JPH04234361A - Ｎ−スルホニルインドリン誘導体の製造方法および医薬組成物 - Google Patents

Ｎ−スルホニルインドリン誘導体の製造方法および医薬組成物

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JPH04234361A
JPH04234361A JP3192078A JP19207891A JPH04234361A JP H04234361 A JPH04234361 A JP H04234361A JP 3192078 A JP3192078 A JP 3192078A JP 19207891 A JP19207891 A JP 19207891A JP H04234361 A JPH04234361 A JP H04234361A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＮ−スルホニルインドリ
ン誘導体の製造方法およびそれらが存在する組成物に関
する。
【０００２】
【従来の技術】アメリカ合衆国特許第３８３８１６７号
は式：
【化９】 （式中、Ｒ’１は、ハロゲン、アルキルまたは置換また
は非置換フェニル、Ｒ’２は、ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチル、Ｒ’３は
、アルキル、フェニルまたはアルキルフェニル、Ｒ’４
は、アルキル、置換または非置換フェニル、アルコキシ
またはフェノキシ、およびｎ’は０、１または２である
］で示されるＮ−スルホニルインドール誘導体を記載し
ている。 これらの化合物（Ｉ’）は中枢神経系に作用するインド
ール誘導体、すなわち式：
【化１０】 （式中、Ｒ’はアルキル、置換または非置換フェニルま
たはヒドロキシルである）で示される誘導体の製造にお
ける合成中間体である。本発明によるＮ−スルホニルイ
ンドール誘導体はバソプレッシンおよびオシトシン受容
体に親和を有する。
【０００３】バソプレッシンは抗利尿効果および動脈圧
の調節効果を有するホルモンであることは知られている
。それは数種の受容体型（Ｖ１、Ｖ２、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂ
）を刺激し、心臓血管、中枢、肝臓、抗利尿および凝集
効果が存在する。バソプレッシン受容体拮抗体は中枢お
よび周辺循環、特に冠状動脈、腎臓および胃循環の調節
および水分代謝および副腎皮質ホルモン（ＡＣＴＨ）の
遊離に影響を及ぼすことができる。バソプレッシン受容
体はオシトシン受容体と同様に、子宮の平滑筋に見られ
る。オシトシンはバソプレッシンと似たペプチド構造を
有する。その受容体は、乳腺の筋上皮細胞および中枢神
経系に見られる（プレス・メディカル（Ｐｒｅｓｓｅ　
Ｍｅｄｉｃａｌｅ）第１６（１０）巻、第４８１−４８
５頁（１９８７年）、ジャーナル・オブ・ラボラトリー
・アンド・クリニカル・メディシン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｍｅｄ．）、第１１４（６）巻、第６１７−６３
２頁（１９８９年）およびファーマコロジカル・レビュ
ー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．）、第４３（１）巻
、第７８−１０８頁（１９９１年））。すなわち、本発
明の化合物は特にヒトおよび動物における中枢神経系、
心臓血管系および胃部分の病気の処置に有用である。
【０００４】
【発明の構成】本発明は、式：
【化１１】 （式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ
基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基または
アミノ基であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−
Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケン、また
は非置換またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ニトロ基また
はアミノ基により１置換または多置換されたフェニルで
あり、Ｒ３は、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル
であり、Ｒ４は、カルボキシル基、アルキル基がＣ１−
Ｃ６であるアルコキシカルボニル基、ベンゾイルオキシ
カルボニル基または式：ＣＯＮＲ６Ｒ７のカルボキサミ
ド基であり、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、５−ジメチルアミノ−１−ナフチル
、または非置換体またはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アル
キル、トリフルオロメチル基、ニトロ基、遊離または１
または２個のＣ１−Ｃ４アルキル類により置換されたア
ミノ基、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−
Ｃ４アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、トリフル
オロメトキシ基、ベンゾイルオキシ基、シアノ基、カル
ボキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、カル
バモイル基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミド基から選ば
れた１個またはそれ以上の置換体により置換されたフェ
ニル、またはｍが０の場合、Ｒ５は基：
【化１２】 であることができ、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して
、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルアルキル（
式中、アルキルはＣ１−Ｃ４）またはＲ６およびＲ７は
一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−基を形成し、ｎは０、１
または２、ｍは０、１または２、およびｐは４、５また
は６］で示される化合物および所望によりそれらの塩に
関する。
【０００５】化合物（Ｉ）はインドリンの２、３結合に
ついてシス−トランス異性体が存在する。各異性体は本
発明の重要部分を形成する。慣例により、Ｒ２およびＲ
４が環と同じ側にある化合物（Ｉ）をシス異性体と称す
る。慣例により、Ｒ２およびＲ４が環と反対側にある化
合物（Ｉ）をトランス異性体と称する。
【化１３】
【化１４】 さらに、本発明の化合物は２つの不斉炭素原子を有する
。化合物（Ｉ）の光学異性体は本発明の部分を形成する
。以下に述べる本明細書および請求の範囲においては、
ハロゲンはふっ素、塩素、臭素またはよう素原子を意味
し、アルキル基は直鎖または分枝炭化水素基を意味する
。
【０００６】本発明の好ましい化合物（Ｉ）は、次の条
件を少なくとも１つを満たすものである。Ｒ１は、塩素
、臭素原子またはメトキシ基であり、ｎは０、Ｒ２は、
クロロフェニル、メトキシフェニルまたはシクロヘキシ
ル、Ｒ３は、水素、Ｒ４は、アルコキシカルボニル（式
中、アルキル基はＣ１−Ｃ６）、またはカルボキサミド
基：ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はＣ１−Ｃ６ア
ルキル）であり、Ｒ５はメトキシ基により３および４位
または２および４位が置換されたフェニル、またはＲ５
はメチル基により４位が置換されたフェニルであり、ｍ
は０である。シス異性体の形の化合物（Ｉ）が特に好ま
しい。
【０００７】以下の略語は説明および実施例に使用する
。 ＤＣＭ：ジクロロメタン ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＨ：エタノール エーテル：エチルエーテル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミンＤＢＵ：１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エン ＴＢＤ：１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］
デカ−５−エン ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノナ
−５−エン ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジンＤＭＰＵ：１，
３−ジメチル−２−オキソヘキサヒドロピリミジンオン ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミンＬＤＡ：リ
チウムジイソプロピルアミドＨＭＰＡ：ヘキサメチルホ
スホルアミドＨＭＤＳ：１，１，１，３，３，３−ヘキ
サメチルジシラザン ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリルオキシトリスジメチルアミ
ノホスホニウムヘキサフルオロホスファートＭ．ｐ．：
融点 食塩水：塩化ナトリウムで飽和させた水ドライアイス：
固体二酸化炭素 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィーＮＭＲ：核磁気
共鳴 ｓ：シングレット ｍ：マルチプレット ｓｂ：ブロード・シングレット ｄ：ダブレット 塩酸：約１Ｎ希塩酸 ８０％ＮａＨ：鉱物油に水素化ナトリウム分散物（ジャ
ッセン・ケミカ） Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｐｈ：フェニル ＲＴ：室温
【０００８】本発明はさらに化合物（Ｉ）の製造方法に
も関する。本方法は、ａ）式： Ｈａｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５　　　　　　（Ｉ
ＩＩ）（式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素また
は臭素であり、Ｒ５は（Ｉ）につき上記で定義されたも
のである）で示されるスルホニル誘導体と式：
【化１５
】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは（Ｉ）につき上記で定義
されたものと同じである）を反応させること、ｂ）式：
【化１６】 で示される得られた化合物を式：
【化１７】 （式中、Ｈａｌ’はハロゲン、好ましくは臭素であり、
Ｒ３およびＲ４は請求項１（Ｉ）につき上記で定義され
たものと同じである）で示されるハロゲン化誘導体で処
理すること、 ｃ）式：
【化１８】 で示される得られた塩基培地中環化し、本発明の化合物
（１）を製造すること、ｄ）所望により、化合物（Ｉ）
のシスおよびトランス異性体を分割することからなる。
【０００９】２−アミノフェノン誘導体（ＩＩ）は既知
であるかまたは、Ａ．Ｋ．サイン等、シンセティック・
コミュニケイション（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、
第１６（４）巻第４８５頁（１９８６年）およびＧ．Ｎ
．ウォーカー、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第２７巻第１９
２９頁（１９６２年）に記載されたような既知方法によ
り製造される。ハロゲノスルホニル誘導体（ＩＩＩ）は
既知であるかまたは既知方法により製造される。すなわ
ち、例えば４−ジメチリアミノフェニルスルホニルクロ
リドはＣ．Ｎ．スケニク等、ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．）、第９９巻第８５１−８５８頁（１９
７７年）により製造し、ｐ−ベンジルオキシスルホニル
クロリドはヨーロッパ特許第２２９５６６号により製造
する。アルコキシスルホニルクロリドはアルコキシスル
ホン酸ナトリウムから製造することができ、それ自体ハ
ロゲン化アルキルとヒドロキシフェニルスルホン酸ナト
リウムと反応することにより製造される。２−アミノ−
２−トリフルオロメチルベンゾフェノンおよび他のトリ
フルオロメチル化誘導体はアメリカ特許第３３４１５９
２号により製造される。２，４−ジメトキシベンジルス
ルホニルクロリドはジャーナル・オブ・アメリカン・ソ
サイエティー（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、
第７４巻第２００８頁（１９５２年）により製造される
。ハロゲン化誘導体（Ｖ）は既知であるかまたはＡ．Ｉ
．ボゲル、ア・テキスト・オブ・プラクティカル・オー
ガニック・ケミストリー（Ａ　Ｔｅｘｔ　Ｂｏｏｋ　ｏ
ｆ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、ロングマン、第３版、第３８３頁（１９５
６年）またはＧ．キルヒネル等、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．）、第２４巻、第１０７頁（１９８５年）によ
り記載されたような既知方法により製造する。方法の工
程ａ）は数時間から数日間の期間で室温から溶媒の沸点
の温度で加熱することによりピリジン中で行なう。所望
ならば、反応は触媒または化学量論的量で使用されるジ
メチルアミノピリジンの存在下行なうことができる。方
法の工程ｂ）は不活性気流下、０℃から室温の温度で、
水素化ナトリウムの存在下数時間および２４時間で、ジ
メチルホルムアミドまたはジメチルスホシドのような溶
媒中、スルホキサミド（ＩＶ）および過剰のハロゲン化
誘導体で行なう。方法の工程ｃ）はアルドール化反応に
密接に関連する。エステルまたはアミドのα位であるＣ
Ｈ−Ｒ３は脱プロトン化し、フェノンのカルボニル基は
内部求電子試薬様に作用し、結果として２個の不斉炭素
を出現させて環化する。
【００１０】反応は次の反応式：
【化１９】 により示すことができる。アルドール付加反応の原理は
アシンメトリック・シンセシス（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ
　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３巻：立体異性化付加反応は
、Ｂ部、第１１１−２１２頁、アカデミック・プレス（
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、Ｊ．Ｄ．モリソン編
集により検討されている。アキラル塩基上へのアキラル
エステルアニオン（またはアミドアニオン）のアルドー
ル付加は、使用する実験により大きく異なる割合で、２
種のβ−ヒドロキシエステル（β−ヒドロキシアミド）
ラセミ体ジアステレオマーの形成を生じさせる。これら
の条件を次に言及する。使用した無機または有機塩基の
性質、カチオンまたは対向イオンの性質、反応培体の付
加物の存在の可能性、反応温度およびこの反応を経る化
合物の構造。
【００１１】Ｒ４がカルボキサミド基：ＣＯＮＲ６Ｒ７
（式中、Ｒ６Ｒ７は（Ｉ）につき上記で定義される）の
場合、相移動触媒の添加または不添加のものに、共溶媒
存在下、水中の水酸化ナトリウムを使用することが可能
である。この反応は有機塩基、例えばトリエチルアミン
のような第３級有機塩基、１，５，７−トリアザビシク
ロ［４．４．０］デカ−５−エンのようなグアニジン類
、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
カ−５−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４，３，
０］ノナ−５−エンのようなアミジン類を使用して、ベ
ンゼン、ＴＨＦ、ジクロロメタン、メタノールおよびジ
メチルホルムアミドから選択された溶媒または溶媒の混
合物で行なうことができ、反応は、２５−１１０℃で不
活性気流下行ない、使用した塩基の量は少なくとも化学
量論的であり、反応は、浴の温度で溶媒なしで行なうこ
ともできる。
【００１２】リチウム、ナトリウム、カルシウムまたは
マグネシウムとの第１級、第２級または第３級アルコー
ルのアルコラートを使用することが可能である。アルコ
ラートは、無水溶媒、例えばアルコール（もし所望なら
ばＴＨＦのような共溶媒を存在下で）中触媒または化学
量論的量で使用するか、でなければ化学量論量的にＴＨ
Ｆ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、もし所望ならばクラウン
エーテル類、例えばジシクロヘキシル−１８クラウン−
６の存在下で使用し、反応は０℃−８０℃で行なう。例
えばエチルエーテル、ＴＨＦ、ベンゼンまたはＤＭＦの
ような溶媒中で水素化ナトリウム、水素化リチウムまた
は水素化カリウムのような塩基を使用することができ、
でなければ、水性アンモニア、エーテルまたはトルエン
のような溶媒中アルカリ金属アミドを−３０℃〜１１０
℃の温度で使用することができる。
【００１３】脱プロトン化剤としてのＲＲ’ＮＬｉまた
はＲＲ’ＮＭｇＢｒ型（ＲおよびＲ’は一価の遊離基で
ある）のアミドの使用は、アルドール化反応の中間体で
あるエーテルまたはアミドのエノレートを形成させる方
