PT90938B

PT90938B - Processo para a preparacao de novas sulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT90938B
Application number: PT90938A
Authority: PT
Inventors: Ernst-Christian Witte; Karlheinz Stegmeier; Liesel Doerge; Robert Antony Slater
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1988-06-25
Filing date: 1989-06-22
Publication date: 1994-11-30
Also published as: EP0353448A1; FI893091A; DK302689A; DE3821540A1; HU204029B; FI893091A0; NZ229626A; ZA894777B; JPH0253762A; EP0353448B1; MX16572A; AU615757B2; PT90938A; US4981873A; DE58906005D1; HUT51250A; ATE96431T1; DK302689D0; AU3666989A

Description

Descrição referente à patente de invenção de BOEHRINGER ALAN NHEIM GMBH, alemã, industrial e comercial, com sede em 6800 Mannheim 31, República Federal Alemã, (inventores: Dr. rer. nat. Ernst-Christian Witte,

Dr. rer. nat. Karlheinz Stegme ier, Dr. med. Diesel Doerge, residentes na Alemanha Ocidental e Dr. Robert Antony Slater residente na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

NOVAS SUDPONAMIDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM.

DESCRIÇÃO presente pedido de patente refere-se a sulfonamidas substituídas e seus derivados, ao processo para a sua preparação, assim como a composições farmacêuticas que contêm os seguintes compostos da fórmula (I)

R -S0₂Í-A-Q-B-Y (I)

Na fórmula (I):

R'*' representa um radical alquilo ou alcenilo com um a seis átomos de C, um radical ciclo-alquilo com um a sete átomos de C,

um radical aralquilo, aralcenilo ou arilo, em que o respectivo radical arilo pode ser mono-substituido ou poli-substi. tuido por halogénio, alquilo em C^-Cg, alcóxi em C^-Cg, hidroxilo, trifluormetilo, ciano, nitro, amino, alquilamino em C^-Cg, dialquilamino em Cg-C^g» acilamino em C^-Cg, acilo em Gj-C^g, alquil-sulfenilo em C^-Cg, alquil-sulfinilo em C^-Cg, alquil-sulfonilo em C^-Cg ou por azida;

R² significa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo em C-^-Cg, um radical aralquilo, aralcenilo ou acilo;

A e B significam uma cadeia de alquileno saturada ou não saturada, com um a dez átomos de carbono, que pode ser mono-substituido ou poli-substituido por grupos alquilo em C^-C^, em que a soma dos átomos de carbono da cadeia de ceteno A mais B é pelo menos igual a quatro e é, no máxi mo, igual a onze;

Q representa oxigénio, enxofre, um grupo sulfonilo ou um grupo sulfinilo ou um grupo amino de fórmula

-liem que tem as significações acima referidas e Y representa um grupo de ácido carboxílico livre, um grupo de éster de ácido carboxílico, um grupo de carboxamida ou hidróxi-metilo ou tetrazolilo.

Os novos compostos da fórmula geral (I) possuem propriedades farmacológicas valiosas, caracterizando-se, em especial, por uma excelente actividade antagonística contra tromboxana Ag, assim como contra endoberóxidos de prostaglandina. Eles inibem a agregação das plaquetas sanguíneas e evitam a constrição da musculatura lisa, assim como a constrição dos brônquios. Eles são, além disso, medicamentos valiosos para o tratamento de alterações patológicas do funcionamento dos rins.

Estas propriedades fazem deles fármacos valiosos para o tratamento, por exemplo, de doenças cardiovasculares e da asma e para a profilaxia de pulmão em esta2

do de choque. Podem ainda ser utilizados nas trnasplantações de orgãos e na diálise renal e são apropriados para evitar recidivas de úlceras gástricas. Uma importância especial reside na possibilidade de influenciarem favoravelmente ou evitarem processos trombóticos. Eles são apropriados para o tratamento de doenças isquémicas nas artérias periféricas e podem ser empregados, por exemplo, no tratamento de condições isquémicas cerebrais.

A e B, são, respectivamente, grupos derivados de hidrocarbonetos acíclicos, saturados ou não saturados, com um a dez átomos de carbono lineares, um ou mais dos quais podem ser mono-substituidos ou di-substituidos por grupos alquilo em C^-C^ numa posição qualquer, que também podem formar conjutamente uma cadeia de alquileno ^_(CH₂) -, em que m significa um número de 2 - 5 θ a soma dos átomos de carbono das cadeias A + B é pelo menos igual a 4 e, no entanto, tem o valor máximo de 11.

Os grupos derivados de hidrocarbonetos A preferidos são oe seguintes:

“(CH₂) - ^em ã^{ue n} representa os números 1 até 6, assim como

-(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n~ com ^as significações de ra = 1 e 2 e n = 2, 3, 4 e 5·

Os grupos derivados de hidrocarbonetos B preferidos são os seguintes:

~^^2^p~ ^era ^^ue P significa os números 1 até 7, assim como

-(CH₂)q-G(CH₃ )₂~ com a significação q = 0 até 6 e

- (CH₂ )_r~C (CH-j )₂-CH₂~ em que r representa os números 0 até 5.

Os substituintes preferidos das cadeias A e B são os radicais metilo e etilo, em especial, metilo. Se os dois substituintes das cadeias A e B significarem conjuntamente um grupo alquileno ~(CH₂) -, então, de preferência, m = = 5 e ele é um anel hexagonal se os substituintes estiverem no mesmo átomo de carbono.

Os radicais alquilo e alcenilo inferiores R^ _são, de preferência, metilo, etilo, propilo, assim co

mo propenilo. Os radicais ciclo-alquilo R^ são, de preferência, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.

Um radical aralquilo significa, de preferência, benzilo ou fenetilo, um radical aralcenilo Rsignifica, de preferência, cinamilo e um radical arilo R^ significa, de preferência, fenilo ou naftilo, em que os respectivos radicais fenilo podem ser mono-substituidos ou poli-substi tuidos por halogénio, metilo, metoxi, trifluormetilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilamino, dietilamino, acetamino, ace tilo, octanoílo, hexadecanoílo, metil-sulfenilo, metil-sulfini lo, metil-sulfonilo ou azida. Os radicais R^ preferidos são 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-fluorfenilo, 3-trifluormetil-fe nilo, 4-metil-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4-metoxi-fenilo ou 3-metil-fenilo, em especial, 4-clorofenilo, 4-metoxi-fenilo ou 3-trifluormetil-fenilo.

R2 significa normalmente hidrogénio mas também pode significar metilo, benzilo, 4-clorobenzilo, ci namilo, 4-clorocinamilo, benzoílo ou acetilo.

Como átomos de halogénio, interessam flúor, cloro ou bromo.

Também se reivindicam todos os isómeros ópticos, misturas de isómeros ópticos ou racematos que se obtém pela ramificação da cadeia A ou da cadeia B. Reividicam-sc igualmente, no caso de as cadeias A ou B terem caráctea de alcenilo, todos os isómeros possíveis delas resultantes, is to é, a forma (Z), a forma (E) e misturas destas duas formas.

A preparação dos compostos de fórmu la geral (I) realiza-se, no caso de Q significar um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo -NR -, procedendo de acordo com uma das seguintes maneiras de proceder:

a) faz-se reagir um composto de fórmula geral (II)

Z-O-A-X (II), na qual

A tem as significações acima referidas, Z significa um grupo í de protecção para a função hidroxilo e X é, neste caso e em to—j dos os outros casos, um radical reactivo (como por exemplo, um^!

