-Trialkylsilylaminosäure-trialkylsilylester resultieren. Diese können in gleicher Weise mit den aktivierten Carbonsäuren X kondensiert werden wie am Stickstoff nicht-silylierte Aminosäureester. Die Aminogruppe der Aminosäuren bzw. ihrer Ester kann ggf. auch in der Salzform zur Reaktion gebracht werden. Als Lösungsmittel kommen infrage: Wasser-Alkohol-Gemische (z. B. für die Umsetzung von Hydroxysuccinimidestern der Carbonsäuren I mit den Natriumsalzen der Aminosäuren XI (X=-COONa); Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und, in Fällen geringer Löslichkeit, Dimethylsulfoxid.

Die gegebenenfalls nachträglichen N-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R²=Wasserstoff bedeutet, kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden, vorzugsweise, indem man sie mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie z. B. Kaliumcarbonat umsetzt.

Die Einführung einer Acylgruppe R² in ein Sulfonamid der allgemeinen Formel I (R²=H) erfolgt unter Bedingungen, wie sie für die Acylierung von Aminen üblich sind: Umsetzen mit einem aktiven Carbonsäure-Derivat, z. B. einem Säurehalogenid, einem gemischten Anhydrid oder einem aktiven Ester, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Basen.

Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise Methylenchlorid, Benzol, Dimethylformamid u. ä. in Frage.

Als Substituenten X der allgemeinen Formel XI, die in die -COOR⁹-Gruppe überführt werden können, kommen beispielsweise die Nitril-, Carbaldehyd-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- und Formylgruppen in Frage.

Die gegebenenfalls im Anschluß an die Kondensation durchzuführende Umwandlung des Substituenten R⁹ erfolgt beispielsweise durch Verseifung der Carbonsäureester (R⁹=Alkyl) zu den entsprechenden Carbonsäuren (R⁹=Wasserstoff) mit Mineralsäuren oder Alkali-/ bzw. Erdalkalihydroxiden in einem polaren Lösungemittel wie z. B. Wasser, wäßrigem Methanol, wäßrigem Ethanol oder wäßrigem Dioxan) bei Eisbad-Temperaturen oder bei Temperaturen bis 40°C. Die jeweiligen Bedingungen richten sich nach der Verseifbarkeit der im Molekül vorhandenen Amidbindung.

Umgekehrt kann man aber auch die Carbonsäuren (R⁹=H) in üblicher Weise verestern oder mit einem bestimmten Rest R⁹ durch Umestern in einen Ester mit einem anderen Rest R⁹ umwandeln. Die Veresterung der Carbonsäuren wird zweckmäßig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eines starken sauren Ionenaustauschharzes, vorgenommen. Umesterungen hingegen erfordern den Zusatz einer geringen Menge einer basischen Substanz, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder eines Alkalialkoholats. Für die Veresterung der Carboxygruppe bzw. für eine Umesterung eignen sich prinzipiell alle Alkohole. Bevorzugt sind die niederen einwertigen Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Propanol, sowie mehrwertige Alkohole, z. B. Glycerin oder Alkohole mit anderen funktionellen Gruppen, wie Ethanolamin oder Glycerin-ether.

Die erfindungsgemäßen, von den Carbonsäuren der allgemeinen Formel I abgeleiteten Amide werden bevorzugt nach an sich bekannten Methoden aus den Carbonsäuren oder ihren reaktiven Derivaten (wie z. B. Carbonsäurehalogeniden, -estern, -aziden, -anhydriden oder gemischten Anhydriden) durch Umsetzung mit Aminen hergestellt. Als Aminokomponenten kommen z. B. Ammoniak, Alkylamine, Dialkylamine, aber auch Aminoalkohole wie z. B. Ethanolamin und 2-Aminopropanol infrage. Andere wertvolle Aminkomponenten sind Alkyl-, Aralkyl- und Arylpiperazine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Diastereomere, Racemate und die optisch aktiven Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Fallen Diastereomere bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen an, so können diese durch Säulenchromatographie in den entsprechenden Racematen getrennt werden.