法である。この方法は、最近Ｒ．Ｅ．アイルランド等、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５６巻、第６５０頁（１９９
１年）により検討されている。反応溶媒は、不活気流下
状態でベンゼン、ヘキサンまたはＴＨＦであることがで
きる。ＬｉＦ、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＬｉＢｕ
、ＴＭＥＤＡ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡまたはクラウンエー
テルのようなアジュバントを加えることができる（Ｍ．
ムラタケ等、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテ
ィ：ケミカル・コミュニケイション（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１６５７頁（１
９９０年））。生成した各異性体の割合に対する反応条
件の影響が研究されている。実施例を経て、−７８℃で
不活性気流下、無水ＴＨＦ中、または例えばテトラメチ
レンジアミン、ＤＭＰＵまたはＨＭＰＡのような添加剤
の存在下のＴＨＦ中で、リチウムジイソプロピルアミド
の使用を挙げることができる。 使用することができる他の既知アミドの例は、リチウム
シクロヘキシルアミドおよび２，２，６，６−テトラメ
チルシクロヘキシルアミドである。ヘキサン中のブチル
リチウムの必要量と直鎖または環状第２級アミンとの反
応により他のアミドを製造することが可能であり、その
反応は、上記記載した溶媒の１種中で行われる。最後に
、様々な文献が光学活性第２級アミンのアミドを記載し
ている。Ｌ．デュハメル等、ブレタン・デ・ソシエテ・
シミク・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｆｒａｎｃｅ）、第ＩＩ巻、第４２１頁（１９８４
年）、Ｊ．Ｋ．ホワイトセル等、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）
、第４５巻、第７５５頁（１９８０年）、Ｍ．ムラカタ
等、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ：ケミ
カル・コミュニケイション（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．）、第１６５７頁（１９９０年）、
Ｍ．ヤマグチ、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．）、第２７（８）巻、第９５
９頁（１９８６年）、Ｐ．Ｊ．コックスおよびＮ．Ｓ．
シンプキンス、テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、第２（１
）巻、第１頁（１９９１年）。
【００１４】リチウム、ナトリウムまたはカリウムのシ
リルアミドには、使用することができる他の塩基群は、
（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＬｉ、（Ｍｅ２ＰｈＳｉ）２ＮＬｉ
、（Ｅｔ３Ｌｉ）２ＮＬｉおよび（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＮ
ａを挙げることができる。Ｙ．ヤマモト、テトラヒドロ
ン、第４６巻、第４５６３頁（１９９０年）に記載され
たような混合アミド、例えば、Ｎ−（トリメチルシリル
）ベンジルアミンのリチウム塩、またはベンゾイルアミ
ドが（Ｒ）−または（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン
のようなキラル第一級アミンに置き換わった類似体を使
用することが可能である。キラルアミドを使用する場合
、２つのジアステレオマー異性体（シスおよびトランス
）が、ともにまたは互いに独立して不斉導入および鏡像
異性容易化を引き起こして光学活性を示す。各鏡像異性
体の割合は、キラルＨＰＬＣカラムで検出する。段階ｄ
）では、形成した化合物（Ｉ）の２つの異性体は常法で
抽出し、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離
する。
【００１５】所望ならば、各シスおよびトランス異性体
の光学異性体を例えば、キラルカラムの分取クロマトグ
ラフィーで分離する。化合物（Ｉ）の２つの異性体が通
常の方法で分離するのが困難な場合、式：
【化２０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは
（Ｉ）につき上記で定義されたものと同じである）で示
される化合物を、ヘキサメチルジシラザンとこれに相当
する化合物（Ｉ）を反応することにより製造することが
可能である。反応は不活性気流下６０−１２０℃に加熱
してイミダゾール触媒量存在下行なう。シリルエステル
は媒体からの結晶化またはクロマトグラフィー後に得ら
れる。（ＶＩＩ）の異性体はシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより分離し、（ＶＩＩ）の各異性体はアルカリ媒
体中で水素化し、（Ｉ）の各異性体を得る。数種の方法
で化合物（Ｉ）のシスおよびトランス異性体を区別およ
び特徴づけることができる。Ｒ３が水素の場合、例えば
インドリン（Ｒ３＝Ｈ）のプロトンとヒドロキシルのプ
ロトンの間のオーバーハウザー効果（ＮＯＥ）の研究と
組合わせた高磁場ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）による比較分
析を実施する。
【００１６】Ｒ４がカルボキシアミド基の場合、ＤＣＭ
溶液中のシスおよびトランス異性体のＩＲスペクトルが
異なる。ごく一般的なシス異性体は、ヒドロキシル変化
の３５５０−３５２０ｃｍ−１で強く、良好な対称吸収
バンドを有するが、これに対してトランス異性体は、こ
の領域で決定できる振幅バンドがない。資料を収集する
ことにより、シス異性体は一般的に、様々な割合でＡｃ
ＯＥｔを含むＤＣＭで溶出すると、酸化アルミニウムプ
レート（６０Ｆ２５４中性、型Ｅ、メルク）のＴＬＣ中
より移動しやすい。同様に、アルミナカラム（酸化アル
ミニウム９０、孔径０．０６３−０．２００ｍｍ）のク
ロマトグラフィーでシス異性体は最初に様々な割合でＡ
ｃＯＥｔまたはＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出すると、最
も一般的に最初に溶出される。Ｒ４がエステル基の場合
、溶離剤としてＤＣＭを用いて、シリカプレート（キー
ゼルゲル６０Ｆ２５０、メルク）上でＴＬＣを行なうこ
とが可能である。ＴＬＣが異性体の混合物で行われる場
合、シス異性体が一般的によく移動する。すなわち、本
発明の化合物（Ｉ）のシスまたはトランス異性現象は分
析方法により決定することができる。また、互いから製
造した同様な化合物または化合物間の類似性を利用する
こともできる。
【００１７】Ｒ４がカルボキシル基である化合物（Ｉ）
は、Ｒ４が触媒水素化、例えばパラジウム炭素の存在下
ベンゾイルオキシカルボニル基である化合物（Ｉ）の脱
ベンジル化により製造することできる。Ｒ４がカルボキ
サミド基、ＣＯＮＨ２である化合物（Ｉ）は、例えばＢ
ＯＰおよびＤＩＰＥＡの存在下ペプチド合成に使用する
通常のカップリング方法によりＲ４がカルボキシル基で
ある相当化合物（Ｉ）から製造することができる。Ｒ１
がアミノ基および／またはＲ５がアミノにより置換され
たフェニル基の化合物（Ｉ）は、Ｒ５がニトロ基に置換
されたフェニルであり、他の置換体は（１）につき所望
の意味を有する、工程ｂ）で得られた化合物（ＩＶ）の
、例えばパラジウム炭素につきロジウムアルミナの存在
下で接触水素化することによる転換により製造すること
がてきる。最終段階ｂ）で得られた式（ＶＩ）の化合物
は新規であり、本発明の一部を形成する。
【００１８】バソプレッシン受容体の本発明の化合物の
親和はジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）第２６０（５）巻第２
８４４−２８５０頁（１９８５年）に記載された方法を
使用してインビトロに測定する。この方法はラットの肝
臓膜のＶ１部位に結合したトリチウム化バソプレッシン
の置換を検討することである。トリチウム化バソプレッ
シンに結合による本発明の化合物の５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ５０）は低く、ナノモルの範囲である。同様に、オシ
トシン受容体に対する本発明の化合物（Ｉ）の親和は、
妊娠ラット腺の膜製造受容体に結合したトリチウムオシ
トシンの変換によりインビトロに測定する。本発明の化
合物のＩＣ５０値は低く、１０−７Ｍの範囲である。
【００１９】さらに、バソプレッシンにより導入された
血小板凝集阻害をトロンボジス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍ
ｂｏｓｉｓ　Ｒｅｓ．）、第４５巻、第７−１６頁（１
９８７年）を使用したヒト血小板リッチプラズマ（ヒト
ＰＲＰ）で測定する。本発明による化合物は１０−８Ｍ
の低ＩＤ５０値（阻害投与量）で５０−１００ｎＭバソ
プレッシンにより起こされる凝集を阻害する。これらの
結果はＶ１受容体に対する本発明の化合物の拮抗作用を
示す。Ｖ２受容体に対する本発明の化合物（Ｉ）の親和
はＰ．クローズ等、モレキュラー・アンド・セルラー・
エンドクリノロジー、第２８巻、第５２９−５４１頁（
１９８２年）から改作した方法により有効である。本発
明による化合物は様々な経路、特に経口投与後有効であ
る。薬理学的有効投与量でそれらの化合物で毒性は認め
られない。すなわち、本発明の化合物は、特に、高血圧
のような心臓血管疾患、心臓不全症または特に喫煙者の
冠状血管痙攣、例えば脳腫瘍、精神病または記憶障害の
ような中枢神経系疾患、例えば腎臓血管痙攣または腎皮
質の壊死のような腎臓疾患、および例えば潰瘍胃系疾患
、または抗利尿ホルモン分泌不善症候群（ＳＩＡＤＨ）
の処置または予防に使用することができる。婦人には、
本発明の化合物は月経困難症または早期分娩の処置に利
用することもできる。
【００２０】さらに本発明は本発明の化合物の、または
製剤上許容され得る塩および適当な賦形剤効果的な量を
含む医薬組成物に関する。上記賦形剤は医薬形および所
望の投与形態により選択される。経口、舌下、皮下、筋
肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮的または直
腸投与用本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の
活性成分、または所望ならばそれらの塩は、上記疾患ま
たは病気の予防または処置のために、通常の医薬担体を
混合した投与単位剤形で動物およびヒトに投与すること
ができる。投与の適当な単位剤形は、例えば錠剤、ゼラ
チンカプセル、粉末、顆粒および経口投与できる溶液ま
たは懸濁液のような経口投与剤形、舌下、バッカル、気
管内または鼻腔内投与剤形、皮下、筋肉内または静脈内
投与剤形、腎臓投与剤形を含む。局所適用では、本発明
の化合物はクリーム、軟膏または乳液として使用するこ
とができる。所望の予防または治療効果を得るためには
活性成分用量は１日あたり体重ｋｇあたり０．０１−５
０ｍｇで変えることができる。
【００２１】各単位剤形は、医薬担体と組み合わせて活
性成分が０．５−１０００ｍｇ、好ましくは１−５００
ｍｇを含む。この単位剤形は、０．５−５０００ｍｇ、
好ましくは１−２５００ｍｇの日用量を投与するために
１日当り１−５回投与することができる。錠剤の形の固
体組成物を製造する場合、主活性成分は例えばゼラチン
、スターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、アラビアゴムまたはその類似物のような医薬担
体と混合することができる。錠剤は蔗糖、セルロース誘
導体または他の適当な物質で被覆することができ、活性
を延長または遅らせる作用、および活性成分の予め定め
られた量を連続的に放出するように投与するために処置
することができる。
【００２２】ゼラチンカプセル形の製造は活性成分を希
釈剤と混合し、生じた化合物を軟または硬ゼラチンカプ
セルに注入することにより得られる。シロップまたはエ
リキシル形の製造またはドロップ形の投与は好ましくは
無カロリーの甘味剤および防腐剤としてメチルパラベン
およびプロピルパラベン、および香味料および適当な着
色剤を組み合わせて活性成分を含むことができる。水分
散顆粒または粉末剤は、分散剤または湿潤剤またはポリ
ビニルピロリドンのような懸濁剤、および甘味剤または
味覚調整剤と混合して活性成分を含むことができる。直
腸投与は直腸の温度で溶解する結合剤、例えばカカオ脂
またはポリエチレングリコールを用いて製造する座剤を
使用して実施する。非経口投与は水性懸濁剤、等張生理
食塩水溶液または薬理学的に共存する分散剤および／ま
たは例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコ
ールのような湿潤剤を含む無菌および注入可能な溶液を
使用して実施する。また活性成分は所望ならば１つまた
はそれ以上の担体または付加物を含むマイクロカプセル
として形成することができる。上記式（Ｉ）の化合物の
生成物または医薬許容な塩の１つとは別に、本発明の組
成物は上記適応疾患または病気の処置に有益である他の
活性成分を含むことができる。すなわち、本発明はその
うちの１種が本発明の化合物である数種類の有効成分を
含む医薬組成物に関する。
【００２３】実施例１および２ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１
−（ナフチル−１−スルホニル）インドリン−２−カル
ボン酸メチル、シス異性体、トランス異性体Ａ）５−ク
ロロ−２−［（ナフチル−１−スルホニル）アミノ］シ
クロヘキシルフェノン ２−アミノ−５−クロロシクロヘキシルフェノン３ｇお
よびナフチル−１−スルホニルクロライド３．２ｇを含
む混合物を１００℃で８時間ピリジン中加熱した。ピリ
ジンを留去し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し
、抽出物をジクロロメタンで溶出してシリカで濾過し、
所望の生成物４．２７ｇを得た。ＤＣＭ／イソプロピル
エーテル混合物で再結晶した。Ｍ．ｐ．＝１４２０−１
４２℃ Ｂ）５−クロロ−２−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ−（ナフチル−１−スルホニル）アミノ］シク
ロヘキシルフェノン 前段階で得られた生成物４．２７ｇをアルゴン中無水Ｄ
ＭＦ２０ｍｌに溶解した。８０％水素化ナトリウム３２
０ｍｇを０℃で加え、２０分後ブロモ酢酸エチル６．１
ｇを３０分かけて加え、混合物を室温で３時間撹拌した
。抽出後、得られた粗生成物をＤＣＭ／イソプロピルエ
ーテル混合物から再結晶し、所望生成物２．４５ｇを得
た。Ｍ．ｐ．＝１３０−１３２℃ Ｃ）５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−１−（ナフチル−１−スルホニル）インドリン−２−
カルボン酸メチル 前段階で得られた化合物２．４ｇを窒素気流下メタノー
ル３０ｍｌに懸濁し、メチル化ナトリウム２６ｍｇを０
℃で加え、１０分後室温でさらにメチル化ナトリウム２
６ｍｇを加え、４５分後最後に全部溶解するためにＴＨ
Ｆ１ｍｌを加えた。１時間後、沈殿物がドライアイスお
よび水を添加により形成した。沈殿物を濾去し、酢酸エ
チルにとり、水および塩化ナトリウムで洗浄して乾燥さ
せた。得られた油状物をＤＣＭおよび１０％以上のＡｃ
ＯＥｔを含むＤＣＭで溶出してシリカクロマトグラフィ
ーにかけた。２種類の異性体がこのように分割した。各
フラクションを含む化合物をＤＣＭ／イソプロピルエー
テル混合物から再結晶した。Ｍ．ｐ．＝１５５−１５７
℃：シス異性体 Ｍ．ｐ．＝１４１−１４２℃：トランス異性体
【００２
４】実施例３および４ ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）インド
リン−２−カルボン酸メチル、シス異性体、トランス異
性体 Ａ）５−クロロ−２’−フルオロ−２−［（４−ニトロ
フェニルスルホニル）アミノ］ベンゾフェノン２−アミ
ノ−５−クロロ−２’−フルオロベンゾフェノン２４．
９ｇおよび４−ニトロフェニルスルホニルクロライド２
２．１ｇをピリジン中１０時間還流した。それを蒸発乾
固させ、水および酢酸エチルを加え、酢酸エチル相を水
および塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空下蒸発させた。所望の生成物を蒸発時沈殿さ
せた。それを濾去し、ＤＣＭ／イソプロピルエーテル混
合物から再結晶して、２０ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１５５
℃ Ｂ）５−クロロ−２’−フルオロ−２−［Ｎ−（メトキ
シカルボニルメチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニルスル
ホニル）アミノ］ベンゾフェノン 前段階で得られた化合物５ｇをアルゴン中０℃でＤＭＦ
２０ｍｌに溶解し、８０％水素化ナトリウム３６７ｍｇ