átomo de halogénio ou um radical de éster de ácido sulfónico como, por exemplo, mesilato ou tosilato), procedendo de maneira em si conhecida, com um composto de fórmula geral (III)

H-Q-B-Y (III), na qual

Q representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou uma 2 função -NR - e B e Y tem as significações acima mencionadas.

Em seguida, separa-se o grupo de pre tecção Z, transforma-se o grupo hidroxilo do composto assim obtido de fórmula (IV)

HO-A-Q-B-Y (IV), num grupo X e faz-se reagir o composto de fórmula geral (V)

X-A-Q-B-Y (V) com uma sulfonamida de fórmula geral (VI) r¹-so₉nh (VI)

Os símbolos utilizados nas fórmulas 1 2 (V) e (VI) X, A, Q, B, Y, R e R , tem, respectivamente, as sig nificações acima citadas;

b) como variante, podem também preparar-se compostos de fórmula geral (I) fazendo reagir um composto de fórmula geral (VII)

Z-O-A-Q-H (VII) na qual

Z e A têm as significações acima referidas e Q representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo -NR^-, com um composto da fórmula geral (VIII)

Χ-Β-Υ (VIII) na qual

X, B e Y têm as significações acima mencionadas, mas que neste caso podem também representar adicionalmente um grupo diazo, eliminando-se de novo o grupo de protecção Z, transformando-se o composto (IV) no composto de fórmula (V) e fazendo reagir este último com uma sulfonamida de fórmula (VI).

No caso de Q representar um átomo de enxofre, é também possível, em vez de um composto protegido de fórmula (VII), fazer-se reagir um composto de fórmula (Vila)

HO-A-Q-H (Vila) isto é, um composto de fórmula (VII) sem o grupo hidroxilo protegido, com um composto de fórmula (VIII), para se obter imedia tamente um composto de fórmula (IV), que se pode fazer reagir como se mencionou anteriormente;

c) um outro processo consiste na reacção entre uma sulfonamida de fórmula (VI) com um composto de fórmula geral (IX)

X¹-A-X² (IX), na qual

X^ θ Xg representam dois radicais reactivos iguais ou diferentes, de acordo com o sentido da definição anteriormente feita para X, de maneira a obter-se um composto de fórmula geral (X) r¹-so₂-n-a-x² (X),

Por transformação do grupo X no grupo -QH-, obtêm-se então compostos da fórmula geral (XI) r¹-so₂-n-a-qh

que sao transformados nos produtos da fórmula geral (I) pretendidos, por reacção química com compostos da fórmula (VIII);

d) no caso de Q, na fórmula (I), significar um grupo =NH, faz-se reagir um composto da fórmula geral (XII)

Z-O-A¹-CH=O (XII) com um composto da fórmula geral (XIII) h₂n-b-y (XIII) ou também faz-se reagir um composto da fórmula geral (XIV) z-o-a-nh₂ (XIV) com um aldeído de fórmula geral (XV)

O=CH-B¹-Y (XV)

As bases de Schiff obtidas nos dois casos são hidrogenadas de maneira a obter-se a amina da formule geral (XVI)

Z-0-A-NH-3-Y (XVI)

Nas fórmulas (XII) e (XV), A¹ e B¹representam, respectivamente, radicais A e B encurtados de um átomo de carbono. Este átomo de carbono possui, nesse caso, o oxigénio do grupo oxo.

Como, depois da eliminação de Z e da transformação do grupo hidroxilo do composto de fórmula (XVI) num grupo X, este grupo X pode reagir com o goupo de amina secundária, este grupo amino deve ser protegido intermediariamente.

Prefere-se um processo, no qual dl) se faz reagir um aldeído de fórmula geral (XVII)

r¹-so₂-k-a¹-ch=o (XVII

R<

com uma amina de fórmula geral (XIII) ou faz-se reagir uma amina da fórmula geral (XVIII) r¹-so₂-k-a-nh₂ (XVIII com um aldeído de fórmulr geral (XV) e se hidrogenarem as respectivas bases de Schiff assim obtidas;

e) compostos da fórmula geral (I), em que Q representa um grupo sulfinilo, são transformados nos correspondentes compostos de sulfanilo por reacção com agentes oxidantes apropriados, el) A preparação de compostos de fórmula geral (I), em que Q significa um grupo sulfonilo, realiza-se ou

- por oxidação dos correspondentes compostos de sulfonilo, ou

- por oxidação dos correspondentes compostos de sulfinilo, com agentes oxidantes apropriados.

A reacção dos compostos da fórmula geral (III) com compostos da fórmula geral (II), ou a reacção de compostos de fórmula geral (VII) com compostos de fórmula geral (VIII) realiza-se convenientemente com adição de um agen te de ligação de ácidos. Como esses agentes, interessam, por exemplo, carbonatos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinos, mas também alcoolatos de álcoois alifáticos inferiores .

Como meio reaccional, interessam álcoois alifáticos inferiores, cetonas alifáticas ou dissolventes apróticos como DMF ou benzeno. Se se pretender fazer reagir um composto de fórmula geral (VII), na qual o símbolo Q representa um átomo de oxigénio, com um composto de fórmula geral (VIII), então utilizam-se convenientemente compostos de fórmula (VIII), em cuja fórmula geral X representa um grupo diazo. A condensaçáÓ realiza-se em presença de pó de cobre, por exemplo, no seio de acetato de etilo.

A eliminação do grupo de protecção Z realiza-se de acordo com os processos referidos na literatura. Assim por exemplo, elimina-se um grupo de éter tetra-hidro-piranílico por tratamento com ácidos minerais diluídos quentes.

A transformação do grupo hidroxilo livre dos compostos da fórmula (IV) num grupo reactivo (X) realiza-se, por exemplo, por reacção com cloreto de mesilo ou cora cloreto de tosilo no seio de piridina, obtendo-se mesilatos ou tosilatos. Como grupo reactivo X, pode também utilizar-se átomos de halogénio.

Para a transformação de um grupo hidroxilo alifático em halogénio, existem à disposição numerosos processos. Prefere-se a transformação no seio de bromo, que se realiza ou por reacção do composto de hidróxi de fórmula (IV) com um brometo de ácido inorgânico, como, por exemplo, PBr^, ou forma-se em primeiro lugar um mesilato ou um tosilato e depois faz-se reagir este com brometo de lítico no seio de acetona, obtendo-se os brometos com elevados rendimentos.

A reacção entre um composto da fórmula geral (V) com uma sulfonamida da fórmula (VI) realiza-se, de preferência, no caso de tratar-se de sulfonamidas primárias, entre duas moles de sulfonamida com uma mole de alcoolato de sódio no seio de álcool, evaporando a mistura e fazendo reagir o sal de sódio seco com o composto de fórmula (V) no seio de DMP. No caso de sulfonamidas secundárias, trabalha-se, pelo contrário, com uma proporção molar de 1 : 1 : 1.

