PT98476B - Processo para preparacao de derivados da indolina de n-sulfonilo - Google Patents

Description

O presente invento refere-se a derivados da índolína de N-sulfonilo, à sua preparação e a composições que os contêm.

A patente Norte Americana 3 83© 167 descreve determinados derivados da índole de N-sulfinilo correspondentes à fórmula:

na qual

Sy ’ representa hidrogénio, alquilo ou fenilo eventualmente substituído;

- E_, ’ representa halogénio, alquilo, alcóxi, nitro ou trifluo— i£r roroetilo;

- Eg’ representa alquilo, fenilo ou alquilfenilo;

- Ey representa alquilo, fenilo eventualmente substituído, alcóxi ou fenoxi;

- n* = 0, 1 ou 2.

Os compostos 1 são intermediários de síntese para a preparação de derivados indólicos, que são activos sobre o sistema nervoso central, de fórmula:

Η na qual R’ representa alquilo, fenilo eventualmente substituído ou hidroxilo.

Os derivados de indolina de H-sulfonilo de acordo coh o presente invento têm unta afinidade para os receptores da vasopres sina e da ootocina.

A vasopressina é unta hormona conhecida pelo seu efeito antidiurético e pelo seu efeito na regulação da pressão arterial. Ela estimula vários tipos de receptoresí V^, e exeroe deste modo efeitos cardiovasculares, centrais, hepáticos, antídiuréticos e agregadores. Os antagonsitas dos receptores da vasopressina podem intervir na regulação da circulação central e periférica, nomeadamente das circulações coronária, renal e periférica; bem como no metabolismo da água e na libertação da hormona adrenocorticotrópica <ACTH>. Os receptores da vasopressina, tais como os da ocitocina, encontram-se também no músculo liso do útero. A ocitocina tem uma estrutura peptídica próxima da da vasopressina. Os seus receptores encontram-se igualmente sobre as células mioepiteliais da glândula mamária e no sistema nervoso central. <Imprensa Médica, 1987, lb <10), 481-485, J.

ί*' Lab, Clín. Med. , 1989, 114(6). 617-632 e Pharmacol. Rev., 1991, (1), 73-103),

Deste modo, os compostos de acordo com oo invento são úteis nomeadamente para o tratamento das afecçães do sistema nervoso central, do sistema cardiovascular e da esfera gástrica no homem e no animal.

O presente invento tem por objectivo os compostos de fórmula;

na qual

K^ representa um átomo de halogénio, um alquilo C^-C^, um hidroxilo, um alcoxi C^-C^, um grupo foensiloxi, um grupo ciano, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro ou um grupo aminoí

K₂ representa um alquilo C^-Cg, um cicloalquilo C^-Cy, um cicloalqueno C^-C^, um fenilo não substituído ou substituído uma ou mais veses por um alquilo alcóxi G^-C^, um halogénio, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo aminof

- Kg representa um átomo de hidrogénio ou um alquilo C^-C^;

ϊ?

representa ura grupo carboxilo, ura grupo alcoxicarbonilo, no qual o grupo alquilo está em C^-Cg, um grupo benziloxicarbonilo ou ura grupo carboxamida de fórmula CORRER?;

Rg representa um alquilo C^-C^; um 1-naftilo; um 2-naftilo; um 5-dimetilamino 1-naftilo; um fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre o átomo de halogénio, um alquilo C^-C^, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino livre ou substituído por· um ou 2 alquilos C^-C^, um hidroxi lo, um alcóxi C^-C^, I um alquenõxi um alquiltio C^-C^, ura grupo trífluorometilo, um grupo benzilóxi, um grupo ciano, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonilo C^-C^, um grupo carbamoílo ou um grupo alquilamino ou, quando m = 0, Rg pode representar um grupo;

Kg e K? representam cada um independentemente hidrogénio, um alquilo C^-Cg, um fenilalquilo no qual o alquilo está em C^-C^ ou Kg e K_? em conjunto constituem ura agrupamento p

n representa 0, 1 ou 2;

m representa 0, 1 ou 2;

p representa 4, 5 ou 6} bera como os seus sais eventuais,

Os compostos de fórmula <I> apresentam uma isomeria cis-trans em torno da ligação 2,3 da indolina. Os diferentes isómeros fazem parte integrante do invento.

Por convenção, chama-se isómero cis aos compostos de fórmula <I> na qual R_n e R, estão do mesmo lado do ciclo.

& 4

Por convenção, chama-se isómero trans fórmula <I) na qual Rg e R^ estão cada um de um aos compostos lado do ciclo.

isómero trans δ

Por outro lado, os compostos de acordo com o invento apresentam 2 átomos de carbono assimétricos. Os isómeros Ópticos dos compostos de fórmula <I> fazem parte do presente invento.

Ha presente descrição e nas reivindicações que se seguem, entende-se por halogênio um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou iodo; por grupo alquilo entendem-se os grupos hidrocarbonetos lineares ou ramificados.

Os compostos de fórmula preferidos de acordo com o invento são aqueles nos quais pelo menos uma das condições seguintes é respeitada?

R^ representa um átomo de cloro, de bromo ou um grupo metõxi e n = 0;

R„ representa clorofenilo, metoxifenilo ou cicloexilo;

- Kg ê hidrogénioj

R^ representa alcóxicarbonilo no qual o grupo alquilo está em C^, ou então R^ representa um grupo carboxamida UR^R^. no qual R^ e Ry são alquilo C^-C^í

Sg representa um fenilo substituído na posição 3 e 4, ou na posição 2 e 4 por um grupo metóxi, ou então R^ representa fenilo substituído na posição 4 por um grupo metilo; m é 0,

Particularmente preferidos são os compostos de fórmula <I> sob a forma do isómero cis.

Θ

Ma descrição e nos exemplos, utilizam-se as seguintes abreviaturas:

DCX: diclorometano éter iso: éter isopropílico

AcOEt; acetato de etilo

XeOH: metano1

EtOH; etanol éter; éter etílico

DKFi dimeti1£ormamida

THF: tetraidrofurano

DXSO; dimetilsulfoxido

DIPEA; diísopropiletilamina

B8H: 1-8 diazabiciclo£5.4.01undec-7-eno

TBD: triaza-1,5,7 biciclo£4,4.03 dec-5-eno

DBX; diaza-1,5 biciclo£4.3.03 non-5-eno

DXAP: 4-dimeti lamino piridina

DXPB: 1,3-dímetilo 2-oxo hexaídropirimidinona

TXEDÃ: tetrametiletilenodiamína

LDA; diisopropilamida

HMPA: hexametilfosforamida

HMDS: 1,1,1,3,3,3-disilazano de hexametilo

BOP; Hexafluorofosfato de benzotriazolilóxi trisdimetilamino fosfõnio

Pf; Ponto de fusão

Solução salina; água saturada em cloreto de sódio

Carbovidro: dióxido de carbono sólido

CCF: cromatografia de camada fina

CLAP; cromatografia líquida de alta pressão

EXE; ressonância magnética nuclear s; síngleto m; multipleto

s.e.: singuleto alargado d: dupleto

Água clorídrica: ãcido clorídrico diluído, cerca de IV XaH a 60%: dispersão de hidreto de sódio em oleo mineral (Janssen Chemical

Xe: Metilo Et: Etilo Ph: Fenilo

TA: temperatura ambiente.

O presente invento refere-se igualmente ao processo de preparação dos compostos de fórmula <I>.

Este processo é caracterizado por

a) se fazer reagir um derivado de 2-amino fenona de fórmula:

na qual R.. _f R e n têm os significados indicados anteriormente

J. IÍJ para a fórmula <I>, com um derivado de sulfonilo de fórmula:

Hal - S0_n - <CH_O> “ Rc <HI)

Δ ú ΙΏ O na qual

Hal representa uia halogénio, de preferência o cloro ou o bromo, e Rg tem o significado indicado anteriormente para a fórmula

b) o composto assim obtido de fórmula:

(IV) ser tratado com ura derivado halogenado de fórmula:

Hal’

(V) na qual Hal’ representa ura halogénio, de preferência bromo, e R_o e têm os significados indicados anteriormente;

c) o composto assim obtido de fórmula:

K5 ser ciclizado num meio básico para se preparar o composto <I> segundo o invento;

d> se separar eventualmente os isóraeros cis e trans do composto <I>.

Os derivados 2-amino fenona <1I> são conhecidos ou preparados por métodos conhecidos, tais como os descritos por A.K. Singh et al. , Synth, Cornsun. 1986, 16 <4), 485 e G.H. Valker J, Org, Chem., 1962, 27. 1929,

Os derivados de halogenossulfonilo <III) são conhecidos ou preparados por métodos conhecidos, Deste modo, por exemplo, o cloreto de 4-dimetilamino fenilsulfonilo é preparado segundo C.K, SUKESTIK et al, , J.araer. Chem. Soc., 1977, 99, 851-858; o cloreto de p-benziloxisulfonilo é preparado de acordo oom o pedido de patente europeia PE 229 566,

O cloreto de alquilóxi sulfonilo é preparado a partir do alcóxi suifonato de sódio, ele mesmo preparado pela acção de um halogeneto de alquilo sobre o hidroxifenilo suifonato de sódio, âs 2-amino 2-trifluorometilo foensofenonas e os outros derivados trifluorometilados são preparados de acordo com a patente Morte Americana 3 341 592.

O cloreto de 2,4-dimetóxi benzilsulfonilo é preparado de acordo cora J. Am. Chem, Soc,, 1952, 74, 2008,

Os derivados halogenados <V> são conhecidos ou preparados por métodos conhecidos, tais como os descritos por A.I.Vogel: Livro de Química Orgânica Prática: Longman, 3â edição 1955, p. 383, ou G, Kirchner et al,, J, Am, Chem, Soc., 1985, 107, 24,

7072.

A etapa a) do processo é realizada em piridina por aquecimento a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente, durante um período de tempo compreendido entre algumas horas e alguns dias. Pode-se operar eventualmente na presença de dimetilaminopiridina que é utilizada numa quantidade catalítica ou estereoquímica.

A etapa b) do processo é realizada entre a sulfonamida <IV> e o derivado halogenado em excesso num solvente tal como a dimetilformamida ou o dimetilsulfóxido, sob uma atmosfera inerte, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, durante um período compreendido entre algumas horas e 24 horas, na presença de hidreto de sódio,

A etapa c) do processo assemelha-se a uma reacção de aldolização: o agrupamento CH-P,-, em « do éster ou da amida é

O desprotonado e depois a função carfoonilo da fenona age como um electrofilo interno, o que conduz a uma reacção de ciclização com X o aparecimento de dois carbonos assimétricos <C >,

Pode-se esquematizar a reacção da maneira seguinte:

R₅ base _>

<solvente)

ι

R5

Os princípios da reacção de adição aldõlica foram revistos por C. H. Heathcock em «Síntese Assimétrica, vol. 3: Reacçbes de Adição de Bstereodiferenciação, parte B, 11-212; Academic Press, 1©β4, J,D, Horrison ed, ê sabido que a adição aldõlica de aniões de ésteres <ou de aniões de amidas) quírais com bases quirais conduz ã formação de 2 díastereoisõmeros racêmicos de ésteres de β-hidrõxi <ou de amidas de β-hidrõxi ), segundo uma relação que depende fortemente das condições experimentais utilizadas. Relativamente a estas condições, podemos citar: a natureza da base mineral ou orgânica utilizada, a natureza dos catiões ou contra-iões, a presença eventual de aditivos no meio reaccional, o solvente, a temperatura da reacção, bem como a estrutura do composto que é submetido a esta reacção.

Quando R^ representa um grupo carboxamida CORRER? no qual Εθ e R? têm as definições dadas anteriormente para a fórmula <I), pode-se utilizar a soda, em presença de um co-solvente, com ou sem a adição de um catalisador de transferência de fase.

Para efectuar esta reacção, podem-se utilizar bases orgân i cas, por exemplo:

as bases orgânicas terciárias como a trietilamina, as guanidinas como o 1,5,7-triasa bicicloE4.4,03dec-5-eno,

- as amidinas como o 1,8-diaza bicicloES.4.03undec-5-eno ou o 1,5-diaza bicicloE4.8.03non-5-eno, num solvente ou numa mistura de solventes escolhidos entre, por exemplo, benzeno, THF, diclorometano, metanol ou dimetilformamida; a reacção é efectuada sob uma atmosfera inerte a uma temperatura entre 25 e IIO^C; a quantidade de base utilizada é pelo menos estequiométrica,* pode-se igualmente efectuar a reacção sem solvente, à temperatura do banho.