を加え、ブロモ酢酸メチル３．５ｇを５分後に加え、さ
らに１時間後にブロモ酢酸メチル３．５ｇを加えた。室
温で５時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで
３回抽出し、抽出物を水および塩化ナトリウム水溶液で
３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をＤＣ
Ｍで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メ
タノール中で固体化した所望の化合物６．１ｇを得た。 Ｃ）前段階で得られた化合物３ｇをメタノール５０ｍｌ
に懸濁し、氷浴で冷却した。メチル化ナトリウム３３０
ｍｇ（０．１等量）を加え、混合物を６０分間撹拌し、
温度を１０℃まで上げた。ドライアイスおよび水を加え
、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を水および
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空下蒸留乾固した。 粗反応生成物（６．１ｇ）をＤＣＭで製造したシリカカ
ラムでクロマトグラフィーにかけた。２種の異性体がＤ
ＣＭにより連続して溶出した。極性の低い異性体がシス
異性体である。ＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合物か
ら再結晶した。Ｍ．ｐ．＝２１９−２２０℃極性の高い
異性体がトランス異性体である。ＤＣＭ／メタノール混
合物から再結晶した。Ｍ．ｐ．＝２０３−２０４℃
【０
０２５】実施例５および６ １−（４−アミノフェニルスルホニル）−５−クロロ−
３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシインド
リン−２−カルボン酸メチル、トランス異性体、シス異
性体 Ａ）５−クロロ−２’−フルオロ−２−［Ｎ−（メトキ
シカルボニルメチル）−Ｎ−（４−アミノフェニルスル
ホニル）アミノ］ベンゾフェノン 実施例２の段階ｂ）で製造された５−クロロ−２’−フ
ルオロ−２−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ
−（４−ニトロフェニルスルホニル）アミノ］ベンゾフ
ェノンを酢酸エチル１００ｍｌおよびメタノール５ｍｌ
に溶解し、１０％パラジウム炭素６２０ｍｇの存在下２
時間常圧で水素化した。ＴＬＣで３種の化合物（出発原
料、中間体および所望の生成物）の存在が観察された。 触媒を濾去し、溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけた。所望の化合物を１％メタノール
を含むＤＣＭで溶出した。ＤＣＭ／イソプロピルエーテ
ルで再結晶した。Ｍ．ｐ．＝１６８−１７０℃。 Ｂ）トランス異性体 前段階で得られた化合物３．４ｇを窒素中０℃でメタノ
ール２０ｍｌおよびＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、メチル化
ナトリウム１９０ｍｇを加えた。５℃で６０分撹拌後、
反応培地を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。化合物を
結晶化して、メタノールを少量含んだＤＣＭから再結晶
した。Ｍ．ｐ．＝２１５−２１６℃ これはＮＯＥのＮＭＲスペクトルの実験ではトランス化
合物である。 Ｃ）シス異性体 実施例３で製造した化合物２００ｍｇを酢酸エチル１０
ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解し、１０％パラジウ
ム炭素５０ｍｇの存在下２時間常圧で水素化した。触媒
を濾去し、濾液を蒸発乾固し、残渣を１％メタノールを
含むＤＣＭで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた。得られた生成物をＭｅＯＨ／イソプロピルエー
テルから再結晶して１０５ｍｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１８
６−１９０℃
【００２６】実施例７および８ ３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
ニトロ−１−トシルインドリン−２−カルボン酸メチル
、シス異性体、トランス異性体 Ａ）２’−フルオロ−５−ニトロ−２−トシルアミノベ
ンゾフェノン ２−アミノ−５−ニトロ−２’−フルオロベンゾフェノ
ン１０ｇおよび塩化トシル７．５ｇからなる混合物を２
４時間ピリジン５０ｍｌ中還流した。溶媒を蒸発乾固し
、水および酢酸エチルを加え、不溶性物質を濾去し、有
機相を希塩酸溶液、水および塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物をＤＣ
Ｍで溶出した。 Ｂ）２’−フルオロ−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル
メチル）−Ｎ−（トシル）アミノ］−５−ニトロベンゾ
フェノン 前段階で得られた化合物４ｇを無水ＤＭＦ４０ｍｌに置
き、８０％水素化ナトリウム３２０ｍｇで０℃で処理し
、１０分後ブロモ酢酸メチル６ｇで処理した。混合物を
室温にもどし、水を加え、生じた混合物を酢酸エチルで
抽出した。溶媒の蒸発後に得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製した。ＤＣＭおよび２％以上の
ＡｃＯＥｔを含むＤＣＭの溶出により得られた油状物を
完全に固体化した。 元素分析：Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ２Ｏ７Ｓ 計測値％　　Ｃ：５６．７９　　Ｈ：３．９４　　Ｎ：
５．７６実測値％　　Ｃ：５６．５４　　Ｈ：３．８８
　　Ｎ：５．５４Ｃ）メタノール３０ｍｌ中前段階で得
られた生成物１．７０ｇを含む懸濁液をアルゴン中１０
℃まで冷却し、４５分間メチル化ナトリウム１００ｍｇ
で処理した。大量の水を加え、混合物を酢酸エチルで抽
出し、有機相を洗浄物が中和するまで水で洗浄し、塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空下蒸発した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。極性の
低い化合物を純ＤＣＭで溶出して７００ｍｇのシス異性
体を得た。 再結晶後（ＤＣＭ／イソプロピルエーテル）Ｍ．ｐ．＝
１９１−１９２℃。 極性の高い化合物をＤＣＭ／酢酸エチル混合物（９５／
５、ｖ／ｖ）で溶出した。ＤＣＭ／イソプロピルエーテ
ルからの再結晶後６５０ｍｇを得た。Ｍ．ｐ．＝２０６
−２０７℃：トランス異性体
【００２７】実施例９ ５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−１−トシルインドリン−２−カルボン酸メチル
、シス異性体 実施例４で得られたシス化合物４５０ｍｇを酢酸エチル
／メタノール混合物（１０／３、ｖ／ｖ）１３ｍｌに溶
解し、１０％パラジウム炭素１００ｍｇの存在下で２時
間常温常圧で水素化した。触媒を濾去し、溶媒を留去し
て残渣をＤＣＭ／酢酸エチル混合物（１／１、ｖ／ｖ）
で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。白
色粉末がトリチウム化後にＤＣＭ／イソプロピルエーテ
ル混合物中で得られた。Ｍ．ｐ．＝２０３℃（シス異性
体）
【００２８】実施例１０および１１ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１
−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドリン−２
−カルボン酸メチル、シス異性体、トランス異性体Ａ）
５−クロロ−１−［（４−メトキシフェニルスルホニル
）アミノ］シクロヘキシルフェノン２−アミノ−５−ク
ロロフェニルシクロヘキシルケトン２０ｇおよび４−メ
トキシフェニルスルホニルクロライド１８ｇを１００℃
で一晩ピリジン中加熱し、溶媒を濃縮し、残渣を塩酸に
とり、ＤＣＭで抽出し、抽出物を乾燥および濃縮した。 残渣をイソプロピルエーテル／シクロヘキサン混合物か
ら再結晶し、所望の化合物２７ｇを結晶物として得た。 Ｍ．ｐ．＝７８−８０℃。 Ｂ）５−クロロ−１−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ
］フェニルシクロヘキシルケトン 前段階で得られた化合物（２７ｇ）をアルゴン中室温で
ＤＭＦ１５０ｍｌで水素化ナトリウム２．２ｇで処理し
た。ブロモ酢酸メチル５０ｇを加え、混合物を撹拌しな
がら一晩放置した。ＤＭＦを留去して、残渣を水にとり
、ＤＣＭで抽出し、抽出物を乾燥および濃縮した。残渣
をＤＣＭで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにか
けて、メタノールから結晶した所望の化合物１９．５ｇ
を得た。Ｍ．ｐ．＝１１５−１１６℃Ｃ）前段階で得ら
れた生成物（１０ｇ）をメタノール３５０ｍｌに溶解し
、メタノール５０ｍｌ中のメチル化ナトリウム０．６ｇ
を加えた。５分間接触させて、ＴＬＣで反応が終了した
ことが示された。ドライアイスを培地に加えた後、メタ
ノールで留去した。残渣を水にとり、塩化メチレンで抽
出し、抽出物を塩化メチレンで溶出してシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけた。最初のフラクションは極性の
低い異性体を含み、それをイソプロピルエーテルから再
結晶した。Ｍ．ｐ．＝１００℃（シス異性体） 続いて極性の高い異性体を得た。Ｍ．ｐ．＝１４５℃（
トランス異性体）
【００２９】実施例１２および１３ ５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−ペンチル−１−トシ
ルインドリン−２−カルボン酸メチル、シス異性体、ト
ランス異性体 Ａ）４−クロロ−２−ヘキサノイル−Ｎ−トシルアニリ
ン ４−クロロ−２−ヘキサノイルアニリン１５ｇおよび塩
化トシルを含む混合物を一晩１００℃でピリジン１００
ｍｌ中加熱した。溶媒を留去し、残渣を塩酸にとり、塩
化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥および濃縮した。粗
反応生成物をイソプロピルエーテルから結晶化して１４
．５ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝７８−８０℃Ｂ）４−クロロ
−２−ヘキサノイル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−
Ｎ−トシルアニリン 前段階で得られた化合物１４ｇをＤＭＦ中の水素化ナト
リウム１ｇでアルゴン中０℃で処理した。１５分撹拌後
、ブロモ酢酸メチル２２．５ｇを加え、混合物を室温で
一晩撹拌した。溶媒および過剰の臭化誘導体を真空ポン
プで蒸発した後、残渣を水にとり、塩化メチレンで抽出
し、抽出物を乾燥および濃縮して粗反応生成物をＤＣＭ
／ペンタン混合物（５０／５０、ｖ／ｖ）で溶出してシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物１２
．１ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝６８−７０℃Ｃ）前段階で得
られた混合物５ｇを０℃でメタノール１００ｍｌに溶解
し、メチル化ナトリウム６００ｍｇで処理した。１０分
後、ＴＬＣは出発物質がなくなったことを示した。ドラ
イアイスを加え、溶媒を部分的に留去し、残渣を水にと
り、塩化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥および濃縮し
た。粗反応生成物をＤＣＭで溶出してシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、２種の異性体に分離した。極性の
低い異性体をエーテル／シクロヘキサン混合物から冷却
して０．８５ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝９５−９６℃：シス
異性体 極性の高い異性体をイソプロピルエーテルから再結晶し
て生成物２ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１０２−１０４℃：ト
ランス異性体
【００３０】実施例１４および１５ １−ブチルスルホニル−５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３−ヒドロキシインドリン−２−カルボン
酸メチル、シス異性体、トランス異性体Ａ）２−ブチル
スルホンアミド−２’，５−ジクロロベンゾフェノン ピリジン４０ｍｌ中の２’，５−ジクロロアミノベンゾ
フェノン１１ｇおよびｎ−ブタンスルホニルクロライド
８．２ｇを室温で９日間撹拌した。ピリジンを真空下留
去し、水を加え、混合物を酢酸エチル３容量で抽出し、
有機相を塩酸および塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発後、残渣をペンタン／
酢酸エチル混合物（９０／１０、ｖ／ｖ）で溶出してシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけて４．４ｇを得た。 Ｂ）２−［Ｎ−（ブチルスルホニル）−Ｎ−（メトキシ
カルボニルメチル）アミノ］−２’，５−ジクロロベン
ゾフェノン 前段階で得られた混合物４ｇを０℃でアルゴン中無水Ｄ
ＭＦ４０ｍｌに溶解し、溶液を１５分間８０％水素化ナ
トリウム３２０ｍｇで処理し、ブロモ酢酸エチル６．５
ｇを２時間かけて加え、混合物を室温で６時間放置した
。水を加え、反応生成物を抽出して、抽出物をＤＣＭで
溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで濾過し、粘稠
な油状物の形で所望の生成物を得た。 Ｃ）前段階で得られた化合物４．３ｇを０℃メタノール
５０ｍｌに置き、メチル化ナトリウム５４ｍｇで３時間
処理した。出発物質が（ＴＬＣが示したように）なくな
った後、混合物を大量の水に注ぎ、酢酸エチル３容量で
抽出し、有機相を水および塩化ナトリウム水溶液で抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下蒸発した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。最初
の異性体はＤＣＭで溶出した。Ｍ．ｐ．＝１４０−１４
３℃：シス異性体（ＤＣＭ／イソプロピルエーテルから
再結晶） 第２異性体（トランス異性体）をＤＣＭ／イソプロピル
エーテル混合物で溶出した。Ｍ．ｐ．＝１６１−１６３
℃：トランス異性体（ＤＣＭ／イソプロピルエーテルか
ら再結晶）
【００３１】実施例１６および１７ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２，
５−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
インドリン−２−カルボン酸メチル、シス異性体、トラ
ンス異性体 Ａ）２’，５−ジクロロ−２−（２，５−ジメトキシフ
ェニルスルホンアミド）ベンゾフェノン この化合物は前述の実施例に記載された方法により製造
した。 Ｂ）２’，５−ジクロロ−２−［Ｎ−（２，５−ジメト
キシフェニルスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル
メチル）アミノ］ベンゾフェノン 前段階で製造した化合物８．２ｇをアルゴン中０℃で無
水ＤＭＦ６０ｍｌに溶解し、８０％水素化ナトリウムを
加え、１５分後ブロモ酢酸メチル８ｇを加え、混合物を
室温で１０時間撹拌した。反応培地を水に注ぎ、形成し
た固体を濾去し、酢酸エチルに溶解した。有機相を水お
よび塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下蒸発した。固体をＤＣＭ／イソプロピ
ルエーテル混合物から再結晶した。Ｍ．ｐ．＝１２９−
１３１℃ Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（
２，５−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ
キシインドリン−２−カルボン酸メチル環化段階を様々
な試薬の存在下で行なうことができる。 ａ）前段階で得られた化合物１ｇを０℃でＤＣＭＫ１０
ｍｌに溶解し、ＤＢＵ１４５ｍｇを加え、反応培地を＋
５℃で２４時間置いた。直接シリカカラムに注ぎＤＣＭ
で溶出した。溶出した第１化合物（２３１ｍｇ）をＤＣ
Ｍ／イソプロピルエーテルから再結晶した。Ｍ．ｐ．＝
１６８−１６９℃（シス異性体） トランス異性体は次に溶出した。Ｍ．ｐ．＝１９３−１
９５℃（ＤＣＭ／イソプロピルエーテルから再結晶）ｂ
）段階Ｂで得られた化合物８００ｍｇを無水ＴＨＦ５ｍ
ｌに溶解し、ＨＭＰＡ０．８ｍｌを加え、混合物をシク
ロヘキサン中のアルゴン気流下−７８℃に冷却した。 シクロヘキサン中の複合体ＬＤＡ．ＴＦＡ（０．５Ｍ）
溶液１ｍｌをシリンジに加え、４５分後さらにＬＤＡ０
．３ｍｌを加え、水を−７８℃で加え、混合物を酢酸エ