Se, para a preparação de compostos das fórmulas gerais (XVI) ou (I) (Q = NH), se escolher o proces so que passa pela formação de bases de Schiff, então, convenien temente, faz-se reagir o correspondente aldeído com a amina primária necessária no seio de um dissolvente apropriado, por exemplo, etanol, e reduz-se a base de Schiff, sem a isolar, por adição de boro-hidreto de sódio. No caso de reagentes menos activos, força-se a formação da base de Schiff por eliminação azeotrópica da água formada. A redução das bases de Schiff pode também irealizar-se por hidrogenação em presença de um catalisador, como, por exemplo, níquel de Raney ou paládio sobre carvão

A oxidação dos compostos de sulfenilo

para obtenção dos compostos de sulfinilo ou de sulfonilo realiza-se ou com um oxidante inorgânico como HgOgj NalO^, KMnO^, KaClO ou ozono, ou com um perácido orgânico, como, por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico. Como dissolventes, interessam água, ácidos carboxílicos alifáticos inferiores como, por exemplo, ácido acético, ou hidrocarbonetos clorados.

A preparação dos compostos de sulfinilo realiza-se por adição de um equivalente do correspondente agente de oxidação ao composto de sulfenilo.

Para se evitar a formação dos compos tos de sulfonilo, pode também realizar-se a oxidação com oxigénio em presença de nitrato de cério e amónio no seio de acetoni trilo, nas condições indicadas por Riley e col., Chem. Soc. Chem. Comm., 1986, 1097.

É também vantajoso realizar a oxidação por meio de ozono no seio de cloreto de metileno em presença de um catalisador de transferência de fases, em analogia con o processo descrito por Evans e col., Synth. Comm. 16, 1207 (1986).

A preparação dos compostos de sulfonilo realiza-se por adição de dois equivalentes do agente oxidante ao composto de sulfenilo ou por um equivalente ao composto de sulfinilo.

A posterior introdução de grupos al2 quilo R no radical sulfonamido secundário realiza-se por reacção dum sal de sódio da sulfonamida com um halogeneto de alquilo ou com um mesilato ou tosilato de alquilo no seio de um dissolvente polar como, por exemplo, DMF.

A posterior R-alquilação de um compcg to da fórmula geral (I), em que Q = -MH-, pode realizar-se de acordo com métodos em si conhecidos. Prefere-se a reacção com um halogeneto de alquilo ou com um sulfato de dialquilo na presença de um agente de ligação de ácido, por exemplo, hidróxido de sódio.

Para a acilação do radical sulfonami da, faz-se reagir a sulfonamida secundária de fórmula (I) ,2 (R = H) com um halogeneto de acilo, em que se utiliza como aceitador do hidrácido derivado de halogéneo uma amina terciá10 ria, como trietilamina ou piridina. Como dissolvente, utiliza-se ou um excesso da amina terciária ou um dissolvente inerte, como, por exemplo, cloreto de metileno, benzeno ou LME.

Procedendo de igual forma, realiza2

-se a posterior introdução de radicais acilo R no radical de amina secundária (I, Q = -NH-). Em vez do halogeneto de acilo, em ambos os casos, pode também utilizar-se um anidrido misto ou um éster activo como reagente de acilação.

A transformação dos substituintes ϊ a realizar eventualmente a seguir à condensação, realiza-se, por exemplo, por saponificação do éster de ácido carboxílico (R^ = alquilo) para a obtenção dos correspondentes áidos carboxílicos (R^ = H) com ácidos minerais ou com hidróxidos de metais alcalinos no seio de um dissolvente polar (por exemplo, água, metanol, etanol, dioxano ou acetona).

É vantajoso realizar a saponificação com uma base forte (como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio) no seio de uma mistura de metanol e água, à temperatura ambiente ou a temperaturas nitidamente mais elevadas. Por outro lado, pode-se também esterificar os ácidos carboxílicos de acor do com a maneira de proceder usual ou re-esterificar os ésteres com um determinado radical de modo a obter-se um éster com um outro radical R^.

A esterificação dos ácidos carboxíii cos realiza-se convenientemente em presença de um catalisador ácido, como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-tolueno-sulfénico ou em presença de uma resina permutadora de iões fortemente ácida. As re-esterificações, pelo contrário, necessitam a adição de uma pequena quantidade de uma substância básica, por exemplo, de um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou em de um alcoolato de metal alcalino. Para a esterificação do grupo carboxilo ou para uma re-esterificação, são apropriados, em principio, todos os álcoois. São preferidos os álcoois monofuncionais inferiores, tais como metanol, etanol ou propanol, ou álcoois com outros grupos funcionais, como etanolamina ou éter glicólico.

As amidas que derivam dos ácidos car boxílicos de fórmula geral (I) de acordo com a presente inven11 ção são preparadas, de preferência, de acordo com métodos em si conhecidos, a partir dos ácidos carboxílicos ou dos seus deriva dos reactivos (como, por exemplo, halogenetos, ésteres, azidas, anidridos ou anidridos mistos de ácido carboxílico) por reacção com aminas. Como reagentes aminados, interessam, por exemplo, amoníaco, alquilaminas, dialquilaminas, mas também amino-álcoois, eomo, por exemplo, etanolamina e 2-aminopropanol, assim co mo aminoácidos, como, por exemplo, ácido p-amino-benzóico, (3-alanina e outros reagentes semelhantes. Outros reagentes derivados de amina valiosos são alquil-piperazinas, aralquil-pipera zinas e aril-piperazinas, assim como 2-amino-tetrazol.

Para a preparação de compostos de fórmula geral (I), em que Y tem a significação de -Cí^OH, parte -se convenientemente de compostos de fórmula (I), em que Y representa uma função carboxilo (R^ = H) ou uma função éster (R^= = alquilo).

Para a redução da função carboxilo são apropriados todos os agentes redutores usualmente empregados para esta finalidade, por exemplo, hiaretos complexos, como alumínio-hidreto de lítio ou Dibal ou aduios de borano como, por exemplo, BH-^ . THP . Porém, a reaçção de redução pode também realizar-se vantajosamente por redução de um derivado do ácido carboxílico, por exemplo, de um anidrido misto, a partir do ácido carboxílico e de um semi-éster de ácido carbónico. Como agentes redutores, utiliza-se neste caso, de preferência, bo ro-hidretos complexos como, por exemplo, NaBH^ no seio de dissol ventes próticos.

Para a redução de ésteres de ácidos carboxílicos para obtenção de álcoois primários, existemnunerosos processos conhecidos da literatura. Os agentes redutores preferidos são, também neste caso, alumínio-hidretos complexos, ?omo, por exemplo, alanato de lítio ou Dibal.

Para a preparação de sais, podem fazer-se reagir os ácidos carboxílicos com as correspondentes bases, como, por exemplo, bases orgânicas ou inorgânicas farmaco.Logicamente aceitáveis, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de amónio, metil-glucamina, morfolina ou etanolamina. Também se podem utilizar

misturas dos ácidos carboxílicos com um carbonato ou um hidroge no-carbonato de metal alcalino apropriado.

Para a preparação de composições far macêuticas, os compostos da fórmula geral (I) misturam-se, procedendo de acordo com maneiras de proceder em si conhecidas, com substâncias veiculares farmacêuticas apropriadas, substâncias aromáticas, substâncias apaladantes e corantes e, por exemplo, transformam-se as misturas assim obtidas em comprimidos ou drageias ou suspendem-se ou dissolvem-se em água ou óleo como, por exemplo, azeite, com adição de agentes auxiliares correspondentes.