Die optisch aktiven Verbindungen können aus ihren racemischen Mischungen nach an sich bekanntem Methoden hergestellt werden.

Basische oder saure racemische Mischungen können z. B. über ihre diastereomeren Salze in die optisch aktiven Formen gespalten werden. Zur Racematspaltung können z. B. Weinsäure, Äpfelsäure, Camphersäure, Camphersulfonsäure, Dibenzoylweinsäure, Cinchonin, Phenethylamin, Brucin oder Chinin eingesetzt werden.

Neutrale racemische Gemische lassen sich in die optisch aktiven Formen an chiralen Phasen chromatographisch trennen.

Zur Herstellung von Salzen mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Basen wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylglucamin, Morpholin, Triethylamin oder Ethanolamin können die Verbindungen der Formel I mit den entsprechenden Basen umgesetzt werden. Auch Mischungen der sauren Verbindungen mit einem geeigneten Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat kommen in Betracht.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.

Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.

Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

Die verabreichte Dosierung hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0,5 bis 40 und vorzugsweise 1,0 bis 20 mg/kg in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten

Im Sinne der Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I sowie deren Salzen insbesondere die folgenden Verbindungen in Frage:

1) 4-[2-(4-Trifluormethylbenzol-N-methyl-sulfonamido)ethyl] phenyl-sulfenyl-essigsäure
2) 4-[2-(4-Trifluormethylbenzol-N-methyl-sulfoamido)ethyl] sulfinyl-essigsäure
3) 4-[2-(4-Trifluormethylbenzol-N-methyl-sulfonamido)ethyl] phenyl-sulfonyl-essigsäure
4) 4-[2-(4-Methylbenzol-N-acetyl-sulfonylamido)ethyl]phenyl- sulfenyl-essigsäure
5) 4-[2-(4-Methylbenzol-N-acetyl-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfinyl-essigsäure
6) 4-[2-(4-Methylbenzol-N-acetyl-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfonyl-essigsäure
7) 4-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfenyl- essigsäure-(1H-tetrazol-5-yl)amid
8) 4-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfinyl- essigsäure-(1H-tetrazol-5-yl)amid
9) 4-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfonyl- essigsäure-(1H-tetrazol-5-yl)amid
10) N-{[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfen yl]acetyl}alanin
11) N-{[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfin yl]acetyl}alanin
12) N-{[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfon yl]acetyl}alanin
13) 5-Methyl-2-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfenyl-propionsäure
14) 5-Methyl-2-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfinyl-propionsäure
15) 5-Methyl-2-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfonyl-propionsäure
16) 5-Methyl-2-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfenyl-propionsäure-(1H-tetrazol-5-yl)amid
17) 5-Methyl-2-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfinyl-propionsäure-(1H-tetrazol-5-yl)amid
18) 5-Methyl-2-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfonyl-propionsäure-(1H-tetrazol-5-yl)amid
19) N-{5-Methyl-2-[-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfenyl]propionyl}-alanin
20) N-{5-Methyl-2-[-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfinyl]propionyl}-alanin
21) N-{5-Methyl-2-[-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfonyl]propionyl}-alanin
22) 5-Methoxy-2-[2-(4-Chlorbenzol-N-benzyl-sulfonamido) ethyl]phenyl-sulfenyl-essigsäure
23) 5-Methoxy-2-[2-(4-Chlorbenzol-N-benzyl-sulfonamido) ethyl]phenyl-sulfinyl-essigsäure
24) 5-Methoxy-2-[2-(4-Chlorbenzol-N-benzyl-sulfonamido) ethyl]phenyl-sulfonyl-essigsäure
25) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfen yl]acetyl}alanin
26) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfin yl]acetyl}alanin
27)N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfon yl]acetyl}alanin
28) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfen yl]acetyl}glycin
29) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfin yl]acetyl}glycin
30) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfon yl]acetyl}glycin
31) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfen yl]acetyl}phenylalanin
32) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfin yl]acetyl}phenylalanin
33) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfon yl]acetyl}phenylalanin
34) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfen yl]acetyl}serin
35) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfin yl]acetyl}serin
36) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfon yl]acetyl}serin
37) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfen yl]acetyl}histidin
38) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfin yl]acetyl}histidin
39) N-{[3-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfon yl]acetyl}histidin
40) 2-Fluor-4-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfenyl-essigsäure
41) 2-Fluor-4-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfinyl-essigsäure
42) 2-Fluor-4-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl- sulfonyl-essigsäure