Pode-se igualmente utilizar um alcoolato de álcool primário, secundário ou terciário com lítio, sódio, potássio, cálcio ou magnésio.

O alcoolato é utilizado numa quantidade catalítica ou estequiométrica num solvente anidro, por exemplo num álcool (eventualmente na presença de um cosolvente tal como o THF> , ou então, segundo uma quantidade estequiométrica, era THF, DMF ou DHSO, eventualmente na presença de éteres-coroa, por exemplo o 18-dicicloexilo S-coroaí a reacção é efectuada a uma temperatura ίο entre 0° e 80 °C. Pode-se utilizar também uma base, tal como o hidreto de sódio, hidreto de lítio ou hidreto de potássio, num solvente tal como por exemplo éter etílico, THF, benseno, DMF, ou então amidetos alcalinos num solvente tal como o amoníaco, o éter ou o tolueno, a uma temperatura entre -30°C e 11G°C«

O emprego de amidetos do tipo RR‘HLí ou RROgBr, nos quais R e R’ são radicais monovalentes, como agentes de desprotonação, é um método de formação de enolatos ou de amidas, intermediários da reaeção de aldolizaçaoj este método foi revisto recentemente por R, E. Ireland et al., J. Org. Chem., 1991, 56. 650. O solvente da reaeção pode ser o benseno, o hexano ou o THF, na forma anidra, sob uma atmosfera inerte. Podem-se adicionar adjuvantes tais como LiF, LiCl, LiBr, Lil, LiBu, TMEDA, DMPU, HMFA ou éter coroa. <3í. Murakate et al, , J. Soc. Chem. Commun,, 1990, 1657>, Foi estudada a influência das condições reaccionais sobre a proporção de cada um dos isómeros formados. A título de exemplo, pode-se citar a utilização do diisopropilamideto de lítio a -78°C em THF anidro, sob uma atmosfera inerte ou em THF na presença de aditivos tais como tetrametilenodiamina, DMPU ou HMPA por exemplo. Outros amidetos conhecidos e utilísáveis são, por exemplo, o cicloexilamideto de lítio, o 2,2,6,6-tetrametilciclohexilamideto de lítio. Pode-se igualmente preparar outros amidetos, por acção da quantidade necessária de butillítio em hexano, sobre aminas secundárias ou cíclicas, em que a reaeção é efectuada num dos solventes referidos anteriormente. Finalmente, diversas publicações descrevem os amidetos de aminas secundárias opticamente activost L. Duhamel et al., Buli. Soc. Chim,, França, 1984, II, 421; J. K, Whitesell et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 755; M, Murakata et al., J. Chem. Soc. Chem, Comm., 1990, 1657; M. Yamaguchi, Tetrahedron Lett,, 1986, 27 <8>, 959; P, J, Cox et H.S. Simpkins, Tetrahedron.' Asimetry, 1991, 2 <1), 1.

Os sililamidetos de lítio, de sódio ou de potássio constituem um outro grupo de bases utilizáveis entre as quais se podem citar: <Me„Si>_oRLi, <Ke_oPhSi>_oRLi, <Bt_oLi)_oRLí, <Ke_oSí)J?K, o <s ώ 2 .5 <á O «s <Me₃Si>₂RRa,

Podem-se utilizar igualmente amidetos mistos, tais como os descritos por Y. Yaraamoto, Tetrahedron, 1990, 46, 4563, por exemplo o sal de lítio de R-<trimetilsililo> benzilamina, ou um análogo no qual a benzilamina é substituída por uma araina primária quiral, tal como a <S> ou a (S) «-metilbenzilamina.

Quando os amidetos quirais são utilizados, os 2 diastereoisõmeros cis e trans podem apresentar em conjunto, ou independentemente um ou o outro, uma actividade óptica criada por indução assimétrica e enriquecimento enantiomérico. Determina-se então a proporção de cada um dos enantiõmeros por dosagem sobre uma coluna de CLAP quiral.

Ra etapa d), os 2 isómeros do composto de fórmula <I> formados são extraídos pelos métodos clássicos e são separados por cromatografia ou cristalização fraccionada.

Eventualmente, separam-se os isómeros Ópticos de cada um dos isómeros cis e trans, por exemplo por cromatografia preparativa sobre uma coluna quiral.

Quando os isómeros dos compostos de fórmula <I> são separáveis com dificuldade pelos métodos habituais, pode-se igualmente preparar um composto de fórmula;

na qual R^, R^, Rg, R^, R^, m e n têm os mesmos significados que os indicados anteriormente para a fórmula I, por acção do hexametildisilasano sobre o composto (I) correspondente, A reacção é efectuada na presença de uma quantidade catalítica de imidasole por aquecimento até ÕO-12G°C sob uma atmosfera inerte. O éster sililado é obtido por cristalização no meio ou após croraatografia. Os 2 isómeros de <VII> são separados por cromatografia sobre silica, depois hidrolisa-se cada isómero de <VII> num meio alcalino para se obter cada isómero de <I>.

Para se diferenciar e caracterizar o isómero cis e trans do composto de fórmula <I>, são possíveis vários métodos, Quando Sg é hidrogénio, efectua-se uma análise comparativa por KJíIf de alto campo <250 Hhs>, em conformidade com o estudo do efeito de Overhauser <3f.0,E.) entre, por exemplo, o protão da indolina <Rg = H) e o protão do hidroxilo.

Quando representa um grupo carboxamida, os espectros IV do isómero cis e do isómero trans em solução em DCM são diferentes. O isómero cis apresenta com maior frequência uma faixa forte de absorção fina e simétrica a 3550-3520 cm devido â vibração do hidroxilo, ao passo que o isómero trans não apresenta nenhuma faixa de vibração resolvida nesta região.

Graças aos dados recolhidos, constatou-se que o isómero cis é em geral o mais móvel em CCF sobre uma placa de Óxido de alumínio <60F254 neutro, Tipo E, Merck), eluindo-se com DCM contendo proporções variáveis de AcOEt. Da mesma maneira, por cromatografia sobre uma coluna de alumina Cóxido de alumínio 90, granulometria 0,063-0,200 mm>, o isómero cis é o que é eluído com maior frequência em primeiro lugar, sendo o eluente o DCM que contém proporções variáveis de AcOEt ou de MeOH.

Quando é um agrupamento éster, pode-se efectuar a CCF sobre uma placa de sílica (Kieselgel C0F250, Merck), eluindo-se com DCM,' geralmente o isómero cis é o mais móvel, quando a CCF ê realisada sobre a mistura de isómeros.

Deste modo, o isómero cis ou trans de um composto de fórmula <I> de acordo com o invento pode ser determinado com maior frequência por meio de um método analítico. Procede-se igualmente por analogia entre compostos vizinhos ou entre compostos preparados um a partir do outro.

Os composto de fórmula <I) nos quais R^ representa um grupo carbóxi são preparados por desbenzilação dos compostos de fórmula <í) nos quais R^ representa um grupo benziloxicarbonilo, efectuando-se uma hidrogenação catalítica, por exemplo na presença de paládio sobre carvão.

Os compostos de fórmula <I>, na qual R^ representa um grupo carboxamida CQMHg, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (!) correspondentes, nos quais R^ representa um grupo carbóxi por exemplo, por meio de um método de ligação clássico da síntese peptídica, por exemplo na presença de BOP e de DIPBA,

Pode-se preparar um composto de fórmula <I> na qual ê um grupo amino e/ou um composto no qual Rg representa um grupo fenilo substituído por um amino, por transformação de um composto de fórmula <VI) obtido na etapa b) na qual R^ é um grupo nitro e/ou Rg é um grupo fenilo substituído por um nitro, tendo os outros substituintes os valores desejados para a fórmula <I), por hidrogenação catalítica, por exemplo na presença de paládio sobre carvão ou de rõdio sobre alumina. Os compostos de fórmula ÍVI> obtidos no fim da etapa b> são novos e fazem parte do invento,

 afinidade dos compostos de acordo com o invento para os receptores da vasopressina foram determinados in vitro por utilização do método descrito no J. Bíol. Chem., 1085, 250 <5>,

2844-2851. Este método consiste em estudar o deslocamento da vasopressina tritiada fixada nos locais das membranas do fígado de ratazanas. As concentrações inibidoras de 50% <ΟΣ^θ) da fixação da vasopressina tritiada dos compostos de acordo com o invento são fracas, indo até aos nanomolares.

Da mesma forma, a afinidade dos compostos de fórmula <I) de acordo com o invento para os receptores da ocitocina foi determinada in vitro por deslocamento da ocitocina tritiada fixada aos receptores de uma preperação de membranas de glândulas de ratazanas gestantes. As dos compostos de acordo com o invento são fracas, indo até a 10 K,

Por outro lado, mediu-se a inibição da agregação das plaquetas induzida peia vasopressina sobre um plasma humano rico em plaquetas <PRP humano) por utilização do método descrito na Thrombosis Res., 1087, 45, 7~ló. Os compostos de acordo com o invento inibem a agregação induzida pela vasopressina 50 a 100 nM -3 com Dl (doses inibidoras) fracas indo até 10

M.

Estes resultados mostrara a actividade antagonista dos receptores dos compostos de acordo com o invento.

 afinidade dos compostos (I) de acordo com o invento para com os receptores foi medida de acordo com um método adaptada de P, Crause et al. , Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541.

Os compostos de acordo com o invento são activos apõs a administração por diferentes vias, nomeadamente pela via oral,

Mão se observou nenhum sinal de toxicidade dos compostos, ãs doses farraacologicamente activas.

Deste modo, os compostos de acordo com o invento podem ser utilizados no tratamento ou na prevenção de afecções diferentes dependentes da vasopressina, nomeadamente das afecções cardiovasculares, tais como a hipertensão, a insuficiência cardíaca, ou o vasoespasmo coronário, em particular no caso do fumador; as afecções do sistema nervoso central, os edemas cerebrais, os estados psicóticos, as perturbações da memória por exemplo; as afecções do sistema renal tais como o vasoespasmo renal, a necrose do córtex renal; as afecções do sistema gástrico, por exemplo as úlceras ou ainda o síndroma da secreção inapropriada da hormona antidiurétíca <SIâDH>. Ma mulher, os compostos de acordo com o invento podem igualmente ser utilizados para tratarem a dismenorreia ou as dores de parto prematuras.

presente invento tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm uma dose eficaz de um composto de acordo com o invento ou de um sal farmaceuticamente ύύ aceitável e excipientes convenientes. Os referidos excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado,

Mas condições farmacêuticas do presente invento para administração oral, sub-lingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, os princípios activos de fórmula I anteriores, ou os seus sais eventuais, podem ser administrados sob formas unitárias de administração, em mistura com os suportes farmacêuticos clássicos, aos animais e aos seres humanos para a profilaxia ou tratamento das perturbações ou doenças anteriores, As formas unitárias de administração apropriadas compreendera as formas pela via oral, tais como comprimidos, cápsulas, os põe, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual , bucal, intratraqueal, intranasal, as formas de administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa e as formas de administração rectal. Para aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com o invento em cremes, pomadas ou loções.

A fim de obter o efeito profilático ou terapêutico desejado, a dose do princípio activo pode variar entre 0,01 e 50 mg de peso do corpo e por dia.

Cada dose unitária pode conter entre 0,5 e 1000 mg, de preferência de 1 a 500 mg, de ingredientes activos em combinação cora um suporte farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 5 vezes por dia, de maneira a administrar uma dosagem diária de 0,5 a 5000 mg, de preferencia de 1 a 2500 mg.

Quando se prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos, mistura-se o ingrediente activo principal com um veículo farmacêutico tal como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica ou análogos. Podem-se revestir os comprimidos de sacarose, com um derivado celulósico ou feito de outros materiais adequados, ou ainda, os comprimidos podem ser tratados de tal modo que apresentem uma actividade prolongada ou retardada e que libertem de maneira contínua uma quantidade pré-determinada do prícípio activo.

Obtém-se uma preparação de cápsulas por mistura do ingrediente activo com um diluente, sendo depois a mistura obtida deitada dentro de cápsulas moles ou duras.