As substâncias da fórmula geral (I) podem ser administradas sob a forma líquida ou sobre a forma sólida, por via oral e por via parentérica. Como meio para injecções, interessa, de preferência, usar água, que contém os agentes estabilizantes, os codissolventes e/ou os tampões usuais das soluções para injecção. Os aditivos deste tipo são, por exemplo, tampão de tartarato ou de borato, etanol, sulfóxido de dimetilo, agentes complexantes (como ácido etilenodiamino-tetra cético), polímeros de elevado peso molecular (como polióxido de etileno líquido), para regular a viscosidade ou derivados de polietileno de anidrido de sorbitano.

As substâncias veiculares sólidas são, por exemplo, amido, lactose, manite, metil-celulose, talco, ácido silicico muito finamente disperso, ácidos gordos de elevado peso molecular (como ácido esteárico), gelatina, agar-agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras de origem animal e de origem vegetal ou polímeros de elevado peso molecular sólidos (como, polietileno-glicóis). As composições apropriadas para administração por via oral podem conter agentes apaladantes e edulcorantes, caso assim se pretenda.

A dosagem administrada depende da idade, do estado de saúde e do peso do paciente, da extensão da doença, do tipo de outros tratamentos eventualmente realizados simultaneamente, da frequência dos tratamentos e do tipo de acção pretendida. Usualmente, a dose diária do composto activo está compreendida entre 0,1 e 50 mg/kg de peso corporal. Normal mente, administram-se 0,5 a 40 e, de preferência, 1,0 a 20

mg/kg por dia numa ou várias administrações por dia, para se obterem os resultados pretendidos.

ΝΌ sentido da presente invenção, podem mencionar-se, como preferidos, além dos compostos da fórmula (I) mencionados nos Exemplos, assim como dos seus ésteres e amidas, ainda os seguintes:

1. ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-4-tia-octanólico;

2. ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-5-tia-octanólico;

3. ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-7-tia-octanóico;

4. ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-4-tia-octanóico;

5. ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-5-tia-octanóico;

6. ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-7-tia-octanóico;

7. ácido (Z)-B-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia—6-eno-octanóico;

8. ácido (E)-B-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-6-eno-octa nóico;

9· ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-aza-octanóico;

10. ácido N-(4-clorobenzil)-8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)- i -3-aza-octanóico;

11. ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-oxa-octanóico;

12. ácido 8-(4-flúor-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-4-tia-octanóico;

13. ácido 8-(4-metil-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-5-tia-octanóico;

14. ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-4-tia-mononóico;

15. ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-5-tia14 -

-nonanóico;

16. ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-7-tia-nonanóico;

17. ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-8-tia-nonanóico;

18. ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-5-tia-nonanóico;

19· ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-7-tia-nonanóico;

20. ácido 9-(4-cloro-venzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-8-tia-nonanóico;

21. ácido (Z )-9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-6-6eno-nonanóico;

22. ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-aza-nonanóico;

23. ácido N-metil-9~(4-cloro-benzeno-sulfonamido)~3-aza-nonanóico;

24. ácido 9-(3-metil-benzeno-sulfonamido)-3-tia-nonanóico;

25. ácido 9-(4-flúor-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-6-tia-nonanóico;

26. ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-6-aza-ocatnóico;

27. ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-6-aza-nonanóico.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-octanóico a ) 8-iIidroxi-3-tia-octanoat 0 de etilo

A uma mistura constituída por 20,4 gramas (0,17 mole) de tioglocolato de etilo, 200 ml de etanol e 0,17 mole de metilato de sódio (sob a forma de solução a 30%), adiciona-se gota a gota uma solução de 28,4 gramas (0,17 mole) de 5-bromo-pentanol e 200 ml de etanol, aquece-se à

temperatura de refluxo durante duas horas e, em seguida, destila-se em vácuo o etanol. Retoma-se o resíduo em éter, extrai-se a solução com água contendo gelo por várias vezes, depois seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura.

Rendimento : 31,9 gramas (91/ da teoria), óleo incolor.

b) 8-(Metano-sulfoniloxi)-3-tia-octanoato de etilo λ temperatura de -5° C, adiciona-se gota a gota, durante um intervalo de trinta minutos, a uma mistura constituída por 30,1 gramas (0,146 mole) de 8-hidroxi-3-tia-octanoato de etilo, 200 ml de cloreto de metileno e 22,2 gramas (0,219 mole) de trietilamina absoluta uma solução de 16,7 gramas (0,146 mole) de cloreto de metano-sulfonilo e 150 ml de cloreto de metileno e agita-se a 0°G durante trinta minutos. Em seguida, extrai-se com ácido sulfúrico 2N arrefecido com gelo e, em seguida, com água gelada, seca-se com sulfato de sódio e, finalmente, evapora-se até à secura.

Rendimento: 38,3 gramas (93/ da teoria), óleo incolor.

c) 8-Bromo-3-tia-octanoato de etilo

Agita-se uma mistura constituída por J 38,2 gramas (0,134 mole) de 8-metano-sulfoniloxi-3-tia-acotanoa to de etilo, 100 ml de acetona e 23,4 gramas (0,269 mole) de bro meto de litio, à temperatura ambiente durante três horas, separa -se por filtração sob sucção e evapora-se até à secura. Depois ' de se retomar com cloreto de metileno, se lavar com água e se secar com sulfato de sódio, evapora-se até à secura. Depois de se realizar a cromatografia em gel de sílica com ligroína + éter (15 + 1 volume) o rendimento é de 24,1 gramas (67/ da teoria), óleo incolor.

d ) 8-(4-Cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-octanoato de etilo

Agita-se durante um curto intervalo de tempo uma solução constituida por 28,5 gramas (0,149 mole) de 4-cloro-benzeno-sulfonamida, 80 ml de metanol e 13,8 ml de uma solução a 30/ de metilato de sódio e, depois, evapora-se até à secura em vácuo. Adicionam-se 200 ml de DMF absoluta e 20,9 gramas (0,0743 mole) de 8-bromo-3-tia-octanoato de etilo e agi-

ta-se a 70 - 80° 0 durante três horas. Em seguida, agita-se em água com gelo e extrai-se com éter. Lava-se a fase etérea com água, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se até à secura. Piltra-se a solução etérea do resíduo da evaporação através de uma curta coluna contendo gel de sílica e depois evapora-se de novo até à secura. Cristaliza-se o resíduo oleoso por trituração com ligroína. Depois de se recristalizar em etanol aquoso, obtêm-se 19,0 gramas (67$ da teoria) de produto com o ponto de fusão de 48 - 49° C.

e) Ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-octanóico

A 50 - 60° C, agita-se durante duas horas uma mistura constituída por 5,0 gramas (0,013 mole) do éster obtido de acordo com d), 20 ml de etanol e 20 ml de KaOH 2N; em seguida, destila-se o etanol em vácuo, mistura-se com uma pequena quantidade de água e extrai-se com éter. Acidula-se a fase aquosa com HCl diluído e separa-se por filtração sob sucção o produto que precipita. Depois de se recristalizar em etanol aquoso, o rendimento é de 3,6 gramas (73$ da teoria) com o ponto de fusão de 95 - 94° 0.