Beispiel 1 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)ethylbenzol

Zu einem Gemisch aus 90,6 g (0,75 mol) Phenethylamin, 750 ml Essigester und 156 ml (1,125 mol) Triethylamin wird unter Eiskühlung eine Lösung von 187,5 g (0,9 mol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 750 ml Essigester so langsam zugetropft, daß die Temperatur nicht über 20°C steigt. Nach beendeter Zugabe läßt man nach 5 Stdn. bei Raumtemperatur rühren, hydrolysiert dann mit 2 N Salzsäure, trennt die saure Phase ab und wäscht die organische Phase je dreimal mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser, trocknet die Essigesterphase mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 239,5 g Rohprodukt, aus Ether kristallisieren 149,3 g (67%) farblose Kristalle, Schmp. 88-90°C.

Beispiel 2 4-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]benzol-sulfonylchlorid

Zu 100 ml (1,5 mol) Chlorsulfonsäure werden bei 0-10°C vorsichtig 59,0 g (0,2 mol) des Sulfonamids aus Beispiel 1 zugegeben. Hierbei tritt ein starkes Schäumen auf. Nach beendeter Zugabe läßt man noch 3 Stdn. bei Raumtemperatur rühren, gießt den Ansatz auf Eis und extrahiert dreimal mit je 100 ml Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und nochmals Wasser ausgeschüttelt, trocknet die Essigesterphase mit Natriumsulfat und dampft im Vacuum ein. Man erhält 73,8 g Rohprodukt vom Schmp. 93-95°C, das sich aus Essigester/n-Heptan umkristallisieren läßt. Die Reinausbeute 43,5 g (55%), farblose Kristalle, Schmp. 109-11°C.

Beispiel 3 4-[2-(Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]thiophenol

Man suspendiert 39,0 g (100 mmol) des Sulfochlorids aus Beispiel 2 in 250 ml konz. Salzsäure und gibt portionsweise 80,0 g (0,67 mol) Zinn zu. Nach 1 Sdt. Rühren bei Raumtemperatur wird etwa 4 Stdn. unter Rückfluß erhitzt, bis alle ungelösten Kristalle geschmolzen sind. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt in Form schwach gelber Kristalle aus. Die Ausbeute beträgt 21,75 g (66%), Schmp. 84-86°C.

Bespiel 4 4-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfenyl-essigsäure

Zu einer Lösung von 8,0 g (25 mmol) des Thiophenols aus Beispiel 3 in 70 ml Ethanol gibt man 50 ml (50 mmol) 1 N Natriummethylat-Lösung in Ethanol und erhitzt kurz zum Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 2,35 g (25 mmol) Chloressigsäure, gelöst in 25 ml Ethanol, zugetropft und 1 Std. bei 60°C gerührt. Man destilliert das Ethanol ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf und schüttelt mit Wasser, das mit 2 N Salzsäure angesäuert wurde, aus. Anschließend wird die organische Phase dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert, die wäßrige Phase mit 2 N Salzsäure angesäuert und nochmals dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 10,4 g eines gelben Öls, das durch Chromatographie an RD-Kieselgel (Polyglosyl 40-63) mit einem Methanol-Wasser-Ameisensäure-Gemisch (60 : 40 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wird.

Das resultierende schwach gelbe Öl läßt sich aus Essigester/n-Heptan umkristallisieren. Die Ausbeute an der Titelverbindung beträgt 6,6 g (47%), farblose Kristalle, Schmp. 120-123°C.