Uma preparação sob a forma de xarope ou elixir ou para administração sob a forma de gotas pode conter o ingrediente activo conjuntamente com um edulcorante, acalórico de preferência, com metilparabeno e propilparabeno como antisséptico, bem como com um agente para dar gosto e com um corante apropriado.

Os põs e os grânulos dispersíveis em ãgua podem conter o ingrediente activo em mistura com agentes de dispersão ou com agentes humidificantes, ou com agentes de colocação em suspensão, tal como a polivinilpirrolidona, assim como com edulcorantes ou correctores de gosto,

Para administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com lígantes que fundem â temperatura rectal, por exemplo manteiga de cacau ou polietilenoglicõis.

Para administração parentérica, utilisam-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas e soluções esterilizadas e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou humidificantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol ou o butilenoglicol.

princípio activo pode ser formulado igualmente sob a forma de microcãpsulas, eventualmente com um ou mais suportes ou aditivos.

As composiçães do presente invento podem conter, ou produtos de fórmula I anterior, ou um dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, e outros princípios activos que podem ser úteis para o tratamento das perturbaçdes ou doenças indicadas anteriormente .

Deste modo, o presente invento tem por objecto composiçdes farmacêuticas que contêm vários princípios activos em associação, dos quais um é um composto de acordo com o invento,

EXEMPLOS 1 e 2

5-Cloro 3-cicloexilo 3-hidr5xi l-Q-naftilo l-snlfonilo> 2-indolina carboxilato de metilo, isómero eis, isõmero trans

A> 5-Cloro 2-í<l~naftilo sulfonilo) amino3 cicloexilfenona

Aquece-se em piridina a 100°C durante 3 horas uma mistura que contém 3 g de 2-amino 5-cloro cicloexilfenona e 3,2 g de cloreto de 1-naftil sulfonilo, Evapora-se a piridina, adiciona-se ãgua, extrai-se com acetato de etilo e depois filtra-se sobre sílica com eluição em diclorometano, Obtêm-se 4,27 g do produto esperado.

Após recristalisação numa mistura DCK-êter iso,

Pf = 140-142°C.

B) 5-Cloro 2-f(ff-metoxicarbonilmetil? <l-B-naftil sulfonil) amino3 ciclohexilfenona

Dissolvem-se 4,27 g do produto obtido na etapa preceden te em 20 ml de DHF anidra sob árgon. Adicionara-se a 0°C 320 mg de hidreto de sódio a 80% e, ao fim de 20 minutos, adicionam-se durante 30 minutos 6,1 g de bromoacetato de etilo e a mistura é deixada durante 3 horas sob agitação à temperatura ambiente. Após extracção, o produto em bruto obtido ê recristalisado numa mistura de DCH-éter iso, para se obterem 2,45 g do composto esperado.

Pf = Í3O-Í32°C.

C) 5-Cloro 3-cicloexilo 3-hidrõxi l-<l-naftiio l-sulfonilo)

2~indolina carboxilato ds metilo

Colocam-se 2,4 g do composto obtido na etapa precedente em suspensão em 30 ml de metanol sob atmosfera de asoto e adicionam-se a 0°C 25 mg de metilato de sódio e, após 10 minutos â temperatura ambiente mais 25 mg de metilato de sódio e, após 45 minutos, adiciona-se 1 ml de THF para se obter a dissolução. Depois, após uma hora, forma-se um precipitado por adição de neve carbónica e de água. 0 precipitado é filtrado, é recolhido com acetato de etilo, ê lavado com ãgua, ãgua salina e é seco» O óleo obtido é cromatografado sobre sílica, eluindo-se com DCM e depois com DCM que contém até 10% de AcOEt» Separam-se deste modo 2 isómeros.

Os compostos contidos em cada uma das fracçóes são em seguida recristalisados numa mistura de DCX-éter iso

Pf = Í55-157°C : isõmero cis Pf = 141-142°C ; isõmero trans

EXEMPLOS 3 e 4

5-Cloro 3-<2-flflor fenil> 3-hidróxi <4-nitro fenilsulfonilo>

2-indolina carboxilato de metilo, isõmero cis, isõmero trans

A> 5-CIoro 2'-flúor 2-E<4-nitro fenilsulfonillamino3 benzofenona

Aquece-se ao refluxo durante 10 horas em piridina uiaa mistura que contém 24,9 g de 2-amíno 5-cloro 2’-flõor benzofenona e 22,1 g de cloreto de 4-nitro fenilsulfonilo. Evapora-se até à secura, depois adíoiona-se água, e acetato de etilo, lava-se com água e água salina, seca-se sobre sulfato de magnésio e evaporase sob vácuo, O produto esperado precipita por evaporação e o mesmo é filtrado e recristalizado numa mistura de DCM-éter iso. Obtêm-se 20 g.

Pf = Í55°C.

B) 5-Cloro 2*-flúor 2-CM-<metoxicarboniimetil) <4—jf-nitro fenilsuifonil)amino3 benzofenona

Dissolvera-se 5 g do composto obtido na etapa precedente em 20 ml de DJÍF a 0°C sob árgon e adicionam-se 367 mg de hidreto de sódio a 80% e, após 5 minutos, 3,5 g de bromoacetato de metilo, e de novo 3,5 g de bromoacetato de metilo após 1 hora. Após 5 horas à temperatura ambiente, deita-se a mistura reaccional sobre água gelada e depois extrai-se 3 vezes por meio de acetato de etilo, lava-se 3 vezes cora água e com água salina e depois seca—se sobre sulfato de magnésio. Cromatografa—se sobre gel de sílica, eluindo-se com DCH para se obterem 6,1 g do composto esperado que é concretizado em metanol►

C> 3 g do composto obtido na etapa precedente são colocados em suspensão em 50 ml de metanol e são arrefecidos num banho de gelo. Adicionam-se 330 mg <0,1 equivalentes) de metilato de sódio e deixa-se sob agitação durante 60 minutos, deixando-se a temperatura subir até 10°0. Adiciona-se neve carbónica e depois água e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo, depois lava-se com água e com água salina, seca-se e evapora-se sob vácuo. O produto em bruto da reacção <6,1 g) é cromatografado sobre uma coluna de sílica preparada em DC3Í.

Por eluição cora DCM, eluem-se sucessivaraente os 2 isómeros. Isómero menos polar: isóraero cis.

Após recristalização numa mistura de DCJí-éter iso,

Pf = 219-220°C

Isómero mais polar: isómero trans

Após recristalização numa mistura de DCM-raetanol,

Pf = 203-204°C.

EXEMPLOS 5 e 6

1- <4-Aaino fenilsulfonil) 5-cloro 3-(2-fltíor fenil? 3-hidróxi

2— indolina carboxilato de metilo. isõnero trans, isõnero eis

A) 5-Cloro 2’-fluor CM-netoxicarbonilnetil ff-(4-nitro) fenilsulfonil] 2-amino benzofenona

O 5-cloro 2*-flúor £3J-metoxicarbonilraetil E-(4~nitro> fenilsulfonil3 2-araino benzofenona preparada no exemplo 2, etapa b, é dissolvida em 100 ml de acetato de etilo e em 5 ml de metanol e coloca-se sob hidrogénio & pressão normal, durante 2 horas, na presença de 520 mg de Paládio sobre carvão a 10%. Oberva-se por CCF a existência de 3 compostos (produto de partida, produto intermediário e produto esperado). Filtra-se o catalisador, evapora-se o solvente e crornatografa-se sobre sílica gel. O composto esperado é eluído com DCH que contém 1% de metanol. Apõs recristalização em DGM-éter iso.

Pf = 158-170°C,

B) isõnero trans

Dissolvem-se 3,4 g do composto obtido na etapa precedente em 20 ml de metanol e em 20 ml de THF a 50^aC, sob azoto, e adicionam-se 1Θ0 mg de metilato de sódio. Após 50 minutos sob agitação a 5°C, deita-se o meio reaccional em água e extrai-se com acetato de etilo. Eecristaliza uro composto que ê recristalizado em DCJÍ que contém uma pequena quantidade de metanol.

.X.

Pf = 215-21õ°C.

Trata-se do composto trans, após o estudo do espectro de RMN, efeito NOB.

C> Isómero cis

200 mg^- do composto 2 preparado no exemplo 3 são dissolvidos em 10 ml de acetato de etilo e em 2 ml de metanol e submete-se a hidrogénio â pressão normal na presença de 50 mg de Paládio sobre carvão a 10% durante 3 horas. Filtra-se o catalisador, evapora-se até à secura, croraatografa-se sobre gel de sílica, eluindo-se com DCM que contém 1% de metanol. O produto obtido é recristalizado em MeOH-éter iso. Obtêm-se 105 mg,

Pf = 18ô-190°C.

BXBMPLO 7 e S

3-<2-fIúor fenil> 3-hidróxi 5-nitro 1-tosilo 2-indolina carboxilato de metilo, isómero cis, isómero trans

A> 2*-Flúor 5-nitro 2-tosilamino benzofenona

Põe-se ao refluxo em 50 ml de piridina durante 24 horas uma mistura que contém 10 g de 2-amino 5-nitro 2*-flúor benzofenona e 7,5 g de cloreto de tosiIo. Evapora-se o solvente até à secura, adiciona-se água e acetato de etilo, filtra-se um insolúvel, lava-se a fase orgânica com uma solução de ácido clorídrico diluído, com ãgua e com ãgua salina e depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. O resíduo é cromatografado sobre sílica e elui-se o produto esperado com DCM.

B> 2*—Flúor 2-C(ff—aetoxicarbonilmetil ff—tosil)amino3 5—nitro benzofenona g do composto obtido na etapa precedente são colocados em 40 ml de DMF anidra e são tratados a 0°C com 320 mg de hidreto de sódio a 8O5i e, após 10 minutos, com 0 g de bromoacetato de metilo. Deixa-se vir até â temperatura ambiente, adicionase ãgua e extrai-se com acetato de etilo. O resíduo obtido após evaporação do solvente é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. O Óleo obtido por eluição com DCM e depois com DCM contendo até 2%· de AcOEt solidifica completamente.

Análise elementar; F 23 10		θ7 *
Calculado % C; 50,70	H;	8,04	M;	5,70
Encontrado % C; 50,54	H;	3,38	M;	5,54
O Uma suspensão que contém 1,70	g	do produto obtido na etapa

precedente em 30 ml de metanol é arrefecida até 10°C sob árgon e depois é tratada com 100 mg de metilato de sódio durante 45 minutos. Adiciona-se ura grande volume de água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água até a neutralização, lava-se com uma solução salina, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vácuo. O resíduo é cromatografado sobre gel de sílica. 0 composto menos polar é eluído com DCM puro; obtêm-se 700 mg; isómero cis.

Pf = 19Í-192°C< Após recristalização <DCK-éter iso)

O composto reais polar ê eluído core urea reistura de DCM-acetato de etilo <95/5, v/v). Após recristalização core

DCM-éter iso, obtêre-se 650 reg<

Pf = 206-207°C: isóreero trans.

EXEMPLO 9

5—Afflíno 3—<2~fldor fenil) 3—hidroxi 1—tosilo 2—indolína carboxilato de metilo: isóreero cis

450 mg do composto cis, obtido no exemplo 4, são dissolvidos em 13 ml de uaa mistura de acetato de etilo-metanol <10/3, v/v) e são hidrogenados â pressão e temperatura normais na presença de 100 mg de Paládio sobre carvão a 10% durante 2 horas. Filtra-se o catalisador, evapora-se o solvente e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica, eluindo-se com uma mistura de DCM/acetato de etilo <1/1, v/v),

Após trituração numa mistura de DCM-éter iso, obtém-se um pó branco.

Pf = 203°C <isÕmero cis).

EXEMPLOS 10 e 11

5-Cloro 3-cicloexilo 3-hidróxi <l-<4-metóxi fenilsulfonil)

2-indolina carboxilato de metilo, isóreero cis, isóreero trans

A> 5-Cloro l-C<4-aetõxi fenilsulfonil)amino3 cicloeacil fenona

Aquece-se a 100°C durante uma noite em piridina uma mistura que contém 20 g de <2-amino 5-cloro)fenil cicloexilo cetona e 18 g de cloreto de 4-metõxi metilsulfonilo, concentra-se o solvente, recupera-se por meio de água clorídrica, extrai-se com DCM, seca-se e concentra-se, O resíduo é recristalizado numa mistura de éter iso/cicloexano, recolhendo-se 27 g do composto esperado o qual é cristalizado,

Ff = 78-80°C.