Exemplo 2

5-Qxido de ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-octanóíco

a) 5-0xido de 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-octanoeto de etilo λ temperatura ambiente, agita-se durante oito horas uma mistura constituída por 5,9 gramas (13,2 nmoles) de 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-octanoato de etilo, 200 ml de etanol, 150 ml de água e 3,11 gramas (14,5 mmoles) de periodato de sódio; em seguida, destila-se o etanol em vácuo e dilui-se com uma pequena quantidade de água o resíduo da evaporação. Extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno, lava-se o extracto com água, depois seca-se (Na₉S0,) e evapora-se ate à secura. Tritura-se o resíduo oleoso com ligroína, separa-se por filtração sob sucção o produto que cristaliza e recristaliza-se em etanol.

Rendimento : 4,0 gramas (77% da teoria); ponto de fusão: 85 - 86° C.

b) Obtém-se o ácido livre por saponificação do éster de etilo obtido de acordo com a alínea a), procedendo de acordo com um processo análogo ao que se descreveu no Exemplo 1. Rendimento : 76% da teoria; ponto de fusão: 91 - 92° C.

Exemplo 5

3,3-Bióxido de ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-octanóico a ) 3,3-Bióxido de 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-octanoato de etilo

Mantém-se à temperatura de refluxo uma mistura constituída por 5,0 gramas (13,2 mmoles) de 3-óxid de 8-(4-cloro-benzeno-suolfonamido)-3-tia-octanoato de etilo, 15 ml de etanol, 8 ml de água e 5,65 gramas (26,4 mmoles) de periodato de sódio e processa-se da mesma maneira que se descreveu no Exemplo 2a).

Rendimento : 80% da teoria; ponto de fusão: 55 - 57° C (etanol

b) Obtém-se o ácido livre por saponificação do éster de etilo obtido de acordo com a alínea a), procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo le).

Rendimento: 73% da teoria; ponto de fusão: 193 - 194° C (recristalização em etanol a 66j').

Exemplo 4

Ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-nonanóico

Preparou-se o composto indicado em epígrafe, procedendo de maneira análoga à que se desreveu no Exemplo 1, mediante passagem pelas seguintes fases:

a) 9-Hidroxi-3-tia-nonoato de etilo, a partir de 6-cloro-bexanol e de tioglicolato de etilo.

Rendimento: 93% da teoria; óleo incolor.

b) 9-(Metano-sulfoniloxi)-3-tia-nonanoato de etilo. Rendimento bruto ; 94% da teoria; óleo incolor.

c) 9-Bromo-3-tia-nonanoato de etilo.

Rendimento : 78% da teoria; óleo incolor.

d) 9-(4-Cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-nonanoato de etilc, Rendimento : 72% da teoria; óleo incolor.

e) Ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-nonanóico. Rendimento ; 51% da teoria; ponto de fusão; 104 - 105° C (heptano + acetato de etilo).

Exemplo 5

3-Óxido de ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido )-3-tia-nonanóioo

Obtém-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, por oxidação de 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-iia-nonanoato de etilo, com obtenção de

a) 3-óxido de 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido )-3-tia-nonanoato de etilo.

Rendimento : 72% da teoria; ponto de fusão; 72 - 74° C (depois de cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo) e saponificação, para se obter

b) o ácido.

Rendimento : 62% da teoria; ponto de fusão: 105 - 1O6°C (recristalizado em etanol a 66%).

Exemplo 6

3,3-Oióxido de ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-nona nóico

Cbtém-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 3, por oxidação de 9-(4-cloro-benzenp-sulfonamido)-3-tia-nonanoato de etilo, de maneira a obter-se

a) 3,3-dióxido de 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia- 19 -

b) o ácido.

Depois da cromatografia em gel de sílica com uma mistura constituída por 40 partes em volume de cio reto de metileno, 8 partes em volume de metanol e 1 parte em vo lume de água; rendimento 51/ da teoria; ponto de fusão·. 109 - 11O°C.

Exemplo 7 (Z)-9-(4-Cloro-benzeno-sulfonamido)-5-tia-7-eno-nonanóico

a) (2)-9—Tetra-hidropiraniloxi-5-tia-7-eno-nonanoato de etilo

A uma mistura constituída por 70 ml de etanol, 59 mmoles de metilato de sódio (sob a forma de uma solução metanólica a 30$) e 7,13 gramas (59 mmoles) de tioglico. lato de etilo, adiciona-se gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução constituída por 70 ml de etanol e 13,0 gramas (59 mmoles) de cloreto de (2)-6-tetra-hidro-piraniloxi-4-hexenilo e, em seguida, mantém-se à temperatura de refluxo durante duas horas .

Em seguida, destila-se o etanol em vácuo, mistura-se o resíduo com água gelada e extrai-se várias vezes com éter. Seca-se a solução etérea com sulfato de sódio, evapora-se até a secura e fracciona-se em vácuo.

Rendimento : 13,4 gramas (75/ da teoria); óleo incolor; ponto de ebulição a 0,13 mbar : 165 - 167°C. b ) (Z)-9-Hidroxi-3-tia-7-eno-nonanoato de etilo

Agita-se durante cinco horas, à tempe ratura de 80°C, uma mistura constituída por 50 ml de etanol, 15 ml de 2 N e 11,5 gramas (38 mmoles) do composto de tetra-hidropiraniloxi obtido de acordo com a alínea a). Em seguida, elimina-se o etanol por destilação, despeja-se em gelo e extrai -se com eter. Extrai-se a solução etérea com lixívia de hidróxido de sódio diluída, depois com água, seca-se sobre MgSO^ e evapora-se até a secura. 0 fraccionamento em vácuo origina

3,5 gramas (42% da teoria) de óleo incolor; ponto de ebulição sob 0,666 mbar : 135° C.

c) (Z)-9-Metano-sulfoniloxi-5-tia-7-eno-nonanoato de etilo

Procede-se de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 b), a partir do composto de hidro xi obtido de acordo com a alínea b) e cloreto de metano-sulfonilo.

Rendimento : 76% da teoria; óleo incolor.

d) (Z)-9-Bromo-3-tia-7-eno-nonanoato de etilo

Procede-se de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 c), a partir do composto de metano sulfoniloxi obtido de acordo com a alínea c) e de brometo de lítio.

Rendimento : 96% da teoria; óleo incolor.

e) (Z)-9-(4-Cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-7-eno-nonanoato de etilo

Procede-se de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 d), a paartir do composto de bromo obtido de acordo com d) e de 4-cloro-benzeno-sulfonamida. Depois de se submeter a cromatografia em gel de sílica com uma mistura constituída por éter (1 volume) e ciclo-hexano (2 volumes), obtém-se um rendimento de 62% da teoria; óleo incolor.

f) Ácido (Z )~9~(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-tia-7-eno-nonanóico

Procede-se de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 e), pox' hidrólise do éster de eti lo.

Rendimento : 81% da teoria; óleo incolor.

Exemplo 8

Ácido 7-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-5-tia-hepta-

nó ico a ) 7-Hidroxi-2,2-dimetil-5-tia-heptanoato de etilo

Agita-se à temperatura ambiente durante três horas uma mistura constituída por 5,6 gramas (25,1 mmoles) de 4-broma-2,2-dimetil-butanoato de etilo, 50 ml de etanol, 25,1 mmoles de metilato de sódio (sob a forma de solução metanólica a 50%) e 2,0 gramas de 2-mercapto-etanol e, em seguida, evapora-se até à secura em vácuo. Adiciona-se água e extrai-se com éter. Extrai-se a solução etérea com solução de NaOH IN fria, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se até à secura.