チルで抽出した。得られた生成物のＮＭＲ分析でシス異
性体（３９％）およびトランス異性体（６１％）の存在
を示した。
【００３２】ｃ）段階Ｂで得られた化合物４００ｍｇを
アルゴン中無水ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、溶液を−７８℃
に冷却し、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳのモル溶液０．９ｍ
ｌを加え、続いてＴＨＦ２ｍｌ中のＨＭＰＡ０．４ｍｌ
を加えた。−７８℃で６０分後撹拌した後、さらにＬｉ
ＨＭＤＳ０．３ｍｌを加え、１０分後水を−７８℃で加
え、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた生成物の
ＮＭＲ分析でシス異性体（６０％）およびトランス異性
体（４０％）の存在を示した。 ｄ）段階Ｂで得られた化合物４００ｍｇを無水ＴＨＦ３
ｍｌに溶解し、溶液をアルゴン中−７８℃に冷却し、ト
ルエン１ｍｌ中のＫＨＭＤＳ（０．５Ｍ）溶液１．８ｍ
ｌおよびＴＨＦ１ｍｌのＨＭＰＡ０．４ｍｌを加えた。 得られた溶液を−７８℃で２０分間置き、水を加え、混
合物を酢酸エチルで抽出した。得られた生成物のＮＭＲ
分析でシス異性体（３２％）およびトランス異性体（６
８％）の存在を示した。 ｅ）ＴＨＦ２ｍｌおよびＨＭＰＡ０．４ｍｌを−７０℃
でアルゴン中冷却し、ＴＨＦ０．９ｍｌ中のＬｉＨＭＤ
Ｓのモル溶液を加えた。ＴＨＦ３ｍｌ中の段階Ｂで製造
した化合物４００ｍｇを一滴ずつ加えた。−７０℃で１
時間後水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。得ら
れた生成物のＮＭＲ分析でシス異性体（６３％）および
トランス異性体（３７％）の存在を示した。 ｆ）１，３−ジフェニル−１，１，３，３−テトラメチ
ルジシラザン１ｇを無水ＴＨＦ４ｍｌに溶解し、ヘキサ
ンのブチルリチウム１．６Ｍ溶液２．２ｍｌおよびＴＨ
Ｆ１．８ｍｌをアルゴン中−１０℃で加えた。同様な方
法では、段階Ｂで製造した化合物４００ｍｇをアルゴン
中−７８℃で無水ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、上記で製造し
た２．２ｍｌ溶液を５分かけて加え、続いてＨＭＰＡ０
．４ｍｌを加えた。１時間後、さらに上記で製造した溶
液０．５ｍｌを加え、混合物を−７８℃で１時間放置し
、最後に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。得
られた生成物のＮＭＲ分析でシス異性体（５７％）およ
びトランス異性体（４３％）の存在を示した。
【００３３】実施例１８、１９および２０５−クロロ−
３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−トシルイン
ドリン−２−カルボン酸イソペンチル、トランス異性体
、シス異性体および５−クロロ−３−シクロヘキシル−
３−トリメチルシリルオキシ−１−トシルインドリン−
２−カルボン酸イソペンチル、シス異性体Ａ）５−クロ
ロ−２−トシルアミノフェニルシクロヘキシルケトン この化合物は前述実施例に記載された方法により製造し
た。 Ｂ）２−［Ｎ−（トシル）−Ｎ−（イソペントキシカル
ボニルメチル）アミノ］−５−クロロフェニルシクロヘ
キシルケトン 前段階で製造した化合物５．７ｇを無水ＤＭＦ５０ｍｌ
に溶解し、８０％水素化ナトリウム４２０ｍｇを加え、
ブロモ酢酸イソペンチル１２ｇを１５分後に加え、混合
物を室温で８時間撹拌した。抽出後、抽出物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて油状物をペンタン／ＤＣ
Ｍ（２０／８０、ｖ／ｖ）からＤＣＭのみの混合物で溶
出した。 Ｃ）５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−１−トシルインドリン−２−カルボン酸イソペンチル
、トランス異性体 前段階で得られた化合物１．６ｇを無水３−メチルブタ
ノール１０ｍｌで溶解した。溶液を０℃まで冷却し、メ
チル化ナトリウム７ｍｇを加え、混合物を１５０分かけ
て常温までもどした。ドライアイスおよび水を加え、混
合物をデカンテーションにより抽出し、抽出物を水およ
び塩化ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を真空下留去して、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけた。２種の異性体の混合物（１
．６ｇ）をＤＣＭで溶出してＤＣＭ／イソプロピルエー
テル混合物から再結晶した。ＳＲ４７２７５（トランス
異性体）。
【００３４】Ｄ）５−クロロ−３−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１−トシ
ルインドリン−２−カルボン酸イソペンチル、シス異性
体 トランス異性体から結晶化した母液（９８０ｍｇ）をイ
ミダゾール１００ｍｇの存在下ヘキサメチルジシラゾン
８ｍｌ中をアルゴン中で溶解し、混合物を１２０℃に加
熱した。続いて反応をＤＣＭで溶出したシリカＴＬＣで
行った。極性の低い生成物が１時間後に出現し、僅かに
極性の高いものが一晩後出現した。溶媒を真空下蒸発乾
固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。 極性の低い化合物をＤＣＭ／ペンタン混合物（５０／５
０、ｖ／ｖ）で溶出し、ＤＣＭ／イソプロピルエーテル
混合物から再結晶して３０４ｍｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１
１８−１２１℃ Ｅ）５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−１−トシルインドリン−２−カルボン酸イソプロピル
、シス異性体 固体水素化ナトリウム２．４ｍｇを水１ｍｌおよびＴＨ
Ｆ３ｍｌ中の上記で単離したシス異性体（２２０ｍｇ）
の母液の懸濁液に加えた。３時間後、水を加え、ＴＨＦ
を部分的に留去して、混合物を常法により室温で真空下
抽出した。残渣をＤＣＭ／ペンタン混合物（９５／５、
ｖ／ｖ）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにか
けた。ＮＭＲスペクトルにより、得られた化合物の８７
％がシス形であった。
【００３５】実施例２１ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１
−トシルインドリン−２−カルボン酸ブチルこの化合物
はブロモ酢酸エチルと５−クロロ−２−トシルアミノフ
ェニルシクロヘキシルケトンとの反応後、ブタノール中
メチル化ナトリウムの存在下において環化することによ
り製造した。形成した化合物はトランス異性体である。 Ｍ．ｐ．＝１１５℃ 実施例２２および２３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロ
キシ−２−メチル−１−トシルインドリン−２−カルボ
ン酸メチル、シス異性体、トランス異性体２’，５−ジ
クロロ−２−［Ｎ−（１−メトキシカルボニルエチル）
−Ｎ−（トシル）アミノ］ベンゾフェノン０．５ｇ、メ
チル化ナトリウム０．１ｇおよびＤＭＦ２ｍｌからなる
混合物を窒素中室温で２０時間撹拌した。真空下濃縮し
て、残渣を水にとり、沈殿物を濾去し、水で洗浄した。 残渣をＤＣＭで溶出してシリカゲルクロマトグラフィー
にかけ、シス異性体６０ｍｇおよびトランス異性体２５
０ｍｇを得た。
【００３６】実施例２４ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−
シアノフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシインドリ
ン−２−カルボン酸メチル、シス異性体Ａ）２−［Ｎ−
（４−シアノフェニルスルホニル）アミノ］−２’，５
−ジクロロベンゾフェノン２−アミノ−２’，５−ジク
ロロベンゾフェノン１０ｇおよび４−シアノフェニルス
ルホニルクロライド７．７ｇをＤＭＡＰ４．６ｇの存在
下１００℃４８時間ピリジン中で加熱し、混合物を蒸発
乾固し、水および酢酸エチルを加え、有機相を希塩酸、
水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を真空下留去した。形成した沈殿物
を濾去し、ＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合物で２回
再結晶して所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７２−１
７３℃ Ｂ）２−［Ｎ−（４−シアノフェニルスルホニル）−Ｎ
−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］−２’，５−
ジクロロベンゾフェノン 前段階で得られた化合物１０ｇをアルゴン中０℃でＤＭ
Ｆ７０ｍｌ中に溶解し、８０％水素化ナトリウム７４０
ｍｇを加え、ブロモ酢酸メチル１４ｇを１５分後に加え
た。２４時間後、水を加え、水相をデカントし、得られ
た固体をＡｃＯＥｔで抽出して、有機相を水および塩化
ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下蒸発させて、ＤＣＭ／イソプロピルエーテル
から再結晶した所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１８６
−１８８℃ Ｃ）前述化合物２ｇを０℃でＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物（
１／１、ｖ／ｖ）４０ｍｌ中に懸濁しメチル化ナトリウ
ム１００ｍｌで処理した。常温で３時間後、全てを溶解
した。溶媒を部分的に真空下留去して、大量の水を加え
、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩
化ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけた。２種の異性体を連続して塩化メチレンで
溶出した。極性の低い異性体をＤＣＭ／イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。Ｍ．ｐ．＝２２２−２２３℃（
シス異性体）
【００３７】実施例２５および２６ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３，
４−ジメトトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキ
シインドリン−２−カルボン酸メチル、トランス異性体
、シス異性体 Ａ）２’，５−ジクロロ−２−（３，４−ジメトキシフ
ェニルスルホンアミド）ベンゾフェノン ２−アミノ−２’，５−ジクロロベンゾフェノン５．６
ｇおよび３，４−ジメトキシフェニルスルホニルクロラ
イド５ｇを１００℃で一晩ピリジン中加熱した。ピリジ
ンを蒸発乾固し、水およびＤＣＭを少量含む酢酸エチル
を加え、混合物を抽出した。数回水で洗浄および硫酸マ
グネシウムで乾燥後、抽出物を真空下蒸発させて所望の
生成物７．７ｇをＤＣＭ／ＡｃＯＥＴ混合物から再結晶
した。Ｍ．ｐ．＝１６４℃ Ｂ）２’，５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメト
キシフェニルスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル
メチル）アミノ］ベンゾフェノン 前段階で得られた化合物７．２ｇを窒素中０℃で無水Ｄ
ＭＦに溶解した。水素化ナトリウム５００ｍｇを加え、
続いて１０分後にブロモ酢酸エチル９．５ｇを加えた。 一晩置いた後、過剰に水を加え、得られた沈殿物を濾去
した。それをＤＣＭに溶解して、溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。所望の生成物７．７ｇを
ＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合物から再結晶した。 Ｍ．ｐ．＝１６４℃
【００３８】Ｃ）トランス異性体 ＴＨＦ２ｍｌを含むメタノール９０ｍｌ中の前段階で得
られた生成物７ｇの懸濁液を窒素中０℃まで冷却してメ
チル化ナトリウム７２０ｍｇで処理した。常温で２時間
後、未反応出発物質を濾去し、大量の水およびドライア
イスを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。ＴＬＣで
４生成物が出現した。最も吸収した生成物をＤＣＭ／イ
ソプロピルエーテル混合物から２回再結晶した。Ｍ．ｐ
．＝１８４−１８５℃：トランス異性体 Ｄ）シス異性体 段階Ｂで得られた化合物１．３ｇを０℃でＤＢＵ１８０
ｍｇの存在下ＤＣＭ１３ｍｌに溶解した。一晩撹拌後、
反応培地をＤＣＭで製造したシリカカラムに直接注ぎ、
環化により生じた化合物の混合物ＤＣＭで溶出して分離
した。クロマトグラフィーをＤＣＭ／イソプロピルエー
テル混合物（７０／３０、ｖ／ｖ）で溶出してアルミナ
で行なった。シス異性体はこうして単離した。 　　Ｔ＝３７０°ＫでのＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚでの
ＮＭＲスペクトルデルタ　　　　　　　　　　　　　　
出現　　　　　　積分　　　　　　　　帰属２．５０　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ＤＭＳＯ３．１５　　　　　　　　
　　　　　ｓ　　　　　　　　３Ｈ　　　　　　　　Ｃ
Ｏ２ＣＨ３３．８０　　　　　　　　　　　　　ｓ　　
　　　　　　３Ｈ　　　　　　　　ＯＣＨ３３．８５　
　　　　　　　　　　　　ｓ　　　　　　　　３Ｈ　　
　　　　　　ＯＣＨ３５．１０　　　　　　　　　　　
　　ｓ　　　　　　　　１Ｈ　　　　　　　　ＣＨ６．
５０　　　　　　　　　　　　　ｓ　　　　　　　　１
Ｈ　　　　　　　　ＯＨ７．００−７．８０　　　　ｍ
　　　　　　１０Ｈ　　　　　　　　芳香族プロトン
【
００３９】実施例２９、２８、２９および３０５−クロ
ロ−３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１
−ｐ−トシルインドリン−２−カルボン酸ベンジル、ト
ランス異性体、シス異性体、および５−クロロ−３−（
２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−ｐ−トシ
ルインドリン−２−カルボン酸、トランス異性体、シス
異性体 Ａ）２’，５−ジクロロ−２−［Ｎ−（トシル）−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニルメチル）アミノ］ベンゾフ
ェノン ２’，５−ジクロロ−２−Ｎ−トシルアミノベンゾフェ
ノン２０ｇ（常法により製造した）および水素化ナトリ
ウム１．６ｇをＤＭＦ１００ｍｌで反応した。１５分間
撹拌後、ブロモ酢酸ベンジル３４ｇを加え、混合物を室
温で一晩放置した。ＤＭＦを留去し、残渣を水にとり、
塩化メチレンで抽出し、乾燥および濃縮した。得られた
粗生成物をＤＣＭで溶出してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけた。得られた生成物１４．３９ｇをイソプロ
ピルエーテルから再結晶した。Ｍ．ｐ．＝９９−１０１
℃Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−
ヒドロキシ−１−ｐ−トシルインドリン−２−カルボン
酸ベンジル、トランス異性体 前段階で得られた化合物１ｇを−７８℃でシクロヘキサ
ン中の濃ＬＤＡ（１．５Ｍ）１．２ｍｌで処理した。３
時間後、混合物を水にとり、ＤＣＭで抽出し、抽出物を
乾燥および濃縮した。粗反応生成物をＤＣＭで溶出して
シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２種の混合物を
分離した。極性の高い異性体をＤＣＭ／イソプロピルエ
ーテル混合物から２回再結晶してトランス異性体６００
ｍｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１６８−１６９℃（ＤＣＭ／イ
ソプロピルエーテルから再結晶）
【００４０】Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−１−ｐ−トシルインドリン−２
−カルボン酸ベンジル、シス異性体 段階Ａで製造した化合物２ｇを０℃でＤＣＭに溶解し、
ＤＢＵ５４０ｍｇを加えた。０℃で２０分後、硫酸カリ
ウム溶液および水を加え、混合物を抽出し、抽出物を乾
燥および濃縮した。ＤＣＭで溶出してシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけて極性の低い生成物（シス異性体）
４５０ｍｇおよび極性の高い生成物（トランス異性体）
７００ｍｇを得た。シス異性体は泡状の形で得られた。 　　元素分析： 　　計測値　　％　　Ｃ：６１．２７　　Ｈ：４．０５
　　Ｎ：２．４６　　実測値　　％　　　　　　６１．
２９　　　　　　４．２０　　　　　　２．４８Ｄ）５