B> 5—Cloro 1—í <lf—metoxicarbonilmetil 4—3f—metoxi fenilsulfonilo) amino1 fenilcicloexilcetona

O composto obtido na etapa precedente <27 g) é tratado com 2,2 g de hidreto de sódio em 150 ml de DMF, à temperatura ambiente, sob árgon, durante 30 minutos, Adiclonara-se 50 g de brometo de acetato de metilo e a mistura é deixada uma noite sob agitação. Evapora-se a DMF, recupera-se com ãgua, extrai-se com DCM, seca-se e concentra-se. O resíduo é cromatografado sobre sílica, elui-se com DCM e recolhem-se 19,5 g do composto esperado que cristaliza em metanol,

Ff = 115-116°C.

C) O produto obtido na etapa precedente <10 g) ê solubilizado era 350 ml de metanol e adicionam-se 0,6 g de metilato de sódio em 50 ml de metanol. Após 5 minutos de contacto, observa-se por CCF que a reacção terminou. Evapora-se o metanol depois de se ter adicionado ao meio de carbovidro. Extrai-se cora água, depois extrai-se com cloreto de metileno e efectua-se uma cromatografia sobre sílica, eluindo-se em cloreto de metileno.

As primeiras fracçóes contêm o isómero menos polar que é recrístalizado em éter isopropílico,

Pf = 100°C (isómero eis)

Recolhe-se de seguida o isómero menos polar,

Pf = 145°C (isómero trans).

EXEMPLOS 12 e 13

5-Cloro 3—hidroxi 3-qentilo 1-tosilo 2-indoiina carboxilato de metilo; isómero cis, isómero trans

A> 4-Cloro 2-hexanoil W-tosilo anilina

Aquece-se até 100°C durante uma noite em Í00 ml de piridina uma mistura que contém 15 g de 4-cloro 2-hexanoílo anilina e 10,5 g de cloreto de tosilo. Evapora-se o solvente, recupera-se com água clorídrica, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e concentra-se, O produto em bruto da reacção é cristalizado em éter isopropílico, obtendo-se 14,5 g,

Pf = 78-80°C,

B) 4-Cloro 2-hexanoílo S-metoxicarbonilmetíl tosilo anilina.

g do composto obtido na etapa precedente são tratados a 0°C sob árgon com 1 g de hidreto de sódio em DMF. Após 15 minutos sob agitação, adicionam-se 22,5 g de bromoacetato de metilo e deixa-se sob agitação uma noite à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente e do excesso do derivado bromado por meio de uma bomba de vácuo, recupera-se com água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e concentra-se e depois o produto em bruto da reacção é cromatografado sobre sílica, eluindo-se cora uma mistura de DCM/pentano <50/50, v/v>. Obtêm-se 12,1 g do produto esperado.

Pf = 68-70°C.

O 5 g do composto obtido na etapa precedente são dissolvidos a 0°C em 100 ml de metanol e a mistura é tratada com 600 mg de metilato de sodio. Após 10 minutos, observa-se o desaparecimento do produto de partida por CCF. Adiciona-se o carbovidro, evapora-se em parte o solvente, recupera-se com ãgua, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e concentra-se. 0 produto em bruto da reacção é cromatografado sobre sílica eluindo-se com DCM, que produz a separação dos 2 isómeros. O isómero menos polar é recristalizado a frio numa mistura de éter-cicloexano.

Obtêm-se 0,85 g.

Pf = 95-96°Cr isómero cis, isómero mais polar é recristalizado em éter iso. Obtêm-se 2 g de produto,

Pf = 102-104®Cf isómero trans.

EXEMPLO 14 6 15 l-Butilsulfonilo 5-cioro 3-<2-cloro fenilo> 3—hidroxi 2-indolina oarboxilato de metilo, isómero cis, isómero trans

A) 2-Batileulfonaiaido zH.S-dicloro benzofenona

Adicionam-se durante S dias à temperatura ambiente II g de 2’,5-dicloro aminobenzofenona e 8,2 g de cloreto de n-butanossulfonilo em 40 ml de piridina. Evapora-se a piridina sob vácuo, adiciona-se água, extrai-se com 3 volumes de acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água clorídrica, com água salina e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente, cromatografa-se sobre gel de sílica, eluindo-se o produto esperado cora uma mistura de pentano-acetato de etilo <90/10, v/v). Eecolhem-se 4,4 g.

B> <ff-butilsulfoniio M-metoxicarbonilmetílo> 2-antino 2,5*-dicloro benzofenona

Dissolvem-se a 0*0, em 40 ml de DMF anidro, 4 g do composto obtido na etapa precedente, tratam-se com 320 mg de hidreto de sódio a 80% durante 15 minutos, depois adicionam-se durante 2 horas 5,5 g de bromoacetato de etilo e deixam-se 8 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se ãgua, depois extrai-se o produto da reacção e filtra-se sobre gel de sílica, eluindo-se com DCM. Obtém-se o produto esperado sob a forma de um óleo espesso.

C) 4,3 g do composto obtido na etapa precedente sao colocados em 50 ml de metanol à 0°C e sâo tratados durante 3 horas com 54 g de metilato de sódio. Após o desaparecimento do produto de partida (verificado por CCF), deita-se a mistura num grande volume de água, extrai-se com 3 volumes de acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com ãgua e com ãgua salina, seca-se sobre sulfato de magnésio e depois evapora-se o solvente sob vácuo, O resíduo é cromatografado sobre gel de sílica,

O primeiro isómero é eluído com DCM,

Pf = í40-143°Ci isómero cis.

(recristalização em DCK-éter iso), segundo isómero (isómero trans) é eluído com uma mistura de DCK-éter iso,

Pf = 161-163°C,' isómero trans, (recristalização em DCK-éter iso).

KXEKPLQS 16 e 17

5-cloro 3-<2-cloro fenil? l-<2,5-diiget&xi fenilsalfonil? 3-faidróxi 2-indolina carboxilato de aetilo, isómero cis isómero trans

A? 2*,5-Picloro 2-<2,5-dimetóxi fenilsulfonanddo? benzofenona

Este composto é preparado de acordo com o modo de preparação descrito nos exemplos precedentes.

Β) 2*-5--Dicloro <2,5-M-dimetóxi fenilsulfon.il H-metoxicarboniiaetil) 2-anino benzofenona

Dissolvem-se 3,2 g do composto preparado na etapa precedente a 0°C sob vácuo em 60 ml de DMF anidra e adicionam-se 550 mg- de hidreto de sódio a 80% e ao fim de 15 minutos 8 g de bromoacetato de metilo e a mistura é deixada sob agitação durante 10 horas â temperatura ambiente. O meio reaccional é deitado em água, filtra-se o sólido formado e depois dissolve-se em acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e depois com água salina, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vácuo. O sólido é recristalizado a partir da mistura de DCM-êter iso.

Pf = 129-131°C

C> 5-Cloro 3-<2-cloro fenil) 2-<2«5-dimetÓxi fenilsulfonil)

3-hidróxi 2-indolina carboxilato de metilo

A etapa de ciclização pode ser realizada na presença de diferentes reagentes,

a) Dissolve-se a 0°C 1 g do composto obtido na etapa precedente em 10 ml de DCM, adicionam-se 145 mg de DBU e conseva-se o melo reaccional durante 24 horas a 4 5°C, O meio reaccional é deitado directaraente sobre uma coluna de sílica. Elui-se com DCM, composto eluído em primeiro lugar <231 mg) é recristalizado em DCM-éter iso.

Pf = 168-169°C (isõmero cis).

isõmero trans é eluído de seguida.

Pf = 193-195°C, Secristalização de DCK-éter iso.

b) Dissolvem-se 800 g do composto obtido na etapa B em 5 ml de THF anidro, adiciona-se 0,8 ml de HKPÁ e leva-se a mistura até ~78°C sob uma atmosfera de árgon. Adiciona-se a uma seringa 1 ml de uma solução do complexo LDA, TFA (1,5 K) em cicloexanoj apõs 45 minutos, adiciona-se 0,3 ml de LDA suplementar, depois adiciona-se água a -78°C e extrai-se com acetato de etilo,

A análise de RKH do produto obtido mostra a existência do isóraero cis (39%) e do isõmero trans (61%).

c) Dissolvem-se 400 mg do composto obtido na etapa B em 3 ml de THF anidro sob árgon, arrefece-se até -78°C e depois adicionam-se 0,9 ml de uma solução molar de LiHMDS em THF e 0,4 ml de HMPA em 2 ml de THF, Após 50 minutos sob agitação a -78°C, adicionam-se 0,3 ml de LiHMDS suplementai' e apõs 10 minutos, adiciona-se água a -78°C e depois extrai-se com acetato de etilo,

A análise de RMEf do produto obtido mostra a existência do isõmero cis (00%) e do isõmero trans (40%),

d) dissolvem-se 400 mg do composto obtido na etapa B em 3 ml de THF anidro, arrefece-se até -78^eC sob árgon e depois adicionam-se 1,8 ml de uma solução de KHKDS (0,5 K) em 1 ml de tolueno e 0,4 ml de HMPA em 1 ml de THF. A solução obtida é mantida a -78°C durante 20 minutos e depois adiciona-se água e extrai-se com acetato de etilo,

A análise de SMH do produto obtido mostra a existência do isõmero cis <32%} e do isõmero trans <68%),

e) Arrefece-se até -70°C sob árgon 2 ml de THF e 0,4 ml de HMPA e adiciona-se LiHMDS numa solução molar em 0,9 ml de THF.

Após uma hora a -70°C, adiciona-se água e depois extrai-se cora acetato de etilo. A análise de RMff do produto obtido mostra a existência do isómero cis <63%) e do isómero trans <37%),

f) Dissolve-se 1 g de 1,3-difenil 1,1,3,3-tetraraetilo disilasano em 4 ml de THF anidro e adiciona-se-lhe a -10°C, sob árgon, 2,2 ml de uma solução 1,6 M de butil lítio era hexano e 1,6 ml de THF.

Paralelamente, dissolvera-se 400 mg do composto preparado na etapa B em 3 ml de THF anidro, a -76°C sob árgon e adicionara-se durante 5 minutos 2,2 ml da solução preparada precedentemente e depois 0,4 ml de HMPA. Após uma hora, adiciona-se de novo 0,5 ml da solução preparada previamente, depois deixa-se 1 hora a -73^6 e por fim adiciona-se água e extrai-se com éter.

A análise de RMM do produto obtido mostra a existência do isómero cis <57%? e do isómero trans <43%>,

EXEMPLOS 18, 19 e 20

5-Cloro 3-cicloexilo 3-hidrõxi l-tosílo 2-indolina carboxilato de isopentilo, isõmero trans, isõmero eis, e 5-cloro 3-cicloexilo

3-trimetilsililõxi 1-tosilo 2-indolina carboxilato de isopentilo, isõmero cis

A) 5-Cloro 2-tosilamino fenilcicloexilcetona composto é preparado de acordo com o modo operatório descrito nos exemplos precedentes.

B) <y-tosilo M-isopentiloxicarbonilmetil> 2-amino 5-cloro fenilcicloexilcetona

Disso!vem-se 5,7 g do composto preparado na etapa precedente em 50 ml de DHF anidro, adicionam-se 420 mg· de hidreto de sõdio a 80% e, após 15 minutos, 12 g de bromoacetato de isopentilo e deixa-se sob agitação durante 8 horas â temperatura ambiente. Após extracção, cromatografa-se sobre gel de sílica e elui-se ura õleo com mistura de pentano-DCK <20/80, v/v> até DCM puro,

G) 5-Cloro 3-cicloexilo 3-hidrõxi 1-tosilo 2-indolina carboxilato de isopentilo, isõmero trans

Dissolvem-se 1,6 g do composto obtido na etapa precedente em 10 ml de 3-metil butanol anidro. Arrefece-se até 0°C e adicionara-se 7 mg de metilato de sõdio e depois leva-se até ã temperatura normal durante 150 minutos. Adiciona-se neve carbónica e a água, extrai-se por decantação, lava-se com água e com água salina e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o solvente sob vácuo e depois cromatografa-se sobre gel de sílica. Elui-se com DCM uma mistura de dois isõmeros <1,6 g) e recristaliza-se na mistura de DCM-éter iso: SR 47275 (isõmero trans).