Beispiel 5 4-[2-(4-Chlorbenzolsulfonamido]phenyl-sulfinyl-essigsäure

Die Lösung von 1,9 g (5 mmol) der Sulfenylessigsäure aus Beispiel 4 in 20 mlEisessig wird bei Raumtemperatur mit 0,5 ml 30proz. H₂O₂ (5 mmol) versetzt und 20 Stdn. gerührt. Überschüssiges Peroxid wird durch Zugabe von Pd-Mohr entfernt. Man filtriert und dampft die Lösung ein. Das so erhaltene Rohprodukt (1,8 g) wird durch Chromatographie an RP-18(Polyglyosyl40-63)-Kieselgel mit einem Methanol-Wasser-Ameisensäure-Gemisch (60 : 40 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 1,1 g (54%) der racemischen Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmp. 101-106°C (Ethanol/Wasser).

Beispiel 6 4-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfonyl-essigsäure

Zur Darstellung der Sulfonylessigsäure aus der Sulfenylessigsäure (hergestellt in Beispiel 4, 1,9 g) (5 mmol)) gibt man zur essigsauren Lösung (20 ml Eisessig) zunächst 1,0 ml (10 mmol) 30proz. H₂O₂, rührt 4 Stdn. bei Raumtemperatur und fügt nun nochmals die gleiche Menge H₂O₂ (30proz.) hinzu. Man läßt 12 Stdn. Rühren und arbeitet dann wie in Beispiel 5 beschrieben auf. Man erhält 1,8 g (89%) der Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmp. 141-145°C (Ethanol/n-Heptan).

Beispiel 7 4-Chlor-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]benzol

Zu einer Lösung von 96,6 g (0,62 mol) p-Chlorphenetylamin in 800 ml Essigester und 166 ml (1,20 mol) Triethylamin werden unter Eiskühlung 200 g (0,96 mol) Chlorbenzolsulfonsäurechlorid, daß 20°C nicht überschritten werden. Nach beendeter Zugabe läßt man noch 5 Stdn. bei Raumtemparatur rühren, hydrolysiert dann mit 2 N Salzsäure, trennt die saure Phase ab und wäscht die organische Phase je dreimal mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser, trocknet die Essigesterphase mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 137 g (67%) farblose Kristalle, Schmp. 114-115°C.

Beispiel 8 -2-Chlor-5-[4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]benzol-sulfonylchlorid

Zu 66 g (0,2 mol) des Sulfonamids aus Beispiel 7 gibt man unter Eiskühlung tropfenweise 100 ml (1,5 mol) Chlorsulfonsäure zu, so daß 5°C nicht überschritten werden. Nach 6 Std. Rühren gießt man auf Eis und arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben auf. Man erhält 33,6 g des Sulfochlorid (39% Ausbeute), Schmp. 120-121°C: Die Sulfochlorid-Gruppe ginig ausschließlich in ortho-Stellung zum Chlor.

Beispiel 9 2-Chlor-5-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]thiophenol

30 g (30 mmol) des Sulfochlorids aus dem vorangegangenen Beispiel werden in 200 ml konz. Salzsäure gelöst und durch portionsweise Zugabe von 52,5 g Zinn-Staub zum Thiol reduziert. Nach 1 Std. Rühren bei Raumtemperatur wird ca. 4 Std. unter Rückfluß erhitzt, bis alle ungelösten Kristalle geschmolzen sind. Beim Abkühlen kristallisieren 18,0 g (71%) schwach gelbe Kristalle aus, Schmp. 142-143°C.

Beispiel 10 2-Chlor-5-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfenylessigsä-ure

Man löst 16,5 g (50 mmol) des Thiophenols aus Beispiel 9 in 100 ml Ethanol und gibt 100 ml 1molare Natriumethylat-Lösung hinzu. Man erhitzt kurz zum Rückfluß, läßt wieder auf Raumtemperatur kommen und tropft langsam 49 g (50 mmol) Chloressigsäure, gelöst in 50 ml Ethanol, zu. Der Ansatz wird 3 Std. bei 60°C gerührt und analog Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 21,8 g (52%) farbloses Kristalle, Schmp. 125-126°C.