−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−１−ｐ−トシルインドリン−２−カルボン酸、トラ
ンス異性体 段階Ｂで製造した化合物のトランス異性体５００ｍｇを
パラジウム炭素１００ｍｇの存在下酢酸エチル３００ｍ
ｌに溶解した。生成物を水素化の１０分後結晶化した。 パラジウムを濾去し、結晶を熱ＤＭＦで溶解した。ＤＭ
Ｆを濃縮して残渣を大量のＴＨＦにとった。混合物を濃
縮し、メタノールを加え、生成物を結晶化させて所望の
生成物１７５ｍｇを得た（トランス異性体）。 ＮＭＲ： デルタ　　　　　　　　　　　　　　出現　　　　　　
積分　　　　　　　　帰属２．４４　　　　　　　　　
　　　　ｓ　　　　　　　　３Ｈ　　　　　　　　ＣＨ
３（トシル）４．８７　　　　　　　　　　　　　ｓ　
　　　　　　　１Ｈ　　　　　　　　Ｈ６（２−クロロ
フェニル）６．７４　　　　　　　　　　　　　ｄ　　
　　　　　　１Ｈ　　　　　　　　Ｈ４（インドール）
６．９８　　　　　　　　　　　　　ｓ　　　　　　　
　１Ｈ　　　　　　　　ＯＨ７．２８−７．５３　　　
　ｍ　　　　　　　　７Ｈ　　　　　　　　芳香族プロ
トン７．８８　　　　　　　　　　　　　ｄ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ＯＨ　　　　　　　　
　　　　　　（Ｊ＝８．６Ｈｚ）　　　　２Ｈ　　　　
　　　　Ｈ２、Ｈ６（トシル）同様に、酸のシス異性体
を段階Ｃで得られたベンジルエステルノ水素化分解によ
り製造した。Ｍ．ｐ．＝２０９−２１２℃
【００４１】実施例３１ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３，
４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
インドリントシルインドリン−２−カルボン酸、シス異
性体 この酸は上記酸のベンジルエステルを経た前述の実施例
に記載した方法により製造した。Ｍ．ｐ．＝１３０−１
３２℃ 式（Ｉ）のメチルエステルを類似方法により製造した。 以下第１表に記載した。
【００４２】第１表
【化２１】 以下第１表の置換体Ｒ１、Ｒ２およびＲ５を有する式（
Ｉ）の各化合物につき、シス異性体を示し、　特に断ら
ないかぎりトランス異性体を後に示した。 実施例　　　　Ｒ１　　　　Ｒ２　　　　　　　　　　
　　Ｒ５　　　　　　　　　　　　　　融点℃溶媒３２
　　　　　　Ｈ　　　　フェニル　　　　　　　　ｐ−
トリル　　　　　　　　　　１５４３３　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１７０３４　　　　
５−Ｃｌ　　シクロペンチル　　ｐ−トリル　　　　　
　　　　　１８７−１９０　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ＤＣＭ／ＭｅＯＨ３５　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５３
−１５７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル３６　
　　　５−Ｃｌ　　シクロヘキシル　　ｐ−トリル　　
　　　　　　　　１８０　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　エーテル／シクロヘキサン
３７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１４４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　エーテル／シクロヘキサン３８　　　　５−
Ｃｌ　　シクロヘキシル　　２−ナフチル　　　　　　
　　１７７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ＭｅＯＨ３９　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１５０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　エーテル／シクロヘ
キサン４０　　　　５−Ｃｌ　　イソプロピル　　　　
ｐ−トリル　　　　　　　　　　１５８　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＤＣＭ／イ
ソフ゜ロヒ゜ルエーテル４１　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１７２　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　ＤＣＭ／イソフ゜ロ
ヒ゜ルエーテル４２　　　　５−Ｃｌ　　２−Ｆ−フェ
ニル　　　　ｐ−トリル　　　　　　　　　　１６５−
１６６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル４３　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１２−
２１３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル４４　　
　　５−Ｃｌ　　フェニル　　　　　　　　ｐ−トリル
　　　　　　　　　　２０６（＊）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜
ルエーテル／ＭｅＯＨ ４５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１９３−１９４　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ４６　　　　
５−Ｃｌ　　シクロヘプチル　　ｐ−トリル　　　　　
　　　　　１７０−１７２　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　イソプロピルエーテル４
７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
５４−１５５４８　　　　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェ
ニル　　　ｐ−トリル　　　　　　　　　　１７４４９
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
５５０　　　　５−Ｃｌ　　シクロヘキシル　　４−ジ
メチル　　　　　　　　１８４−１８５　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
アミノフェニル５１　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１９８−２００　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　ＤＣＭ／イソフ゜ロ
ヒ゜ルエーテル５２　　　　５−Ｃｌ　　シクロヘキシ
ル　　２，４，６−トリ　　　　　　１３９−１４２　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　メチルフェニル　　　　　　ＤＣＭ／イソ
フ゜ロヒ゜ルエーテル５３　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２００−２０３　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＤＣＭ／イソ
フ゜ロヒ゜ルエーテル５４　　　　５−Ｃｌ　　シクロ
ヘキシル　　ｎ−ブチル　　　　　　　　　　１５０−
１５３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ＭｅＯＨ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル５５　
　　　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル　　　２−ＣＦ
３−フェニル　　　　　　２１６５６　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２−ＣＦ３
−フェニル　　　　　　２４２５７　　　　５−Ｃｌ　
　２−Ｃｌ−フェニル　　　４−ベンジルオキシ　　１
６６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　フェニル　　　　　　　　　　　　
ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル５８　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１９５　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＤＣＭ／
イソフ゜ロヒ゜ルエーテル５９　　５−Ｃｌ　　２−Ｃ
ｌ−フェニル　　　４−Ｃｌ−フェニル　　　　　　　
１７４６０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２３０６１　　　　５−Ｃｌ　　４−Ｃｌ−フェ
ニル　　　ｐ−トリル　　　　　　　　　　２２４６２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８
６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ＥｔＯＨ６３　　　　５−Ｃｌ　　２−ＣＨ３−
フェニル　　ｐ−トリル　　　　　　　　　　１６８６
４　　　　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル　　　４−
ＯＨ−フェニル　　　　　　　ＮＭＲ（＊＊）６６　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６３　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＭｅＯＨ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル６７　　　　５
−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル　　　３−Ｃｌ−フェニ
ル　　　　　　　１７５６８　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１８６６９　　　　５−Ｃｌ　
　２−Ｃｌ−フェニル　　　ｍ−トリル　　　　　　　
　　　１７３７０　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２２９７１　　　　５−Ｃｌ　　２−メト
キシフェニル　　　　　　ｐ−トリル　　　　　　　　
　　１６５７２　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２４０７３　　　　５−Ｃｌ　　３−Ｃｌ−
フェニル　　　ｐ−トリル　　　　　　　　　　１３７
７４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２１０７５　　　　５−Ｃｌ　　２−メチルフェニル　
３，４−ジＣｌ−フェニル　　　１９６７６　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７５７７　　
　　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル　　　３−メトキ
シフェニル　　１３２　　　　　　　　（シス） ７８　　　　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル　　　２
，３，４−トリ　　　　　　２０７　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　メト
キシフェニル７９　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１８３８０　　　　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ
−フェニル　　　４−ブトキシフェニル　　　１２４−
１２５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ヘキサン８１　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１９０−１９２　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＭｅＯＨ／イソ
フ゜ロヒ゜ルエーテル８２　　　　５−Ｃｌ　　２−Ｃ
ｌ−フェニル　　　４−トリフルオロ　　　　１７０　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　メトキシフェニル８３　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１６６８４　　　　５−
Ｂｒ　　２−Ｆ−フェニル　　　　３，４−シ゛−メト
キシフェニル　　　　　　　１６２−１６４８５　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６２−１
６５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル８６　　　
　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル　　　フェニル　　
　　　　　　　　　　１４８　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　イソプロピルエーテル
８７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２３０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル８８　　
　　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル　　　４−メトキ
シフェニル　　１７３　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ヘキサン／イソフ゜ロヒ゜ル
エーテル８９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２１７　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ヘキサン／イソフ゜ロヒ゜ルエーテ
ル９０　　　　５−Ｂｒ　　２−Ｃｌ−フェニル　　　
３，４−シ゛−メトキシフェニル　　　　　　　１６０
−１６２９１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１９９９２　　　　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フ
ェニル　　　４−エトキシフェニル　　１７４　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ヘキ
サン／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル９３　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１８６　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ヘキサン／
イソフ゜ロヒ゜ルエーテル９４　　　　２−ＣＨ３Ｏ　
２−Ｃｌ　　　　　　　　ｐ−トリル　　　　　　　　
　　２１５　　　　　　　（トランス） ９５　　　　５−ＣＨ３　　　２−Ｃｌ−フェニル　　
　ｐ−トリル　　　　　　　　　　１６５９６　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１６　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｅ
ｔＯＨ９７　　　　５−ＣＦ３　　　２−ＣＦ３−フェ
ニル　　　ｐ−トリル　　　　　　　　　　１８９９８
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
２９９　　　　５−Ｃｌ　　２−ＣＦ３−フェニル　　
　ｐ−トリル　　　　　　　　　　１６６１００　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０５１０１　
　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル　　　３−メトキシ
フェニル　　２０６．５　　　　　　　　（トランス） １０２　　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル　　　４−
ＣＦ３−フェニル　　　　　　１９１１０３　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１８０（＊）この化
合物で、シリル化した誘導体（ＶＩＩ）を製造した：シ
ス異性体、Ｍ．ｐ．＝１７６−１７８℃（＊＊）実施例
６５：Ｔ＝３８０°ＫでのＤＭＳＯの２００ＭＨｚでの