Rendimento : 5,0 gramas (90% da teoira); óleo incolor.

b ) 7-Bromo-2,2-dimetil-5-tig--heptanoato de etilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 b), por reacção do composto de hidro xi obtido de acordo com a alínea a) por reacção com cloreto de metano-sulfonilo, obtém-se o correspondente composto de metano -suifoniloxi que se faz reagir com LiBr de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 c), obtendo-se o composto de bro mo.

Rendimento bruto : quase quantitativo; óleo incolor.

c ) 7-(4-Cloro-benzeno-sulfonamidoJ-2,2-dimetil-5-tia-heptanoato de etilo

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 d), a partir do composto de bromo obtido de acordo com a alínea b) e de 4-cloro-benzeno-sulfonamida.

Rendimento : 68% da teoria; óleo incolor.

d ) ácido 7-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-5-tia-heptanóico

Obtém-se por saponificação do éster de etilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 e). j

Rendimento : 84% da teoria; ponto de fusão : 112 - 113°C.

Procedendo de maneira análoga à acima descrita, podem preparar-se os seguintes compostos:

2. Ácido 8-(4-eloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-6-tia-octanóico passando pelas seguintes fases:

a) 8-Hidroxi-2,2-dimetil-6-tia-octanoato de etilo

Prepara-se a partir de 5-bromo-2,2-dimetil-pentanoato de etilo e de 2-mercapto-etanol.

Rendimento bruto quantitativo: óleo incolor.

b) 8-Bromo-2,2-dimetil-6-tia-octanoato de etilo

Prepara-se a partir de 8-hidroxi-2,2-dimetil-6-tia-octanoato de etilo e de cloreto de metano-sulfonilo e subsequente reacção do composto de metano-sulfoniloxi assim obtido com brometo de litio.

Rendimento : 62% da teoria; óleo incolor.

c ) 8-(4-Cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-6-tia-octanoa to de etilo

Prepara-se a partir de 8-bromo-2,2-dimetil-6-tia-octanoato de etilo e de 4-cloro-benzeno-sulfonamida.

Rendimento : 63% da teoria; óleo incolor.

d) Acido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-b-tia-octanóico

Obtém-se por saponificaçao do éster de etilo.

Rendimento : 96% da teoria; ponto de fusão: 107 - 1O9°C.

3· Ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil)-6 -1 i a

-octanóico

Obtém-se passando pelas seguintes fases:

a) 8-Hidroxi-3,3-dimetil-6-tia-octanoato de etilo

Mantém-se aquecida à temperatura de 80°C durante quarenta e cinco minutos uma mistura constituída por 50 ml de DMSO e 42,2 mmoles de hidreto de sódio. Em seguida, arrefece-se até à temperatura ambiente, adicionam-se 5,3 gramas (42,2 mmoles) de 2-mercapto-etanol e 10,0 gramas (42,2 mmoles) de 5-hromo-3,3-dimetil-pentanoato de etilo e agita-se à temperatura ambiente durante três horas. Em seguida, despeja -se em água e extrai-se com éter. Seca-se a fase etérea com sulfato de sódio e, em seguida, evapora-se até à secura. Depois de cromatografia em gel de sílica com uma mistura constituída por 1 volume de ciclo-hexano, obtêm-se 6,8 gramas (70% da teoria), óleo incolor.

b) 8-Bromo-3,3-dimetil-6-tia-octanoato de etilo

Prepara-se a partir de 8-hidroxi-3,3dimetil-6-tia-octanoato de etilo e de cloreto de metano-sulfonilo e subsequente reacção do composto de metano-sulfoniloxi assim obtido com brometo de lítio.

Rendimento bruto; quantitativo; óleo incolor.

c ) 8-(4-Clor-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-6-tia-octanoa to de etilo

Prepara-se a partir de 8-bromo-3,3-dimetil-6-tia-octanoato de etilo e de 4-cloro-benzeno-sulfonamida. Depois de cromatografia em gel de sílica com uma mistura formada por 2 volumes de éter e 7 volumes de ligroína, o rendi mento é igual a 71% da teoria; óleo incolor.

d) Ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-6-tia

-octanóico

Obtém-se por saponificação do éster de etilo.

Rendimento ; 92% da teoria; óleo incolor.

4· Ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimeti1-5-tia-nonanóico

Prepara-se passando pelas seguintes fases:

<ίΓ.,.·.'.^~~ιΐ·5ί«β»<ΒΜι

a) 9-Hidroxi-2,2-dimetil-3-tia-nonanoato de etilo

Prepara-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 8 a), a partir de 2-bromo-2-metil-propionato de etilo e de 6-mercapto-hexanol.

2o

Rendimento bruto: 74% da teoria; oleo incolor; n^ = 1,4890.

b) 9-Bromo-2,2-dimetil-5-tia-nonanoato de etilo

Obtém-se a partir de 9~hidroxi-2,2-dimetil-5-tia-nonanoato de etilo e de cloreto de metano-sulf£ nilo e subsequente reacção do composto de metano-sulfoniloxi assim obtido com brometo de litio. Rendimento depois de cromatografia em gel de sílica/ciclo-hexano: 57% da teoria; óleo in color; = 1,4916.

c) 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-5-tia-nonanoato de etilo

Prepara-se a partir de 9-bromo-2,2-dimetil-3-tia-nonanoato de etilo e de 4-cloro-benzeno-sulfonaimida.

i Depois da cromatografia em gel de síjlica/ciclo-hexano + éter (1+1 volumes), o rendimento é igual a 81% da teoria; óleo incolor; n_ = 1,5175. __ |

d) Composto indicado em título. ORIGINAL

Obtém-se por saponificação do éster de etilo. Depois de cromatografia em gel de sílica/C^C^, o rendimento é de 67£ da teoria; ponto de fusão: 93 - 94°C. Exemplo 9

Ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimeti1-3-tia-oct anói co

a) 8-Hidroxi-2,2-dimetil-5-tia-octanoato de etilo

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo S a), a partir de 5-mercapto -pentanol e de 2-bromo-2-metil-propionato de etilo.

Rendimento bruto ; 75% da teoria; óleo incolor; n_D ²° ₌ 1,4300

b) 8-Bromo-2,2-dimetil-3-tia-octanoato de etilo

Obtém-se a partir de 8-hidroxi-2,2-dimetil-3-tia-octanoato de etilo e de cloreto de metano-sulfo nilo e subsequente reacção do composto de metano-sulfoniloxi assim obtido com brometo de lítio.

t 2Q

Rendimento : 86$ da teoria; óleo incolor; n^ = 1,4396 (contém uma pequena quantidade de éster de metilo).

c) 8-(4-Cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-3-tia-octanoato de etilo

Prepara-se a partir de 8-bromo-2,2dimetil-3-tia-octanoato de etilo e de 4-cloro-benzeno-sulfonamica.

Depois de cromatografia em gel de sí lica/ciclo-hexano + éter (1+1 volume), o rendimento é de 79$ da teoria; óleo incolor; n^ = 1,5331 (contém uma'pequena proporção de éster de metilo).

d) Ácido 8-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-3-tia -octanóico

Obtém-se por saponificação do éster de etilo.