Beispiel 11 2-Chlor-5-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfinylessigsä-ure

Man löst 2,3 g (5,5 mmol) der Sulfenylessigsäure aus dem vorangegangenen Versuch in 20 ml Eisessig und gibt bei Raumtemperatur 0,55 ml (5,5 mmol) 30 proz. H₂O₂-Lösung (in Wasser) zu, und rührt 24 Std. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 5. Man erhält 2,2 g (92%) der Titelverbindung, farblose Kristalle von Schmp. 144-147°C.

Beispiel 12 2-Chlor-5-[2-(4-Chlorbenzol-sulfonamido)ethyl]phenyl-sulfonylessigsä-ure

Analog Beispiel 6 erhält man aus 2,01 g (5,0 mmol) der Sulfenylessigsäure aus Beispiel 10 und 2,0 ml (20 mmol) 30 proz. wäßr. H₂O₂-Lösung in 20 ml Eisessig 1,85 g (85%) die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle, Schmp. 163-165°C (Ethanol/n-Heptan).

Claims

1. Verbindungen der Formel I in welcher
R¹ für Aryl-, Aralkyl oder eine Aralkenylgruppe steht, deren Arylrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Cyan, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethoxy, Hydroxy oder Carboxy substituiert sein kann,
n eine ganze Zahl von 1 bis 3,
m eine ganze Zahl von 0 bis 2,
p eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
R² Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe sein kann,
R³ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl-, Aralkyl- oder Alkoxy darstellt,
R⁴ Hydroxy, Alkoxy oder eine Gruppe bedeutet,
worin
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl stehen,
oder
R⁴ ein Tetrazolylrest sein kann, oder
R⁴ für eine Gruppe steht, in der
R⁷ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 C- Atomen bedeutet, welche ggf. endständig durch Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, durch Alkylthio-, Hydroxyl, Phenyl oder durch eine Imidazol-4-ylgruppe substituiert ist, und
R⁸ Wasserstoff sein kann, oder R⁷ mit R⁸ zusammen eine Alkylenkette mit 3 oder 4 C-Atomen bildet,
deren optisch aktive Formen sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und Amide.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in welcher
R¹ für Aryl-, Aralkyl oder eine Aralkenylgruppe steht, deren Arylrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Cyan, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethoxy, Hydroxy oder Carboxy substituiert sein kann,
n eine ganze Zahl von 1 bis 3,
m eine ganze Zahl von 0 bis 2,
p eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
R² Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe sein kann,
R³ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl-, Aralkyl- oder Alkoxy darstellt,
R⁴ Hydroxy, Alkoxy oder eine Gruppe bedeutet,
worin
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl stehen,
oder
R⁴ ein Tetrazolylrest sein kann, oder
R⁴ für eine Gruppe steht, in der
R⁷ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 C- Atomen bedeutet, welche ggf. endständig durch Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, durch Alkylthio-, Hydroxyl, Phenyl oder durch eine Imidazol-4-ylgruppe substituiert ist, und
R⁸ Wasserstoff sein kann, oder R⁷ mit R⁸ zusammen eine Alkylenkette mit 3 oder 4 C-Atomen bildet,
deren optisch aktive Formen sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und Amide, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel II worin
die Sulfonylaminoalkylgruppe in ortho-, meta- oder para- Stellung zur Mercaptogruppe steht und
in welcher
R¹, R², R³ und n die oben genannte Bedeutung
haben,
mit Halogencarbonsäuren der Formel IIIX-(CH₂)_p-COR⁴ (III)in der X, p und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines Katalysators zu den Verbindungen der Formel IV umsetzt, worin
R¹, R², R³, R⁴, n und p die oben genannten Bedeutung besitzen, und diese gegebenenfalls mit geeigneten Oxidationsmitteln zu den Sulfoxiden (m=1) oder zu den Sulfonen (m=2) der Formel I oxidiert,
und anschließend gewünschtenfalls Verbindungen der Formel I in anderen Verbindungen in pharmakologisch unbedenkliche Salze, Ester oder Amide überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimittel mit thromboxanantagonistischer Wirkung.