D> 5-Cloro 3-cicloexilo 3—trimetilsililõxi l-tosilo 2-índolina carboxilato de isopentilo, isõmero cis

As águas mães de cristalisação do isõmero trans <980 mg) são dissolvidas sob árgon em 8 ml de hexaraetildisilazano na presença de 100 mg de imidasole e aquece-se até 120°C. A reacção é seguida por CCF sobre gel de sílica, eluindo-se com DCJÍ.

Apõs 1 hora, aparece um produto pouco polar e apõs uma noite ura segundo composto um pouco mais polar que o precedente. Evapora-se até ã secura sob vácuo e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica. 0 composto menos polar é eluído com uma mistura de DCM-pentano <50/50, v/v), Secolhem-se 304 mg que são recristalizados numa mistura de DCM-éter iso.

Pf = 118-121°C.

E> 5-Gloro 3-cicloexilo 3-faidrõxi l-tosilo 2-indolina carboxilato de isopentilo, isõmero cis

A uma suspensão das águas mães do isõmero cis isolado precedentemente <220 mg) em 1 ml de água e 3 ml de THF, adicionam-se 2,4 mg de soda sólida. Após 3 horas, adiciona-se água, evapora-se uma parte do THF e extrai-se sob vácuo à temperatura ambiente de acordo com os métodos habituais, O resíduo é cromatografado sobre sílica, eluindo-se com uma mistura de DCH-pentano <95/5, v/v>. O composto obtido está na forma cis a 87%, de acordo com o espectro de RO,

EXEMPLO 21

5—Cloro 3-cioloexilo 3—hidróxi l-tosilo 2—indollna carboxilato de butilo

Este composto é preparado por acção do bromoacetato de foutilo sobre 5-cloro 2-tosilamino fenilcicloexilcetona e depois por ciclisação na presença de metilato de sódio em butanol,

O composto formado é o isómero trans.

Pf = 115*0.

EXEMPLOS 22 e 23

5-Cioro 3—<2~cloro fenilo) 3—hidroxi 2—metilo 1—tosilo 2-indolina carboxilato de metilo, isómero cis, isómero trans

Uma mistura que contém 0,5 g de 2',5-dicloro EN-<i-metoxicarbonil etil) N-tosil3 2-amino bensofenona, 0,1 g de metilato de sódio e 2 ml de DHF é colocada sob agitação durante 20 horas à temperatura ambiente sob azoto. Concentra-se sob vácuo, recupera-se com água, seca-se o precipitado e lava-se com água.

O resíduo é cromatografado sobre sílica, eluíndo-se com DCK. Obtêm-se 60 mg do isómero cis e 250 mg do isómero trans.

EXEMPLO 24

5-Cloro 3-<2-cloro fenilo) l-<4-ciano fenilsulfonil) 3-hidróxi

2-indolina carboxilato de metilo, isómero cis

A) £3T-<4-ciano fenilsulfonil)3 2-amino 2’,5-dicloro benzofenona

Aquece-se a 100°C durante 48 horas em piridina, 10 g de 2-amino 2’,5-dioloro benzofenona e 7,7 g de cloreto de 4-cíano fenilsulfonilo na presença de 4,6 g de DMAP, evapora-se até à secura, adiciona-se água e acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água clorídrica diluída, com água e com água salina, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob vácuo, O precipitado formado é filtrado e depois ê recristali zado 2 vezes numa mistura de DCM-éter iso para se obter o produto esperado,

Pf = 172-173°C.

B) ÍS~<4—ciano fenilsulfonil) lí-aetoxicarbonilmetil3 2-amino g^S-dicloro benzofenona

Dissolvem-se a 0°C, em 70n ml de DMF, sob árgon, 10 g do composto obtido na etapa precedente e depois adicionam-se 740 mg de hidreto de sódio a 80% e, após 15 minutos, 14 g de bromoacetato de metilo. Após 24 horas, adiciona-se água, decanta-se a fase aquosa, extrai-se o sólido obtido com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água e com água salina, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vácuo, Obtém-se o produto esperado que é recristalizado em DCM-êter iso,

Pf = 186-188°C,

C> 2 g do composto precedente são colocados em suspensão a 0°C em 40 ml de uma mistura de JíeOH/THP <1/1, v/v? e são tratados com 100 mg de metilato de sódio. Após 3 horas â temperatura normal, observa-se uma dissolução total. Evapora-se parcialmente os solventes sob vácuo, adiciona-se uma grande quantidade de água e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se com água e com água salina, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vácuo. O resíduo é cromatografado sobre gel de sílica. O cloreto de metileno elui sucessivamente os 2 isómeros.

O isómero menos polar é recristalizado em DCM-éter iso,

Pf = 222-223°C (isómero cis).

EXEMPLOS 25 B 26

5-Cloro 3—<2—cloro fenilo) 1—<3.4—dimetóxi feniisulfonilo)

3-hidrõxi 2-indolina carboxilato de metilo, isómero trans« isómero cis

A> 2*,5-Picloro 2-<3.4-diaetóxi feniieulfonamido) benzofenona

Aquece-se em piridina durante uma noite a 100°C, 5,6 g de 2-amino 2’,5-dicloro benzofenona e 5 g de cloreto de 3,4-dimetõxi feniisulfonilo. Evapora-se a piridina até à secura, adiciona-se água, acetato de etilo com um pouco de DCM e extrai-se;

Após lavagens cora ãgua e secagera sobre sulfato de sódio, evapora- se sob vácuo e reoristalizara-se 7,7 g do produto esperado nuraa mistura de DCM-AcOEt,

Pf = 164°C.

B> 2*,5-Dicloro <3.4-y-diaetóxi fenilsulfonil S-metoxicarbonil metíl) 2-amino bengofenona

Dissolvem-se 7,2 g do composto obtido na etapa precedente, a 0°C sob asoto, em DMF anidra. Adicionam-se 500 mg de hidreto de sódio e, após 10 minutos, 0,5 g de bromoacetato de etilo. Após 1 noite, adiciona-se um excesso de água e filtra-se o precipitado obtido. Dissolve-se em DCM, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente, 7,7 g do produto esperado são reoristalisados numa mistura de DCM-éter iso.

Pf = Í64°C.

O Isõmero trans

Uma suspensão de 7 g do produto esperado na etapa precedente é arrefecida a 0°C sob asoto em 90 ml de metanol contendo 2 ml de THF e é tratada com 720 mg de metilato de sódio. Após 2 horas â temperatura normal, filtra-se o produto de partida que não reagiu, adiciona-se um grande volume de água, e também carbovidro e extrai-se com acetato de etilo. Aparecem 4 produtos por CCF. 0 produto mais abundante é recristalisado 2 veses numa mistura de DCM-éter iso.

- 45 Pf = 1S4-1S5°C: isómero trans.

D) Isómero cis

Dissolvem-se a 0°C em 13 ml de DCM 1,3 g do composto obtido na etapa B, na presença de 130 mg de DBU. Apõs uma noite sob agitação, deita-se directamente o meio reaccional sobre uma coluna de sílica preparada em DCM e separa-se deste modo cora DCM, eluindo-se a mistura dos compostos de ciclisação, Bfectua-se de seguida uma cromatografia sobre alumina, eluindo-se com a mistura

de DCM-éter	iso	<70/30, v/v>.	Isola-se deste	modo o isómero	cis.
O	espectro de RMN a	200 MHs em DMSO,	a T = 370 °K.
i	!	I	p		i
| Delta ι	ί 1	Aspecto |	Integração j 1	Atribuição	1 {
I { 2,50	i 1	J 1	f 1	DMSO	1 i { 1
| 3,15	1	ε 1	3 H |	^2¾
| 3,00	1	s I	3 Η l	0CH3	í t
| 3,35	í	s 1	3 H |	och3	i i
j 5,10	I	s {	1 H |	CH	l
| 5,50	1	s I	1 H |	0H	i I
|7,00 a 7,30 | í_í	m í 1	10 H | 1	H aromático	{

EXEMPLOS 27, 28 < 29 e 3Q

5-Cloro 3-<2-cloro fenil) 3-hidróxi 1-p-tosilo 2-indoilna carboxilato de benzilo, isómero trans. isómero cis e o ãcido 5-Cloro

3-<2-cloro fenil) 3-hidróxi 1-p-tosilo 2-indolina carboxílico, isómero trans. isómero cis

A) 2*.5-Dioloro Q-tosil 3f-benziloxicarbonilmetil? 2-amino benzofenona

Fazem-se reagir 20 g de 2* ,5-dicloro 2-tosilamino benzofenona ('preparada de acordo com o método habitual) e 1,6 g de hidreto de sódio em 100 ml de DMF. Após 15 minutos de agitação, adicionara-se 34 g de bromoacetato de benzilo e deixa-se uma noite à temperatura ambiente, Evapora-se a DMF, recupera-se com água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e concentra-se. O produto eia bruto obtido é cromatografado sobre sílica gel, eluindo-se cora DCM. O produto obtido <14,39 g) é recristalizado em éter iso.

Pf = 99-101°C.

B> 5-Cloro 3-<2-cloro fenil) 3-hidróxi 1-p-tosilo 2-indolina carboxilato de benzilo, isómero trans g do composto obtido na etapa precedente é tratado a -78°C em 1,2 ml de LDA concentrado a 1,5 M em cicloexano. Após 3 horas, recupera-se com água, extrai-se com DCS, seca-se e

- 48 concentra-se, O produto em bruto da reacção é cromatografado sobre gel de sílica, eluindo-se com DCM e separa-se a mistura dos 2 isómeros, O isómero mais polar ê recristalizado 2 vezes numa mistura de DCM-éter iso. Obtêm-se 600 mg do isómero trans,

Pf = 168-16ô°C <recristalização em DCM-éter iso)

C> 5-Çloro 3-<2-cloro fenil) 3-hidrõxi 1-p—fcosilo 2-indolina carboxilato de benzilo, isómero cis g do composto preparado na etapa A são colocados em solução a 0°C em DCM e adicionam-se 540 mg de DEU, Após 20 minutos a 0°C, adiciona-se uma solução de sulfato de potássio, de ãgua e depois extrai-se, seca-se e concentra-se, Por cromatografia sobre sílica gel, eluindo-se com DCM, obtêm-se 450 mg do produto menos polar (isómero cis) e 700 mg do produto mais polar < isómero trans).

O isómero cis é obtido sob a forma de uma espuma Análise elementar

- Calculado % C: 61,27 H; 4,05 M: 2,46

- Encontrado % 61,29 4,20 2,48

D) Acido 5-Cloro 3-<2-cloro fenil) 3-hidrõxi 1-p-tosilo

2—indolina carboxílico, isómero trans

Dissolvem-se 500 mg do isómero trans do composto preparado na etapa B em 300 ml de acetato de etilo na presença de 100 mg de Paládio sobre carvão. Após 10 minutos de obre carvão,

hidrogénolise, o produto cristaliza. Filtra-se o Paládio e depois dissolvem-se os cristais com DMF quente. Concentra-se a DMF e recupera-se com um grande volume de THF, Concentra-se, adiciona-se metanol e o produto cristalizado. Concentram-se 175 mg de produto esperado <isómero trans).

RMM ί

Delta	) 1 | Aspecto J ί f	Integração	t i | Atribuição j 1 1
2,44	i 1 1 s i	3 H	I CH3 (tosilo? |
4,87	1 s 1	1 H	|H6 (2-clorofenilo?|
6,74	1 d I	1 H	j H4 (indole? j
6,98	1 s 1	ί H	| OH |
7,28-7,53	1 ” i	7 H	J H aromáticos |
7,88	1 d 1 j <J = 8,6Hz) | J_1	2 H	I OH | | H2,H6 (tosilo? | _}

da mesma maneira, o isómero cis do ácido é preparado por hidrogenõlise do éster benzílico obtido na etapa C,

Ff = 2G9~212°C

Ãcido 5-cloro 3-<2-cloro fenil> l-<3,4—diaetóxi fenilsulfonil)

3-hidrÕxi 2-indolina carboxílico, isóreero cis operatório referido.