Depois de cromatografia em gel de sílica/CHgC^> ° rendimento é de 64$ da teoria; ponto de fusão: 98°C (tolueno).

Procedendo de maneira análoga à acima descrita, obtém-se

2. Ácido 8-(4-metoxi-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-3-tia-octanóico

Obtém-se por reacção entre 8-bromo-2,2-dimetil-3-tia-octanoato de etilo com 4-metoxi-benzeno-sul fonamida, de maneira a obter-se a ) 8-(4-metoxi-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-3-tia-octanoato de etilo

Depois de cromatografia em gel de

Ρ^ΛΠ ORIGINA?

Lb silica/ciclo-hexano + eter (2+1 volumes), obtem-se o rendi, 2Ó mento de 69% da teoria; oleo incolor; n^ = 1,5230.

Por subsequente saponificação deste éster, obtéra-se

b) o ácido

Rendimento : 90% da teoria; ponto de fusão: 57 - 59°O.

3. Ácido 8-(3-trifluormetil-benzeno-sulfonamida)-2,2-dimetil-3-tia-octanóico

Obtém-se por reacção de 8-bromo-2,2-dimetil-3-tia-octanoato de etilo com 3-trifluormetil-benzenosulfonamida, passando por a ) 8-(3-trifluormetil-benzeno-sulfonamida)-2,2-dimetil-3-tia-octanoato de etilo

Depois de cromatografia em gel de sílica/ciclo-hexano + éter (2+1 volumes), o rendimento é igual a 75% da teoria; óleo incolor; n^ = 1,4930.

Por subsequente saponificação deste éster, ootém-se o bad original

b) ácido.

Rendimento : 88% da teoria; ponto de fusão : 93 - 94°C.

Exemplo 10

Ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-4-tia-nonanóico

a) 9-Metano-sulfonlloxi-3,3-dimetil-4-tia-nonanoato de etilo

I _t !

À uma mistura constituída por 4,0 gramas (16,1 mmoles) de 9-hidroxi-3,3-dimetil-4-tia-nonanoato de etilo (preparado a partir de beta, beta-dimetil-acrilato de etilo e de 5-mercapto-pentanol, procedendo de maneira análoga à descrita por Vovrek e col., J. I.íed. Chem., 15., (1972 ), página 125), 3,26 gramas (32,2 mmoles) de trietilamina e 25 ml de cloreto de metileno, adiciona-se gota a gota, à temperatura de 0°G, uma solução constituída por 1,85 gramas (16,1 mmoles;

de cloreto de metano-sulfonilo e 20 ml de cloreto de metileno, agita-se à temperatura ambiente durante uma hora e, em seguida lava-se com HCl llí arrefecido com gelo e com água com gelo. Em seguida, seca-se com IvIgSO^ θ evapora-se até à secura em vácuo. Rendimento : 5,1 gramas (96;í da teoria); óleo incolor.

b) 9-Bromo-3,3-dimetil-4-tia-nonanoato de etilo

Agita-se à temperatura ambiente durante oito horas uma mistura constituída por 5,0 gramas (15,3 mmoles) de 9-metano-sulfoniloxi-3,3-dimetil-4-tia-nonanoato de etilo, 25 ml de acetona e 1,5 gramas (17,3 mmoles) de LiBr e, en seguida, evapora-se até à secura em vácuo. Ao resíduo adiciona-se éter e água, sacode-se e separa-se a fase etérea. Extrai-se a fase aquosa mais uma vez com éter. Secam-se as fases etéreas depois de reunidas (Ea₂S0^_) e evapora-se até à secura. Para purificar, cromatografa-se numa coluna contendo gel de sí lica com ciclo-hexano + éter (2+1 volumes).

Rendimento : 3,6 gramas (76^0 da teoria); óleo incolor.

c ) 9-(4-Cloro-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-4-tia-nonanoato de etilo

Obtém-se por reacção do éster de bro mo obtido de acordo com a alínea b) com 4-cloro-bensenc-sulfonamida, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 d).

Depois de cromatografia numa coluna contendo gel de sílica com ciclo-hexana + éter (2+1 volumes) obtem-se o rendimento de 577j da teoria; oleo incolor; n^ = = 1,5290.

d) Composto indicado em título.

Prepara-se por saoonificação do éster de etilo obtido de acordo com a alínea c), procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 e).

Rendimento : 71;é da teoria; ponto de fusão: 45 - 4S°C.

Exemplo 11 —--BAD ORIGINAL

Ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulf onamido )-2., 2-dimetil-6-tla-nonanóico ^a ) 9~(4-0loro-benzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-ó-tia-nonanoato de etilo

Obtém-se por reacção de 3-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-propil-mercaptano com 5-bromo-2,2-dimetil-pentanoato de etilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 8 a).

Depois de se submeter a cromatografia em gel de sílica/ciclo-hexano + etanol (100 + 1,2 volumes) o rendimento é de 61% da teoria; óleo incolor.

b) ácido.

Obtém-se por saponificação do éster de etilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 e).

Rendimento : 91% da teoria; óleo incolor.

Procedendo de maneira análoga, preparou-se :

ί 2. Ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3,5-dimeti1-6-tia-nonanóico

a) 9-(4-Cloro-benzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-6-tia-nonanoato de etilo

Obtém-se por reacção de 3-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-propil-mercaptano cora 5-bromo-3,3-dimetil-pentanoato de etilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 8 a).

Depois de se submeter a croraatografia em gel de sílica/ciclo-hexano + éter (8+2 volumes), obte ve-se o rendimento de 66% da teoria; óleo incolor.

b) Ácido

Depois de se submeter a cromatografia ^BAO ORIGINAL

em gel de sílica/ciclo-hexano + etanol (8+2 volumes), obtém-se o rendimento de 71/í da teoria; óleo incolor.

Exemplo 12

Ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamldo)-3-oxa-nonanóico

a) A uma suspensão de 0,4 grama de pó de cobre numa solução de baixo ponto de ebulição, constituída por 5,0 gramas de 6-bromo-hexanol em 15 ml de acetato de eti lo, adiciona-se gota a gota, sob intensa agitação, durante quinze minutos, uma solução arrefecida de 2,5 gramas de diazo-acetato de etilo em 5 ml de acetato de etilo. Em seguida, agita-se a refluxo durante quatro horas. Depois de se arrefecer, filtra-se a solução e elimina-se o dissolvente por destilação em vácuo, obtendo-se 4,7 gramas de um resíduo oleoso. Ao resíduo adicionam-se 35 ml de acetato de etilo, 5,0 gramas de 6-brc mo-hexanol e mais 0,4 grama de pó de cobre e repete-se a reacção acima descrita, adicionando uma solução de 3,4 gramas de diazo-acetato de etilo em 15 ml de acetato de etilo.