ＮＭＲスペクトル デルタ　　　　　　　　　　　　　　出現　　　　　　
積分　　　　　　　　帰属２．４５　　　　　　　　　
　　　　ｓ　　　　　　　　３Ｈ　　　　　　　　ＤＭ
ＳＯ３．１０　　　　　　　　　　　　　ｓ　　　　　
　　　１Ｈ　　　　　　　　ＣＯ２ＣＨ３５．００　　
　　　　　　　　　　　ｓ　　　　　　　　１Ｈ　　　
　　　　　ＣＨ６．８０−７．８０　　　　ｍ　　　　
　　１１Ｈ　　　　　　　　芳香族プロトン
【００４３
】実施例１０４および１０５Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ク
ロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−トシ
ルインドリン−２−カルボキサミド、トランス異性体、
シス異性体 Ａ）５−クロロ−２−トシルアミノフェニルシクロヘキ
シルケトン この化合物は実施例１８の工程Ａで製造されたものであ
る。 Ｂ）ジメチルブロモアセトアミド ＤＣＭ１００ｍｌ中の臭化ブロモアセチル５６ｇを含む
混合物を０℃で冷却しガス状ジメチルアミンを塩基性に
なるまで培養で吹き込んだ。混合物を濾過および乾燥し
、粗アミドを濃縮して油状物（２２ｇ）を得た。 Ｃ）２−［Ｎ−（トシル）−Ｎ−（ジメチルカルバモイ
ルメチル）アミノ］−５−クロロフェニルシクロヘキシ
ルケトン ５−クロロ−２−トシルアミノフェニルシクロヘキシル
ケトン４．３ｇを８０％水素化ナトリウム３６０ｍｇの
存在下ＤＭＦ２０ｍｌに添加し、１５分後室温で工程Ｂ
で製造した化合物５．４ｇを加え、混合物を一晩室温で
撹拌した。反応媒体を水に注ぎ、沈殿物を濾去し、ＤＣ
Ｍにとり、乾燥および濃縮した。所望の生成物をイソプ
ロピルエーテルから結晶化した。ｍ＝３．９ｇ、Ｍ．ｐ
．＝１８４−１８７℃ Ｄ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−クロロ−３−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−カル
ボキシアミド、トランス異性体 前工程で得られた化合物１．５ｇを無水ＴＨＦ２０ｍｌ
で−７８℃まで冷却し、シクロヘキサン中のＬＤＡの１
．５Ｍ溶液２．３ｍｌを加え、混合物を−７８℃で２時
間撹拌した。それを水に注ぎ、ＤＣＭで抽出して、その
抽出物を乾燥濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーにかけて、ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ混合
物（１０／９０、ｖ／ｖ）で化合物を溶出し、ＮＭＲに
よりトランス異性体であることが示された。それをイソ
プロピルエーテル／ＤＣＭ混合物から再結晶した。Ｍ．
ｐ．＝１７９−１８２℃ Ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−クロロ−３−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−カル
ボキサミド、シス異性体 工程Ｃで得られた生成物１．５ｇを室温で２４時間ＤＣ
Ｍ１０ｍｌ中のＤＢＵ９５０ｍｇで処理した。反応媒体
をＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９５／５、ｖ／ｖ）で溶
出してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、他の異性
体（シス異性体）を得た。それをイソプロピルエーテル
から再結晶した。ｍ＝１２０ｍｇ。Ｍ．ｐ．＝１５２−
１５５℃
【００４４】実施例１０６および１０７Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−１−トシルインドリン−２−カルボキサミド
、トランス異性体、シス異性体Ａ）５，２’−ジクロロ
−２−トシルアミノベンゾフェノン この化合物は常法により製造した。 Ｂ）２−［Ｎ−（トシル）−Ｎ−（ジリメチルカルバモ
イルメチル）アミノ］−５，２’−ジクロロベンゾフェ
ノン ５，２’−ジクロロ−２−トシルアミノベンゾフェノン
８．４ｇをＤＭＦ４０ｍｌに溶解し、８０％水素化ナト
リウム０．７ｇで処理し、１５分後、実施例１で製造し
たジメチルブロモアセトアミド１０ｇを加え、混合物を
室温で一晩撹拌した。反応媒体を水に注ぎ、形成した沈
殿物を濾去し、ＤＣＭにとり、溶液を乾燥濃縮した。所
望の生成物９．２ｇをイソプロピルエーテルからの結晶
化後得られた。Ｍ．ｐ．＝１５４−１５７℃
【００４５
】Ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−クロロ−３−（２−クロ
ロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン
−２−カルボキサミド、トランス異性体前工程で得られ
た化合物１．５ｇを無水ＴＨＦ１００ｍｌ中−７８℃で
３時間シクロヘキサン中のＬＤＡの１．５Ｍ溶液２．６
ｍｌで処理した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出して
その抽出物を乾燥および濃縮した。残渣をＤＣＭ／Ａｃ
ＯＥｔ混合物（９４／６、ｖ／ｖ）を溶出剤としてシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけた。少量の極性の低い
化合物を収集し、極性の大きい化合物を溶出した（トラ
ンス異性体）。それをＤＣＭ／イソプロピルエーテルか
ら再結晶した。Ｍ．ｐ．＝２３２−２３３℃ Ｄ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−
２−カルボキサミド、シス異性体 工程Ｂで製造した化合物１．５ｇをＤＢＵ９００ｍｇ存
在下２４時間ＤＣＭで還流した。混合物をＤＣＭ／Ａｃ
ＯＥｔ混合物（９５／５、ｖ／ｖ）を溶出剤としてシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物１９
０ｍｇをイソプロピルエーテルからの再結晶後得られた
。Ｍ．ｐ．＝２２０−２２１℃ Ｅ）工程Ｂの化合物（１．０ｇ）をアセトニトリル（２
５ｍｌ）に溶解し、水２ｍｌ中の水素化ナトリウム１０
９ｍｇを加えた。媒体を不均一にし、タービンおよび空
気圧縮を使用して、ベンジルトリエチルアンモニウムク
ロライド１１０ｍｇまたはこの触媒の添加なしのいずれ
かで１時間４５℃で激しく撹拌した。抽出後、２種の異
性体（シスおよびトランス）の混合物の形で得られた生
成物を測定したＤＭＳＯ中の３６０°ＫでのＮＭＲによ
り観察された２種の異性体の割合は１／１であった。
【００４６】Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−アリルオキ
シフェニルスルホニル）−５−クロロ−３−（２−クロ
ロフェニル）−３−ヒドロキシインドリン−２−カルボ
キサミド、シス異性体 Ａ）４−アリルオキシフェニルスルホン酸ナトリウムフ
ェニルスルホン酸ナトリウム３０ｇをエタノール６０ｍ
ｌおよび１５％水素化ナトリウム５０ｍｌに溶解し、臭
化アリル２０ｇを加えて混合物を４８時間還流した。 エタノールを濃縮して得られた沈殿物を濾去し、五酸化
りんの存在下で真空下乾燥し、所望の生成物２３．３ｇ
を得た。 Ｂ）４−アリルオキシフェニルスルホニルクロライド前
工程で得られた生成物（２３．３ｇ）をＤＣＭ３００ｍ
ｌ中還流下五酸化りん２４ｇで一晩処理した。媒体を濾
過および濃縮して油状物を得た（１６．５ｇ）。 Ｃ）２−［Ｎ−（４−アリルオキシフェニルスルホニル
）アミノ］−２’，５−ジクロロベンゾフェノン前工程
で得られた塩化スルホニルをピリジン２００ｍｌ中の２
’，５−ジクロロ−２−アミノベンゾフェノン１９ｇに
加えた。室温で一晩置いた後、ピリジンを濃縮し、残渣
を塩酸にとり、ＤＣＭで抽出し、その抽出物を乾燥およ
び濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ペンタン混合物（５０
／５０、ｖ／ｖ）で溶出してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ、ＤＣＭ／イソプロピルエーテルから結晶化
して所望の生成物８．５ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝９６−９
７℃ Ｄ）２−［Ｎ（４−アリルオキシフゥニルスルホニル）
−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルバモイルメチル）ア
ミノ］−２’，５−ジクロロベンゾフェノン前工程で得
られた生成物４ｇを窒素下ＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、８
０％水素化ナトリウム３１０ｍｇを加え、混合物を室温
で１５分間撹拌し、ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド３．１ｇを加えた。一晩室温で置いた後、媒体を水
に注ぎ、生成物を濾去し、ＤＣＭにとり、溶液を乾燥お
よび濃縮して、残渣をＤＣＭ／イソプロピルエーテル混
合物から結晶化して所望の生成物４ｇを得、最後に同じ
溶媒混合物から再結晶した。Ｍ．ｐ．＝１３３−１３５
℃ Ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−アリルオキシフェニ
ルスルホニル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシシンドリン−２−カルボキサミド
、シス異性体 前工程から得られた生成物３．８ｇをＤＣＭ２０ｍｌ中
のＤＢＵ１．８ｇを３日間３０℃で処理した。媒体をア
ルミナクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭで極性の低い
化合物を溶出し、ＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合物
から再結晶してｍ＝８４０ｍｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１８
１−１８２℃
【００４７】実施例１０９ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−クロロ−３−（２−ク
ロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメ
トキシフェニルスルホニル）インドリン−２−カルボキ
シアミド、シス異性体 Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルブロモセアセトアミド０
℃で、ＤＣＭ２０ｍｌの臭化ブロモアセチル１０ｇの溶
液をＤＣＭ５０ｍｌ中のメチルベンジルアミン６ｇおよ
びトリエチルアミン５ｇの溶液に加えた。室温で一晩置
いた後、エーテルを加え、形成した沈殿物を濾去し、濾
液を濃縮して、粗製の形で所望の生成物１２ｇを得た。 Ｂ）２’，５−ジクロロ−２−（３，４−ジメトキシフ
ェニルスルホンアミド）ベンゾフェノン この化合物は実施例２５の工程Ａで製造した。 Ｃ）２’，５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメト
キシフェニルスルホニル）−Ｎ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’
−ベンジルカルバモイルメチル）アミノ］ベンゾフェノ
ン工程Ｂに記載された化合物５．５ｇをＤＭＦ３０ｍｌ
に溶解し、水素化ナトリウム４００ｍｇで処理した。１
５分後、工程Ａで製造した臭化した誘導体を加え、混合
物を室温で２４時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発し、残渣を
水にとり、ＤＣＭで抽出し、その抽出物を乾燥濃縮した
。 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、所望
の生成物をＤＣＭで溶出した。ｍ＝２．１ｇ、Ｍ．ｐ．
＝１４８−１５０℃ Ｄ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−クロロ−３−（２
−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（３，４−
ジメトキシフェニルスルホニル）インドリン−２−カル
ボキサミド、シス異性体 前工程で得られた生成物２．１ｇをＤＣＭ２０ｍｌ中の
ＤＢＵ１ｇで３日間処理した。反応媒体をアルミナカラ
ムに注ぎ、ＤＣＭで極性の低い異性体（８７０ｍｇ）を
油状形で溶出した。乾燥後、泡状物が得られ、ＮＭＲに
より特徴づけられた。 ２．８１ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ：Ｎ−ＣＨ３３．６０ｐｐｍ
：ｍ：８Ｈ：２ＯＣＨ３＋Ｎ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５５．３
５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ：ＣＨ（２−インドリン）６．２０
−７．８０Ｐｐｍ：１６Ｈ：芳香族プロトン＋ＯＨ
【０
０４８】実施例１１０および１１１５−クロロ−３−（
２−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメトキシフェ
ニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカ
ルボニルインドリン、シス異性体、トランス異性体 この化合物は、ピロリジンニブロモアセトアミドと２−
（３，４−ジメトキシスルホンアミド）−５，２’−ジ
クロロベンゾフェノンとの反応および生じた生成物とク
ロロホルム中のＤＢＵによる環化による常法により製造
した。生成物をＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９０／１０、ｖ／
ｖ）でアルミナカラムで溶出した。それはシス異性体で
ある。Ｍ．ｐ．＝２３７℃ ＡｃＯＥｔでトランス異性体を溶出し、ＡｃＯＥｔから
再結晶した。Ｍ．ｐ．＝２３０℃
【００４９】５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）
−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３
−ヒドロキシインドリン−２−カルボキサミド、トラン
ス異性体 Ａ）２’，５−ジクロロ−２−（３，４−ジメトキシフ
ェニルスルホニルアミド）ベンゾフェノン２−アミノ−
５，２’−ジクロロベンゾフェノン１１４ｇおよび３，
４−ジメトキシフェニルスルホニンクロライド１００ｇ
をピリジン３００ｍｌに混合した。室温で４日間後、過
剰のピリジンを蒸発し、残渣を塩酸にとり、ＤＣＭで抽
出してその抽出物を乾燥濃縮した。所望の生成物をＤＣ
Ｍ／イソプロピルエーテル混合物から結晶化した。ｍ＝
１８１ｇ、Ｍ．ｐ．＝１５９−１６１℃Ｂ）２’，５−
ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルス
ルホニル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）
アミノ］ベンゾフェノン 上記で製造した生成物１７２ｇをＤＣＭ８００ｍｌに溶
解し、０℃まで冷却した。窒素下８０％水素化ナトリウ
ム１１．７ｇを徐々に加え、ブロモ酢酸ベンジル２５６
ｇを３０分後に加え、混合物を室温で２４時間撹拌した
。ＤＭＦを蒸発し、残渣を水にとり、ＤＣＭで抽出して
抽出物を乾燥濃縮した。所望の生成物をイソプロピルエ
ーテルから結晶化し、ＤＣＭ／イソプロピルエーテル混
合物から再結晶した。ｍ＝１３６．５ｇ、Ｍ．ｐ．＝１
０２−１０４℃
【００５０】Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）
−３−ヒドロキシインドリン−２−カルボン酸ベンジル
、トランス異性体 前工程で得られた生成物３ｇを室温で１時間ＤＣＭ２０
ｍｌ中のＴＢＤ７４０ｍｇで処理した。反応媒体をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけて、ＤＣＭでトランス
異性体形の所望の化合物を溶出し、それは環化反応によ
り形成した唯一の異性体であった。得られた化合物をＤ
ＣＭ／イソプロピルエーテル混合物から再結晶した。ｍ
＝２ｇ、Ｍ．ｐ．＝１９０−１９２℃ Ｄ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（
３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ
キシインドリン−２−カルボン酸、トランス異性体Ａｃ
ＯＥｔ５０ｍｌ中の前工程で得られたベンジルエーテル
を１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇの存在下３０分間水素で処
理した。反応媒体をセライト（商標）で濾過し、フィル
ター上の物質を熱メタノールで洗浄し、濾液を濃縮した
。所望の生成物をＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合物