Este ácido é preparado de acordo com o modo descrito no exemplo precedente, via éster benzi1ico do ãcido.

Pf = Í3O-Í32°C.

Os ésteres metílicos de fórmula <I> foram preparados de acordo com modos de operação análogos. Eles são descritos no quadro 1 seguinte.

QUADKO 1

(I)

Para cada composto de fórmula <í> com os substituintes P^, Sg e Pp. do quadro seguinte, o isóreero cis é indicado, e depois o isómero trans, salvo indicação em contrário.

? ί | Exemplo I Ε.

I «5 l

IPf °C Solvente I fenilo ί p-tolilo ί154 |

170 | 5-C1 | ciclopentiloj p-tolilo

187-190

DCM-MeOH

153-157 DCM-éter iso

I 5-C1 { ciclohexilo f p-tolilo

180 éter-cicloexano

144 j éter-cicloexanonaj ! 5-C1 ! cicloexilo ! naftilo-2

177

XeOH |150 | í éter-cicloexanonal f 5-C1 í isopropilo l p-tolilo |158 í DCM-éter iso

172

DCK-éter iso | 5-C1 i F-2 fenilo ! p-tolilo

165-166 DCK-éter iso

2X2 2X3 DCM-éter iso <X>

5-C1 fenilo p-tolilo

206 | DCM-Ôter iso-MeOHf

193-194 AcOEt - MeOH j 5-C1 j cicloeptilo j p-tolilo j170-172 i i ί | éter iso

154-155

5-C1 ί Cl—2 fenilo f p-tolilo

174

255

5-C1 j cicloexilo ; 4-diaetil |184-165 ! I amino feniloI

198-200 DCM-éter iso

5-C1 { cicloexilo

2,4,6-tri- |139-142 netil fenilo|DCM-éter iso

200-203 DCM-éter iso

5-C1 í cicloexilo i n-butilo | 150-153 | MeOH-éter iso

55	1 5~C1 í	Cl-2
56	1 I í 5-C1 i	Cl-2

fenilo

DCJÍ—éter iso

195

DGM-éter iso

5-C1 j Cl-2 fenilo | Cl-4 fenilo J174 i í I

I | |230 i I I

5-C1 | Cl-4 fenilo f p-tolilo J224 í í I

I í P⁸⁶ ί I ιBtOH

5-C1 | CH₃ fenilo | p-tolilo j168

I I j 238 { | | AcOBt j ! I

5-C1 | Cl-2 fenilo | 0H-4 fenilo j RMM <XX>

j 163 ιχΒΟΗ-éter iso

5-C1 | Cl-2 fenilo j Cl-3 fenilo |175 i ! I

I ί !^1β6

I I I

5-C1 f Cl-2 fenilo í a-tolilo i173

6©

- 54 70

229 [ 5-C1 | 2-aetõxi

I I fenilo p-tolilo i165

240

5-C1 i Cl-3 fenilo j p-tolilo i 137

210 | 5-C1 { 2-aetilo í I fenilo diCl-3,4 fenilo

196

175 cie

5-C1 j Cl-2 fenilo j 3-aetôxi i 132 í fenilo

5-C1 | Cl—2 fenilo { 2,3,4-triae-l207 toxi fenilo i 163

5-C1 I Cl—2 fenilo i

4-butõxi fenilo

124-125 :hexano

190-192 i JteOH-éter iso

5-C1 j Cl-2 fenilo [ 4-trifluoro-|170 | | aetóxifeniloj

166 | Br-5 I F-2 fenilo j 3,4-diaetõ- j162-164 i f í xi fenilo í

162-165 DCK-éter ieo

5-C1 | Cl—2 fenilo fenilo

148 éter iso 230

DCK-éter iso

5-C1 { Cl-2 fenilo

4-aetéxi fenilo

173 hexano-éter iso 217 hexano-éter iso | Br-5 | Cl-2 fenilo | 3,4-dimetõxiJ160-162 i i ί fenilo ί

199 | 5-C1 | Cl-2 fenilo J 4-etÕxi | j j fenilo ! f |

174 hexano-éter iso 186 hexano-éter iso trans ch₃o

Cl-2 p-tolilo i 215 iCH₃-5 | Cl-2 fenilo p-tolilo I165

216 BtOH

97	icV5 í i i	CFg-2 fenilo} 1	p-tolilo	} 189 j
98	I 1 1 1	1 í 1		1 } 202 2
99	{ 1 1 5“C1 i 2 i	1 CFs-2 fenilo}	p-tolilo	I } 185 J
100	i 1 1 1	i		I } 205 í
101 trans	! i | 5-C1 j 1 1	í Cl-2 fenilo } i i	3-aetÔxi fenilo	1 }206,5 1
102	1 i 1 5 C1 í 1 1 1 J	í Cl-2 fenilo } ! ί I }	CF3-4 fenilo	} 191 i 1
103	1 1 í 1 1_1	f ; 1 !L		1 | 180 l

X Para este composto, preparou-se o derivado sililado isõmero cis

Pf = 176 - 178°C.

<XX> Exemplo 65: Espectro Kffl a 200 mHs, em DKSO, a T = 380°K.

Γ Delta |	Γ Aspecto | I	Ϊ Integração j i	Atribuição
I 2,45 J	1 1	i 1	DMSO
3,10 |	* I	3 H |	C09CHq
5,00 j	s 1	1 Η I	CH
6,30 |	s j	!H ,	0H
6,80-7,80 1	n f	11 Η |	aromáticos

1_ί_1_1_ι

EXEMPLOS 104 e 105

M.M-dinetilo 5—cloro 3-cicloexil 3-hidrõxi 1—tosilo 2—indolina carboxamida: isõnero trans e isõnero cis

A) 5-cloro 2-tosilanino fenileicloexilcetona

Este composto é o que foi preparado no exemplo 18,

Etapa A,

B) Brometo de dinetilacetanida

Arrefece-se a 0°C uma solução que contém 56 g de brometo de bromoacetilo em 100 ml de DCJÍ, e fas-se borbulhar na mesma dimetilamina gasosa até o meio ficar básico. Filtra-se, seca-se e concentra-se a amida em bruto obtida sob a forma oleosa <22 g>,

C) <1T—fcosilo y-dimetilcarbamoílmetil) 2-amino 5-cloro fenilciclo— hexiIcetona

4,3 g de 5-cloro 2-tosilamino fenilcicloexilcetona são colocados em 20 ml de DMF na presença de 360 mg de hidreto de sódio a 80%, apõs 15 minutos à TA, adicionam-se 5,4 g do composto preparado na Btapa B e deixa-se sob agitação durante uma noite â TA. Deita-se o meio reaccional sobre água, filtra-se o precipitado, depois recupera-se o precipitado com DCM, seca-se e concentra-se. O produto esperado cristaliza em éter isopropílico.

m = 3,9 g.

Pf = 184-187°C.

D> y.M-direetilo 5-cloro 3-cicloexil 3-hidr6xi l-tosilo

2-indolina carboxamida: isõmero trans

1,5 g do compostos obtido na etapa precedente é levado até -78°C era 20 ml de THF anidro, adicionam-se 2,3 ml de LDA numa solução 1,5 Heis cicloexano e a mesma é deixada 2 horas sob agitação a Deita-se sobre ãgua, extrai-se com DCH, seca-se e concentra-se. 0 produto em bruto obtido é cromatografado sobre sílica e a mistura de AcBt/DCM <10/90, v/v) elui um composto cuja a KMM mostra que é o isõmero trans. Hecristalizase numa mistura de éter isopropílico/DCM.

Pf = 179-182°C.

E> M.ff-diraetilo 5-cloro 3-ciocloexil 3-hidróxi l-tosilo

2-indolina carboxamida: isómero cis

1,5 g do produto obtido na etapa C é tratado com 950 mg de DEU em 10 ml de DCM durante 24 horas à TA. Efectua-se de seguida uma cromatografia sobre sílica do meio reaccional, eluindo-se cora a mistura de DCM/AcOEt <95/5, v/v) para se obter o outro isómero <isómero cis), Secristaliza-se em éter isopropílico.

m = 120 mg Pf = Í52-Í55°C.

EXEMPLOS 106 e 107

y.M-dimetilo 5-cloro 3-<2-cloro fenil) 3-hidróxi l-tosilo 2-indolina carboxamida: isómero trans e isómero cis

A) 5,2»-diclpro 2-tosilamino bensofenona

Este composto é preparado de acordo com o método habitual,

B) <3f-tosilo M-dimetilcarbamoilmetil) 2-amino δ,Β’-άίοΙσνο benzofenona

8,4 g de 5,2’-dicloro 2-tosilamino bensenofenona são colocados em solução era 40 ml de DMF e são tratados com 0,7 g de hidreto de sódio a 80%; após 15 minutos, adicionam-se 10 g de brometo de dimetilacetamida preparada no exemplo 1 e deixa-se a solução uma noite sob agitação à TA. Deita-se o meio reaccional sobre água, filtra-se o precipitado formado, recupera-se com DCK, seca-se e concentra-se. Apõs recristalização em éter iso, obtêm-se 9,2 g do produto esperado.

Pf = 154-157^ÔC.

C> M.y-diiaetilo 5-cloro 3-<2~cIoro fenil? 3-hidróxi 1-tosilo

2-indolina carboxamida: isómero trans

1,5 g do composto obtido na etapa precedente são tratados a -78°C em 100 ml de THF anidro com 2,6 ml de uma solução 1,5 M de LDA em ciclohexano durante 3 horas. Deita-se sobre água, extrai-se com DCK, seca-se e concentra-se. Cromatografa-se sobre sílica, eluindo-se com uma mistura de DCM/AcOEt <94/6, v/v?. Recolhe-se um pequena quantidade do composto menos polar e depois o composto mais polar é eluído; isómero trans.

Recrístaliza-se numa mistura de DCK/éter iso.

Pf = 232-233°C.

D? S.y-dimetilo 5-cloro 3-<2-cloro fenil? 3-hidróxi l-tosilo

2-indolina carboxamida: isómero cis

1,5 g do composto preparado na etapa B são levados ao refluxo de DCH, durante 24 horas, na presença de 900 mg de DBU, Cromatografa-se sobre uma coluna de sílica, eluindo-se com uma mistura de DCM/AcOEt <95/5, v/v). Apõs recristalização em éter iso, obtêm-se 190 mg do produto esperado.

Pf = 220-221°C.

E> O composto da etapa B <1,0 g) é dissolvido em acetonitrilo <25 ml> e adicionam-se 109 mg de soda em 2 ml de ãgua» O meio é heterogénio. Agita-se a 45°C durante 1 hora violenteraente graças a uma turbina e por utilização de ar comprimido, quer na presença de 110 mg de cloreto de benziltrietilaraonio, quer sem a adição deste reagente.

Apõs extracção, doseia-se o produto obtido sob a forma de uma mistura dos dois isõmeros cis e trans. A relação dos 2 isõmeros observados por EMI? a 360°K em DMSO é de 1/1.

EXEMPLO 10Ô

M.y-dimetilo l-<4-alilõxi fenilsulfonil) 5-cloro 3-<2-cloro fenilo) 3-hidrõxi 2-indolina carboxamida? isõmero cis

A) 4—Alilõxi fenilsulfonato de sõdio

Dissolvem-se em 60 ml de etanol e em 50 ml de soda a 15% 30 g de fenilsulfonato de sõdio, adicionam-se 20 g de brometo de alilo e coloca-se sob refluxo durante 48 horas. Concentra-se o etanol e filtra-se o precipitado obtido e depois seca-se o precipitado sob vácuo na presença de anidrido fosfórico. Obtêmse 23,3 g do produto esperado.

B) Cloreto de 4-alilóxi fenileulfonílo

O produto obtido na etapa precedente <23,3 g> é tratado com 24 g de pentaclorofosforo durante uma noite ao refluxo em 300 ml de DCM. Filtra-se o meio, concentra-se e obtém-se um óleo <16,5 g>.