Depois de se eliminar por destilação o dissolvente, obtém-se um óleo de cor de marfim (9,2 gramas) que que se purifica numa coluna de gel de sílica com i

clorofórmio. Obtêm-se 5,2 gramas de 6-bromo-hexiloxi-acetato de etilo, sob a forma de óleo incolor.

b) A uma temperatura compreendida entre 110 e 120°C, agita-se durante quatro horas uma mistura constituída por 2,0 gramas de 6-bromo-hexiloxi-acetato de etilo, 4,0 de 4-cloro-benzeno-sulfonamida e S,7 gramas de carbonato de potássio isento de água no seio de 25 ml de dimetil-formamida anidra. Concentra-se a mistura em vácuo até se obter uma suspensão oleosa, à qual se adiciona água e diclorometano. Lava-se a fase organica com água, seca-se e evapora-se até à secu ra, obtendo-se 4,4 gramas de óleo cor-de-laranja. A purificação realiza-se com uma mistura de clorofórmio/acetato de etilo numa coluna contendo gel de sílica. Obtém-se 800 mg de 9-(4-cloro-benzeno-sulf onamiclo )-3-oxo-nonanoato de etilo, sob a forma de óleo incolor.

c) Hidrolisam-se 700 mg de 9-(4-Ί

BAD ORIGINAL ί

-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-oxa-nonanoato de etilo com uma mistura aquecida, constituida por uma mistura de lixívia de hi dróxido de sódio diluída e etanol. Concentra-se a mistura em vácuo até 20/ do seu volume, extrai-se com éter e acidula-se a pH igual a cerca de 2 com ácido sulfúrico diluído. Extrai-se a mistura com diclorometano e evapora-se até à secura o extracto depois de seco, obtendo-se um óleo incolor que solidifica ao fim de repouso durante muito tempo. Depois de se recristalizar com diclorometano/éter, obtêm-se 300 mg de ácido 9-(4-cloro-benzeno-sulfonamido)-3-oxa-nonanóico.

Claims

REIVINDICAÇÕES processo para a preparação de novas sulfonamidas da fórmula R1-S°2-N-A-Q-b-Y (I) R, na qual significa um grupo alquilo ou alcenilo com 1 a 6 átomos de C, um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos de C, um radical aralquilo, aralcenilo ou arilo, em que o respectivo radical arilo é monossubstituido ou polissubstituido por halogénio, alquilo em C^-Cg, alcóxi em C^-Cg, hidroxilo, trifluormetilc ciano, nitro, amino, alquilamino em C^-Cg, dialquilamino em C2-C12’ acilaElino em ci-c6’ acil° e® ci“cig’ alquil-sulfenilo em C-^-Cg, alquil-sulf inilo em C-^-Cg e alquil-sulf onilo en Ο-,-Cg ou por azida, 1 bad ORIGINAL Rg significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em Cl-C6’ aralQ.uil°, aralcenilo ou aeilo, A e B significam uma cadeia alquileno saturada ou não saturada com 1-10 átomos de carbono que pode ser monossubstituída ou polissubstituida por grupos alquilo em C^-C-, em que a soma de átomos de carbono das cadeias A mais B é pelo menos igual a 4 e, no máximo, é no entanto igual a 11, Q significa oxigénio, enxofre, um grupo sulfonilo ou um grupo sulfinilo ou um grupo amino de fórmula -liem que R2 possui as significações acima referidas, Y significa um grupo de ácido carboxílico livre, um éster de ácido carboííílico, uma amida de ácido carboxílico ou hidroximetilo ou tetrazolilo, dos seus sais farmacologicamente aceitáveis e isómeros E e Z assim como ópticos ou suas misturas, caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir um composto da fórmula V X-A-Q-3-Y (V) na qual A, B e Y têm as significações acima mencionadas, X representa um radical reactivo e Q significa oxigénio, enxofre ou um grupo NH, com nma sulfonamida da fórmula VI r1-so2-nh 1 (VI) e2 na qual Rl θ P-2 têm as significações acima citadas, e em seguida, caso se pretenda, se oxidar 0 enxofre de manei BAD ORIGINAL ra a obterem-se os grupos sulfinilo ou sulfonilo ou se subs tituir o grupo MH por ou b) no caso de Q significar um grupo N-R2, se fazer reagir um composto da fórmula XIV R^- SO 2-B—A^—CH—0 (xiv) na qual Rl e R2 têm as significações acima referidas e A^ significa um radical A encurtado de 1 átomo de C, com um composto de fórmula X h2n-b-y (X) na qual 3 e Y têm as significações acima mencionadas ou fazer-se reagir um composto da fórmula XV Rl-SO2-M-a-nh2 (xv) 1 2 R na qual Rl, R2 e A têm as significações acima citadas, com um composto da fórmula XII O=CH-B1-Y (XII) na qual Y tem as significações acima referidas e 3I tem as mesmas significações de B encurtadas de 1 átomo de C e se hidrogenar as bases de Schiff assim obtidas e, em seguida, eventualmente se substituir o grupo M-H por R e, caso se pretenda, se separarem as misturas de isómeros obti das e se transformarem os compostos assim obtidos em sais farmacologicamente aceitáveis. BAD ORIGINAL 2ã processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ significar 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo ou 4-trifluormetilfenilo. - 3ã Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de A significar o grupo -(CH2) -> em que n significa os números 1 a 6 ou 0 grupo -(CH2)m-CH=CH-(CH2)n“5 em que m significa os números 1 ou 2 e n significa os números 2, 3, 4 ou 5. - 4§ Processo çoes 1, 2 ou 3, caracterizado pelo po “(CHgJp- em que p significa um d -(CP^q-CÍCH-j^- em que q significa grupo -(0¾ )r-C(CHj)2-C:H2- em que r a 5. de acordo com as reivindica facto de B significar 0 gru os números 1 a 7, 0 grupo um dos números 0 a 6 ou 0 significa um dos números 0 - 5a _ Processo para a preparação de composi ções farmacêuticas para o tratamento de doenças do metabolismo ou de perturbações da circulação do sangue, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um dos compostos de fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações ante riores em substâncias veiculares e auxiliares farmaceuticamente aceitáveis. BAD ORIGINAL 34 A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 25 de Junho de 1988, sob o n2. P 38 21 540.3. Lisboa, 22 de Junho de 1989 O AGENTE OFICIAL DA ?E0?KIEDADE EíDLSTIIUL '0 original RESUMO II PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MOVAS SULFONAMIDAS Ξ DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM A invenção refere-se a um processo para a preparação de novvas sulfonamidas da fórmula r1-so2-u-A-Q-B-Y (I) I h2 dos seus sais farmacologicamente aceitáveis e isómeros E e Z assim como ópticos ou suas misturas, que compreende: a) fazer-se reagir um composto da fórmula V X-A-Q-B-Y (V) com uma sulfonamida da fórmula VI

1'.

2 —~ 0 2 x* n (VI) e

em seguida, caso se pretenda, se oxidar o enxofre de maneira a obterem-se os grupos sulfinilo ou sulfonilo ou se substituir o grupo NH por R_?, ou

b) no caso de Q significar um grupo N-F^, fazer-se reagir um composto da fórmula XIV r₁-so₂-n-a₁-ch=o

R.

com um composto de fórmula X (XIV)

BAD ORIGINAL

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Π.2“< -L fazer-se reagir um composto da fórmula XV

Ri-s°₂-n-a-n^h2

R<

(XV) com um composto da fórmula XII

O=CH-B¹-Y (XII) hidrogenar-se as bases de Schiff assim obtidas e, em seguida eventualmente se substituir o grupo N-H por R₂ e, caso se prtenda, se separarem as misturas de isómeros obtidas e se transformarem os compostos assim obtidos em sais farmacologicaraente aceitáveis.