から結晶化した。ｍ＝１．５ｇ、Ｍ．ｐ．＝２１８−２
２１℃ Ｅ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（
３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ
キシインドリン−２−カルボキサミド、トランス異性体 ＤＣＭ１５ｍｌ中の前工程で得られた化合物１５０ｍｇ
を酸を溶解する充分量のＤＩＰＥＡの存在下ＢＯＰ１４
０ｍｇで処理した。１５分後、ガス状アンモニアを１０
分間で導入した。媒体を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液
に注ぎ、抽出し、抽出物を乾燥濃縮した。粗生成物をＤ
ＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０、ｖ／ｖ）で溶出
してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／イ
ソプロピルエーテル混合物から再結晶して所望の化合物
を得た。ｍ＝６３ｍｇ、Ｍ．ｐ．＝１８３−１８５℃
【
００５１】実施例１１３および１１４Ｎ−イソペンチル
−５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
１−トシルインドリン−２−カルボキサミド、シス異性
体、トランス異性体 Ａ）２−（Ｎ−トシルアミノ）−５−クロロフェニルシ
クロヘキシルケトンを常法により製造した。 Ｂ）２−［Ｎ−（Ｎ’−イソペンチルカルバモイルメチ
ル）−Ｎ−（トシル）アミノ］−５−クロロフェニルシ
クロヘキシルケトン ＤＭＦ１３０ｍｌ中の上記で得られた化合物７．２ｇを
０℃まで冷却し、アルゴン下に置き、水素化ナトリウム
の１．１等量を加え、混合物を室温までもどした。Ｎ−
イソペンチル−２−ブロモアセトアミド１５．２ｇを加
え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを蒸発し、残
渣を水にとり、ＤＣＭで抽出し、その抽出物を乾燥およ
び濃縮した。粗生成物をエーテル／ペンタン混合物（７
０／３０、ｖ／ｖ）で溶出してシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけた。 Ｃ）Ｎ−イソペンチル−５−クロロ−３−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−カル
ボキサミド、異性体の混合物 ＬＤＡの２．１等量を無水ＴＨＦ５０ｍｌ中の上記生成
物３ｇに−２０℃で加え、温度を＋４℃３０分間維持し
た。媒体を塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、抽出し
、その抽出物を乾燥および濃縮した。塩化メチレンで溶
出したシリカゲルクロマトグラフィーで２種異性体の混
合物の形で所望の生成物を得た。ｍ＝２ｇ
【００５２】
Ｄ）Ｎ−イソペンチル−５−クロロ−３−シクロヘキシ
ル−３−トリメチルシリルオキシ−１−トシルインドリ
ン−２−カルボキサミド 上記で得られた生成物１ｇをイミダゾール０．１ｇの存
在下アルゴン下１２時間ＨＭＤＳ５ｇ中１００℃に加熱
した。媒体を蒸発し、残渣をＤＣＭにとり、溶液をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけた。続いてＤＣＭで極
性の低い異性体を溶出し、イソプロピルエーテルから再
結晶し、（ｍ＝３４５ｍｇ、Ｍ．ｐ．＝１３７−１３８
℃）極性の高い異性体をイソプロピルエーテルから再結
晶した（ｍ＝１６５ｍｇ、Ｍ．ｐ．＝１７５−１７６℃
）。 Ｅ）Ｎ−イソペンチル−５−クロロ−３−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−カル
ボキシアミド、シス異性体 上記で得られた極性の低い異性体１５０ｍｇをＴＨＦ５
ｍｌおよび水２ｍｌ中で３時間水素化ナトリウム１０ｍ
ｇで処理した。混合物を水にとり、ＤＣＭで抽出し、抽
出物を乾燥濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／イソプロピル
エーテル混合物から再結晶した。ｍ＝１２０ｍｇ、Ｍ．
ｐ．＝１８９−１９１℃ Ｆ）Ｎ−イソプロピル−５−クロロ−３−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−カル
ボキサミド、トランス異性体 工程Ｄで得られた極性の高い異性体１５０ｍｇを室温で
２時間ＴＨＦ５ｍｌおよび水２ｍｌ中水素化ナトリウム
１０ｍｇで処理した。混合物を水にとり、ＤＣＭで抽出
して、その抽出物を乾燥濃縮した。所望の生成物をＤＣ
Ｍ／イソプロピルエーテル混合物から再結晶した。ｍ＝
６５ｍｇ、Ｍ．ｐ．＝１９５−１９６℃以下第２表に記
載された本発明の化合物は上記に記載された実施例にあ
る製造に基づき製造した。
【００５３】第２表
【化２２】 以下表の置換体Ｒ１、Ｒ２、（Ｒ’５）ｐ，およびＮＲ
６Ｒ７を有する式（Ｉ）の各化合物で、シス異性体が示
され、トランス異性体は特に断らない限り後に示す。 実施例　　Ｒ１　　　　　　　　Ｒ２　　　　　　　　
（Ｒ’５）ｐ，　　　　　　−ＮＲ６Ｒ７　　　　融点
℃結晶化溶媒１１５　　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニ
ル　　３，４−ジメトキシ　　Ｎ（ＣＨ３）２　　　２
０１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１１６
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１１７　
５−Ｃｌ　　シクロヘキシル　　４−ＣＨ３　　　　　
　　ＮＨＣＨ３　　　　　２２４−２２５　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＤＣ
Ｍ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１１８　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１４１−１４８　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１１９　５−Ｃｌ
　　２−Ｃｌ−フェニル　　３，４−ジメトキシ　　Ｎ
ＨＣＨ３　　　　　１４８トランス　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエ
ーテル１２０　５−Ｂｒ　　２−Ｆ−フェニル　　　３
，４−ジメトキシ　　Ｎ（ＣＨ３）２　　　１６５　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１２１　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１４　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１２２　５−Ｃｌ
　　２−Ｃｌ−フェニル　　２，５−ジメトキシ　　Ｎ
（ＣＨ３）２　　　１４０−１４２　　　　　　　　　
（シス）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＤＣＭ／イソフ
゜ロヒ゜ルエーテル１２３　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フ
ェニル　　４−メトキシ　　　　Ｎ（ＣＨ３）２　　　
２４０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ＤＣＭ／ヘキサン１２４　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１８７　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＤＣ
Ｍ／ヘキサン１２５　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル
　　３，４−ジメトキシ　Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２　２１
３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ヘキサン／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１２６
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ヘキサン／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１２７
　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル　　３，４−ジメト
キシ　Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−　１２５−１３０　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５　　　
ヘキサン／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１２８　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４０−１４２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１２９　５
−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル　　２，４−ジメトキシ
　　Ｎ（ＣＨ３）２　　　２１３１３０　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２０６１３１　５−
Ｃｌ　　２−メトキシ　　　３，４−ジメトキシ　　Ｎ
（ＣＨ３）２　　　２０５　　　　　　　　　　　　　
フェニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ヘキサン／イソフ゜ロヒ゜ル
エーテル１３２　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２０６　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ヘキサン／イソフ゜ロヒ゜ル
エーテル１３３　５−ＣＨ３　２−Ｃｌ−フェニル　　
３，４−ジメトキシ　Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２　１８９　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１３４　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１９１　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　イソ
フ゜ロヒ゜ルエーテル１３５　５−ＣＨ３　２−Ｃｌ−
フェニル　　２，４−ジメトキシ　Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）
２　２０８−２０９　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　イソフ゜ロヒ゜ルエーテル
１３６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２１４−２１５　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１
３７　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル　　２，４−ジ
メトキシ　Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２　２２５１３８　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００１３
９　５−Ｃｌ　　２−Ｃｌ−フェニル　　４−シアノ　
　　　　　Ｎ（ＣＨ３）２　　　２４２−２４３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＴＨＦ／ＥｔＯＨ１４０　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２２８−２３１　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＤＣＭ／
イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１４１　５−Ｃｌ　　２−Ｃ
ｌ−フェニル　　３，４−ジメトキシ　　Ｎ（Ｃ４Ｈ９
）２　　２０３　　　　　　　（シス）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１４
２　５−Ｃｌ　　シクロヘキシル　３，４−ジメトキシ
　Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２　１１７−１２０１４３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＮＭＲ１４
４　５−Ｃｌ　　２−Ｆ−フェニル　　　４−ニトロ　
　　　　　Ｎ（ＣＨ３）２　　　２３０　　　　　　　
（シス） ＮＭＲスペクトル 実施例１４３：トランス異性体 ０．２−１．８ｐｐｍ：ｍ：１７Ｈ：２ＣＨ３（エチル
）、１１Ｈシクロヘキシル ２．８−３．５ｐｐｍ：ｍ：４Ｈ：Ｎ−（ＣＨ２）２−
３．７ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ：ＯＣＨ３ ３．７５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ：ＯＣＨ３ ４．７ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ：Ｈ（インドリン）５．６５ｐ
ｐｍ：ｓ：１Ｈ：ＯＨ（インドリン）６．８−７．６ｐ
ｐｍ：ｍ：６Ｈ：芳香族プロトン
【００５４】実施例１
４５および１４６５−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−カ
ルボン酸メチル、右旋性シス異性体、左旋性シス異性体 第１表の実施例４８に記載された５−クロロ−３−（２
−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−トシルイン
ドリン−２−カルボン酸メチルの光学異性体をキラルな
カラムで分取クロマトグラフィーにより分離した。超臨
界相分析クロマトグラフィーを最初に実施例４８の生成
物で行った。使用したカラムはＤＡＩＣＥＬ社が販売し
ているキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ（商標）
カラムである。このカラムはセルロースカーバメイトで
被覆されたシリカゲルを含む。流速２ｍｌ／分で使用し
た二酸化炭素／プロパン−２−オール／ジエチルアミン
混合物（７５／２５／０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出した
。出口の圧力を１６０気圧にし、温度を３２℃にし、Ｕ
Ｖ検出を２２６ｎｍで行った。クロマトグラムは同じ領
域の２ピークを示し、それは約４分および５．４分の保
持時間であった。キラルセル（商標）カラムも分取クロ
マトグラフィーに利用した。クロマトグラフィーした生
成物のサンプルをメタノール（３０ｍｇ／ｍｌ）に溶解
し、１ｍｌをカラムに注入した。ヘキサン／プロパン−
２−オール混合物（８０／２０、ｖ／ｖ）を流速１．５
ｍｌ／分で溶出した。ＵＶ検出を２２６ｎｍで行った。 分析時間は４５分間であった。１２フラクションを収集
し、超臨界相で分析した。同じ条件下、３０ｍｇの１３
注入で行なった。最初のピークに相当するフラクション
を１６−２４分で集めてプールした。第２ピークに相当
するフラクションを２９−４２分で集めてプールした。 窒素気流に通した後、それぞれのバッチをＤＣＭ／イソ
プロピルエーテル／ヘキサン混合物から再結晶した。最
初のピークの純度が９９．９％以上のクロマトグラフィ
ーの生成物を得、これは右旋性シス異性体であった。 αＤ２５＝＋２３６（クロロホルム） Ｍ．ｐ．＝１７４−１７７℃（ＤＣＭ／ヘキサン／イソ
プロピルエーテルからの再結晶） ｍ＝１３０ｍｇ 第２ピークの純度が９９．５％以上のクロマトグラフィ
ーの生成物を得、これは左旋性シス異性体であった。 αＤ２５＝−２３８（クロロホルム） Ｍ．ｐ．＝１７４−１７７℃（ＤＣＭ／ヘキサン／イソ
プロピルエーテルからの再結晶） ｍ＝８３ｍｇ

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式： 【化１】 ［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、
    ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ
    基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基または