C> 2—<4—3f—alllóxl fenllsulfonilamldo> 2’.5-dlcloro benzofenona

Âdiciona-se o cloreto de sulfonilo obtido na etapa precedente a 19 g de 2’,5-dicloro 2-amino benzofenona em 200 ml de piridina. Apõs uma noite à temperatura ambiente, concentra-se a piridina, recupera-se com água clorídrica, extrai-se com DCM, seca-se e concentra-se. O produto em bruto é cromatografado sobre sílica, a mistura de DCM/pentano <50/5, v/v) eluí o produto esperado que critaliza numa mistura de DCM/éter iso. 0btêm-se

8,5 g do produto esperado,

Pf = 06-07°C,

D) £<4-N-aIilõxi fenilsuifonil) S~(M’.N’-dímetilcarbamollmetil>3

2-amino 2 *,5-dicloro benzofenona g do produto obtido na etapa precedente são dissolvidos em 20 ml de DMF sob azoto, adicionam-se 310 mg de hidreto de sódio a 80%, agita-se durante 15 minutos â TA e depois adicionam-se 3,1 g de bromo Ν,Ν-diraetilacetamida. Apõs uma noite á TA, deita-se o meio sobre água, filtra-se o produto, recupera-se com

DCM, seca-se e concentra-se e depois cristaliza-se na mistura de DCM/éter iso, para se obter 4 g do produto esperado, e por fim recristaliza-se na mesma mistura de solventes:

Pf = 133-135°C.

E) M.S-diatetil l-<alilõxi fenilsulfonilo) 5-cloro 3-<2~cloro fenilo) 3-hidróxi 2-indolina carboxamida, isómero cis

3,8 g do produto obtido na etapa precedente são tratados a 30°C com 1,8 g de DBU em 20 ml de DCM durante 3 dias. O meio é cromatografado sobre alumina, o DCM elui o composto menos polar que recristaliza da mistura de DCM/éter iso. Obtéra-se m = 840 mg

Pf = 181-182°C,

EXEMPLO 109

S—benzilo M-aetilo 5-cloro 3—<2—cloro fenilo) 3-hidrõxi 1—<3,4—

-dimetõxi fenilsulfonilo) 2—indolina carboxamida, isómero cis

Â) ff-metilo M-benzilo bromacetamida

A 0°C, adicionam-se 10 g de brometo de bromoacetilo em 20 ml de DCM a uma solução de ô g de metiIbenzilamina e de 5 g de trietilamina em 50 ml de DCM, Após uma noite â TA, adiciona-se éter, filtra-se o precipitado formado, concentra-se e recolhem-se 12 g do produto esperado em bruto.

B) g^S-Dicloro 2-<3.4-diaetóxi fenilsulfonamido) benzofenona

Este composto foi preparado no exemplo 25, etapa A.

C> 2*>5-Dicloro Γ<3«4—M-diraetoxi fenilsnlfonilo> Μ-CM*-metilo ff*-benzilo carbamoilmetilo] 2-amino benzofenona

5,5 g do composto descrito na etapa B são postos era solução em 30 ml de DMF, e são tratados com 400 mg de hidreto de sódio. Após 15 minutos, adicionara-se 12 g do derivado bromado preparado na etapa A e deixa-e sob agitação â TA durante 24 horas. O produto em bruto é cromatografado sobre sílica e o produto esperado é eluído com DCM, m = 2,1 g.

Ff = 148-150°C.

D> ff-benzilo M-metilo 5-cloro 3-<2-cloro fenilo) 3-hidrõxi l-<3.4-diraetõxi fenilsulfonilo) 2-indolina carboxamida, isõmero cis

Tratam-se 2,1 g do produto obtido na etapa precedente com 1 g de DBU em 20 ml de DCM durante 3 dias. Deita-se o meio reaccional sobre uma coluna de aluraina e o DCM elui o isómero menos polar <870 mg> sob a forma oleosa. Após secagem, obtém-se uma espuma caracterizado por SMM,

2,81	ppm í s : 3H j	E-CHg
3,60	ppm : m : 8H :	20CHo + 3 2 6 5
5,35	ppm : s : 1H :	CH <2-ind.olína)
6,20-	-7,80 ppm ; ra :	16H : aromáticos +

EXEMPLOS 110 e 111

5-Gloro 3~<2~cloro fenilo? l~<3.4-diaat&xi fenilsulfonilo)

3-hidróxi 2-pirrolidinocarbonil indolína, isóreero cis e isóreero trans

O composto é preparado de acordo com o modo operatório por acção da bromoacetamida de pirrolidina sobre 2-<3,4-dimetóxi fenilsulfonaraida) 5,2*-dicloro bensofenona e depois por ciclização do produto obtido com DBU em clorofórmio. O isómero cis é eluído sobre uma coluna de alumina por DCM/AcOEt <90/10, v/v).

Pf = 237°C.

AcOEt elui o isómero trans que é recristalisado de seguida era AcOEt.

Pf = 230°C.

EXEMPLO 112

5-Cloro 3-(2-cloro fenilo) 1~<3,4-diaetóxi feniisulfonilo)

3-hidrõxi 2-indolina carboxamida, isómero trans

Â) 2*.5-Picloro 2-<3,4-dimetõxi fenilsulfonamldo) benzofenona

Misturam-se, em 300 ml de piridina, 114 g de 2-amino 5,2’-dicloro benzofenona e 100 g de cloreto de 3,4-dímetõxi feniisulfonilo. Após 4 dias â TA, evapora-se o excesso de piridina, recupera-se em água clorídrica, extrai-se com DCM, seca-se e concentra-se, 0 produto esperado cristaliza de seguida a partir da mistura de DCMZéter iso.

ra = 131 g,

Pf = Í59-Í61°C,

B) 2^,,5-Dicloro (3í-<3,4-diaetõxi feniisulfonilo) M-benziloxicarbonilaetill 2-aaino benzofenona

172 g do produto preparado precedentemente são dissolvidos em 300 ml de DCM e são arrefecidos a 0°C. Adicionara-se progressivamente sob azoto 11,7 g de hidreto de sódio a 30%, depois, após 30 minutos, adicionam-se 256 g de broraoacetato de benzilo e deixa-se a mistura 24 horas sob agitação à TA, Evapora-se a DMF, recupera-se em ãgua, extrai-se com DCM, seca-se e concentra-se, 0 produto esperado cristaliza em éter iso e depois o mesmo é recristalizado na mistura de DCM/éter iso.

ra = 136,5 g.

Pf = 102-104°C,

C> 5-Gloro 3-<2-cloro fenil> 1~<3.4-dimetóxi fenilsulfonil)

3-hidróxi 2-lndolina carboxilato de benzilo. isómero trans g do produto obtido na etapa com 740 mg de TBD em 20 ml de DCM â TA reaccional é cromatografado sobre sílica esperado sob a forma do isómero trans formado pela reaeção de ciclização.

precedente são durante 1 hora. e o DCM eluí o que é o único tratados O meio composto isómero composto obtido ê recristalizado na mistura de DCM/éter iso.

m = 2 g.

Pf = 190-192^aC.

D> Ãcido 5-cloro 3-<2-cloro fenilo) l-<3,4-dimetóxi fenilsulfoníl>-3-hidroxi-2-indolina carboxílico, isómero trans

O éster benzílico obtido na etapa precedente, em 50 ml de AcOEt, é tratado com hidrogénio, durante 30 minutos na presença de 100 mg de Pd/C a 10%. Filtra-se o meio reaccional sobre

K celite , lava-se com metanol quente e concentra-se. 0 produto esperado cristaliza na mistura de DCM/éter iso.

m = 1,5 g.

Pf = 218-221°C,

E> 5-Cloro 3-<2-cloro fenil) l-<3.4-dimetóxl fenilsulfonil)

3-hidróxi 2-indolina carboxamida, isómero trans

180 mg do composto obtido na etapa precedente, em 15 ml de DCK, são tratados com 140 mg de BOP na presença de uma quantidade suficiente de DIPEA para solubilizar o ácido. Após 15 minutos, introduz-se amoníaco gasoso durante 10 minutos, Deita-S6 o meio numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se, seca-se e depois concentra-se, 0 produto em bruto é cromatografado sobre sílica, eluindo-se com uma mistura de DCM/AcOEt <80/20, v/v}, obtendo-se o composto esperado que cristaliza de seguida a partir da mistura de BCM/éter iso.

m = 63 mg

Pf = 183-185°C,

EXEMPLOS 113 e 114 ff-isopentilo 5-cloro 3-cicloexilo 3-hidróxi 1-tosilo 2-indolina carboxamida, isómero cis e isómero trans

A> Prepara-se a EíN-tosilo) 2-amino 5-cloro3 fenilcicloexilcetona de acordo com o método habitual.

B) -isopentilo) carbamoilo B-tosiloI 2-aaino 5-cloro fenil cicloexilcetona

7,2 g do composto obtido precedentemente eia 130 ml de BMP são arrefecidos a 0°C e são colocados sob ãrgon, adicionam-se 1,1 equivalentes de hidreto de sódio e deixa-se a temperatura descer até â temperatura ambiente, Adiclonam-se de seguida 15,2 g de H-isopentilo 2-bromo acetamida e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Evapora-se a DMF, recupera-se com água, extrai-se com BC3Í, seca-se e concentra-se. O produto em bruto é cromatografado sobre silica, eluindo-se com uma mistura de éter/pentano <70/30, v/v).

C> ff-isopentilo 5-cloro 3-cicloexilo 3-bidróxi 1-tosilo

2-indolina carboxamida, mistura de isõmeros

A 3 g do produto precedente, em 50 ml de THF anidro a -20°C, adicionam-se 2,1 equivalentes de LBA, depois mantém-se a temperatura a + 4°C durante 30 minutos. Deita-se o meio sobre uma solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se, seca-se e concentra-se. Por cromatografia sobre sílica, eluindo-se com cloreto de metileno, obtém-se o produto esperado sob a forma de uma mistura de 2 isõmeros.

m = 2 g.

B) ff-isopentilo 5-cloro 3-cicloexilo 3-trimetilsililóxi 1-tosilo

2-indolina carboxamida g do produto obtido preeedentemente é aquecido a

100°C, sob árgon, em 5 g de MBS, na presença de 0,1 g de iraidasole durante 12 horas. Evapora-se o meio, recupera-se com DCM e cromatografa-se sobre sílica. O DCM elui sucessivamente o isómero menos polar que é recristalizado era éter iso:

m = 345 mg Pf = 137-13&°C.

depois elui o isómero mais polar, ê recristalisado em éter iso: m = 165 mg Pf = 175-176°C.

E> ff-isopentilo 5-cloro 3-cicloexilo 3-hidróxi 1-tosilo

2-indolina carboxamida, isómero cis

150 g do isómero menos polar obtido precedentemente são tratados com 10 mg de soda a 0°C em 5 ml de THF e em 2 ml de água durante 3 horas. Recupera-se com água, extrai-se com BCJÍ, seca-se e concentra-se. O produto em bruto ê recristalisado numa mistura de DCM/éter iso.

m = 120 mg.

Pf = 189-191°C.

F) y-isopentilo 5-oloro 3-cicloexilo 3—hidróxi 1—fcosilo

2-indolina carboxamida, isõmero trans

150 mg do isõmero mais polar obtido na etapa D são tratados cora 10 mg de soda em 5 ml de THF e em 2 ml de água durante 2 horas à TA. Recupera-se com água, extraí-se coia DCK, seca-se e concentra-se, O produto esperado é recristalizado numa mistura de DCH/éter iso.

js = 65 ffig.

Pf = 195-19ô°C.

Procedendo-se de acordo com os exemplos anteriormente descritos, prepararam-se os compostos de acordo com o invento descritos no quadro 2 seguinte:

QUADRO 2

Para cada composto de fórmula <!> com os substituintes R_p ^E2’ ^'S^p* ^e Quadro seguinte, indica-se o isõmero cis e depois o isómero trans. salvo indicação em contrário,

R,

I ^Ex* J *1 i

R, <R._> * ’5 p

Rr

115 f 5-C1

2-C1 fenilo j 3,4-diaetõxi j ><CH₃>₂

201

DCMéter iso

116 j 222 í DCMéter isol

117 i 5-C1 I cicloexilo

CH -4 <z

KHCH,

224-225 j DCJÍ- |

116 éter iso; 141-148 j DCK- i éter isol

119 | 5-C1 I 2-C1 fenilo I 3,4-diaetÕxi { KHCH_r transi

146 j DCK- j éter isol

I 120 | 5-Br I 2-C1 fenilo I 3,4-diaetõxi

R<CH₃>2

165 DCKéter iso

121

214

- 73 DCM- | éter isoí

122 | 5—Cl | 2-C1 fenilo j 2,5-diaetóxi j M<CH₃?₂ cis i f ί í

140-142 | DCM- | éter iso|

123 I 5-C1 í 2-C1 fenilo j 4-aetôxi *<ch₃>₂

124 | 240 j DCMj hexano I 197 í DCMí hexano

125

5-C1 | 2-C1 fenilo j 3,4-diaetéxi j M<CH₂CH₃>₂| 213

126 hexano- j éter isoj 200 | hexano- j éter isoj

127 I 5-C1 I 2-C1 fenilo f

3,4-diaetõxi j M<CH_g)-CH₂j 125-130 | í 126 hexano- j éter iso| 140-142 j hexano- * éter isoj

129 | 5-C1 | 2-C1 fenilo j 2,4-diaetÕxi j M<CH_g>₂ j 213

130

206

131 i 5—Cl I 2-netõxi fenilo

132

3,4-dimetÓxi j XCH₃>₂

205 | hexano- | éter isoj

206 | hexano- J éter isoí

133 j5-CHg j 2-C1 fenilo j 3,4-dimetôxi m<ch₂ch₃>_2Í

134

130 | éter íso| 101 | éter iso|

135 Í5-CH„ i 2-C1 fenilo f 136

2,4-dimetÕxi j KÍCHgCH^j 208-200 j | j éter isoí | | 214-215 | | j éter isoj

137 j 5-C1 j 2-C1 fenilo J 2,4-dímetõxi j ECCH^H^í 225

138

200 | éter isoí | 130 i 5-C1 i 2-C1 fenilo j 4-oiano

III I í 140 ί i f

I *^<Cií3>2

242-243 | THF, Et OH;:

228-231 DCM- | éter isoí

141 } 5-C1 j 2-C1 fenilo j 3,4-dimet6xi j EíC^Jg

Cis í í í í

203 | DCM- j éter isoj i 142 I 5-C1 | cícloexilo í 3,4-dinetÔxi í M<CH„CH_O>„! 117-120

3 2Í i

143

144 cis

5-C1 f 2-F fenilo

4-nitro it<ch₃>₂

XXB

230

Espectro KHlí

Exemplo 143 ; isómero trans

0,2-1,8 ppm ; m : 17H : 2CHg (etilo) 11H cicloexilo 2,8-3,5 ppm : m : 4H : R-(CHg)g3,7 ppm : s : 3H j OCH^

3,75 ppm : s : 3H : GCH^

4,7 ppm : s ;	IH	H (indolina)
5,65 ppm : s	: IH	: OH (indolina)
6,87-7,6 ppm	ί ZIL *	6H : aromático

EXEMPLOS 145 a 146

5-Cloro 3-<2-cloro fenilo? 3-hidróxi l-tosilo 2-indolina carboxilato de metilo : isómero cis dextrogiro, isómero cis levogiro

Os isómeros ópticos do 5-cloro 3-<2-cloro fenilo) 3-hidróxi l-tosilo 2-indolina carboxilato de metilo, descrito no exemplo 48 do quadro 1 foram separados por cromatografia preparativa sobre coluna quiral.

Efectua-se de imediato uma cromatografia analítica em fase supercrítica do produto do exemplo 48.

 coluna utilizada é uma coluna Chiralcel OD comercializada pela DAICEL, Esta coluna é constituída por gel de sílica recoberto com carbaraato de celulose,

O eluente é uma mistura de dióxido de carbono/2-propanol/dietilamina <75/25/0,3, v/v/v>, que é utilizada a um caudal de 2 ml/minuto, A pressão de saída é de 160 atmosferas, a temperatura é de 32 °C e a detecção por UV é efectuada a 226 nm.

A cromatografia apresenta 2 picos de superfícies iguais e com tempos de retenção próximos de 4 minutos e de 5,4 minutos.

Para a cromatografia preparativa, utiliza-se igualmente R uma coluna quiralcel , â amostra do produto a cromatografar é colocada em solução em metanol <30 mg/ml) e injecta-se 1 ml na coluna. O eluente é uma mistura de hexano/2-propanol <80/20, v/v) utilizada a um caudal de 1,5 ml/minuto. Efectua-se uma detecção de UV a 226 nm. 0 tempo de análise é de 45 minutos. Pecolheram-se e analisaram-se dose fracçães em fase supercrítica.

Nas mesmas condiçóes, efectuam-se então 13 injecções de 30 mg. As fracçães correspondentes ao primeiro pico, recolhidas ao fim de 16 e de 24 minutos, são reagrupadas; as fracçóes correspondentes ao segundo pico, recolhidas ao fim do 292 e do 422 minuto são reagrupadas. Após a passagem sob uma corrente de azoto, cada lote é recristalisado numa mistura de DCS/éter iso/hexano.

primeiro pico proporciona um produto de pureza cromatográfica superior a 99,9% que é o isómero cis dextrogiro.

25

Οίρ = + 236 (clorofórmio)

Pf = 174-177°C <após recristalização em DCJí/hexano/éter iso) m = 130 mg.

O segundo pico proporciona um produto de pureza eroraatográfica superior a 99,9%. έ o isómero cis, levogiro.

Cíp = - 238 {clorofórmio)

Pf = 174-177^0 íapõs recristalização em DCJf/hexano/éter iso) m = 83 mg.

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   15.- Processo para a preparação de um composto de fórmula:

   na qual

   R^ representa um átomo de halogénio, um alquilo C^-C^, um hidroxilo, um alcóxi um grupo benzilõxi, um grupo ciano, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro ou um grupo amino;

   - R_o representa um alquilo C-C,.., um cicloalquilo C-CL·., um cicloalqueno Cg-Cy, um fenilo não substituído ou substituído uma ou mais vezes por um alquilo C^-C^, um alcóxi C^-C^, um halogénio, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino;

   Rg representa um átomo de hidrogénio ou um alquilo C^-C^;

   R^ representa um grupo carboxilo, um grupo alcóxicarbonilo no qual o grupo alquilo está em C^-C^, um grupo benziloxicarbonilo ou um grupo carboxamida de fórmula CGNR^R?;

   79 representa um alquilo C^-C^j um í-naftílo; um 2-naftilo; um 5-dimetilamino 1-naftilo; um fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre o átomo de halogénio, um alquilo C^-C^, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amíno livre ou substituído por um ou 2 alquilos C^-C^, um hidróxilo, um alcõxi C^-C^, um alquenõxi C^-C^, um alquil tio C^-C^, vm Srupo trifluorometilo, um grupo benziloxi, um grupo ciano, um grupo carbõxi, um grupo alcoxicarbonilo C^-C^, ^uia 2^ruP° carbamoílo ou um grupo alquilamino C^-C^, ou, quando m = 0, R_g pode representar um grupo:

   Kg e K’₇ representam alquilo C., -C~, um 1 o ^Ci~^C4 ^{OU S}6 ^{e S}7 2 p cada ura independenteraente hidrogénio, ura fenilalquilo no qual o alquilo está era era conjunto constituem ura agrupamento

   n representa 0, 1 ou 2; - ra representa 0, 1 ou 2; p representa 4, 5 ou 6; bera como aos seus sais eventuais,

   caracterizado por:

   a) se fazer reagir um derivado de 2-amíno fenona de fórmula:

   na qual R,

   R₂ e n têm os significados indicados anteriormente, coro uro derivado de sulfonilo de fórmula:

   Hal - S0_n - <CH_O) - R_ <111 >
2. 2 2 ra o na qual

   - Hal representa um halogénio, de preferência o cloro ou o bromo,

   - e Ej- tem o significado indicado anteriormente;

   b) o composto assim obtido de fórmula;

   (Kl) (IV) *5

   - 81 (V) ser tratado por um derivado halogenado de fõrmula:

   Hal* na qual Hal’ representa um halogénio, de preferênciao bromo, e í?₃ e Rj têm os significados indicados anteriormente;

   c> o composto assim obtido de fórmula;

   ser ciclizado num meio básico para se preparar o composto <I>;

   d> se separar eventualmente os isómeros cis e trans do composto < I >, que são eventualmente transformados num dos seus sais.

   23,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar de um composto de fórmula <I> na qual representa um átomo de cloro, de bromo ou um grupo metóxi, n = 0

   82 e os outros substituintes têm os valores definidos para a formula <I) na reivindicação 1.

   35,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterisado por se preparar de um composto de fórmula <I> na qual R„ ώ

   representa um metoxifenilo, ura clorofenílo ou um cicloexilo e os outros substituintes têm os valores definidos para <í) na reivindicação 1<
3. 4#.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterisado por se preparar de um composto de fórmula <I) na qual Rg representa hidrogénio e os outros substituintes têm os valores definidos para a fórmula (Σ) na reivindicação 1,

   53,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar de um composto de fórmula <1> na qual R^ representa um alcoxicarbonilo em que o grupo alquilo está em C^-Cg e os outros substituintes têm os valores definidos para a fórmula <I> na reivindicação 1.

   63.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterisado por se preparar de um composto de fórmula <I> na qual R^ representa um grupo carboxamida COlíRgR^. em que Rg e R?, são alquilo C^-Cg e os outros substituintes têm os valores definidos para a fórmula <I> na reivindicação 1,

   73.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterisado por se preparar de um composto de fórmula <I> na qual R_g representa um fenilo substituído na posição 3 e 4 ou na posição 2 e 4 por um grupo metoxi, ou então R_g representa um fenilo substituído na posição 4 por um grupo metilo e os outros substituintes têm os valores definidos para a fórmula <I> na reivindicação 1.

   í i ί «

   33 8ã.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar de um composto de fórmula < I) na qual ra é 0 e os outros substituintes têm os valores definidos para a fórmula <Σ> na reivindicação 1,

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar de um composto de fórmula <I> sob a forma do isómero cis, na qual S_o e R, estão do mesmo lado da ciclo ώ rr indolina.

   10«.- Processo para a preparação de um composto de fórmula:

   (Rl) (VI) na qual

   - Ej representa um átomo de halogénio, um alquilo C^-C^, um hidroxilo, um alcóxi C^-C^, um grupo bensilÓxi, um grupo ciano, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro ou um grupo amino ,*

   - Rg representa um alquilo C^-C^, um cicloalquilo ura cicloalqueno um fenilo não substituído ou substituído τ 5 * uma ou mais vezes por um alquilo C^-C^, um alcóxi ura halogênio, um grupo trifluororaetilo, um grupo nitro, um grupo amino;

   representa um átomo de hidrogénio ou um alquilo representa um grupo carboxilo, um grupo alcóxicarbonilo no qual o grupo alquilo está em C^-Cg, um grupo bensiloxicarbonilo ou um grupo carboxamida de fórmula COHRgR^;

   Kg representa um alquilo C^-C^j ura 1-naftiloj um 2-naftilo; ura 5-dimetilamino 1-naftilo; um fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre o átomo de halogênio, um alquilo C^-C^, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino livre ou substituído por um ou 2 alquilos C^-C^, um hidroxilo, um alcóxi C^-C^, um alquenõxi C^-C^, um alquiltio C^-C^, um grupo trifluoromet i lo, um grupo benziloxi, um grupo ciano, um grupo carbóxi, um grupo alcóxicarbonilo C^-C^, um grupo carbamoílo ou um grupo alquilamino C^-C^, ^ou> quando ra = 0, Rg pode representar ura grupo:

   Κθ β Κ^ representara cada ura independentemente hidrogénio, ura alquilo C^-Cg, ura fenilalquilo no qual o alquilo está era C^-C^ ou Kg e Ky era conjunto constituem um agrupamento

   2 p n representa O, 2 ou 2;

   — ta representa Ο, 1 ou 2;

   - ρ representa 4, 5 ou 6;

   caracterizado por;

   a> se fazer reagir ura derivado de 2-amino fenona de fórmula na qual R^, Rg e n têm os significados indicados anteriormente com um derivado de sulfonilo de fórmula;

   Hal - SO^ - <CH_O> - R_K 2 2 m 5 na qual

   - Hal representa um halogénio, de preferência o cloro ou bromo, e S₅ tem o significado indicado anteriormente;

   - 86 b> o composto assim obtido de fórmula:

   (XV) ser tratado por um derivado halogenado de fórmula;

   Hal’ - CH - R3 (V) na qual Hal’ representa um halogénio, de preferência© bromo, e têm os significados indicados anteriormente.

   R,