    アミノ基であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−
    Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケン、また
    は非置換またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコ
    キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ニトロ基また
    はアミノ基により１置換または多置換されたフェニルで
    あり、Ｒ３は、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル
    であり、Ｒ４は、カルボキシル基、アルキル基がＣ１−
    Ｃ６であるアルコキシカルボニル基、ベンゾイルオキシ
    カルボニル基または式ＣＯＮＲ６Ｒ７のカルボキサミド
    基であり、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、１−ナフチル
    、２−ナフチル、５−ジメチルアミノ−１−ナフチル、
    または非置換またはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル
    、トリフルオロメチル基、ニトロ基、遊離、１または２
    個のＣ１−Ｃ４アルキル類により置換されたアミノ基、
    ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アル
    ケノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、トリフルオロメト
    キシ基、ベンゾイルオキシ基、シアノ基、カルボキシル
    基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、カルバモイル
    基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミド基から選ばれた１ま
    たはそれ以上の置換体により置換されたフェニル、また
    は、ｍが０の場合、Ｒ５は基： 【化２】 であることができ、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して
    、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルアルキル（
    式中、アルキルはＣ１−Ｃ４）またはＲ６およびＲ７は
    ともに−（ＣＨ２）ｐ−基を形成し、ｎは０、１または
    ２、ｍは０、１または２、およびｐは４、５または６］
    で示される化合物または所望によりその塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒ１が塩素、臭素原子またはメトキシ
    基であり、ｎが０であり、その他の置換体は請求項１の
    式（Ｉ）につき定義されているものである、請求項１記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】　　Ｒ２がメトキシフェニル、クロロフェ
    ニルまたはシクロヘキシルであり、その他の置換体は請
    求項１の式（Ｉ）につき定義されているものである、請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　Ｒ３が水素であり、その他の置換体は
    請求項１の式（Ｉ）につき定義されているものである、
    請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　Ｒ４がアルコキシカルボニル（式中、
    アルキル基はＣ１−Ｃ６）であり、その他の置換体は請
    求項１の式（Ｉ）につき定義されているようなものであ
    る、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　Ｒ４がカルボキシアミト基：ＣＯＮＲ
    ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はＣ１−Ｃ６アルキル）
    であり、その他の置換体は請求項１の式（Ｉ）につき定
    義されているものである、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　Ｒ５が、メトキシ基により３および４
    位または２および４位に置換されたフェニル、またはＲ
    ５が、メチル基により４位に置換されたフェニルであり
    、その他の置換体は請求項１の式（Ｉ）につき定義され
    ているものである、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】　　ｍが０であり、その他の置換体は請求
    項１の式（Ｉ）につき定義されているものである、請求
    項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】　　Ｒ２およびＲ４がインドリン環の同じ
    側にあるシス異性体の形である、請求項１記載の化合物
    。
  10. 【請求項１０】　　ａ）式： Ｈａｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５　　　　　　（Ｉ
    ＩＩ）（式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素また
    は臭素であり、Ｒ５は請求項１で式（１）につき定義さ
    れたものと同じである）で示されるスルホニル誘導体と
    式：【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは上記式（Ｉ）につき上記
    で定義されたものと同じである）が反応させること、ｂ
    ）式： 【化４】 で示される得られた化合物を式： 【化５】 （式中、Ｈａｌ’はハロゲン、好ましくは臭素であり、
    Ｒ３およびＲ４は請求項１での式（Ｉ）につき定義され
    たものと同じである）で示されるハロゲン化誘導体で処
    理すること、 ｃ）式： 【化６】 で示される得られた化合物を塩基培地中で環化し、請求
    項１記載の化合物（１）を製造すること、ｄ）もし所望
    ならば、化合物（Ｉ）のシスおよびトランス異性体を分
    割することからなる、請求項１記載の化合物の製造方法
    。
  11. 【請求項１１】　　式： 【化７】 （式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、
    ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ
    基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基または
    アミノ基であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−
    Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケン、また
    は非置換またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコ
    キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ニトロ基また
    はアミノ基により１置換または多置換されたフェニルで
    あり、Ｒ３は、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル
    であり、Ｒ４は、カルボキシル基、アルキル基がＣ１−
    Ｃ６であるアルコキシカルボニル基、ベンゾイルオキシ
    カルボニル基または式：ＣＯＮＲ６Ｒ７のカルボキサミ
    ド基であり、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、１−ナフチ
    ル、２−ナフチル、５−ジメチルアミノ−１−ナフチル
    、または非置換またはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキ
    ル、トリフルオロメチル基、ニトロ基、遊離または１ま
    たは２種類のＣ１−Ｃ４アルキル類により置換したアミ
    ノ基、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ
    ４アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、トリフルオ
    ロメトキシ基、ベンゾイルオキシ基、シアノ基、カルボ
    キシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、カルバ
    モイル基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミド基から選ばれ
    た１またはそれ以上の置換体により置換したフェニル、
    または、ｍが０の場合、Ｒ５は基：【化８】 であることができ、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して
    、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルアルキル（
    式中、アルキルはＣ１−Ｃ４）またはＲ６およびＲ７は
    一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−基を形成し、ｎは０、１
    または２、ｍは０、１または２、およびｐは４、５また
    は６］で示される化合物。
  12. 【請求項１２】　　請求項１−９の何れか１項記載の化
    合物を活性成分として含まれる医薬組成物。
  13. 【請求項１３】　　請求項１−９の何れか１項記載の化
    合物と他の活性成分が含まれる医薬組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006522753A (ja) * 2003-04-10 2006-10-05 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング インスリン抵抗性症候群に関連する疾患の治療に有用なアミンを分割するための方法
JP2014132018A (ja) * 2002-05-24 2014-07-17 Millennium Pharmaceuticals Inc Ｃｃｒ９インヒビターおよびその使用方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5481005A (en) * 1990-07-31 1996-01-02 Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2679903B1 (fr) * 1991-08-02 1993-12-03 Elf Sanofi Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
JPH09500133A (ja) * 1993-07-16 1997-01-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド オキシトシンのアンタゴニストである置換ピペラジニル樟脳誘導体
CA2166975C (en) * 1993-07-16 2005-04-05 Mark G. Bock Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
CA2423933A1 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active sulfanilide derivatives
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0116594D0 (en) 2001-07-06 2001-08-29 Cancer Res Ventures Ltd Therapeutic compounds
CA2469042A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Triazoles as oxytocin antagonists
ATE437639T1 (de) 2002-12-20 2009-08-15 Cancer Rec Tech Ltd 4-(1-(sulfonyl)-1h-indol-2-yl)-4-(hydroxy)- cyclohexa-2,5-dienone verbindungen und ihre analoge als therapeutische wirkstoffe
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
FR2927625B1 (fr) 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3838167A (en) * 1972-08-01 1974-09-24 Lilly Co Eli Process for preparing indoles
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3705934A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Nattermann A & Cie Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB8820129D0 (en) * 1988-08-24 1988-09-28 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
FR2679903B1 (fr) * 1991-08-02 1993-12-03 Elf Sanofi Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014132018A (ja) * 2002-05-24 2014-07-17 Millennium Pharmaceuticals Inc Ｃｃｒ９インヒビターおよびその使用方法
JP2006522753A (ja) * 2003-04-10 2006-10-05 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング インスリン抵抗性症候群に関連する疾患の治療に有用なアミンを分割するための方法
JP4836778B2 (ja) * 2003-04-10 2011-12-14 ポクセル ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ インスリン抵抗性症候群に関連する疾患の治療に有用なアミンを分割するための方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE129236T1 (de) 1995-11-15
FR2665441A1 (fr) 1992-02-07
AU664491B2 (en) 1995-11-16
IL114934A0 (en) 1995-12-08
CA2048139A1 (en) 1992-02-01
NO912970D0 (no) 1991-07-30
IL99012A0 (en) 1992-07-15
HU912552D0 (en) 1992-01-28
AU5047393A (en) 1994-01-13
EP0469984A2 (fr) 1992-02-05
KR920002537A (ko) 1992-02-28
PT98476B (pt) 1997-10-31
IE912696A1 (en) 1992-02-12
EP0469984A3 (fr) 1992-03-11
NO912970L (no) 1992-02-03
DE69113911T2 (de) 1996-03-28
JP3195381B2 (ja) 2001-08-06
CA2048139C (en) 2002-02-12
FI97224C (fi) 1996-11-11
FI97224B (fi) 1996-07-31
KR100211434B1 (ko) 1999-08-02
NZ239182A (en) 1995-07-26
HU220765B1 (hu) 2002-05-28
ZA916031B (en) 1992-04-29
ES2080922T3 (es) 1996-02-16
FR2665441B1 (fr) 1992-12-04
PT98476A (pt) 1992-05-29
FI913614A (fi) 1992-02-01
NO175254C (no) 1994-09-21
NO175254B (no) 1994-06-13
AU645585B2 (en) 1994-01-20
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